Изобретение относится к медицине и химико-фармацевтической промышленности, в частности для создания, производства и применения лекарственных средств церебропротекторного, а именно для лечения сосудистых заболеваний, в качестве средств, улучшающих метаболизм и улучшающих мозговое кровообращение. Сосудистые заболевания приобрели в последние десятилетия характер эпидемии и они являются ведущей причиной смертности населения во многих экономически развитых странах.

В связи с поиском новых направлений воздействия на различные звенья патогенеза ишемических повреждений мозга, а также для расширения представлений о механизмах действия уже известных лекарственных препаратов предлагается Мексидол (З-окси-6-метил- 2-етилпиридина сукцинат), который является ингибитором свободнорадикальных процессов (антиоксидантом). Он обладает выраженным и длительным действием при различных видах гипоксии, повышает устойчивость организма к кислородно-патологическим состояниям (шок, нарушение мозгового кровообращения и др.), уменьшает токсические эффекты алкоголя и т.д.

Мексидол является ингибитором свободнорадикальных процессов (антиоксидантом), лекарственным средством, препятствующим перекисному окислению липидов клеточных мембран, и оказывающему более выраженное антигипоксическое (повышающее устойчивость ткани к нехватке кислорода) действие.

Мексидол обладает широким спектром биологической активности. Он эффективен при разных видах гипоксии (при недостаточном снабжении ткани кислородом или нарушении его усвоения). Повышает устойчивость организма к кислороднозависимым патологическим состояниям (шок, нарушения мозгового кровообращения и др.), улучшает мнестические функции (процессы памяти), уменьшает токсические эффекты алкоголя и др.

Мексидол предложенный для лечения острых нарушений мозгового кровообращения, дисциркуляторной энцефалопатии (заболевания головного мозга, обусловленного хроническим нарушением мозгового кровообращения), вегетососудистой дистонии (нарушение тонуса сосудов вследствие нарушения функции вегетативной нервной системы), атеросклеротических нарушениях функций мозга, для купирования абстинентного синдрома ( для снятия состояния, возникающего в результате внезапного прекращения приема наркотических веществ или алкоголя) при алкоголизме и наркомании, при других состояниях, сопровождающихся гипоксией тканей.

Комбинированные препараты сочетают метаболические и вазоактивные свойства, что позволяет достичь лучшего эффекта за более короткое время и уменьшить дозы активных веществ по сравнению с их раздельным применением.

Мексидол как монопрепарат предложен для лечения острых нарушений мозгового кровообращения, дисциркуляторной энцефалопатии, вегетососудистой дис онии, атеросклеротических нарушениях функций мозга, для купирования абстинентного синдрома при алкоголизме и наркомании, но есть ряд недостатков, а именно мексидол, являясь антиоксидантом, не воздействует на процессы транспорта АТФ, не активирует гликолиз, не препятствует накоплению в клетках недооки сленных жирных кислот и таким образом не способствует в качестве монопрепарата значительному улучшению метаболических процессов при вышеуказанных патологиях.

Известный патент на изобретение, взятый за прототип, в котором отражен препарат, содержащий мексидол, вспомогательные вещества, янтарную кислоту в количестве 0,5-5,0% от массы композиции и который представляет собой раствор для инъекций, содержащий компоненты в следующем соотношении, мас.%:

Мексидол - 5,0 - 6,0

Янтарная кислота - 0,5 - 5,0

Трилон Б - 0,0 - 0,2

Вода для инъекций до 100

К недостаткам прототипа следует отнести то, что качественный и количественный состав компонентов не обеспечивает достаточно высокий уровень и широкий спектр специфической активности к болезням, которые указаны в недостатках вышеназванного патента и не уменьшает наличие побочных эффектов и противопоказаний, а именно не обеспечивает приведение в норму энергетический обмен, уменьшение накопления вредных метаболитов, в частности, активированных форм недоокисленных жирных кислот.

В связи с этим большой научно-практический интерес представляет заявляемое лекарственное средство.

В основу изобретения поставлена задача создания лекарственного средства церепропротекторного действия для лечения сосудистых заболеваний, улучшающего метаболизм и мозговое кровообращение и являющегося действенным средством при лечении таких болезней и состояний человека, как физические и умственные перегрузки, сосудисто - мозговые синдромы при цереброваскулярных болезнях, при ретинальном кровоизлиянии, при болезнях глазного яблока, при инсультах, не уточненных как кровоизлияние или инфаркт, в период выздоровления после хирургического вмешательства, а также при ограничении деятельности, вызванными снижением трудоспособности и др., путем такого подбора качественного и количественного состава компонентов, который бы обеспечил достаточно высокий уровень и широкий спектр специфической активности, снизил или исключил бы наличие побочных эффектов и противопоказаний, расширил спектр показаний . Поставленная задача решается тем, что в лекарственном средстве церебротекторного действия для лечения сосудистых заболеваний, для улучшения метаболизма и мозгового кровообращения, что содержит мексидол, вспомогательные вещества, в соответствии с изобретением, добавляется мельдоний.

Мельдоний-Meldonium, химическое название которого - 3 - (2,2,2-Триметилгидразиний) пропионат (моногидрат), а брутто-формула C6H14N202 - это белый кристаллический порошок со слабым запахом, легко растворим в воде, трудно - в спирте, гигроскопичен.

Мельдоний-Meldonium (структурное синтетический аналог гамма-бутиробетаина - предшественника карнитина) ингибирует фермент гамма-бутиробетаингидроксилазу, снижает синтез карнитина и транспорт длинноцепочечных жирных кислот через клеточные мембраны, препятствует накоплению в клетках активированных форм недоокисленных жирных кислот (в т.ч. ацилкарнитина, блокирующего доставку АТФ к органелам клетки), улучшает метаболические процессы.

При ишемии мельдоний предупреждает нарушение транспорта АТФ и активирует гликолиз. В результате снижения синтеза карнитина повышается содержание гамма- бутиробетаина, оказывающее вазодилатирующее действие.

При острых и хронических нарушениях мозгового кровообращения мельдоний способствует перераспределению кровотока в ишемизированных участках, тем самым улучшает циркуляцию крови в очаге ишемии, повышает клеточный и гуморальный иммунитет, устраняет синдром абстиненции при хроническом алкоголизме, повышает работоспособность, уменьшает симптомы психического и физического перенапряжения, способствует повышению выносливости.

Мельдоний применяется при:

снижении работоспособности; физическом перенапряжении, в т.ч. у спортсменов; в послеоперационный период для ускорения реабилитации; в составе комплексной терапии - ИБС (стенокардия, инфаркт миокарда), хроническая сердечная недостаточность, кардиалгия на фоне дисгормональной дистрофии миокарда, острых и хронических нарушениях мозгового кровообращения (инсульт, цереброваскулярная недостаточность); абстинентном синдроме при хроническом алкоголизме (в сочетании со специфической терапией); в офтальмологии - при гемофтальмии и кровоизлиянии в сетчатку различной этиологии; тромбозе центральной вены сетчатки и ее ветвей; ретинопатии различной этиологии ( диабетическая , гипертоническая ) - только для парабульбарного введения.

При этом, мельдоний вводится при следующем соотношении компонентов, г:

Мексидол - 12,5 Мельдоний - 100 вспомогательного вещества- остальное до 1 л.

Исследования показали, что при одновременном введении существующих дозировок препаратов мельдония и мексидола как монопрепаратов, даже не смешивая их, у пациента вместо ожидаемого терапевтического эффекта получают ухудшение состояния здоровья.

В то же время предлагаемое соотношение 100 г мельдония и 12,5 г мексидола в 1 л растворителя оказывает явно выраженный церебропротекторный эффект, заключающийся в том, что в условиях генерализованной гипоксии, препарат предупреждает патологическую активацию перекисного окисления липидов, снижая уровень гидроперекиси липидов в мозге и восстанавливает антиокислительную глутатион пироксидазную активность, что свидетельствует о повышении резервной антиокислительной активности мозга. Нормализация под влиянием заявляемого препарата уровня церебрально карбонилированных белков является прогностическим признаком уменьшения деструкции функциональных макромолекул мозга.

Так проведенные доклинические исследования на лабораторных животных (крысах) на модели гемической гипоксии показали, что введение в известных дозировках мексидола и мельдония привело к уменьшению выживаемости животных, отсутствию влияния на активность глутатионпереоксидазы и уровень карбонилированных белков в мозге и содержание гидроперекиси липидов в мозге.

Гемическую гипоксиии вызывали введением животным метгемоглобинообразователя нитрита натрия.

Критериями оценки церебропротекторных эффектов были выбраны биохимические показатели состояния прооксидантно-антиоксидантного гомеостаза и окислительной деструкции белков, как одни из наиболее ранних маркеров повреждения головного мозга в условиях гипоксии: содержания в тканях мозга гидроперекиси липидов, активность Se-

ИСПРАВЛЕННЫЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 91 ) ISA/RU зависимой глутатион пироксидазы, уровень карбонилированных белков и концентрация в крови церулоплазмина.

Результаты проведенных исследований приведены в таблице:

Технический результат, получаемый при осуществлении изобретения, заключается в достижении высокого уровня и широкого спектра церебропротекторной активности в сочетании двух действующих веществ, с синергетическим эффектом, что позволяет уменьшить дозу активного вещества и таким образом снизить побочные эффекты и противопоказания.

Лекарственное средство церебропротекторного действия для лечения сосудистых заболеваний, улучшающее метаболизм и мозговое кровообращение, может быть использовано для лечения больных при острых и хронических нарушениях мозгового кровообращения (инсульт, цереброваскулярная недостаточность).

Приводим конкретный пример осуществления изобретения.

В реактор загружают воду, охлаждают до (20±5)°С.

Добавляют стабилизатор, перемешивают.

Добавляют мексидол, перемешивают. Добавляют мельдоний, перемешивают.

Проводят фильтрацию.

Ампулируют, проводят запайки, стерилизуют. Хранят в защищенном от света месте при температуре не выше 25°С.

Заявляемое лекарственное средство, имеет такое соотношение компонентов, г:

Мексидол - 12,5

Мельдоний - 100

Вспомогательные вещества - остальное до 1 л.

Качественный и количественный состав заявляемого средства, полностью выполняет поставленную в изобретении задачу по созданию высокоэффективного средства для лечения сосудистых заболеваний, который также улучшает метаболизм и мозговое кровообращение. В процессе исследований выявились преимущества при совместном использовании двух действующих эффективных самих по себе веществ.

Известно, что мельдоний улучшает метаболизм, подавляет гамма-бутиробетаингидроксиназ, угнетает синтез карнитина и транспорт длинноцепочечных жирных кислот через оболочки клеток, препятствует накоплению в клетках активированных форм недоокисленных жирных кислот - производных ацилкарнитина и ацилкоэнзима А.

После приема внутрь быстро всасывается из ЖКТ. Биодоступность составляет около 78%. Стах в плазме достигается через 1-2 часа после приема. Биотрансформируется в организме с образованием двух основных метаболитов, которые выводятся почками. Ti / ₂ составляет 3-6 ч и зависит от дозы.

Мексидол ( 2 - этил -6 - метил -3 - оксипиридин сукцинат ) - производное 3 - оксипиридина, по химическому строению является аналогом пиридоксина, фосфорилированной форме которого присуще нейротропные, антиоксидантные и энергизирующие действия. Препарат легко проникает через гематоэнцефалический барьер. В печени происходит его быстрое фосфорилирование, где образуются активные метаболиты и отмечается его депонирование. Мексидол способен потенцировать эффекты других нейропсихотропних средств - транквилизаторов, нейролептиков, антидепрессантов, снотворных и противосудорожных препаратов.

Полученные результаты свидетельствуют, что исследуемое комбинированное лекарственное средство в условиях генерализованной гемической гипоксии предупреждает патологическую активацию перекисного окисления липидов, снижая уровень гидроперекисей липидов в мозге и восстанавливает антиокислительную глутатионпероксидазную активность, что свидетельствует о повышении резервной аитиоксидантной активности мозга. Нормализация под влиянием лекарственного средства уровня церебральных карбонилированних белков является хорошим прогностическим признаком уменьшения деструкции функциональных макромолекул мозга. Вероятно, это действие предложенного лекарственного средства в значительной степени связано с его способностью снижать выраженность ишемического оксидативного стресса в тканях, в том числе, и за счет сохранения достаточно высокого уровня активности системы аитиоксидантной защиты организма.

Комбинированное лекарственное средство в выбранной прописи (мельдоний 100 мг / мл + мексидол 12,5 мг / мл) в дозе 100 мг / кг по мельдонию (12,5 мг / кг - по мексидолу) предоставляет максимальный церебропротекторный эффект по влиянию на показатели оксидантно-прооксидантного статуса в тканях мозга - содержание гидроперекисей липидов и активность глутатионпероксидазы.

Таким образом, инъекционное применение комбинированного лекарственного средства у крыс в условиях гемической гипоксии сопровождалось фармакодинамическим взаимодействием его активных веществ с убедительным потенцированием церебропротективной (антигипоксической) и аитиоксидантной активности, что обусловлено однонаправленным влиянием мельдония и мексидола на различные метаболические звенья в патогенезе биохимических и морфоструктурных нарушениях при ишемическом повреждении головного мозга.