Die Erfindung betrifft gut verträgliche, in Primärpackmitteln aus Glas lagerεtabile Injektionslösungen, die mindestens eine Diphosphonsäure oder mindestens ein physiologisch unbedenk¬ liches Salz einer solchen Säure enthalten, Verfahren zur Her¬ stellung dieser Lösungen und die Verwendung von Polyethylen- glykolen zur Stabilisierung dieser Lösungen.

Diphosphonsäuren im Sinne der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen, die schon seit einiger Zeit in die therapeu¬ tische Praxis zur Behandlung von Kalziumstoffwechseler¬ krankungen eingeführt sind.

Diese Verbindungen sind insbesondere von Interesse zur Be¬ handlung der Hyperkalzämie und werden eingesetzt als Wirk¬ stoffe in Arzneimitteln zur Behandlung von Osteoporose und bei der Tumorosteolyse. Die Wirksamkeit von Diphosphonaten (Natriumetidronat, Dichlormethylen-diphosphonat, Amino- hydroxypropan-, Amino- hydroxybutan-, A inohydroxypentan-, Aminohydroxyhexandiphosphonat, u.a.) bei der Hemmung der Knochenrückresorption, die auf unnatürliche Weise bei vielen Knochenerkrankungen erhöht ist, wie z. B. bei Morbus Paget, bei Knochentumoren, bei Knochenmetastasen, bei Osteoporose oder bei Hyperparathyreoidismus, ist bereits seit längerer Zeit bekannt.

Diphosphonate als Arzneimittel werden beispielsweise be¬ schrieben in EP 0 170 228; EP 0 197 478; EP 0 224 751; EP 0 252 504; EP 0 252 505; EP 0 258 618; EP 0 350 002; EP 0 273 190; WO 90/0079-8.

Feste Darreichungsformen für diphosphonathaltige Arzneimittel in Form von brausehaltigen Zubereitungen werden beschrieben in DE 3 500 670.

Diphosphonsäuren und ihre Salze sind prinzipiell gut wasser¬ lösliche und gegenüber Temperatureinflüssen in der Regel recht stabile Substanzen. Bei der Herstellung von Injektions¬ lösungen, die auf den pH-Wert des Bluts eingestellt worden waren (pH-Wert 7,4), kam es unerwarteterweise bei längerer Lagerung trotz der guten Löslichkeit der Wirkstoffe zu Trü¬ bungen der Lösungen. Daneben hat sich gezeigt, daß sich der Wirkstoffgehalt der Injektionslösungen in den Glasgefäßen bei Lagerung über einen längeren Zeitraum hinweg kontinuierlich erniedrigte, auch wenn die Lösungen noch keine Trübungen zeigten. Die Ursachen für diese Erniedrigung des Wirkstoff- gehaltes sind unklar.

In der Regel werden Injektionslösungen in Primärpackmitteln aus Glas (z. B. Ampullen, Vials, Fertigspritzen, Carpulen) abgefüllt, wobei die für pharmazeutische Zwecke eingesetzten Glasampullen üblicherweise aus Gläsern der hydrolytischen Klasse I bestehen. Die chemische Beständigkeit von Glas¬ behältnissen zur pharmazeutischen Verwendung wird durch Bestimmung von löslichen, mineralischen Substanzen ermittelt, die unter standardisierten Bedingungen an Wasser abgegeben werden. Dabei wird der Kontakt des Wassers mit der Behältnis¬ innenfläche oder dem gepulverten Glas festgelegt. Die hydro¬ lytische Resistenz wird durch Titration der entstandenen Hydroxidionen in der Lösung bestimmt. Entsprechend ihrer hydrolytischen Resistenz werden die Glasbehältnisse in vier Glasarten eingeteilt. Glas der Klasse I besteht aus Neutral-

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glas mit einer großen hydrolytischen Resistenz aufgrund der chemischen Zusammensetzung des Glases als solches. Glas der Klasse II besteht üblicherweise aus Natronkalk-Silicatglas und besitzt eine große hydrolytische Resistenz, bedingt durch geeignete Oberflächenbehandlung. Glas der Klasse III besteht üblicherweise aus Natronkalk-Silicatglas und besitzt eine mittlere hydrolytische Resistenz. Glas der Klasse IV beseht aus Natronkalk-Silicatglas und besitzt eine geringe hydroly¬ tische Resistenz.

Trotz Verwendung von Glasbehältnissen der hydrolytischen Klasse I mußte festgestellt werden, daß in den Injektions¬ lösungen der Gehalt an Aluminiumionen bei längerer Lagerung stetig anstieg.

Aufgrund dieser drei nachteiligen Befunde bei längerer Lage¬ rung der Lösungen - Trübungen, Erniedrigung des Wirkstoff- gehaltes und Erhöhung des Aluminiumgehaltes - mußten derartige Lösungen bezüglich der beabsichtigen behördlichen Zulassung und Registrierung als Arzneimittel als physikalisch instabil gekennzeichnet werden. Außerdem ist es auch aus medizinischer Sicht unerwünscht, wenn Lösungen verabreicht werden, die einen erhöhten Aluminiumgehalt aufweisen.

Aufgabe der Erfindung war es deshalb, in Glasbehältnissen bis zu 5 Jahren lagerstabile Injektionslösungen von Diphosphon¬ säuren oder ihren Salzen zur Verfügung zu stellen, die bei der Anwendung am Menschen gut verträglich sind.

Es wurde nun gefunden, daß in Glasbehältnissen stabile Injek¬ tionslösungen enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Diphosphonsäure oder mindestens ein unbedenkliches Salz oder einen Ester einer solchen Säure bereitgestellt werden können, wenn diese Lösungen einen pH-Wert zwischen etwa 3,0 - 4,5 besitzen und/oder Polyethylenglykole enthalten und

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gegebenenfalls in Glasbehältnissen abgefüllt sind, die ober¬ flächenvergütet sind.

überraschenderweise werden bei pH-Werten unter 4,5 Aluminium¬ konzentrationen geringer als etwa 2 pp erreicht, der Wirk¬ stoffgehalt der Lösung bleibt konstant, und es treten keine Trübungen auf. Bevorzugt liegt der pH-Wert der Lösungen bei etwa 4. Die Lösungen sind bis zu fünf Jahren bei Raumtempera¬ tur lagerstabil. Darüber hinaus wurde gefunden, daß die Arzneistofflösung trotz des niedrigen pH-Werts bei intravenö¬ ser Gabe gut verträglich und somit für die Anwendung am Menschen gut geeignet ist.

Der Zusatz von Polyethylenglykolen zur Lösung hat den glei¬ chen Effekt wie die pH-Wert-Absenkung. Die verwendbaren Polyethylenglykole besitzen in der Regel ein Molgewicht zwischen 100 und 1500, insbesondere von 200 - 600. Bevorzugt wird Macrogol ^R eingesetzt. Abbildung 1 verdeutlicht die Verringerung des Aluminiumgehaltes der Lösung bei Zugabe von Macrogol ^R . Die Menge der zugesetzten Polyethylenglykole kann bis zu 20 Volumenprozent betragen. Bevorzugt setzt man 5 - 10 % der Polyethylenglykole ein. Insbesondere enthält 1 ml Injektionslösung 0,05 bis etwa 0,2 ml Macrogol ^R .

Eine noch stärkere Absenkung des Aluminiumgehaltes wird durch die Kombination beider Maßnahmen - pH-Wert-Absenkung auf etwa 3,0 - 4,5 und Polyethylenzugabe - erreicht (vgl. Abbildung 2).

Die Konzentration der Aluminiumionen kann ferner verringert werden, indem man die Injektionslösung gegebenenfalls unter Inertgasatmosphäre in die Glasampullen abfüllt. Beispiels¬ weise fürht eine Begasung der Lösung mit Stickstoff bei ihrer Herstellung zu vergleichbaren Resultaten. Als weitere Ma߬ nahme zur Reduktion des Aluminiumgehaltes kann die Oberfläche

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des Glasbehältnisses gegebenenfalls vergütet werden. Bei der Vergütung wird eine dünne Oberflächenschicht auf der Innen¬ seite des Ampullenglases erzeugt, indem man beispielsweise Ammoniumsulfat, Schwefeldioxid, Schwefeltrioxid oder Ammo¬ niumchlorid aufdampft.

Im folgenden wird die Erfindung anhand von - zum Teil durch Diagramme illustrierten - Beispielen beschrieben. Als Wirk¬ stoffe werden stellvertretend für die Gruppe der Diphospho- nate l-Hydroxy-3-(N-methyl-N-pentyl)aminopropyl-1,1- diphosphonsäure (=A) , Dichlor-methan-diphosphonsäure (=B, Clodronat) bzw. 3-Amino-l-Hydroxypropyliden-diphosphonsäure (=C, Pamidronat) in einer für die Injektion geeigneten Lösung eingesetzt. Der Wirkstoff A ist in der Europäischen Anmeldung EP 0 252 505 beschrieben. Prinzipiell können auch andere Diphosphonsäuren oder deren physiologisch unbedenklichen Salze oder deren physiologisch unbedenklichen Ester in ent¬ sprechender Weise eingesetzt werden.

Die Abbildungen 1 und 2 zeigen in Diagrammen den Aluminium¬ gehalt der in den Beispielen 9 bis 15 beschriebenen Injek¬ tionslösungen in Abhängigkeit von den Faktoren pH-Wert, Hilfsstoffzusatz und Lagerzeit.

Beispiele 1 bis 9

Die in den Beispielen 1 bis 9 beschriebenen Injektionslösun¬ gen enthielten pro ml wässriger Lösung jeweils 1,069 mg Natriumsalz der l-Hydroxy-3-(N-methyl-N-pentyl)aminopropyl- 1,1-diphosphonsäure und 8,6 mg NaCl. Die Bestandteile bzw. Eigenschaften, die nicht bei allen Lösungen identisch waren, sind in der Tabelle 1 aufgeführt. Die Einstellung der pH- Werte erfolgte durch die Zu-gabe von entsprechenden Mengen NaOH bzw. HCl. Die Lösungen wur-den in Ampullen aus Glas der

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hydrolytischen Klasse 1 eingefüllt. Die Lösungen wurden vor dem Lagern 20 Minuten lang bei 121°C sterilisiert. Vor und nach dem Sterilisieren und nach einer Lagerzeit von sechs Wochen bei 50°C wurde der Aluminiumgehalt in den Lösungen mittels AAS (Atomabsorptionsspektroskopie) bestimmt. Die Aluminiumwerte - gemittelt über jeweils zehn Lösungsproben pro Beispiel - sind ebenfalls in der Tabelle 1 aufgelistet. Tabelle 1

1) Zusatz von Propylenglykol (0,2ml pro 1ml Lösung)

Die Ergebnisse zeigen, daß niedrige pH-Werte und/oder ein Zusatz von Polyethylenglykol, wie z.B. Macrogol, (s. Bsp. 7) den Aluminiumgehalt besonders niedrig zu halten vermögen, daß die N2-Begasung bei der Herstellung der Lösung wenigstens an¬ fänglich zu einem erniedrigten Aluminiumgehalt der Lösungen beiträgt und daß zwar die Zugabe von anderen organischen, Hydroxylgruppen aufweisenden Lösungsmitteln auch den Alumi¬ niumgehalt in der Lösung vermindert (s. Bsp. 8) , aber wesent¬ lich weniger als Polyethylenglykole.

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Beispiele 10 bis 16

Die in den Beispielen 10 bis 16 beschriebenen Injektions¬ lösungen enthielten pro ml wässriger Lösung jeweils 1,12 mg Natriumsalz der l-Hydroxy-3-(N-methyl-N-pentyl)aminopropyl- 1,1-diphosphonsäure und 8,6 mg NaCl. Bei der Herstellung wurden die Lösungen mit Stickstoff begast. Die Bestandteile bzw. Eigenschaften, die nicht bei allen Lösungen identisch waren, sind in der Tabelle 2 aufgeführt. Die Einstellung des pH-Werts beim Beispiel 16 erfolgte durch die Zugabe einer entsprechenden Menge NaOH. Die Lösungen der Beispiele 10 bis 13 wurden in Ampullen aus Glas der hydrolytischen Klasse 1 und die der Lösungen 14 bis 16 in OPC-Ampullen mit Ammonium¬ sulfat vergüteter Oberfläche eingefüllt. Die Lösungen wurden vor dem Lagern 20 Minuten lang bei 121°C sterilisiert. Nach dem Sterilisieren und nach Lagerzeiten von 6 und 13 Wochen bei 50°C wurde der Aluminiumgehalt in den Lösungen mittels AAS bestimmt. Die Aluminiumwerte - gemittelt über jeweils zehn Lösungsproben pro Beispiel - sind ebenfalls in der Tabelle 2 aufgelistet.

Tabelle 2

In den Abbildungen 1 und 2 sind über der Lagerungszeit die Aluminiumwerte der in den Beispielen 11 bis 13 bzw. 14 bis 16 beschriebenen erfindungsgemäßen Lösungen und zum Vergleich die Aluminiumwerte der im Beispiel 10 beschriebenen Lösung

aufgetragen, die als erfindungsgemäßes Merkmal zur Verminde¬ rung des Aluminiumgehalts in den Injektionslösungen nur die - bei allen Beispielen der zweiten Serie angewandte - N2- Begasung aufweist.

Die Ergebnisse zeigen - analog den bei der ersten Serie von Beispielen erzielten -, daß Macrogol den Aluminiumgehalt beachtlich erniedrigt (s. Bsp. 11 -13), wobei sogar kleinere Mengen effektiver zu sein scheinen als größere. Sie zeigen außerdem, daß vergütetes Glas allein (s. Bsp. 14) oder zusam¬ men mit Macrogol (s. Bsp. 15) eine Barriere gegen das Heraus¬ lösen des Aluminiums bildet, aber auch daß die Wirkung eines hohen pH-Werts nicht durch vergütetes Glas abgeblockt werden kann (s. Bsp. 16) .

Beispiel 17

Untersuchungen zur Haltbarkeit der Lösungen in Abhängigkeit des pH-Wertes der Lösungen

Zur Herstellung der Injektionslösungen wurden die folgenden Wirkstoffe verwendet:

A - l-Hydroxy-3-(N-methyl-N-pentyl)aminopropyl-l,l-diphoε- phonsäure; Konzentration: 1 mg/ml

B ■= l,l-Dichlor-l,l-diphosphonsäure, Na-Salz x 4 H2O; Konzentration: 300 mg/10 ml

C = 3-Amino-l-Hydroxypropyliden-diphosphonsäure; Konzentra¬ tion: 3 mg/1 ml

Die Aluminiumbestimmungen erfolgten durch AAS. Die angegebe¬ nen Daten sind Mittelwerte aus fünf bzw. zehn Bestimmungen. Die Herstellung der Injektionslösungen erfolgte nach der folgenden Vorschrift: Der Wirkstoff wird in Wasser für Injek¬ tionszwecke gelöst, und mit NaOH oder HCl der gewünschte pH-

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Wert eingestellt. Im Fall des Wirkstoffes B erfolgte die Einstellung des gewünschten pH-Wertes mit Natriumhydrogen- carbonat. Die Abfüllung in Ampullen erfolgt nach Filtration über sterilisierte Membranfilter der Porenweite 0,2/um unter aseptischen Bedingungen. Lösungen mit Wirkstoff A und C wurden zusätzlich bei 121 °C sterilisiert. Eingesetzt werden Glasampullen der hydrolytischen Klasse I.

Tabelle 3:

Wie der obigen Tabelle zu entnehmen ist, erhöht sich der Aluminiumgehalt der Injektionslösung, wenn die Lösungen einen pH-Wert aufweisen, der in der Nähe des pH-Wertes des Blutes liegt und die Lösungen unter Belastung gelagert werden. Die stärkere Belastung der Proben kann erreicht werden durch längere Lagerung bei Raumtemperatur oder durch Lagerung bei erhöhten Temperaturen über einen entsprechend kürzeren Zeit¬ raum hinweg. Lösungen, die einen pH-Wert unter 5 aufweisen, besitzen einen vergleichsweise geringeren Aluminiumgehalt.

Beispiel 18

Die in Beispiel 18 beschriebenen Injektionslösungen enthalten pro ml wäßriger Lösung jeweils 3 mg Pamidronat = APD = 3-Amino-Hydroxypropyliden-Bisphosphonsäure. Bei der Herstel¬ lung der Lösungen wurde mit kleinen Mengen NaOH der pH-Wert auf 4, 5, 6 eingestellt. Jeweils 1 ml der Lösungen wurde in 1 ml-Glasampullen der hydrolytischen Klasse 1 abgefüllt. Die Ampullen wurden bei Raumtemperatur (21 - 25°C) sowie 50°C gelagert und dann wurde mittels AAS der Aluminiumgehalt in den Lösungen bestimmt. In Tabelle 4 sind die Mittelwerte aus jeweils 5 Messungen in Abhängigkeit von Lagertemperatur und pH angegeben. Aus den Daten geht klar hervor, daß die Absen¬ kung des pH-Wertes von 6 auf 5 bzw. 4 die Aluminiumgehalte auf ca. 50 % senkt.

Tabelle 4

Aluminiumionen in Glaεampullen mit Pamidronat (APD) 3 mg/1 ml-Inj ektionslösung

RT=Raumtemperatur

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Beispiel 19

Die in Beispiel 19 beschriebenen Injektionslösungen enthalten pro ml wässriger Lösung jeweils 1,069 mg Natriumsalz der 1- Hydroxy-3-(N-methyl-N-pentyl)aminopropyl-1,1-diphosphonsäur e und 8,6 mg NaCl. Der pH-Wert wurde mit 0,5 mg Essigsäure und 0,2 mg Natriumacetat (3H ₂ 0) eingestellt. Die Lösungen wurden in Ampullen aus Glas der hydrolytischen Klasse 1 eingefüllt und vor der Lagerung 20 Minuten lang bei 121 °C sterili¬ siert.

Nach entsprechender Lagerdauer wurde der Aluminiumgehalt in Lösung mittels AAS bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 dargestellt. Alle Lösungen waren nach der Lagerung klar und wiesen den vollen Wirkstoffgehalt auf. Die Verträglichkeit dieser Zubereitungen nach i.v.-Injektion war sehr gut.