Arzneimittel sowie deren Herstellung und deren Verwendung bei der Bekämpfung von Schmerzen und/oder Entzündun ^g en und/oder Fieber an Menschen und Tieren

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Ketoprofen-hal- tige Arzneimittel _, bestehend aus einer Mischung der vorher separierten Ketoprofen-Enantiomere als Wirkstoff sowie de¬ ren Herstellung, die als kontrolliert anflutende sowie beschleunigt wirkende Analgetika, Antiphlogistika und Antipyretika bei Schmerzen und/oder Entzündungen und/oder Fieber an Menschen und Tieren verwendet werden.

Ketoprofen,2- ₍ 3-Benzoylphenyl)propιonsäure ^der folgenden Struktur,

ist ein seit langem bekannter Arzneistoff, welcher wegen seiner antiinflammatoπschen, antipyretischen und analget schen Wirkung in großem Umfang eingesetzt wird.

Bei der chemischen Synthese fällt Ketoprofen normalerweise als Razemat an und wird in dieser Form in den verschie ^¬ denen Arzneimitteln eingesetzt. Es ist ferner bekannt, daß dieser Stoff insbesondere bei der Langzeitbehandlung von schmerzhaften und entzündlichen Prozessen erhebliche uner ^¬ wünschte Arzneimittelwirkungen, insbesondere gastrointe- stinale Irritationen oder Schädigungen (wie Ulcera, Perfo ^¬ rationen etc.) aufweist.

Da bekannt ist, daß bei vielen pharmakologisch wirksamen 2-Arylpropιonsauren die biologische in vitro Aktivität (z.B. Prostaglandm-Synthese-Hemmung) des einen Enantiome- ren großer ist als die des anderen, wahrend die uner¬ wünschten Wirkungen in vielen Fallen beiden Enantiomeren oder sogar dem pharmakologisch in vitro unwirksamen Enan¬ tiomeren zuzuschreiben sind, wird in der DE-A 28 09 794 vorgeschlagen, den Anteil des pharmakologisch wirksamen Enantiomeren der Arylpropionsaure gegenüber dem Razemat zu erhohen. Entsprechende, an sich bekannte Trennverfahren werden angegeben. Gemäß dieser Literaturstelle wurden vor¬ zugsweise die (+) -Verbindungen bzw. S-Isomeren isoliert, denen die überwiegende Aktivität zugeschrieben wurde. Pharmakologische Wirksamkeiten der Ketoprofen-Enantiomeren sind in dieser Literatur allerdings nicht angegeben.

Aus anderen Publikationen ist bekannt, daß S-Arylpropion- sauren als Analgetika einzusetzen sind. So berichten Sun- shine et al. [Clm. Pharmacol. Ther., 41(2), 162 (1987)] im Fall von S-Flurbiprofen über eine stärkere analgetische Wirksamkeit nach Behandlung mit S-Flurbiprofen als mit der doppelten Menge des Razemats. Daraus wurde geschlossen, daß das S-Enantioraer der 2-Arylpropιonsauren f r die analgetische Wirkung allem verantwortlich ist. Neuere Untersuchungen haben gezeigt, daß das R-Enantiomer des Flurbiprofen analgetisch wirksam ist (Brune et al. , Expe- nentia, 47, 257-261, 1991).

Da viele R-Enantiomere von 2-Arylpropιonsauren in vivo in den optischen S-Antipoden invertiert werden, war eine ein¬ deutige Zuordnung der beobachteten pharmakodynamisehen Ef¬ fekte oft unmöglich. Es wurde eher angenommen, daß die R- Isomere überwiegend nur durch Inversion zu den S-Isomeren wirken. Kürzlich publizierten Malmberg und Yaksh (Science,

257, 1276-1279, 1992; J. Pharmacol. Exp. Ther. , 263, 136- 146, 1992) ein modifiziertes Schmerzmodell, wo sie die Möglichkeit einer Inversion ausschließen konnten. Sie in¬ ^j izierten Ratten in eine Hinterpfote Formalin und beobach¬ teten eine typische 2-phasige Reaktion. In der ersten Phase kann man eine Hypoalgesie feststellen, in der 2. Phase (10. bis 40. Minute) eine Hyperalgesie. Auch bei Menschen beobachtete man bei subkutaner Injektion von For¬ malin ein Brennen gefolgt von einer Hyperalgesie. Dieser Hyperalgesie kann mit 2-Arylpropιonsäuren entgegengewirkt werden. Malmberg und Yaksh applizierten nun mtrathekal verschiedene NSAIDs (non steoπdal anti-mflammatory drugs) einschließlich der Enantiomere des Ibuprofen. Eine Inversion von R-Ibuprofen in S-Ibuprofen (intrathekale Applikation) fand nicht statt, demzufolge ist die pharma- kodynamische Wirksamkeit den Enantiomeren eindeutig zuzu¬ ordnen. R-Ibuprofen war in diesen Untersuchungen im Gegen¬ satz zu S-Ibuprofen nahezu nicht antihyperalgetisch wirk¬ sam, obwohl in früheren Untersuchungen R-Ibuprofen (auf¬ grund der Inversion zu S-Ibuprofen bei systemischer Appli¬ kation) genauso gut analgetisch wirksam war wie S-Ibu¬ profen.

Mit dem von Malmberg und Yaksh beschriebenen modifizierten Schmerzmodell konnte jedoch die analgetische Wirksamkeit von R-Flurbiprofen, wie in Experientia, 47, 257-261, 1991, beschrieben, bestätigt werden (Vortrag William J. Wechter, 22.04.1993 am Institut für Exp. und Klin. Pharmakologie und Toxikologie, Erlangen) .

Zusammenfassend kann festgestellt werden, daß der Kenntnisstand der Wissenschaft der ist, daß R-Enantiomere von 2-Arylpropιonsäuren (mit Ausnahme des Flurbiprofen) therapeutisch unwirksam sind.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß entgegen die¬ ser Kenntnis nicht nur das S(+) -Ketoprofen, sondern auch das R(-) -Ketoprofen in vivo eine analgetische Wirkung zeigte. Dieses unerwartete Ergebnis wurde durch Untersu¬ chungen an Meerschweinchen und Springmäusen (Gerbils) belegt.

Mit Hilfe eines Schmerzmodells, das 1988 von Hargreaves (Hargreaves et al., A new and sensitive method for measur- ing thermal nociception in cutaneous hyperalgesia, Pain, 32:77-88, 1988) beschrieben wurde, wurde die analgetische Wirksamkeit der Ketoprofen-Enantiomere bestimmt. In diesen Versuchen war das R-Enantiomer entgegen der Erwartung analgetisch wirksam. Beide Enantiomere waren in der Lage, in einer Dosierung von 30 mg/kg Körpergewicht die Schmerz- schwelle im Vergleich zu Kontrolltieren signifikant zu er¬ höhen (Tabelle 1). Diese Resultate wurden pharmakokine- tisch überprüft und sind im Gegensatz zu anderen Species (Ratte, Maus) oder anderen Vertretern der 2-Arylpro- pionsäuren (Ibuprofen) den Enantiomeren des Ketoprofen eindeutig zuzuordnen, da sowohl nach R-Ketoprofen- als auch nach S-Ketoprofen-Applikation keine bzw. nur eine sehr geringe Inversion (< 6 %, berechnet auf der Grundlage der Flächen unter der Konzentrationszeit-Kurve) in den jeweiligen optischen Antipoden stattfand.

Nach dem gegenwärtigen Wissensstand zum Wirkungsmechanis¬ mus von Arzneimitteln bei der erfolgreichen Bekämpfung von Schmerzen unterschiedlicher Genese muß wie folgt differen¬ ziert werden:

Bei Analgetika hat der rasche Wirkungseintritt einen herausragenden Stellenwert. Dieser setzt bei oralen, topi¬ schen und anderen nicht parenteralen Darreichungsformen

zunächst eine beschleunigte Freisetzung sowie hinrei¬ chende, gute Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs oder der Wirkstoffe voraus. Ferner blockieren solche Schmerzmittel, weil die Leitungen von Schmerzempfindungen über ein aus der Peripherie zum Zentralen Nervensystem (ZNS) aufstei¬ gendes Leitungssystem erfolgt, die auf verschiedenen Ebe¬ nen des ZNS vorhandenen Kontrollmechanismen, an denen Re¬ zeptoren mit chiralen Strukturen beteiligt sind.

Ferner wird angenommen, daß die Hemmung der Prostaglandin- systhese das gemeinsame Merkmal des Wirkungsmechanismus bei Analgetika und Antiphlogistika ist (Vane, J.R., Nature 231 ff, 1971, Higgs, G.A. , Bπt. J. Clm. Pharmacol. 10, 233 ff, 1980) . Somit ist diese Wirkung als Bindeglied zwi¬ schen der Schmerzlinderung und der Entzündungshemmung zu verstehen. Allerdings lassen sich nicht alle Effekte allein mit diesem Mechanismus erklären. So sind bei sauren Analgetika und/oder Antiphlogistika wie Ketoprofen auch neurophysiologische Effekte als Folge von Einlagerung sol¬ cher Wirkstoffe in Zellmembranen wahrscheinlich.

Prostaglandme werden zusammen mit anderen Mediatoren für die Entstehung der klassischen EntzündungsSymptome (Rubor, Tumor, Calor, Dolor, Functio laesa) verantwortlich ge¬ macht. Solche entzündlichen Veränderungen lassen sich durch entzündungshemmende Wirkstoffe abschwächen, wodurch der Patient gleichzeitig eine Schmerzlinderung erfährt. Dies ist derzeit das Hauptanwendungsgebiet der nichtste- roidalen Entzündungshemmer (Antiphlogistika) . Von den Antiphlogistika können nur wenige Vertreter zu differen¬ zierten oder reinen Schmerzbehandlungen eingesetzt werden. Dazu zählen z.B. Naproxen oder Ibuprofen, die auch bei Spasmen der glatten Muskulatur analgetisch wirksam sind. Die weitaus größere Zahl der NSAIDs ist wegen nicht aus-

reichender analgetischer Wirkung und wegen einer Reihe unerwünschter Wirkungen der antirheumatischen Therapie vorbehalten.

Die Erfindung hat sich nun die Aufgabe gestellt, gut ein¬ nehmbare oder problemlos parenteral verabreichbare Arznei¬ mittel zur Verfügung zu stellen, welche bei Schmerzen und/oder Entzündungen wirksam sind und eine möglichst niedrige Inzidenz von unerwünschten Wirkungen besitzen. Ferner sollen solche Arzneimittel einfach herstellbar sein, kontrolliert anfluten, sich durch gute Bioverfügbar¬ keit auszeichnen sowie bei Krankheiten mit unterschiedli ^¬ chen Analgesie- und/oder Antiphlogese-Bedarf durch einfa¬ che Variation an die häufig vorkommenden Krankheitsbilder adaptieren lassen.

Diese Aufgabe läßt sich überraschenderweise durch die im Hauptanspruch wiedergegebenen Merkmale lösen. Durch die in den Unteransprüchen gekennzeichneten Merkmale wird diese Wirkung noch gesteigert.

Erfindungsgemäß werden daher entweder aus Ketoprofen-Raze- mat in an sich bekannter Weise die reinen Enantiomere durch Razeraatspaltung getrennt oder durch stereospezifi ^¬ sche Synthese hergestellt. Die Enantiomere werden danach in einem für den _j eweiligen Anwendungsfall angepaßten Ver ^¬ hältnis zusammen mit geeigneten pharmakologisch verträgli ^¬ chen Hilfs- und Trägerstoffen zu den erfindungsgemäßen Arzneimitteln verarbeitet.

Überraschenderweise zeigt sich, daß die erfindungsgemäß zuvor separierten und dann in gewünschtem Mischungs ^¬ verhältnis in Fertigarzneimittel wieder zusammengefügten Enantiomeren eine wesentlich schnellere Wirkstoff-Freiset-

zung aufweisen als das Razemat. Für die therapeutische Anwendung ist dieser Befund bedeutsam, da die raschere Wirkstoff-Freisetzung auch eine entsprechende schnelle Anflutung des Wirkstoffs im Körper zur Folge hat, was gerade bei Schmerzmitteln außerordentlich wichtig ist.

Bekannte unerwünschte Arzneimittelwirkungen, wie z.B. Magen-Darm-Beschwerden, sind bei nichtsteroidalen Entzün¬ dungshemmern mit dem Wirkungsmechanismus weitgehend gekop¬ pelt. Diese werden bei der Applikation bei Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises in der Medizin in Kauf genommen. Bei Patienten, die jedoch primär einer Schmerzlinderung bedürfen, soll die Quote unerwünschter Wirkungen minimal sein. Dies kann bei Ketoprofen-Applika- tion erfindungsgemäß dadurch erreicht werden, daß der An¬ teil an R(-) -Ketoprofen in der Enantiomerkombination er¬ höht wird bzw. das R(-) -Ketoprofen in reiner Form appli- ziert wird, da das R(-) -Ketoprofen einerseits, wie oben gesagt, eine starke schmerzlindernde Wirkung im Akutfall und andererseits auch eine geringgradige Toxizität auf den Gastrointestinaltrakt hat.

Arzneimittel mit Ketoprofen werden üblicherweise an Mensch und Tier in Form von Tabletten, Dragees oder Pulver, Granulat, Suppositorien sowie als sterile Lösung parente- ral oder als nichtsterile Lösung oder Suspension oral ver¬ abreicht. Üblicherweise ist ein rascher Wirkungseintritt gewünscht, jedoch lassen sich auch Darreichungsformen mit verzögerter Freisetzung herstellen, durch die eine länger anhaltende Wirkung gewährleistet ist. Solche Darreichungs- formen mit verzögerter Freisetzung sind vorzugsweise sol¬ che, welche erst im distalen Darmabschnitt wie im Colon, d.h. verzögert nach Einnahme, dann aber spontan, freige¬ setzt werden. Eine solche "evening before pill" kann der

Patient mit rheumatischen Beschwerden wie Morgensteifig- keit am Abend einnehmen, und erfindungsgemäß am nächsten Morgen beschwerdefrei aufwachen. Die bekannten Rezepturen für razemisches Ketoprofen können ohne weiteres direkt auch für die erfindungsgemäße Enantiomeren-Mischung ver¬ wendet werden.

Bevorzugt wird insbesondere eine orale Verabreichung in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln oder Kaumasse, wobei die pulverförmigen Wirkstoffe in üblicher Weise mit ge¬ eigneter Teilchenverteilung mit den bekannten pharmazeu¬ tisch verträglichen Hilfs- und Trägerstoffen vermischt und zu Tabletten oder Dragees weiter verpreßt werden bzw. in Gelatine-Kapseln abgefüllt werden. Die Ketoprofen-Enantio¬ mere sind in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln entweder in reiner Form oder mit einem Mischungsverhältnis von vor¬ zugsweise 95:5 bis 5:95 % enthalten, wobei der Wirkstoff je nach Darreichungsform 2 bis 60 % der Rezeptur ausmacht. Aus der Herstellungsweise ergibt sich, daß die eingesetz¬ ten "reinen" Enantiomeren noch bis zu 2 %, vorzugsweise 0,2 bis 1,0 %, nicht abgetrenntes anderes Enantiomer ent¬ halten.

Feste Darreichungsformen enthalten 20 bis 80 % Füllstoffe. Als solche könen unter anderem Stärke, Lactose, Glucose, Mannit, Calciuracarbonat, Calciumphosphat, Cellulose und andere, für diesen Zweck in der Technik bekannte Produkte verwendet werden. Um die Freisetzungsgeschwindigkeit zu beschleunigen, wird der Rezeptur ein Sprengmittel in einer Menge von 2 bis 10 % zugefügt. Als Sprengmittel haben sich insbesondere Carboxymethylstärke, Carboxymethylcellulose, Ac-di-sol, Kollidon CL und Kieselgel bewährt. Darüber hinaus kann die Rezeptur noch Gleitmittel in einer Menge von 0 bis 5 % enthalten, wobei Talkum, Magnesium- oder

Calciumstearat bzw. andere Hilfsstoffe mit Gleiteigen¬ schaften cum Pulver zugesetzt werden, um die Verarbeitung zu erleichtern.

Die Pulver werden üblicherweise trocken gemischt und an¬ schließend mit einem üblichen Bindemittel, beispielsweise Stärkekleister oder auch Wasser feucht granuliert und ge¬ trocknet. Das Granulat kann dann anschließend gegebenen¬ falls unter Zusatz von weiteren Gleitmitteln zu Tabletten verpreßt oder in Kapseln abgefüllt werden. Vorteilhaft ist es, die Tabletten anschließend mit einem Überzug zu verse¬ hen, wobei dieser Überzug zur Verbesserung der Applikatio¬ nen noch Geschmacks- und Süßstoffe enthalten kann. Neben den in der pharmazeutischen Technik üblichen Überzugsmit¬ teln (Zucker, wie Saccharose oder Lactose, verschiedene Cellulosetypen, wie Methylcellulose oder Celluloseacetat- phthalat, Polyacrylat, Polymethacrylat oder Polyvinyl- acetatphthalat) kann vorzugsweise Carnaubawachs als Po¬ liermittel verwendet werden.

Die Abfüllung in Kapseln kann entweder als Pulver, Granu¬ lat oder Pellets oder als Suspension in einem pflanzlichen Öl oder anderem pharmazeutisch verträglichen flüssigen Trägerstoff erfolgen. Die in Wasser relativ schwer lösli¬ chen Wirkstoffe können auch in Gegenwart eines geeigneten Suspensionsmittels wie Traganth, Methylcellulose etc. in Wasser suspendiert oder gelöst werden.

Bekannt ist auch der Einsatz der Ketoprofenwirkstoffe in Form von Suppositorien für die rektale oder vaginale Applikation, wobei neben dem Wirkstoff Fette oder Polygly- kole als Trägerstoffe verwendet werden können, deren Schmelzpunkt entweder im Körpertemperaturbereich liegen, oder die sich nach der Applikation auflösen.

Die Lösungsgeschwindigkeit läßt sich weiterhin auch noch dadurch verbessern, daß statt des Ketoprofen dessen Salze eingesetzt werden. Alkali-, Erdalkali-, Ammonium- oder Aminosäuresalze, welche wasserlöslich sind, werden dabei bevorzugt. Komplexsalze mit basischen Aminosäuren können direkt eingesetzt werden, Mischsalze mit neutralen oder sauren Aminosäuren werden vorher in die Alkali-, Erdal¬ kali- oder Ammoniumsalze überführt. Die hergestellten Ketoprofensalze können dann in bekannter Weise, wie oben beschrieben, weiterverarbeitet werden. Vorzugsweise werden die Ketoprofensalze indirekt hergestellt, indem man die zur Salzbildung benotigten Basen der zur Granulierung die¬ nenden Bindemittellösung zufügt, so daß sich die entspre¬ chenden Salze wahrend des Granulierungsprozesses bilden.

Zur Schmerzbehandlung mit den erfindungsgemäßen ketoprofenhaltigen Arzneimitteln sind ca. 0,25 bis 3 mg Wirkstoff pro kg KG erforderlich, welche beispielsweise in 2 bis 5 Portionen verteilt über den Tag eingenommen wer¬ den. Die Einzeldosis sollte daher zwischen 10 und 100 mg Wirkstoff enthalten.

Pharmakoloσische Versuche

1. Analgetische Wirksamkeit der Ketoprofen-Enantiomere bei Meerschweinchen

(Hargreaves et al. , Pain, 32: 77-88, 1988)

Männliche Meerschweinchen (Pirbright White, Savo, Kisslegg) mit einem Körpergewicht von 250-300 g erhielten pro Gruppe (n = 8) entweder 30 mg/kg Körpergewicht S(+)- oder 30 mg/kg Körpergewicht R(-) -Ketoprofen oder nur das Vehikel intraperitoneal appliziert. Bereits 2 Stunden vor Ketoprofen-Applikation erhielten die Tiere eine subplan- tare Injektion von Carrageenin (definierte Konzentration) in die rechte Hinterpfote. Die Schmerzschwelle wurde mit Hilfe eines thermischen Reizes bestimmt. Als Maß für die Schmerzschwelle wird die Zeit bis zum Auftreten des Beuge¬ reflexes, also bis zum Wegziehen der Pfote, definiert. Die Zeit, die zwischen Reiz und Reizantwort vergeht, wird als Latenzzeit definiert. Eine Verkürzung der Latenzzeit gilt als Ausdruck einer gesenkten Schmerzschwelle und ent¬ spricht einer Hyperalgesie.

Ausgangswerte wurden bereits kurz vor Carrageenin-Injek¬ tion bestimmt. Messungen erfolgten jeweils 1, 2, 3, 4 und 5 Stunden nach Ketoprofen-Applikation.

«

Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 wiedergegeben.

2. Analgetische Wirksamkeit der Ketoprofen-Enantiomere bei Springmäusen (Gerbils)

Mit Hilfe eines Tieraktivitats-Meßsystems wurde nach Injektion von Formalm in die rechte Hinterpfote der An¬ teil des lokomotorisch zurückgelegten Weges und die Anzahl der Aufrichtungen der Tiere pro Minute gemessen. Es zeigte sich, daß die Bewegungsaktivitat der Tiere nach In¬ jektion von Formalm signifikant abnahm. Sowohl nach Gabe von S- als auch von R-Ketoprofen konnte eine Zunahme der zurückgelegten Wegstrecke erzielt werden. Da die Bewe- gungsemschrankung nach Formalminjektion durch eine Schmerzschonhaltung zustandekommt, zeigt nicht nur das S- Enantiomer eine analgetische Wirkung, sondern überraschen¬ derweise auch das R-Ketoprofen. Diese Resultate wurden pharmakokmetisch überprüft und sind im Gegensatz zu ande¬ ren Spezies (Ratte, Maus) oder anderen Vertretern der Arylpropionsauren (Ibuprofen) den Enantiomeren des Keto¬ profen eindeutig zuzuordnen, da sowohl nach S-Ketoprofen- als auch nach R-Ketoprofen-Applikation keine bzw. nur eine geringe Inversion in den eweiligen optischen Antipoden stattfand. Die Enantiomere von Ketoprofen wurden in einer Dosierung von _j eweils 15 mg/kg KG appliziert. Die durch Formalmin _j ektion induzierte nozizeptive Hemmung der Lauf¬ strecke und Aufrichtung der Tiere wird durch R- und S-Ke¬ toprofen reduziert. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 dar¬ gestellt.

Tabelle 1 :

Analgetische Wirkung der Ketoprofen Enantiomere bei Meerschweinchen. Die

Enantiomere wurden intrapeπtoneai in einer Dosierung von 30 mg/kg KG appliziert.

Eine Erhöhung der Latenzzeit im Vergleich zur Kontrollgruppe entspπcht einer analgetischen Wirkung. Die Werte stellen Mittelwerte ± SEM von jeweils 8 Tieren pro Gruppe dar.

^** : p<0.01 im Vergleich zur Kontrollgruppe.

ERSATZBLAπ (REGEL 26)

Tabelle 2; Beweguπgsaktivität nach Formalininjβktion in die rechte Hinterpfote bei Sphngmäusen (Gerbiis), Mittelwerte (Standardabweichung): ^* : p<0.05 verglichen mit Kontrolle + Formalin

ERSÄΓZBLÄΓT (REGEL 26)

Arzneimittelzusammensetzungen

Tabletten

Eintausend Tabletten mit jeweils einem Gehalt von 100 mg Ketoprofen als Pseudorazemat werden wie folgt hergestellt:

R(-) -Ketoprofen (99 % opt. Reinheit) 50 g

S(+) -Ketoprofen (99 % opt. Reinheit) 50 g

Laktose 75 g

Maisstärke 50 g

Magnesiumstearat 4 g

Siliziumdioxid 5 g

Die Enantiomeren werden fein gemahlen (Luftstrahl-Mühle) , mit den Hilfsstoffen gemischt und vorkomprimiert. Daraus wird in bekannter Weise ein Granulat hergestellt, welches zu Tabletten von ca. 235 mg verpreßt wird.

In Anlehnung an diese Herstellungsvorschrift können auch Tabletten mit anderen Enantiomer-Anteilen pro Tablette im beanspruchten Verhältnis hergestellt werden. Ferner lassen sich auf der Basis dieser Zusammensetzung auch Tabletten mit beispielsweise einem Gesaratwirkstoffanteil von 25 oder 50 mg produzieren.

Iniektionslösunσ

Eine sterile wässrige Lösung für die parenterale Applika¬ tion, die pro Liter 350 mg des Enantioraeren-Gemisches ent¬ hält, wird beispielhaft als Natriumsalz wie folgt herge¬ stellt:

R(-) -Ketoprofen-Natriumsalz *) 300 mg

Wasser p.i.; q.s. 1000 mg

*) 99,0 % Reinheit

Anstelle der Natriumsalze können auch andere Salze, die nach Neutralisation der enantiomerreinen Wirkstoffe mit beispielsweise Ammoniak, Aminosäuren wie Lysin etc. erhal¬ ten und unter Berücksichtigung der jeweiligen Äquivalent¬ gewichte eingesetzt werden. Die Lösungen werden in sterile Behältnisse filtriert und verschlossen.

Gelatine-Kapseln

Etwa 1000 Hartgelatine-Kapseln mit 50 mg R(-) -Ketoprofen für die orale Verabreichung werden wie folgt hergestellt:

R(-) -Ketoprofen (99,0 % Reinheit) 50 g

S(+) -Ketoprofen 100 g

Laktose 20 g

Maisstärke 20 g

Talkum 20 g

Magnesiumstearat 2 g

Das fein gemahlene R(-) -Ketoprofen wird mit den anderen Ingredientien homogen gemischt und in bekannter Weise in Kapseln abgefüllt. Analog können Kapseln mit 25, 75 oder 100 mg R(-) -Ketoprofen, aber auch mit Ketoprofen-Enan- tiomere-Gemischen im beanspruchten Verhältnis hergestellt werden.

Suspension zur oralen Einnahme

Um 1000 ml einer wassrigen Suspension herzustellen, wobei eine orale Dosiseinheit (1 Teelöffel = 5 ml) 5 mg R(-)- sowie 95 mg S(+) -Ketoprofen als Aluminium-Salze enthält, wird von folgender Zusammensetzung ausgegangen:

R(-) -Ketoprofen (99 % Reinheit)

S(+) -Ketoprofen (99 % Reinheit)

Zitronensäure

Benzoesaure

Zucker

Traganth

Zitronenöl

Wasser, entsalzen: q.s.

Zunächst werden Zitronensäure, Benzoesaure, Zucker, Tra¬ ganth und Zitronenöl mit soviel Wasser suspendiert, damit etwa 800 bis 900 ml Suspension anfallen. Danach werden die mikronisierten Ketoprofen-Enantiomeren homogen eingerührt sowie auf 1000 ml Wasser aufgefüllt.

Suppositonen

Ein Suppositorium, das als Wirkstoffe 10 bis 100 mg des

Enantiomeren-Gemisches enthalten kann und ca. 2 g wiegt, ist wie folgt zusammengesetzt:

R(-) -Ketoprofen (99 % Reinheit) 90 mg

S(+) -Ketoprofen (99 % Reinheit) 10 mg

Hartfett ^{1890 m} 9

Tocopherol 10 mg

Falls der/die Wirkstoffanteil(e) reduziert wird/werden, ist im selben Ausmaß der Hartfettanteil zu erhöhen.

Creme

Die Herstellung einer Creme mit 4 % Ketoprofen-Enantiome- ren erfolgt in an sich bekannter Weise, wobei folgende Komponenten eine typische Rezeptur ergeben:

R(-) -Ketoprofen

Triglyzeride, mittelkettig

Glyzerinmonostearat-Polyoxy- ethylenstearat-Gemisch

Polyoxyethylen-Fettsäureester

1,2-Propandiol

4-Hydroxybenzoesäuremethyl- ester- atrium

Xanthan-Gummi

Wasser, entsalzen: q.s.

In der auf ca. 60"C erwärmten öligen Phase werden die Wirkstoffe gelöst; die ebenfalls vorerwärmte wässrige Phase wird danach eingerührt und bis zur Abkühlung gleich¬ mäßig weitergerührt. Ein Strang von ca. 2,5 cm enthält etwa 100 mg des Wirkstoff-Gemisches.

Filmtable P

Ketoorofen-Tab ettenrezeptur

38.5 kg Ketoprofen-Lysinat wurden trocken mit 7,5 kg mikrokrist. Cellulose gemischt, mit 3 kg Gelatine (10 %-ig in Wasser) granuliert und getrocknet, mit 0,5 kg Mg-stea- rat, 1 kg Talcum und 2 kg Na-carboxymethylcellulose ver¬ mischt und zu runden Tabletten mit einem Durchmesser von

6 mm und einem Gewicht (Restfeuchte: 0,8 - 1,5 %) von 260 mg verpreßt. Die fertigen Tabletten werden mit einem Lacküberzug aus einer Lösung aus 0,7 % Glycerin, 4 % Methylcellulose, 0,7 % Polyglycol 6000, 58 % Wasser und

36.6 % Aceton überzogen und getrocknet.

Eingesetzt wurde dabei:

R(-) -Ketoprofen im wesentlichen frei von S(+) -Ketoprofen,

S(+) -Ketoprofen im wesentlichen frei von R(-) -Ketoprofen und ein Pseudorazemat aus 50 % S(+)- und 50 % R(-) -Ketoprofen.