T-ockenpulver-Formulierungen zum Inhalieren müssen eine Reihe von einander teilweise widersprechenden Anforde- rungen erfullen, wobei insbesondere die folgenden zu beach- ten sind : Der Wirkstoff muss inhalierbar sein. Um in die Lunge gelan- gen zu können, muss er in Partikeln von ca. 1 bis 10 um Grosse vorliegen. Solche mikrofeinen Partikel können bei- spielsweise durch Mikronisierung, kontrollierte Ausfällung aus geeigneten Solventien oder durch Sprühtrocknung erzielt werden, wenn die Verfahrensbedingungen geeignet gewählt, kontrolliert und ausgeführt werden. Mikrofeine Partikel ha- ben jedoch ein sehr ungünstiges, d. h. grosses Verhältnis von Oberfläche zu Volumen bzw. Masse und daher eine grosse Oberflächenenergie. Dies äussert sich in starken Adhäsions- und Kohäsionstendenzen, die wiederum zu schlechten Fliess- eigenschaften und zu Pulveraggregation führen. Derartige mikrofeine Pulver sind deshalb schwer zu handhaben und wer- den stark beeinflusst durch elektrostatische Aufladung, Be- arbeitung, Luftfeuchtigkeit und dergleichen.

Um eine konsistente Herstellung der Formulierung, eine ma- schinelle Befüllung des Pulverinhalators und korrektes Do- sieren und Freisetzen durch den Pulverinhalator zu gewähr- leisten, muss das Pulver frei fliessend sein. Gute Fliess- eigenschaften erwartet man in der Regel bei genügend gros-

sen, möglichst kugelförmigen Partikeln, die eine geringe Oberflächenenergie und kleine Kontaktflächen haben.

Bei Pulverinhalatoren mit einem Reservoir wird die fertige Arzneizubereitung in Form eines Pulverbetts in das Vorrats- gefäss gefüllt. Eine Dosis wird durch eine geeignet ausge- bildete Dosiervorrichtung entnommen. Die Entnahme erfolgt volumetrisch. Das genaue volumetrische Dosieren der Zube- reitung erfordert für die meisten Wirkstoffe eine Verdün- nung derselben mit einem pharmazeutisch inaktiven Hilfs- stoff, um eine den Anforderungen an die Dosiergenauigkeit genügende, dosierbare Einheitsmenge zu erhalten.

Für Pulverinhalatoren, die das Medikament aus vordosierten Einheiten, z. B. Kapseln oder Blistern, freisetzen, gilt die gleiche Einschränkung für den reibungslosen Betrieb der Be- füllungsmaschinen dieser Einheitsdosen.

Bei einem Multidosis-Trockenpulverinhalator, der ein Pul- verreservoir enthält, aus dem die einzelnen Dosen über ei- nen Dosiermechanismus entnommen werden, ist das pulverför- mige Medikament in der Regel in Kontakt mit der Umgebungs- luft und kann so durch Luftfeuchtigkeit beeinflusst werden.

Die Qualität des Medikaments und des Inhalationssystems darf sich jedoch durch den Einfluss von äusseren Faktoren während der vorgesehenen Lagerzeit und bis zum Aufbrauchen der Packung nicht wesentlich verschlechtern.

Um diesen Anforderungen zu genügen, werden die inha- lierbaren, d. h. in mikrofeinen Partikeln vorliegenden Be- standteile (Wirkstoffe) mit pharmakologisch inaktiven Sub- stanzen gemischt, um fliessfähige Pulver zu erhalten. Die Verdünnung wird dabei so gewählt, dass die vom Pulverinha-

lator ausgebrachte Menge genau die gewünschte Dosis ent- hält. Der überwiegende Anteil des pharmakologisch inaktiven Hilfsstoffes liegt dabei absichtlich in einer Partikelgrös- se vor, die nicht inhalierbar ist-. Er dient nicht nur zum Verdünnen, sondern auch zum Einstellen einer akzeptablen, möglichst einer guten bis sehr guten Fliessfähigkeit der Pulvermischung. Er ist im Fall dieser sogenannten interak- tiven oder geordneten Mischungen die Trägersubstanz, an die die mikrofeinen Wirkstoffpartikel durch Adhäsion gebunden werden, um so eine geeignete Mischgüte, d. h. Homogenität der Mischung, zu erreichen und aufrecht zu erhalten. Durch das Mischverfahren kann sich die Partikelgrösse des Trägers auch so ändern, dass ein bestimmter Anteil inhalierbar wird. Die Partikelgrösse des eingesetzten Trägers richtet sich dabei in der Regel nach den Anforderungen und Gegeben- heiten des Pulverinhalators, der für die Applikation der Formulierung vorgesehen ist. Für diese Mischungen gilt, dass während allen notwendigen Verarbeitungs-, Transport-, Lager-und Dosiervorgängen keine Entmischung stattfinden darf, d. h. die Wirkstoffpartikel sich nicht von ihren Trä- gerteilchen ablösen dürfen. Während dem Dispergieren im In- halator, ausgelöst durch den Atemfluss des Patienten, müs- sen die Wirkstoffpartikel aber möglichst effektiv, d. h. möglichst quantitativ, abgelöst werden, um inhaliert werden zu können. Der Träger (Carrier) ist in den meisten Fällen Lactose, kann aber auch Mannitol, Trehalose oder ein ande- res geeignetes Trägermaterial sein. In manchen auf dem Markt erhältlichen Inhalatoren ist auch Glucose als Träger- material enthalten.

Es ist bekannt, dass die Fliesseigenschaften geordne- ter Mischungen in der Hauptsache von den physikalisch-che- mischen Eigenschaften des Trägers, der ja in der Regel im

Überschuss beigemischt wird, abhängen. Ebenso ist bekannt, dass die Effektivitct der Freisetzung der inhalierbaren Primärpartikel des Wirkstoffs durch Scherkraft neben den physikalisch-chemischen, stoffspezifischen Eigenschaften des Wirkstoffes und den physikalischen, insbesondere aero- dynamischen Eigenschaften des Pulverinhalators vor allem auch von den Eigenschaften des Trägers abhängt. Als analy- tische Messgrösse wird dazu in vitro in sogenannten Kaska- denimpaktoren oder Liquid Impingern, wie sie in verschiede- nen Pharmakopöen beschrieben sind, die Menge Wirkstoff in feinen, inhalierbaren Partikeln (Feinpartikeldosis bzw.

Fine Particle Dose, nachfolgend auch mit FPD bezeichnet) bzw. der Feinpartikelanteil (Fine Particle Fraction, nach- folgend auch mit FPF bezeichnet) bezogen auf die Gesamtmen- ge an abgegebenem Wirkstoff bestimmt.

Kürzliche Arbeiten zeigen, dass die FPF umso höher ist, je kleiner die Partikelgrösse der zugemischten Lactose ist [M. J. Clarke, U. J. Potter, P. Lucas, M. J. Tobyn und J. N. Staniforth : Posterpräsentation auf der Konferenz"Drug Delivery to the Lungs VIII"der Aerosol Society, London, 15.-16.12.1997 ; und P. Lucas, M. J. Clarke, K. Anderson, M. J. Tobyn und J. N. Staniforth (1998) : Vortrag auf der Kon- ferenz"Respiratory Drug Delivery VI", Hilton Head Island, 3.-7.5.1998, veröffentlicht in : R. N. Dalby, P. R. Byron und S. J. Farr (Herausgeber) : Respiratory Drug Delivery VI, In- terpharm Press, 1998,243 ff.]. Dieses Verfahren stösst je- doch an eine natürliche Grenze, da die Fliessfähigkeit mit kleineren Partikeln rasch unzureichend wird.

Es konnte ebenfalls gezeigt werden, dass beim Ver- gleich gleicher Siebfraktionen von verschiedenen Lactose- qualitäten eine umkristallisierte Lactose die höhere FPF

erzielte [N. M. Kassem und D. Ganderton : J. Pharm. Pharma- col. 42 (1990), 11 ff. (Suppl.) und EP-B-0 464 171]. Dieser Effekt beruht auf der Tatsache, dass die Wirkstoffpartikel bevorzugt an Fehlstellen, Risse und Brüche, d. h. an beson- ders aktivierte Zentren (sogenannte"active sites"oder "hot spots") der Tragerpartikel anhaften. Die Adhäsions- kräfte sind an diesen aktivierten Zentren am grössten und damit auch die Ablösung während der Inhalation am wenigsten wahrscheinlich. Es konnte nun durch elektronenmikroskopi- sche Aufnahmen gezeigt werden, dass die umkristallsierte Lactose sehr viel regelmässiger ist als die handelsübliche Ware.

Weiterhin ist bekannt, dass auch kristallines a-Lac- tose-Monohydrat einen geringen Anteil amorphe Lactose ent- hält, die die regelmässige Kristallstruktur stört und damit für aktivierte Stellen auf der Kristalloberfläche sorgt [G.

Buckton und P. Darcy : Int. J. Pharm. 123 (1995), 265 ff. ; E. M. Phillips : Int. J. Pharm. 149 (1997), 267 ff.]. Wasser kann bei erhöhter Luftfeuchtigkeit bevorzugt an diese amor- phen Zentren anlagern und als Weichmacher eine Umwandlung in die thermodynamisch stabilere Kristallform verursachen [B. C. Hancock und G. Zografi : J. Pharm. Sci. 86 (1997), 1 ff.]. Das wiederum hat zur Folge, dass die Lagerstabilität derartiger Pulverzubereitungen bei erhöhter Luftfeuchte be- grenzt ist.

In WO-A-95/11666 wurde vorgeschlagen, die aktiven Zentren durch Zusatz von mikrofeiner Lactose abzusättigen mit dem Ziel, dem Wirkstoff beim Herstellen der endgültigen Mischung nur noch weniger energiereiche Bindungsstellen auf der Lactose zur Verfügung zu stellen. Da die Ablösung wäh- rend der Inhalation demzufolge weniger Energie benötigt,

sollte die FPF signifikant steigen, was eindeutig nachge- wiesen werden konnte. Gleiches gilt auch für das Verfahren, das in WO-A-93/11746 beschrieben ist.

In J. Pharm. Pharmacol. 34 : 141-145 (1982) wurde fer- ner gefunden, dass der Zusatz einer dritten Fulverkomponen- te zu einer vorher gebildeten geordneten Mischung aus Sali- cylsäure (1%) und Sucrose infolge Ladungswechselwirkungen die physikalische Stabiltät von ternären Mischungen in un- terschiedlicher Weise beeinflussen kann. Die Zugabe von Magnesiumstearat beeinträchtigte die Adhäsion der Salicylsäure-Partikel an den Sucrose-Träger, wobei sich der Anteil schwach gebundener Wirkstoffpartikel mit zunehmender Magnesiumstearat-Konzentration erhöhte. Dieser Befund wurde einer Änderung der Ladungswechselwirkungen auf der Oberflä- che der Sucrose-Trägerpartikel als Folge der positiven elektrostatischen Ladung des Magnesiumstearats und der ne- gativen Ladung der Salicylsäure-und Sucrose-Partikel zuge- schrieben. Auf diesen Effekt und die Tatsache, dass die Zu- gabe einer dritten Komponente, die bevorzugt an den Träger- partikeln anlagert, die Wirkstoffpartikel von ihren Adhä- sionsstellen verdrängen kann, wurde bereits in J. Pharm.

Pharmacol. 31 : 800 (1979) hingewiesen. Demgegenüber wurde durch Zugabe von 2% Maisstärke die Adhäsion der Wirkstoff- partikel verstärkt und die an Sucrose haftende Wirkstoff- menge erhöht, während durch Zugabe von 2% Talk die Adhä- sionskräfte zwischen den Teilchen allgemein erhöht wurden.

Ähnliche Effekte wurden auch von N. M. Kassem [Doktorarbeit DX187842, Universität London, 1990] gefunden und ebenfalls durch die elektrostatischen Eigenschaften der Bestandteile erklärt.

In WO-A-87/05213 wurde andererseits vorgeschlagen,

zur Herstellung von Inhalationspulvern Träger, bestehend aus Mikrokörnchen eines Konglomerats eines oder mehrerer fester wasserlöslicher Verdünnungsmittel, wie Lactose, Xy- litol, Mannitol, Arabinose oder Dextran, mit einem Schmier- mittel, wie Magnesiumstearat, Natriumbenzoat, kolloidalem Silika, hydriertem Öl oder Fettsubstanzen, zu verwenden.

Die Mikrokörnchen haben vorzugsweise eine Korngrösse von 30-150 m und werden dadurch hergestellt, dass das Schmier- mittel einer wässrigen Lösung eines Teils des festen Ver- dünnungsmittels zugesetzt, das restliche Verdünnungsmittel zusammen mit dieser Mischung granuliert und das erhaltene Granulat gesiebt wird. Die Verwendung solcher Träger soll u. a. verbesserte Fliesseigenschaften und verbesserte selbstschmierende Eigenschaften ermöglichen.

Es hat sich jedoch gezeigt, dass Pulvermischungen, insbesondere interaktive Pulvermischungen, sensititv gegen- über der Feuchtigkeit in der Umgebungsluft sind. Sie sind daher für den Einsatz in einem Multidosis-Trockenpulverin- halator, der ein Pulverreservoir enthält, nur bedingt ge- eignet, da dieser normalerweise keine dichte Verpackung im Sinne einer hermetischen Absperrung von Wasserdampf dar- stellt. Dies äussert sich meist in einem dramatischen Ab- fall des inhalierbaren Anteils der abgegebenen Dosis, die in vitro als FPD oder FPF bestimmt wird. Der Abfall beruht auf einer stärkeren Adhäsion der mikroniserten Wirkstoff- partikel an den Trägerpartikeln, da ab einer relativen Luftfeuchtigkeit von ca. 60 % durch Wasserdampfkondensation sogenannte Flüssigkeitsbrücken in den Zwischenräumen ent- stehen, die zu einer stärkeren Bindungsenergie beitragen.

Visuell sichtbares Zeichen für diesen Vorgang sind Krusten- oder Klumpenbildung, die aber nicht in jedem Fall notwendi- gerweise beobachtet werden müssen. Der Vorgang ist irrever-

sibel, da beim Auftrocknen der Flüssigkeitsbrücken soge- nannte feste Brücken entstehen. Unter anderem ist die Was- seraufnahmetendenz bzw. das Wassersorptionsvermögen der be- teiligten Stoffe mitentscheidend für das Ausmass der Ver- schlechterung der Pulvereigenschaften bei hoher Luftfeuch- telagerung.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, die Sensitivität von Pulvermischungen gegenüber Feuchtigkeit zu verringern. Die Aufgabe wird erfindungsgemäss gelöst durch Verwendung von Magnesiumstearat. Es hat sich nämlich über- raschenderweise gezeigt, dass Magnesiumstearat in der Lage ist, den Einfluss von eindringender Feuchtigkeit auf die FPD und die FPF während der Lagerung des Inhalationspulvers zu minimieren, d. h. eine durch Feuchtigkeit bedingte Ver- schlechterung der FPD und der FPF zu verhindern oder zumin- dest erheblich zu verlangsamen, und die Trockenpulver-For- mulierung zu stabilisieren. Die ursprüngliche Qualität der Arzneizubereitung bleibt also auch bei Lagerung unter ex- tremen Bedingungen der Temperatur und Feuchte wesentlich besser als bei herkömmlichen Präparaten. Die Verbesserung äussert sich meist auch dadurch, dass der Einfluss von Feuchtigkeit auf das Massenmittel des aerodynamischen Teil- chendurchmessers (Mass Median Aerodynamic Diameter, nach- folgend auch als MMAD bezeichnet) und auf die Genauigkeit und Reproduzierbarkeit der abgegebenen Dosis verhindert oder stark verlangsamt werden kann. Diese Effekte sind spe- ziell für feuchtigkeitsempfindliche Wirkstoffe besonders ausgeprägt, da eine eventuelle Hygroskopizität des Wirk- stoffes die Wasseraufnahme und damit die Ausbildung der Flüssigkeitsbrücken begünstigt. Darüber hinaus führt die Verwendung von Magnesiumstearat in der Regel zu einer gene- rellen Verbesserung der FPD und der FPF. Es ist denkbar,

4ass das Magnesiumstearat neben einem generellen Feuchtig- keitsschutz die Trägermaterialien und Wirkstoffe auch in der Weise stabilisiert, dass unerwünschte morphologische Phasenübergänge unterbunden oder verlangsamt werden.

Die Erfindung betrifft daher die Verwendung von Ma- gnesiumstearat zur Verbesserung der Feuchtigkeitsbeständig- % vit, d. h. zur Verringerung der Sensitivität gegenüber _uftfeuchtigkeit, von Trockenpulver-Formulierungen zur In- halation. Die Verwendung von Magnesiumstearat bewirkt dem- entsprechend eine Verbesserung der Lagerstabilität und ins- besondere eine Verringerung des Einflusses von eindringen- der Feuchtigkeit auf die FPF (und die FPD), was die Auf- rechterhaltung einer hohen FPD und FPF auch unter ver- gleichsweise extremen Temperatur-und Feuchtigkeitsbedin- gungen gestattet.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Trockenpulverformu- lierungen umfassen somit einen pharmazeutisch nicht wirksa- men Träger in nicht inhalierbarer Teilchengrösse, einen =ein verteilten pharmazeutischen Wirkstoff in inhalierbarer Teilchengrösse (d. h. mit einem mittleren Teilchendurchmes- ser von vorzugsweise höchstens 10 m, insbesondere höch- stens 5 pm) und-zur Verbesserung der Feuchtigkeitsbestän- digkeit-Magnesiumstearat, und sie liegen vorzugsweise in Form von sogenannten interaktiven (oder geordneten oder ad- häsiven) Mischungen vor. Gewünschtenfalls können die Trok- kenpulver-Formulierungen auch einen Anteil an Trägermate- rial in inhalierbarer Teilchengrösse enthalten.

Der Ausdruck"interaktive Mischung"oder"geordnete Mischung"oder"adhäsive Mischung"ist dem Fachmann geläu- fig und umfasst im Rahmen der vorliegenden Erfindung Trok-

kenpulver-Formulierungen, in denen der pharmakologisch in- aktive Träger in einer Partikelgrösse vorliegt, die nicht inhalierbar oder überwiegend nicht inhalierbar ist, und in denen mikrofeine Wirkstoffpartikel durch Adhäsion an die Trägerpartikel gebunden (d. h. nicht im Träger z. B. in Form eines Granulates enthalten) sind.

Es wurde gefunden, dass sich Magnesiumstearat zur erbesserungder Feuchtigkeitsbeständigkeit grundsätzlich beliebiger Trockenpulver-Formulierungen, unabhängig von der Art der Wirkstoffe und Trägermaterialien, eignet. Besonders ausgeprägt ist die Verbesserung jedoch im Falle von Trok- kenpulvern, deren Kombination von Wirkstoff und Träger- d. h. ohne Zusatz von Magnesiumstearat-eine hohe Sensiti- vität gegenüber dem Einfluss von Luftfeuchtigkeit aufweist und beispielsweise bei offener Lagerung bei 40°C und 75% relativer Luftfeuchtigkeit innert 10 Tagen eine Abnahme der FPF um mindestens 50% zeigt. Eine hohe Empfindlichkeit der FPF oder FPD auf Luftfeuchtigkeit wird häufig dann beobach- tet, wenn der Wirkstoff in Form eines Salzes oder Esters vorliegt und/oder vergleichsweise hygroskopisch oder hydro- phil ist.

Hygroskopisch ist in diesem Sinne ein Wirkstoff dann, wenn er bei einem Wasserdampfdruck in der Trocknungsluft > 0, d. h. in Kontakt mit Luft mit einem Feuchtigkeitsgehalt > 0% relativer Feuchte, nie vollständig austrocknet, sondern immer eine bestimmte Menge absorptiv gebundenes Wasser ent- hält H. Sucker, P. Fuchs und P. Speiser : Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York, 2.

Auflage 1991, Seite 85]. Besonders vorteilhaft ist die er- findungsgemässe Verwendung von Magensiumstearat, wenn der Wirkstoff vergleichsweise hygroskopisch ist und beispiels-

weise bei Lagerung in Trocknungsluft mit einer relativen Feuchte von 50% mindestens etwa 0,5 Gew.-% adorptiv gebun- denes Wasser aufnimmt bzw. behält.

Hydrophil ist ein Wirkstoffpulver dann, wenn es von Wasser leicht benetzt werden kann, wobei im Rahmen der vor- liegenden Erf-ndung unter hydrophilen Wirkstoffpulvern ins- besondere solche zu verstehen sind, die beispielsweise ei- nen Benetzungswinkel von weniger als 90° aufweisen [Martin, Swarbrick und Cammarata : Physikalische Pharmazie, Wissen- schaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 3. Auflage 1987, Seite 534]. Besonders vorteilhaft ist die erfindungs- gemässe Verwendung von Magnesiumstearat im Falle von Wirk- stoffpulvern, die einen Benetzungswinkel von weniger als 70° aufweisen.

Die Verwendung von Magnesiumstearat zur Verbesserung der Feuchtigkeitsbeständigkeit von Trockenpulver-Formulie- rungen ist somit besonders bevorzugt im Falle von Trocken- pulver-Formulierungen, die einen pharmazeutischen Wirkstoff enthalten, der in Form eines Salzes oder Esters vorliegt und/oder bei Lagerung in Trocknungsluft mit einer relativen Feuchte von 50% mindestens etwa 0,5 Gew.-% adorptiv gebun- denes Wasser aufnimmt bzw. behält und/oder einen Benet- zungswinkel von weniger als 90°, insbesondere weniger als 70°, aufweist.

Die erfindungsgemässe Verwendung von Magnesiumstearat ist ferner vor allem für den Einsatz in Multidosis-Trocken- pulverinhalatoren vorteilhaft, die ein Pulverreservoir ent- halten, aus dem die einzelnen Dosen über einen Dosiermecha- nismus entnommen werden. Die Verwendung von Magnesiumstea- rat ist aber ebenfalls zur Verbesserung der Feuchtigkeits-

beständigkeit von vordosierten Einheiten geeignet, die bei- spielsweise in Form von Kapseln vorliegen können.

Der in den erfindungsgemäss erhältlichen Formulierun- gen vorhandene Wirkstoff kann grundsätzlich ein beliebiger, in Trockenpulvern inhalativ verabreichbarer pharmazeuti- scher Wirkstoff sein. Damit der Wirkstoff inhalierbar ist, d. h. in die Lunge gelangen kann, muss er in Partikeln mit einem mittleren Teilchendurchmesser (gemessen als MMAD) von höchstens etwa 10 m, beispielsweise etwa 1 bis 10 pm und vorzugsweise etwa 1 bis 6 pm, vorliegen. Solche mikrofeinen Partikel können in bekannter oder an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Mikronisierung, kontrollierte Ausfäl- lung aus geeigneten Solventien (z. B. auch aus superkriti- schem Kohlendioxid) oder durch Sprühtrocknung, erhalten werden, wenn die Verfahrensbedingungen geeignet gewählt, kontrolliert und ausgeführt werden.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Formulierungen kön- nen als Wirkstoff vorzugsweise ein Betamimetikum, wie Le- valbuterol, Terbutalin, Reproterol, Salbutamol, Salmeterol, Formoterol, Fenoterol, Clenbuterol, Bambuterol, Tulobute- rol, Broxaterol, Epinephrin, Isoprenalin oder Hexoprenalin, ein Anticholinergikum, wie Tiotropium, Ipratropium, Oxitro- pium oder Glycopyrronium, ein Corticosteroid, wie Butixo- cart, Rofleponid, Budesonid, Ciclosenid, Mometason, Fluti- cason, Beclomethason, Loteprednol oder Triamcinolon, einen Leukotrienantagonisten, wie Andolast, Iralukast, Pranlu- kast, Imitrodast, Seratrodast, Zileuton, Zafirlukast oder Montelukast, einen Phosphodiesterase-Inhibitor, wie Filami- nast oder Piclamilast, einen PAF-Inhibitor, wie Apafant, Forapafant oder Israpafant, einen Kaliumkanalöffner, wie Amilorid oder Furosemid, ein Schmerzmittel, wie Morphin,

Fentanyl, Pentazozin, Buprenorphin, Pethidin, Tilidin, Me- thadon oder Heroin, ein Potenzmittel, wie Sildenafil, Al- prostadil oder Phentolamin, ein Peptid oder Protein, wie Insulin, Erythropoietin, Gonadotropin oder Vasopressin, oder ein pharmazeutisch annehmbares Derivat oder Salz die- ser Verbindungen enthalten. Im Falle von chiralen Wirkstof- fen kann dieser in Form eines optischen Isomers, eines Dia- stereoisomerengemisches oder Racemates vorliegen. Gewünsch- tenfalls können die erfindungsgemässen Formulierungen zwei oder mehrere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.

Da die Feuchtigkeitsempfindlichkeit vor allem im Fal- le von Wirkstoffen, die als Salz oder Ester vorliegen, häu- fig ein grosses Problem darstellt, ist der Einsatz von Ma- gnesiumstearat insbesondere bei Trockenpulver-Formulierun- gen vorteilhaft, die mindestens einen pharmazeutischen Wirkstoff in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, beispielsweise ein Chlorid, Bromid, Iodid, Nitrat, Carbo- nat, Sulfat, Methylsulfat, Phosphat, Acetat, Benzoat, Ben- zolsulfonat, Fumarat, Malonat, Tartrat, Succinat, Citrat, Lactat, Gluconat, Glutamat, Edetat, Mesylat, Pamoat, Panto- thenat oder Hydroxynaphthoat, oder einen pharmazeutischen Wirkstoff in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Esters, beispielsweise ein Acetat, Propionat, Phosphat, Succinat oder Etabonat, enthalten.

Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Magnesium- stearat in Trockenpulver-Formulierungen, die ein Betamime- tikum und/oder ein Anticholinergikum und/oder ein Cortico- steroid enthalten, und insbesondere in Trockenpulver-Formu- lierungen, die ein Betamimetikum und/oder ein Anticholiner- gikum und/oder ein Corticosteroid in Form eines pharmazeu- tisch annehmbaren Salzes oder Esters enthalten, beispiels-

weise ein Betamimetikum in Form eines Salzes, wie z. B. Le- valbuterolsulfat, Formoterolfumarat, Formoteroltartrat, Salbutamolsulfat oder Salmeterolxinafoat (Salmeterol-1-hy- droxy-2-naphthoat), oder ein Anticholinergikum in Form ei- nes Salzes, wie z. B. Oxitropiumbromid, Glycopyrrolat (Gly- copyrroniumbromid), Ipratropiumbromid oder Tiotropiumbro- mid, oder ein Corticosteroid in Form eines Esters, wie z. B.

Beclomethason-dipropiponat, Fluticason-propionat, Triamci- nolon-16,21-diacetat, Triamcinolonacetonid-21-acetat, Tri- amcinolonacetonid-21-dinatriumphosphat, Triamcinolonaceto- nid-21-hemisuccinat, Mometasonfuroat oder Loteprednol-eta- bonat, oder eine Kombination davon, wie beispielsweise Ipratropiumbromid in Kombination mit Salbutamolsulfat.

Gemäss einem weiteren bevorzugten Aspekt können die erfindungsgemäss erhältlichen Formulierungen insbesondere auch ein Corticosteroid, wie Ciclosenid, Rofleponid, Fluti- cason-propionat, Mometasonfuroat oder Loteprednol-etabonat, in Kombination mit einem Betamimetikum, wie Formoterolfuma- rat, Formoteroltartrat, Levalbuterolsulfat oder Salmeterol- xinafoat, enthalten.

Die Wirkstoffmenge in den erfindungsgemäss erhältli- chen Formulierungen kann in breiten Bereichen variieren und ist in hohem Masse vom jeweiligen Wirkstoff und bis zu ei- nem gewissen Grad auch vom verwendeten Pulverinhalator ab- hängig. Typischerweise kann die Wirkstoffkonzentration etwa 0,1 bis 10 Gew.-%, insbesondere etwa 0,1 bis 5 Gew.-%, be- zogen auf die Gesamtformulierung, betragen. Gelegentlich können auch höhere oder tiefere Konzentrationen zweckmässig sein, wobei aber Wirkstoffkonzentrationen unter 0,001 Gew.- % oder unter 0,01 Gew.-% selten vorkommen.

Zur exakten volumetrischen Dosierung der meisten Wirkstoffe bzw. Formulierungen ist eine Verdünnung des Wirkstoffes mit einem pharmazeutisch inaktiven Hilfsstoff erforderlich, um eine den Anforderungen an die Dosierge- nauigkeit genügende, dosierbare Einheitsmenge zu erhalten.

Hierzu werden die mikrofeinen, inhalierbaren Wirkstoffpar- tikel mit pharmakologisch inaktiven Substanzen (Trägern) gemischt. Die Verdünnung wird dabei so gewählt, dass die vom Pulverinhalator ausgebrachte Menge genau die gewünschte Dosis enthält. Der pharmakologisch inaktive Hilfsstoff dient vorzugsweise nicht nur zum Verdunnen, sondern auch zum Einstellen einer möglichst guten Fliessfähigkeit der Pulvermischung, und er ist im Falle der bevorzugt verwende- ten sogenannten interaktiven oder geordneten Mischungen die Trägersubstanz, an die die mikrofeinen Wirkstoffpartikel durch Adhäsion gebunden werden, um so eine geeignete Misch- güte, d. h. Homogenität der Mischung, zu erreichen und auf- recht zu erhalten.

Der Träger liegt in der erfindungsgemäss erhältlichen Formulierung vorzugsweise in einer Partikelgrösse vor, die nicht inhalierbar ist. Die Trägerteilchen sollten aber an- dererseits nicht zu gross sein, da sich dies nachteilig auf die FPF auswirken kann. Die optimale Partikelgrösse des eingesetzten Trägers richtet sich dabei in der Regel nach den Anforderungen und Gegebenheiten des Pulverinhalators, der für die Applikation der Formulierung vorgesehen ist. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung können Träger mit übli- chen Teilchengrössen verwendet werden, und optimale Teil- chengrössen können vom Fachmann von Fall zu Fall leicht er- mittelt werden. Im allgemeinen kann jedoch der mittlere Teilchendurchmesser (MMAD) der Trägerpartikel etwa 10 bis 500 pm und vorzugsweise etwa 50 bis 200 pm betragen.

Die Haftung der Wirkstoffpartikel an den Trägerteil- chen sollte ausreichend sein, dass während den Verarbei- tungs-, Transport-, Lager-und Dcsiervorgängen keine Entmi- schung stattfindet, aber andererseits nicht so hoch, dass eine möglichst quantitative Ablösung der Wirkstoffteilchen während dem Dispergieren im Inhalator, ausgelöst durch den Atemfluss des Patienten, nicht mehr gewährleistet ist. Die Effektivität der Freisetzung der Wirkstoffpartikel ist ne- ben den physikalisch-chemischen Eigenschaften des Wirkstof- fes und den aerodynamischen Eigenschaften des Pulverinhala- tors vor allem von den Eigenschaften des Trägers, insbeson- dere der Art des Trägers und dessen Oberflächenstruktur, mittlerer Partikelgrösse und Partikelgrössenverteilung, ab- hängig.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind grundsätz- lich alle üblicherweise in Trockenpulver-Formulierungen verwendeten Trägermaterialien geeignet, beispielsweise Mo- no-oder Disaccharide, wie Glucose, Lactose, Lactose-Mono- hydrat, Saccharose oder Trehalose, Zuckeralkohole, wie Man- nitol oder Xylitol, Polymilchsäure oder Cyclodextrin, wobei Glucose, Trehalose und insbesondere Lactose-Monohydrat im allgemeinen bevorzugt sind. Gewünschtenfalls können die Formulierungen auch zwei oder mehrere Trägermaterialien enthalten. Gewünschtenfalls kann die Formulierung neben nicht inhalierbaren Trägerpartikeln auch einen Anteil an inhalierbaren Trägerpartikeln enthalten ; zum Beispiel kann sie neben gröberen Lactose-Monohydrat-Trägerpartikeln einen Anteil von z. B. 0,1 bis 10 Gew.-% an mikronisiertem Lacto- se-Monohydrat enthalten, das beispielsweise für mindestens 50% der Partikel einen Teilchendurchmesser von höchstens 10 pm, vorzugsweise höchstens 5 pm, aufweisen kann.

Der Anteil an Trägermaterial in den erfindungsgemäss erhältlichen Formulierungen kann je nach der für den jewei- ligen Wirkstoff nötigen oder wünschbaren Verdünnung und der zur Verbesserung der Feuchtigkeitsbeständigkeit verwendeten Menge an Magnesiumstearat in einem breiten Bereich variie- ren. Der Anteil an Trägermaterial in der Gesamtformulierung kann beispielsweise etwa 80 bis 99,9 Gew.-% betragen, wobei aber je nach Wirkstoff auch höhere oder niedrigere Anteile vorteilhaft sein können.

Die Konzentration an Magnesiumstearat kann ebenfalls innerhalb relativ breiter Grenzen variieren und beispiels- weise etwa 0,001 bis 10 Gew.-%, insbesondere etwa 0,01 bis 5 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtformulierung, betragen, wo- bei eine Konzentration von etwa 0,1 bis 2 Gew.-% in der Re- gel bevorzugt ist. Im Hinblick auf toxikologische Unbedenk- lichkeit wird die Magnesiumstearat-Konzentration jedoch zu- meist nicht über etwa 1 Gew.-% liegen, aber andererseits meist mindestens etwa 0,25 Gew.-% betragen, um eine hohe Wirksamkeit zu gewährleisten, wobei sich ein Konzentrati- onsbereich von etwa 0,4 bis 0,8 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,5 bis 0,75 Gew.-%, für die meisten Fälle besonders be- währt hat. Das Magnesiumstearat wird vorzugsweise als staubförmiges Material eingesetzt ; die Teilchengrösse ist nicht besonders kritisch.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Formulierungen kön- nen gewünschtenfalls weitere Komponenten enthalten. Vor- zugsweise bestehen sie jedoch aus einem oder mehreren phar- mazeutisch nicht wirksamen Trägern, einem oder mehreren pharmazeutischen Wirkstoffen und Magnesiumstearat.

Die Trockenpulver-Formulierungen können erfindungsge-

mäss dadurch hergestellt werden, dass man einen pharmazeu- tisch nicht wirksamen Träger in nicht inhalierbarer Teil- chengrösse (der gewünschtenfalls einen Anteil in inhalier- barer Teilchengrösse enthalten kann), einen fein verteilten pharmazeutischen Wirkstoff in inhalierbarer Teilchengrösse, beispielsweise mit einem mittleren Teilchendurchmesser von höchstens 10 um (vorzugsweise höchstens 5 LM), und Magne- siumstearat miteinander vermischt. Die Bestandteile können grundsätzlich in beliebiger Reihenfolge miteinander ge- mischt werden, wobei aber die Vermischung zweckmässigerwei- se so erfolgen sollte, dass die Partikel der Bestandteile- abgesehen von der Adhäsion an die Trågerpartikel-im we- sentlichen als solche erhalten bleiben, d. h. nicht z. B. durch eine Granulierung und dergleichen zerstört werden.

Gemäss einer bevorzugten Variante kann jedoch zuerst eine Vormischung von Magnesiumstearat mit dem Träger hergestellt und dann die Wirkstoffpartikel zugemischt werden. Gemäss einer weiteren bevorzugten Variante kann zuerst eine Vormi- schung des Wirkstoffes mit dem Träger hergestellt und dann das Magnesiumstearat zugemischt werden. Das Mischen kann in an sich bekannter Weise, beispielsweise in einem Taumelmi- scher, erfolgen. Vorzugsweise kann in diesen Verfahren je- weils staubförmiges Magnesiumstearat mit einer mittleren Teilchengrösse und etwa 1 bis 100 pm, insbesondere etwa 5 bis 20 pm, zugesetzt werden.

Die beschriebenen Trockenpulver-Formulierungen können in allen üblichen Trockenpulverinhalatoren angewendet wer- den. Besonders vorteilhaft sind sie zur Anwendung in Multi- dosis-Trockenpulverinhalatoren, die ein Pulverreservoir enthalten, insbesondere in Multidosis-Pulverinhalatoren wie in WO-A-97/20589 beschrieben.

Die Erfindung betrifft ebenfalls Trockenpulver-Formu- lierungen zur Inhalation mit verbesserter Feuchtigkeitsbe- s. ändigkeit, umfassend einen pharmazeutisch nicht wirksamen Träger in nicht inhalierbarer Teilchengrösse, einen fein verteilten pharmazeutischen Wirkstoff in Form eines pharma- zeutisch annehmbaren Salzes oder Esters in inhalierbarer Teilchengrösse (vorzugsweise mit einem mittleren Teilchen- durchmesser von höchstens 10 m, insbesondere höchstens 5 (J. und 0,25 bis 1 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtformulie- rung, an Magnesiumstearat. Bevorzugt sind Trockenpulver- Formulierungen, die in Form von interaktiven Mischungen vorliegen. Bevorzugte Wirkstoffsalze und-ester, Trägerma- terialien, Mengenbereiche, Methoden und dergleichen ergeben sich aus der vorangehenden Beschreibung.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele wei- ter veranschaulicht. In den Beispielen bezeichnet r. F. die relative Luftfeuchtigkeit ; die Bezeichnung n. b. gibt an, dass der betreffende Wert nicht bestimmt wurde. Die Tests erfolgten jeweils mit einem Trockenpulverinhalator vom Typ SkyePharma mDPI (SkyePharma AG, Schweiz) gemäss WO-A- 97/20589. Die Bestimmung der FPD und der FPF erfolgte-so- fern nicht anders angegeben-jeweils mit einem Twin Im- pinger. Siebungen erfolgten-sofern nicht anders angegeben -jeweils mit einem Sieb mit einer Lochweite von 180 um.

Zur Ermittlung der Feuchtigkeitsempfindlichkeit wurden die Trockenpulver, ausser im Beispiel 7, jeweils offen ohne Feuchtigkeitsschutz gelagert.

Beispiel 1 198,46 g Lactose-Monohydrat mit einer definierten Korngrösse < 200 ptm für 100%, < 125 um für 50% und < 75 llm für 10% der Partikel (Siebanalyse) werden gesiebt und mit 1

c gesiebtem Magnesiumstearat mit einem Taumelmischer ge- mischt. Im Anschluss werden 0,54 g Formoterolfumarat-Dihy- drat und die Vormischung gesiebt und gemischt. Die so er- haltene Mischung wird in einen geeigneten dosierenden Trok- kenpulverinhalator gefüllt. Für die genaue analytische Be- stimmung der Partikelgrössenverteilung und speziell der FPD bzw. FPF wird eine adäquate Anzahl Dosierungen in einen im Europäischen Arzneibuch oder anderen nationalen Pharmakopö- en beschriebenen Impaktor oder Impinger, z. B. den sogenann- ten Twin Impinger oder Multi Stage Liquid Impinger, nach ebenfalls dort beschriebenen Verfahren abgegeben und gesam- r. elt. Die aufgefangenen und abgeschiedenen Wirkstoffparti- kel werden in analytischen Standardverfahren zu Probelösun- gen aufgearbeitet und die in jeder Grössenklasse abgeschie- denen Wirkstoffmengen bestimmt. Zum Test der Stabilität ge- gen Feuchtigkeit werden Proben der Inhalationpulver offen bei 40°C/75% r. F. oder einer anderen geeigneten Bedingung über einen Zeitraum von mehreren Tagen bis Wochen gelagert und anschliessend wie oben beschrieben im Pulverinhalator getestet.

Die mit dem hergestellten ternären Gemisch (Formulie- rung 1-A) und mit konventionellen Mischungen (Formulierun- gen 1-B und 1-C) in einem 5-Stufen Liquid Impinger gemäss Ph. Eur. erhaltenen Ergebnisse sowie die Zusammensetzungen der Mischungen (in Gew.-%) sind in Tabelle 1 aufgeführt. Im Vergleich zu den konventionellen interaktiven Mischungen zeigt die erfindungsgemässe ternäre Mischung mit Magnesium- stearat den Vorteil einer erhöhten FPD bzw. FPF und einer wesentlich verbesserten Stabilität der FPD bzw. FPF bei La- gerung bei 40°C/75% r. F. Wie die Ergebnisse zu Formulie- rung 1-C zeigen, kann in konventionellen Formulierungen durch Zusatz von mikronisierter Lactose zwar eine anfängli-

che Erhöhung der FPD und FPF erreicht werden, nicht aber ein Schutz gegen den Einfluss erhöhter Temperatur und Feuchte. Dies ist ebenfalls aus den für die Formulierungen -|-A und 1-C unmittelbar nach Herstellung bzw. nach 7 oder 13 Tagen Lagerung des Trockenpulvers bei 40°C/75% r. F. ermittelten MMAD-Werten ersichtlich : für Formulierung 1-A nach Herstellung 1,8 jum, nach 7 Tagen 1,9 pm und nach 13 Tagen 1,9 m ; für Formulierung 1-C nach Herstellung 2,2 pm, nach 7 Tagen 4,5 pm und nach 13 Tagen 5,5 m. Im Gegensatz zur konventionellen Formulierung bleibt somit der MMAD bei der erfindungsgemässen Formulierung konstant, was die Er- gebnisse der FPD-und FPF-Untersuchung bestätigt.

Tabelle 1 Formulierung 1-A 1-B 1-C (Vergleich) (Vergleich) Lactose-Monohydrat 99,23 % 99,73 % 97,24 % Lactose-Monohydrat mikronisiert 0,00 % 0,00 % 2,49 % Magnesiumstearat 0,50 % 0,00 % 0,00 % Formoterolfumarat-Dihy- drat mikronisiert 0,27 % 0,27 % 0,27 % FPD nach Herstellung tg pro Hub] 4,7 1,3 3,3 FPD nach 3-4 Tagen bei 40°C/75% r. F. ) pro Hub] 4,5 n. b. 1,0 FPF nach Herstellung [% gefundener Wirkstoff] 42,5 13,7 35,9 FPF nach 3-4 Tagen bei 40°C/75% r. F. [% gefun- dener Wirkstoff] 37,3 n. b. 11,0

Beispiel 2 97,23 g Lactose-Monohydrat mit einer definierten Korngrösse < 200 pm für 100%, < 125 pm für 50% und < 75 pm für 10% der Partikel (Siebanalyse) werden gesiebt und mit

2,5 g gesiebtem mikronisiertem Lactose-Monohydrat (50% der Partikel < 5 m) in einem Taumelmischer gemischt. Im An- schluss werden 0,27 g Formoterolfumarat-Dihydrat und die Vormischung gesiebt und gemischt. Die so erhaltene Mischung wird mit 0,125 g gesiebtem Magnesiumstearat gemischt und in einen geeigneten dosierenden Trockenpulverinhalator ge- füllt. Für die analytische Bestimmung der FPD bzw. FPF wird eine adäquate Anzahl Dosierungen in einen Twin Impinger oder Multi Stage Liquid Impinger abgegeben und gesammelt.

Die aufgefangenen und abgeschiedenen Wirkstoffpartikel wer- den zu Probelösungen aufgearbeitet und die in jeder Grös- senklasse abgeschiedenen Wirkstoffmengen bestimmt. Zum Test der Stabilität gegen Feuchtigkeit werden Proben der Inhala- tionpulver offen bei 40°C/75% r. F. über einen Zeitraum von einigen Tagen gelagert und anschliessend wie oben be- schrieben im Pulverinhalator getestet.

Die mit dem herstellten Gemisch (Formulierung 2) und mit einer konventionellen Mischung (Formulierung 1-C) in einem 5-Stufen Liquid Impinger gemäss Ph. Eur. erhaltenen Ergebnisse sowie die Zusammensetzungen der Mischungen (in Gew.-%) sind in Tabelle 2 aufgeführt. Im Vergleich zur kon- ventionellen interaktiven Mischung zeigt die erfindungsge- mässe Mischung mit Magnesiumstearat den Vorteil einer er- höhten FPD bzw. FPF und einer verbesserten Stabilität der FPD bzw. FPF bei Lagerung bei 40°C/75% r. F.

Tabelle 2 Formulierung 2 1-C (Vergleich) Lactose-Monohydrat 96,75 % 97, 24 % Lactose-Monohydrat mikronisiert 2,48 % 2,49 % Magnesiumstearat 0,50 % 0,00 % Formoterolfumarat-Dihydrat mikronisiert 0,27 % 0,27 FPD nach Herstellung pg pro Hub] 5,3 3,3 FPD nach 3-4 Tagen bei 40°C/75% r. F. g pro Hub n. b. 1,0 FPF nach Herstellung % gefunde- ner Wirkstoff] 41,4 35,9 FPF nach 3-4 Tagen bei 40°C/75% r. F. % gefundener Wirkstoff] n. b. 11,0

Beispiel 3 97 g Lactose-Monohydrat mit einer definierten Korn- grösse < 110 m für 90%, < 70 pm für 50% und < 40 pm für 10% der Partikel (Siebanalyse) werden gesiebt und mit 0,5 g gesiebtem Magnesiumstearat in einem Taumelmischer gemischt.

Im Anschluss werden 2,5 g Salbutamolsulfat und die Vormi- schung gesiebt und gemischt. Die so erhaltene Mischung wird in einen geeigneten dosierenden Trockenpulverinhalator ge- füllt. Für die analytische Bestimmung der FPD bzw. FPF wird eine adäquate Anzahl Dosierungen in einen Twin Impinger ab- gegeben und gesammelt. Die aufgefangenen und abgeschiedenen Wirkstoffpartikel werden zu Probelösungen aufgearbeitet und die in jeder Grössenklasse abgeschiedenen Wirkstoffmengen bestimmt. Zum Test der Stabilität gegen Feuchtigkeit werden Proben der Inhalationpulver offen bei 40 °C/75 % r. F. über einen Zeitraum von 7 Tagen gelagert und anschliessend wie oben beschrieben im Pulverinhalator getestet.

Die mit dem herstellten ternären Gemisch (Formulie- rung 3-A) und mit einer konventionellen binären Mischung

(Formulierung 3-B) in einem Twin Impinger gemäss Ph. Eur. erhaltenen Ergebnisse sowie die Zusammensetzungen der Mi- schungen (in Gew.-%) sind in Tabelle 3 aufgeführt. Die ter- näre Mischung mit Magnesiumstearat erzielt eine höhere FPD bzw. FPF und ist wesentlich stabiler bei Lagerung bei 40°C/75% r. F.

Tabelle 3 Formulierung 3-A 3-B (Vergleich) Lactose-Monohydrat 97,00 % 97,50 % Magnesiumstearat 0,50 % 0,00 % Salbutamolsulfat mikronisiert 2,50 % 2,50 % FPD nach Herstellung g pro Hub] 39,5 26,2 FPD nach 7 Tagen bei 40°C/75% r. F. [µg pro Hub] 27,8 11,3 FPF nach Herstellung [% gefunde- ner Wirkstoff] 37,4 25,3 FPF nach 7 Tagen bei 40°C/75% r. F. [% gefundener Wirkstoff] 35,6 9,7 Beispiel 4 1196 g Lactose-Monohydrat mit einer definierten Korn- grösse < 315 Um für 100%, < 150 pm für 55-90% und < 63 pm für maximal 10% der Partikel (Siebanalyse) werden gesiebt und mit 3 g gesiebtem Magnesiumsstearat in einem Taumelmi- scher (tumble blender TB) gemischt. Im Anschluss werden 1,44 g Formoterolfumarat-Dihydrat und die Vormischung ge- siebt und gemischt. In analoger Weise werden unter Varia- tion der Ansatzgrösse, der Prozessparameter und der Magne- siumstearat-und Formoterolfumarat-Mengen weitere Formulie- rungen hergestellt, um deren Einfluss auf die Stabilität der FPD zu untersuchen. Die erhaltenen Mischungen werden- nach Herstellung oder nach anschliessender Lagerung der of- fenen Mischung bei erhöhter Temperatur und Feuchtigkeit-

in einen geeigneten dosierenden Trockenpulverinhalator ge- füllt. Die in-vitro Partikelgrössenverteilung und die FPD bzw. FPF werden mit einem Multi-Stage Liquid Impinger an einer adäquaten Anzahl Dosierungen bestimmt.

Die Ergebnisse zeigten, dass bei Herstellung der Pul- vermischungen mit einem Taumelmischer praktisch nur die Konzentration von Magnesiumstearat für die Stablilität hin- sichtlich der FPD verantwortlich ist, während die anderen Parameter im untersuchten Bereich praktisch ohne Bedeutung für die Stabilität bei erhöhter Feuchtigkeit waren. In Ta- belle 4 sind die Ansatzgrösse, die Konzentration an Magne- siumstearat (MS) und die Konzentration an Formoterolfuma- rat-Dihydrat (FF) für einige repräsentative Mischungen so- wie deren in einem 5-Stufen Liquid Impinger gemäss Ph. Eur. gemessene FPF-Werte, die unmittelbar nach Herstellung bzw. nach Lagerung bei 40°C/75% r. F. während 7 Tagen erhalten wurden, zusammengestellt. Die angegebenen Werte sind Mit- telwerte aus je drei Bestimmungen. Die Ergebnisse zeigen, dass die FPF bei ausreichender Magnesiumstearatkonzentra- tion durch erhöhte Temperatur und Feuchtigkeit kaum mehr beeinträchtigt wird. Die für Formulierung 1-A nach 3 Wochen Lagerung bei 40°C/75% r. F. gemessene FPF von 32,3% scheint zudem anzudeuten, dass selbst bei suboptimaler Ma- gnesiumstearatkonzentration ein langanhaltender Schutz ge- gen den Einfluss erhöhter Temperatur und Feuchtigkeit er- reicht wird.

Tabelle 4 Formulierung Ansatz-MS FF FPF nach FPF nach grösse 0 d 7 d kg % G/G % G/G % % 4-A 1, 2 0, 25 0,12 42, 5 33,6 4-B 4, 8 0, 50 0, 12 49, 3 n. b. 4-C 4, 8 0, 75 0, 12 56, 9 56,8 4-D 1, 2 0, 25 0, 34 50, 0 33,5 4-E 4, 8 0, 50 0, 34 58, 1 n. b. 4-F 4, 8 0, 75 0, 34 59, 2 57,2 1-C (Vergleich) 0,2 0, 00 0, 27 39, 7 12,3 il-A 0, 2 0, 50 0, 27 44, 8 32,5

Beispiel 5 49,5 g Lactose-Monohydrat mit einer definierten Korn- grösse < 200 pm für 100%, < 125 pm für 50% und < 75 pm für 10% der Partikel (Siebanalyse) werden gesiebt und mit 0,25 g gesiebtem Magnesiumstearat in einem Taumelmischer ge- mischt. Im Anschluss werden 0,25 g Salbutamolsulfat und die Vormischung gesiebt und gemischt. In analoger Weise werden unter Variation der Konzentration an Magnesiumstearat (MS) und Salbutamolsulfat (SS) weitere Mischungen gemäss Tabelle 5 hergestellt. Die erhaltenen Mischungen werden unmittelbar nach Herstellung oder nach Lagerung bei 40°C/75% r. F. während 5 bzw. 21 Tagen in einen geeigneten dosierenden Trockenpulverinhalator gefüllt. Zur Bestimmung der FPD bzw. FPF wird eine adäquate Anzahl Dosierungen in einen Twin Im- pinger gemäss Ph. Eur. abgegeben, gesammelt und der Wirk- stoffgehalt der einzelnen Fraktionen analytisch bestimmt.

Die in Tabelle 5 angegebenen FPF-Werte (Mittelwerte aus zwei Messungen) zeigen, dass Magnesiumstearat auch im Falle des feuchtigkeitsempfindlichen Wirkstoffes Salbuta- molsulfat einen Schutz gegen erhöhte Temperatur und Feuch- tigkeit bewirkt, aber eine Stabilisierung der FPF erst bei höheren Magnesiumstearat-Konzentrationen erreicht wird als bei den Formoterolfumarat-Zubereitungen.

Tabelle 5 Formulierung MS SS FPF % nach [% G/G % G/G) 0 d 5 d 21 d 5-A 0, 5 0, 5 9, 3 14, 2 12,0 5-B 0, 5 1, 0 22, 3 17, 1 14,9 5-C 0, 5 2, 5 30, 2 25, 6 22,3 5-D 1, 0 0, 5 19, 0 18, 8 13,5 5-E 1, 0 1, 0 23, 0 20, 1 15,8 5-F 1, 0 2, 5 25, 0 22, 6 20,8 5-G 2, 5 1, 0 22, 7 23, 4 21,5 5-H 2, 5 2, 5 25, 9 26, 4 27,4 Vergleich : 5-I 0, 0 0, 5 13, 5 5, 3 4,0 5-J 0, 0 1, 0 19, 7 9, 5 6,6 5-K 0, 0 2, 5 25, 3 14, 8 13,9

Beispiel 6 99,2 g Lactose-Monohydrat mit einer Korngrösse < 315 pm für 100%, < 150 pm für 55-90% und < 63 pm für maximal 10% der Partikel (Siebanalyse) werden gesiebt und mit 0,5 g gesiebtem Magnesiumstearat in einem Taumelmischer gemischt.

Im Anschluss werden 0,34 g Tiotropiumbromid und die Vormi- schung gesiebt und gemischt. Die erhaltene Mischung wird nach der Herstellung bzw. nach Lagerung bei 40°C/75% r. F. während 7 Tagen in einen geeigneten dosierenden Trockenpul- verinhalator gefüllt. Zur Bestimmung der FPD bzw. FPF wird eine adäquate Anzahl Dosierungen in einen Multi-Stage Im- pinger gemäss Ph. Eur. abgegeben, gesammelt und der Wirk- stoffgehalt der einzelnen Fraktionen analytisch bestimmt.

Die unmittelbar nach Herstellung abgefüllten Proben ergaben eine FPD von 8,0 pg und eine FPF von 48,4% (Mittelwerte aus 2 Messungen) ; für die während 7 Tagen unter feuchten

Bedingungen gelagerten Proben wurden eine FPD von 6,9 ptg und eine FPF von 43,0% erhalten (Mittelwerte aus 4 Messun- gen), d. h. die Stab-lisierung mit 0,5% Magnesiumstearat er- gibt auch im Falle des feuchtigkeitsempfindlichen Tiotro- piumbromids eine hirreichend gleichmässige FPD bzw. FPF.

Beispiel 7 Zur Untersuchung des Einflusses erhöhter Feuchtigkeit und Temperatur auf erfindungsgemässe Formulierungen unter praxisnahen Bedingungen wurden Trockenpulverinhalatoren vom Typ SkyePharma mDPI (SkyePharma AG, Schweiz), entsprechend der Offenbarung von WO-A-97/20589, mit je 2 g gemäss Bei- spiel 1 frisch hergestelltem Trockenpulver aus 99,23 Gew.-% Lactose-Monohydrat, 0,50 Gew.-% Magnesiumstearat und 0,27 Gew.-% mikronisiertem Formoterolfumarat-Dihydrat (Formulie- rung 1-A) gefullt. Die in-vitro-Daten wurden unmittelbar nach dem Füllen sowie nach 3,6 und 12 Monaten Lagerung der unverpackten Inhalatoren ohne Feuchtigkeitsschutz bei ver- schiedenen Temperatur-und Feuchtebedingungen ermittelt.

Die abgegebenen Dosen und die Hubmassen wurden anhand der Hübe Nr. 2-4,149-152 und 298-300 aus je drei Inhalatoren bestimmt, die gemäss der von Collins auf der Konferenz Drug Delivery to the Lungs VIII, London, Dezember 1998 (Tagungs- unterlagen Seiten 116-119) beschriebenen Methode in einen Buchner-Trichter abgegeben wurden. Die FPD bzw. FPF wurde bei 60 1/min. mittels eines 5-Stufen Liquid Impactors ge- mäss Ph. Eur. anhand der Hübe Nr. 6-15 und 287-296 aus je drei Inhalatoren bestimmt. Die in Tabelle 6 zusammenge- stellten Mittelwerte und relativen Standardabweichungen zeigen, dass die erfindungsgemässe Formulierung selbst bei vergleichsweise extremen Temperatur-und Feuchtebedingungen über lange Zeiträume kaum beeinträchtigt wird.

Tabelle 6 Lagerung Hubmasse Abgegebene FPF FPD mg Dosis gg % pg nein 43,5 6,0 (+ 5, 4%) ('10, 1%) 25°C / 60% r. F. : 3 Monate 40,8 5,4 (# 4,8%) (#9,5%) 6 Monate 47,8 7,0 (#8,2%) (#6,9%) 12 Monate 6,1 12,1 42,2 5,9 (# 5,0%) (# 5,9%) 30°C / 70% r. F. : 3 Monate 6,1 11,0 40,1 5,6 (_ 6,9%) (#12,9%) 6 Monate 39,9 5,7 (#8,7%)(#11,5%) 12 Monate 42,0 5,7 (# 4,3%) (#5,9%) 40°C/75% r. F. : 3 Monate 38,1 5,2 ( 9, 7%) ( 9, 8%) 6 Monate 35,1 4,9 (+ 19, 5%) (+ 19, 2%) 12 Monate 37,9 5,4 (+ 6, 8%) ( 7, 9%) Beispiel 8 In analoger Weise zu Beispiel 4 wurde ein Trockenpul- ver, bestehend aus 0,2 Gew.-% Formoterolfumarat-Dihydrat, 0,5 Gew.-% Glycopyrrolate, 0,5 Gew.-% Magnesiumstearat und 98,8 Gew.-% Lactose-Monohydrat hergestellt.