Zweikammerkarpule

Zweikammerkarpulen werden in der Medizin zur Verabreichung von Präparaten eingesetzt, die aus zwei Komponenten bestehen. Es gibt dabei zwei Möglichkeiten, die Komponenten zu kombinieren, nämlich die Kombination flüssig/flüssig und die

Kombination fest/flüssig. Zweikammerkarpulen haben den Vorteil, dass das Mischen der beiden Komponenten ohne Umfüllen in ein anderes Behältnis erfolgen kann und dass aus dem Behältnis heraus dann direkt die Verabreichung erfolgen kann. Zweikammerkarpulen können in dafür vorgesehene wiederverwendbare Spritzen- oder Pen-Systeme eingesetzt werden.

DE 4445969, EP 718002 und US 5,778,670 beschreiben Spritzenzylinder von Zweikammerspritzen für zwei zu applizierende Komponenten, wobei ein erster Teilzylinder, vorzugsweise der kopfseitige Teilzylinder, ein zu lyophilisierendes Medikament enthält, und ein zweiter Teilzylinder, vorzugsweise der kolbenseitige

Teilzylinder, eine flüssige Komponente enthält. Während der Verabreichung vermischt sich das pulverförmige Medikament mit der flüssigen Komponente über einen Bypass. Der nadelseitige Teilzylinder enthält den Bypass und ist mit einem Stopfen am proximalen Ende verschlossen. Der kolbenseitige Teilzylinder ist mit einem Stopfen am proximalen, kolbenseitigen Ende (Fig. 2) und optional mit einem weiteren Stopfen am distalen Ende (Fig. 3) verschlossen. Beide Teilzylinder werden mittels stoffschlüssig (durch Verschweißen) oder kraftschlüssig (durch Verkleben) miteinander verbunden. Die beschriebenen Spritzenzylinder besitzen einen Bypass, der vorzugsweise so ausgeformt ist, dass er den Durchmesser des Spritzenzylinders nicht vergrößert. Das Material des vorderen Teilzylinders ist vorzugsweise Kunststoff. In dem Verfahren zur Befüllung des Spritzenzylinders ist der Spritzenkopf des ersten Teilzylinders durch ein sogenanntes tip cap verschlossen, also durch einen losen Verschluss, durch den nach dem Befüllen mit einem Lyophilisat bei der anschließenden Gefriertrocknung das umgebende Vakuum an das Innere des Spritzenzylinders weitergegeben werden kann, und das erst nach dem Gefriertrocknungsschritt fest verschlossen wird. Die getrennte Abfüllung in einen ersten

und einen zweiten Teilzylinder vermeidet eine „Cross Contamination" und ermöglicht eine optimale Auslastung des Prozessraums des Lyophilisators.

Die europäische Patentanmeldung EP 520618 beschreibt eine vorgefüllte Spritze bestehend aus zwei Teilzylindern, wobei der erste Teilzylinder, vorzugsweise der kopfseitige Teilzylinder, der die Nadel bzw. den Auslass beinhaltet, ein lyophilisiertes, pulverförmiges Medikament enthält, und der zweite Teilzylinder, vorzugsweise der kolbenseitige Teilzylinder, eine zweite, flüssige Komponente enthält. Während der Verabreichung vermischt sich das pulverförmige Medikament mit der flüssigen Komponente über einen Bypass. Der nadelseitige Teilzylinder enthält den Bypass und ist mit einem Stopfen am proximalen Ende verschlossen. Der kolbenseitige Teilzylinder ist mit jeweils einem Stopfen am distalen und am proximalen Ende verschlossen. Beide Teilzylinder werden mittels der Stopfen getrennt versiegelt und über Flansche miteinander verbunden, wobei der proximale Stopfen des kopfseitigen Teilzylinders und der distale Stopfen des kolbenseitigen Teilzylinders nach dem Zusammenfügen formschlüssig miteinander verbunden sind und die Gesamtlänge beider Stopfen kürzer ist als die Länge des Bypasses.

GB 2010681 beschreibt eine Zweikammerspritze zur Verabreichung einer Flüssigkeit bestehend aus zwei Teilzylindern, wobei der erste Teilzylinder als Nadelhalter ausgebildet ist und einen Kanal zum Auslass beinhaltet und der zweite, kolbenseitige Teilzylinder Flüssigkeit enthält. Der erste Teilzylinder enthält keine zu verabreichende Substanz. Während der Verabreichung wird ein Stopfen, mit dem der kolbenseitige Teilzylinder am distalen Ende verschlossen ist, in Richtung Spritzenkopf bewegt, wodurch die Flüssigkeit über den Kanal des ersten Teilzylinders appliziert werden kann.

FR 1099362 beschreibt eine Zweikammerspritzen bestehend aus zwei Teilzylindern, wobei der erste, kopfseitige Teilzylinder, ein steriles Pulver oder eine sterile Flüssigkeit enthält, und der zweite, kolbenseitige Teilzylinder, eine Flüssigkeit enthält. Während der Verabreichung vermischt sich das sterile Pulver bzw. die sterile Flüssigkeit des ersten

Teilzylinders mit der Flüssigkeit des zweiten Teilzylinders über einen Bypass im ersten, nadelseitigen Teilzylinder. Der kolbenseitige Teilzylinder ist mit einem Stopfen am distalen und einem Kolben am proximalen Ende verschlossen. Beide Teilzylinder werden über Flansche oder mittels eines weiteren (über-)Zylinders, dessen Innendurchmesser dem Außendurchmesser der beiden Teilzylinder entspricht, durch Verkleben oder Verschweißen miteinander verbunden.

Die Spritzensysteme im Stand der Technik haben den Nachteil, dass diese, bedingt durch das mit Nadelhalterung ausgeführte distale Ende nicht zum Einsetzen in ein Applikations- System (beispielsweise in Pensystem) geeignet sind und/oder der feste Komponente zunächst im nadelseitigen Teilzylinder lyophilisiert werden muss, um eine feste, pulverförmige Komponente zu erhalten. Zudem ist im Stand der Technik keine Lösung genannt, nach der der beim Zusammenfügen der beiden Teilzylinder entstehende Druck kompensiert wird.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, eine verbesserte Zweikammerkarpule und ein verbessertes und wirtschaftlicheres Verfahren zur Herstellung von Zweikammerkarpulen sowie zum Befüllen von Zweikammerkarpulen bereit zu stellen.

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zweikammerkarpule bestehend aus a) einem ersten, kopfseitigen Teilzylinder (1), der eine Kammer bildet, enthaltend einen Bypass (3), eine öffnung zur Aufnahme eines Zwischenstopfens (6) am proximalen Ende (4), und einen Zwischenstopfen (6) in der öffnung des proximalen Endes, b) einer flüssigkeits- und gasdichte Verschlusskappe (5) am kopfseitigen Ende des ersten, kopfseitigen Teilzylinder (1), c) einem zweiten, kolbenseitigen Teilzylinder (2), der einen zweiten, der zweiten Kammer zugeordneten Abschnitt der Zweikammerkarpule bildet, enthaltend eine öffnung am distalen Ende (8),

eine öffnung (9) zur Aufnahme eines Endstopfens (10) am kolbenseitigen Ende, und einem Endstopfen (10) in der öffnung des kolbenseitigen Endes des zweiten

Teilzylinders, optional einen zweiten Zwischenstopfen (17) am distalen Ende, d) optional einem Dichtungselement (7) zwischen dem ersten und dem zweiten Teilzylinder.

Das proximale Ende des ersten Teilzylinders und das distale Ende des zweiten Teilzylinders sind dicht miteinander verbunden.

Die Erfindung betrifft ferner den Kopf einer Zweikammerkarpule wie vorstehend beschrieben enthaltend einen Bypass (3), eine öffnung zur Aufnahme eines Zwischenstopfens (6) am proximalen Ende (4), eine flüssigkeitsdichte Verschlusskappe (5) am distalen Ende zum Durchstechen mit einer Applikationsnadel, und einen Zwischenstopfen (6) in der öffnung des proximalen Endes.

Die vordere Kammer, die im montierten Zustand im ersten Teilzylinder gebildet wird, enthält eine feste oder eine flüssige Komponente. Vorzugsweise enthält die Kammer eine feste Komponente, besonders bevorzugt ein Lyophilisat oder ein Pulver. Die hintere Kammer, die im montierten Zustand im zweiten Teilzylinder gebildet wird, enthält eine flüssige Komponente. Die feste oder flüssige Komponente der vorderen Kammer und die flüssige Komponente der hinteren Kammer bilden das zu verabreichende Medikament.

Das Medikament enthält einen oder mehrere pharmazeutisch wirksame Bestandteile ausgewählt aus der Gruppe (i) eine niedermolekulare Verbindung (mit einem Molekülgewicht bis zu 1500 Da), (ii) ein Peptid, (iii) ein Protein, (iv) DNA, (v) RNA, (vi) Antikörper, (vii) Enzym und (viii) Oligonukleotid,

vorzugsweise enthaltend mindestens ein Peptid, bevorzugt ein Peptid zur Behandlung von Diabetes mellitus oder Komplikationen von Diabetes mellitus wie beispielsweise Diabetesche Retinopathie,

besonders bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe Humaninsulin, ein Humaninsulinanalogon, ein Humaninsulinderivat, Glucagon-Like Peptide-1 (GLP1 ), ein GLP1-Analogon, ein GLP1-Derivat, Exendin-3, Exendin-4, ein Exendin-3-Analogon, ein Exendin-4-Analogon, ein Exendin-3-Derivat oder ein Exendin-4-Derivat.

Insulinanaloga sind beispielsweise Gly(A21 ), Arg(B31), Arg(B32)- Humaninsulin; Lys(B3), Glu(B29)- Humaninsulin; Lys(B28), Pro(B29)- Humaninsulin; Asp(B28)- Humaninsulin; Humaninsulin, bei dem Prolin in der Position B28 substituiert wurde durch Asp, Lys, Leu, VaI oder AIa und wo in Position B29 Lys durch Pro substituiert sein kann; Ala(B26)- Humaninsulin; Des(B28-B30)- Humaninsulin; Des(B27)- Humaninsulin und Des(B30)- Humaninsulin.

Insulinderivate sind beispielsweise B29-N-myristoyl-des(B30) Humaninsulin; B29-N- palmitoyl-des(B30) Humaninsulin; B29-N-myristoyl Humaninsulin; B29-N-palmitoyl Humaninsulin; B28-N-myristoyl LysB28ProB29 Humaninsulin; B28-N-palmitoyl-

LysB28ProB29 Humaninsulin; B30-N-myristoyl-ThrB29LysB30 Humaninsulin; B30-N- palmitoyl- ThrB29LysB30 Humaninsulin; B29-N-(N-palmitoyl-Y-glutamyl)-des(B30) Humaninsulin; B29-N-(N-lithocholyl-Y-glutamyl)-des(B30) Humaninsulin; B29-N-(ω- carboxyheptadecanoyl)-des(B30) Humaninsulin und B29-N-(α;-carboxyheptadecanoyl) Humaninsulin.

Exendin-4 bedeutet vorzugsweise Exendin-4(1-39), ein Peptid mit der Sequenz H-His- Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu- Glu-Ala-Val-Arg-Leu- Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro- Pro-Pro-Ser-NH ₂ .

Exendin-4-Derivate sind beispielsweise ausgewählt aus der folgenden Gruppe von Verbindungen:

H-(Lys ) ₄ -des Pro ³⁶ , des Pro ³⁷ Exendin-4(1-39)-NH ₂ , H-(LyS ) ₅ -des Pro ³⁶ , des Pro ³⁷ Exendin-4(1-39)-NH ₂ , des Pro ³⁶ [Asp ²⁸ ] Exendin-4(1-39), des Pro ³⁶ [IsoAsp ²⁸ ] Exendin-4(1-39), des Pro ³⁶ [Met(O) ¹⁴ , Asp ²⁸ ] Exendin-4(1-39), des Pro ³⁶ [Met(O) ¹⁴ , IsoAsp ²⁸ ] Exendin-4(1-39), des Pro ³⁶ [TrP(O ₂ ) ²⁵ , Asp ²⁸ ] Exendin-4(1-39), des Pro ³⁶ [Trp(O ₂ ) ²⁵ , IsoAsp ²⁸ ] Exendin-4(1-39), des Pro ³⁶ [Met(O) ¹⁴ Trp(O ₂ ) ²⁵ , Asp ²⁸ ] Exendin-4(1-39), des Pro ³⁶ [Met(O) ¹⁴ Trp(O ₂ ) ²⁵ , IsoAsp ²⁸ ] Exendin-4(1-39); oder

des Pro ³⁶ [Asp ²⁸ ] Exendin-4(1 -39), des Pro ³⁶ [IsoAsp ²⁸ ] Exendin-4(1-39), des Pro ³⁶ [Met(O) ¹⁴ , Asp ²⁸ ] Exendin-4(1-39), des Pro ³⁶ [Met(O) ¹⁴ , IsoAsp ²⁸ ] Exendin-4(1-39), des Pro ³⁶ [Tφ(O ₂ ) ²⁵ , Asp ²⁸ ] Exendin-4(1-39), des Pro ³⁶ [TrP(O ₂ ) ²⁵ , IsoAsp ²⁸ ] Exendin-4(1-39), des Pro ³⁶ [Met(O) ¹⁴ Trp(O ₂ ) ²⁵ , Asp ²⁸ ] Exendin-4(1-39), des Pro ³⁶ [Met(O) ¹⁴ Trp(O ₂ ) ²⁵ , IsoAsp ²⁸ ] Exendin-4(1-39), wobei die Gruppe -Lys ₆ -NH ₂ mit dem C-Terminus des Exendin-4-Derivats verknüpft ist; oder

ein Exendin-4-Derivat der Sequenz

H-(Lys)β-cles Pro ³⁶ [Asp ²³ ] Exendin-4(1-39)-Lys ₆ -NH ₂ , des Asp ²⁸ Pro ³⁶ , Pro ³⁷ , Pro38Exendin-4(1-39)-NH ₂ ,

H-(Lys ) ₆ -des Pro ³⁶ , Pro ³⁸ [Asp ²⁸ ] Exendin-4(1-39)-NH ₂ , H-Asn-(Glu) ₅ des Pro ³⁶ , Pro ³⁷ , Pro ³⁸ [Asp ²⁸ ] Exendin-4(1-39)-NH ₂ ,

des Pro ³⁶ , Pro ³⁷ , Pro ³⁸ [Asp ²⁸ ] Exendin-4(1-39)-(Lys) ₆ -NH ₂ , H-(LyS ) ₆ -des Pro ³⁶ , Pro ³⁷ , Pro ³⁸ [Asp ²⁸ ] Exendin-4(1-39)-(Lys) ₆ -NH ₂₎ H-Asn-(Glu) ₅ -des Pro ³⁶ , Pro ³⁷ , Pro ³⁸ [Asp ²⁸ ] Exendin-4(1 -3Q)-(LyS) ₆ -NH ₂ , H-(Lys ) ₆ -des Pro ³⁶ [TrP(O ₂ ) ²⁵ , Asp ²⁸ ] Exendin-4(1-39)-Lys ₆ -NH ₂ , H-des Asp ²⁸ Pro ³⁶ , Pro ³⁷ , Pro ³⁸ [Trp(O ₂ ) ²⁵ ] Exendin-4(1-39)-NH ₂ ,

H-(LyS ) ₆ -des Pro ³⁶ , Pro ³⁷ , Pro ³⁸ [Trp(O ₂ ) ²⁵ , Asp ²⁸ ] Exendin-4(1-39)-NH ₂ , H-Asn-(Glu) ₅ -des Pro ³⁶ , Pro ³⁷ , Pro ³⁸ [TrP(O ₂ ) ²⁵ , Asp ²⁸ ] Exendin-4(1-39)-NH ₂ , des Pro ³⁶ , Pro ³⁷ , Pro ³⁸ PYp(O ₂ ) ²⁵ , Asp ²⁸ ] Exendin-4(1-39)-(Lys) ₆ -NH ₂ , H-(Lys) ₆ -des Pro ³⁶ , Pro ³⁷ , Pro ³⁸ [Trp(O ₂ ) ²⁵ , Asp ²⁸ ] Exendin-4(1-39)-(Lys) ₆ -NH ₂ , H-Asn-(Glu) ₅ -des Pro ³⁶ , Pro ³⁷ , Pro ³⁸ [Tφ(O ₂ ) ²⁵ , Asp ²⁸ ] Exendin-4(1-39)-(Lys) ₆ -NH ₂ , H-(Lys) ₆ -des Pro ³⁶ [Met(O) ¹⁴ , Asp ²⁸ ] Exendin-4(1-39)-Lys ₆ -NH ₂ , des Met(O) ¹⁴ Asp ²⁸ Pro ³⁶ , Pro ³⁷ , Pro ³⁸ Exendin-4(1-39)-NH ₂ , H-(Lys) ₆ -desPro ³⁶ , Pro ³⁷ , Pro ³⁸ [Met(O) ¹⁴ , Asp ²⁸ ] Exendin-4(1-39)-NH ₂ , H-Asn-(Glu) ₅ -des Pro ³⁶ , Pro ³⁷ , Pro ³⁸ [Met(O) ¹⁴ , Asp ²⁸ ] Exendin-4(1-39)-NH ₂ , des Pro ³⁶ , Pro ³⁷ , Pro ³⁸ [Met(O) ¹⁴ , Asp ²⁸ ] Exendin-4(1-39)-(Lys) ₆ -NH ₂ ,

H-(Lys) ₆ -des Pro ³⁶ , Pro ³⁷ , Pro ³⁸ [Met(O) ¹⁴ , Asp ²⁸ ] Exendin-4(1-39)-(Lys) ₆ -NH ₂ , H-Asn-(Glu) ₅ des Pro ³⁶ , Pro ³⁷ , Pro ³⁸ [Met(O) ¹⁴ , Asp ²⁸ ] Exendin-4(1-39)-(Lys) ₆ -NH ₂ , H-Lyse-des Pro ³⁶ [Met(O) ¹⁴ , Trp(O ₂ ) ²⁵ , Asp ²⁸ ] Exendin-4(1-39)-Lys ₆ -NH ₂ , H-des Asp ²⁸ Pro ³⁶ , Pro ³⁷ , Pro ³⁸ [Met(O) ¹⁴ , Trp(O ₂ ) ²⁵ ] Exendin-4(1-39)-NH ₂ , H-(Lys ) ₆ -des Pro ³⁶ , Pro ³⁷ , Pro ³⁸ [Met(O) ¹⁴ , Asp ²⁸ ] Exendin-4(1-39)-NH ₂ ,

H-Asn-(Glu) ₅ -des Pro ³⁶ , Pro ³⁷ , Pro ³⁸ [Met(O) ¹⁴ , Trp(O ₂ ) ²⁵ , Asp ²⁸ ] Exendin-4(1-39)-NH ₂ , des Pro ³⁶ , Pro ³⁷ , Pro ³⁸ [Met(O) ¹⁴ , Trp(O ₂ ) ²⁵ , Asp ²⁸ ] Exendin-4(1-39)-(Lys) ₆ -NH ₂ , H-(Lys ) ₆ -des Pro ³⁶ , Pro ³⁷ , Pro ³⁸ [Met(O) ¹⁴ , Trp(O ₂ ) ²⁵ , Asp ²⁸ ] Exendin-4(S1-39)-(Lys) ₆ -NH ₂ , H-Asn-(Glu) ₅ -des Pro ³⁶ , Pro ³⁷ , Pro ³⁸ [Met(O) ¹⁴ , Trp(O ₂ ) ²⁵ , Asp ²⁸ ] Exendin-4(1-39)-(Lys) ₆ - NH ₂ ;

oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat von Exendin-4 oder eines der vorgenannten Exendin-4-Derivate.

Vorzugsweise ist der pharmazeutisch wirksame Bestandteil die feste Komponente in der Kammer des vorderen Teilzylinders, besonders bevorzugt ein Lyophilisat oder ein Pulver.

Pharmazeutisch akzeptable Salze sind beispielsweise Säureadditionssalze und basische Salze. Säureadditionssalze sind beispielsweise HCl- oder HBr-Additionssalze. Basische Salze sind beispielsweise Salze, in denen das Kation ausgewählt ist aus der Gruppe der Alkalisalze, beispielsweise Na ⁺ oder K ⁺ , oder der Erdalkalisalze, beispielsweise Ca ²⁺ , oder Ammoniumionen N ⁺ (Ri )(R2)(R3)(R4), wobei Ri bis R ₄ unabhängig voneinander bedeuten: Wasserstoff, C _r C ₆ -Alkyl, C ₂ -C ₆ -Alkenyl, C ₆ -Ci ₀ -Aryl, oder C ₆ -Ci o-Heteroaryl. Weitere Beispiels von pharmazeutisch akzeptablen Salze sind beschrieben in "Remington's

Pharmaceutical Sciences" 17. Ed. Alfonso R. Gennaro (Ed.), Mark Publishing Company, Easton, Pa., U. S.A., 1985 und in Encyclopedia of Pharmaceutical Technology.

In einer bevorzugten Ausfϋhrungsform enthält entweder das proximale Ende (4) des ersten, kopfseitigen Teilzylinders oder das distale Ende des zweiten, kolbenseitigen Teilzylinders (8) eine axiale Nut (11 ) an der Innenseite des aufnehmenden Teilzylinders. Bei dem Zusammenfügen der beiden Teilzylinder (1) und (2), können sich Drücke in dem Hohlraum des Teilzylinders (2) aufbauen, die den Endstopfen (10) herausdrücken könnten. Der Druck kann durch die axiale Nut (11) weitgehend vermieden werden, da er beim Zusammenfügen zunächst entweichen kann. Die Nut ist so ausgeformt, dass sie axial eine Länge hat, die geringer ist als die Länge des Eingriffs des proximalen Endes des einen Teilzylinders in das entsprechende Ende des anderen Teilzylinders. Ferner ist die Nut so ausgeformt, dass sie die Wandstärke des aufnehmenden Teilzylinders weiter verringert. Greift beispielsweise wie in Figur 1a dargestellt das proximale Ende (4) des ersten, kopfseitigen Teilzylinders in das distale Ende (8) des zweiten, kolbenseitigen Teilzylinders ein, kann der Druck, der beim Zusammenfügen aufgebaut wird, zunächst durch die Nut (11) entweichen. Erst im letzten Schritt des Zusammenbaus kann der Druck nicht mehr über die Nut entweichen, ist aber so gering, dass er den Endstopfen (10) nicht mehr herausdrücken kann. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform werden die

Teilzylinder (1 ) und (2), von denen einer eine axiale Nut enthält, mittels Klemmschluss miteinander verbunden.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform weißt das proximale Ende (9) des zweiten, kolbenseitigen Teilzylinders einen Anschlag (13) auf. Der Anschlag verhindert ein Verrutschen des Endstopfens (10) durch den beim Zusammenfügen entstehenden Druck in Richtung proximales Ende. Der Anschlag ist so ausgeformt, dass ein Kolben durch die proximale öffnung des zweiten Teilzylinders Kraft auf den Endstopfen übertragen kann.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform weißt das distale Ende (8) des zweiten, kolbenseitigen Teilzylinders einen Stopfen (17) auf.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform enthält die Zweikammerkarpule sowohl eine axiale Nut (11 ) im aufnehmenden Teilzylinder als auch einen Anschlag (13) am proximalen Ende (9) des zweiten, kolbenseitigen Teilzylinders.

In einer speziell bevorzugten Ausführungsform enthält die Zweikammerkarpule eine axiale Nut (11 ) im aufnehmenden Teilzylinder, sowie einen Anschlag (13) am proximalen Ende (9) des zweiten, kolbenseitigen Teilzylinders und einen Stopfen am distalen Ende (8) des zweiten, kolbenseitigen Teilzylinders.

„Proximal" bedeutet das Ende eines Bauteils, das im zusammengebauten Zustand zum Endstopfen (10) weißt, also zum Kolben und zum Daumen des Verabreichenden, wenn die Zweikammerkarpule in ein Pen-System eingebaut ist und ein am Endstopfen (10) angreifender Kolben des Applikationssystems durch den Daumen des Verabreichenden betätigt wird. Das proximale Ende des ersten Teilzylinders ist das Ende des Teilzylinders, das im zusammengebauten Zustand mit dem zweiten Teilzylinder verbunden ist.

„Distal" bedeutet das Ende eines Bauteils, das im zusammengebauten Zustand zum Verschluß (5) bzw. der Auslassöffnung weißt. Beispielsweise ist das distale Ende des zweiten Teilzylinders das Ende des Teilzylinders, das im zusammengebauten Zustand mit dem ersten Teilzylinder verbunden ist.

Das „kopfseitige Ende der Zweikammerkarpule" ist das Ende der Zweikammerkarpule, das den Kopf der Zweikammerkarpule bildet, also die den Verschluß (5) bzw. die Auslassöffnung beinhaltet.

Das „kolbenseitige Ende der Zweikammerkarpule" ist das Ende der Zweikammerkarpule, das den Endstopfen (10) beinhaltet und an dem bzw. durch das in einem Pen-System die Kraft eines Kolbens übertragen wird.

Die Verschlusskappe (5) ist eine Vorrichtung, die das distale Ende des Teilzylinders (1 ) flüssigkeits- und gasdicht verschließt. Die Kappe besteht aus einem Dichtelement (15), z. B. einer kautschukartigen Scheibe, und einem Verschlusselement (16), z. B. aus Aluminium oder Kunststoff, das die dauerhafte Verbindung und die Dichtkraft zwischen Dichtelement (15) und Teilzylinder (1 ) bewirkt. Die Verbindung kann durch dem Fachmann bekannte Methoden, beispielsweise durch Crimpen, Bördeln, Aufprellen oder Verschrauben hergestellt werden.

Die Stopfen (6), (10) und (17) und das Dichtungselement (7) sind unabhängig voneinander aus elastischem Material, beispielsweise Kautschuk, vorzugsweise Brombutyl-, Chlorbutyl- oder Fluorbutyl-Kautschuk. Optional sind die Stopfen mit PTFE beschichtet. Die Stopfen sind von vorzugsweise zylindrischer Grundform, aber auch anderer Grundformen entsprechend der inneren Ausformung der Teilzylinder sind möglich. Die Stopfen haben sowohl eine Dichtungs- als auch eine Verschlussfunktion, beispielsweise verschließt und dichtet Zwischenstopfen (6) das proximale Ende des ersten Teilzylinders (4). Die Dichtfunktion wird vorzugsweise durch eine oder mehrere lamellenartige Ausformungen der zylindrischen Grundform sichergestellt.

„Dicht" meint die Undurchlässigkeit gegenüber Feststoffen, Flüssigkeiten, Gasen, sowie gegenüber Keimen.

Der Bypass (3) ist eine öffnung, die es bei Verwendung der Zweikammerkarpule ermöglicht, dass eine flüssige Komponente (14) während der Verabreichung des Medikaments unter Umgehung des Zwischenstopfens (6) bzw. der Zwischenstopfen (6) und (17) aus Teilzylinder (2) in den Teilzylinder (1) einströmen kann. Der Bypass (3) kann erzeugt werden durch einen oder mehrere Kanäle, die sich im Wandmaterial des Teilzylinders (1 ) befinden, d.h. in das Wandmaterial eingelassen bzw. eingearbeitet sind. Der Bypass kann auch durch entsprechende Ausformung des Wandmaterials nach innen (an der inneren Wandung verlaufende Vertiefung, nicht abgebildet) oder nach außen (den äußeren Durchmesser erweiternde Erhebung, wie beispielsweise in Figur 1 abgebildet) geformt werden. Die Anordnung kann axial oder von der axialen Richtung radial abweichend ausgeführt sein.

Die Teilzylinder (1 ) und (2) sind unabhängig voneinander aus Glas, Kunststoff, Metall oder anderen Werkstoffen geformt, bevorzugt transparente Werkstoffe wie Glas oder Kunststoff. Bevorzugte Kunststoffe sind Polycarbonate, Polyester, Cyclo-Olefin- Copolymere (COC) oder Cyclic Olefin Polymere (COP).

Der erste, kopfseitige Teilzylinder (1) und der zweite, kolbenseitige Teilzylinder (2) werden auf dem Fachmann bekannte Weise form- und/oder kraftschlüssig miteinander verbunden, beispielsweise durch Schraubverschluss, Steckverschluss, Bajonettverschluss, Schnappverschluss oder Klemmverschluss (in den Figuren dargestellt). Abhängig von der Wahl der Werkstoffe der Teilzylinder ist die Verbindung bevorzugt selbstdichtend oder wird beispielsweise durch Verkleben oder Verschweißen bewerkstelligt. Optional kann ein Dichtungselement (7) eingesetzt werden.

In einer Ausführungsform ist der erste, kopfseitige Teilzylinder (1) das aufnehmende Bauteil. Werden der erste, kopfseitige Teilzylinder (1) und der zweite, kolbenseitige Teilzylinder (2) beispielsweise durch Schraubverschluss miteinander verbunden, weißt der erste, kopfseitige Teilzylinder (1 ) am distalen Ende ein Innengewinde auf, und der zweite, kolbenseitige Teilzylinder (2) am proximalen Ende ein entsprechendes Außengewinde.

In einer weiteren Ausführungsform ist der zweite, kolbenseitige Teilzylinder (2) das aufnehmende Bauteil. Werden der zweite, kolbenseitige Teilzylinder (2) und der erste, kopfseitige Teilzylinder (1 ) beispielsweise durch Schraubverschluss miteinander verbunden, weißt der zweite, kolbenseitige Teilzylinder (2) am proximalen Ende ein Innengewinde auf, und der erste, kopfseitige Teilzylinder (1 ) am distalen Ende ein entsprechendes Außengewinde.

Generell ist eine Kombination aller der genannten allgemeinen und bevorzugten Merkmale der Ausführungsformen technisch möglich.

In einer bevorzugten Ausführungsform sind beide Teilzylinder (1) und (2) aus Kunststoff. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform sind beide Kunststoff-Teilzylinder über einen Schraubverschluss miteinander verbunden, wobei optional zur Abdichtung zwischen die Teilzylinder ein Dichtungselement eingefügt ist. Speziell bevorzugt enthält in dieser Ausführungsform das distale Ende (8) des zweiten, kolbenseitigen Teilzylinders eine axiale Nut (11 ), über die beim Zusammenbau der beiden Teilzylinder der sich im Teilzylinder (2) aufgebaute Druck entweichen kann; alternativ kann der Endstopfen (10) so im Teilzylinder (2) positioniert werden, dass er beim Zusammenbau durch den aufgebauten Druck in die gewünschte Endlage verschoben wird. Der zweite Teilzylinder (2) enthält bevorzugt am distalen Ende einen Stopfen (17). Optional enthält Teilzylinder (2) am proximalen Ende einen Anschlag (13).

In einer weiteren bevorzugten' Ausführungsform besteht der erste Teilzylinder (1) aus Glas und der zweite Teilzylinder (2) aus Kunststoff, die besonders bevorzugt über einen Klemmverschluss oder einen Steckverschluss miteinander verbunden sind. Die Abdichtung der Teilzylinder kann über Verkleben mittels konventionellen pharmatauglichen Klebstoffs erfolgen, wobei optional zwischen die Teilzylinder ein

Dichtungselement eingefügt ist. Speziell bevorzugt enthält in dieser Ausführungsform das distale Ende (8) des zweiten, kolbenseitigen Teilzylinders eine axiale Nut (11 ), über die beim Zusammenbau der beiden Teilzylinder der sich im Teilzylinder (2) aufgebaute Druck entweichen kann; alternativ kann der Endstopfen (10) so im Teilzylinder (2) positioniert werden, dass er beim Zusammenbau durch den aufgebauten Druck in die gewünschte Endlage verschoben wird. Der zweite Teilzylinder (2) enthält bevorzugt am distalen Ende einen Stopfen (17). Optional enthält Teilzylinder (2) am proximalen Ende einen Anschlag (13).

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform bestehen beide Teilzylinder (1 ) und (2) aus Kunststoff, und die Teilzylinder sind über einen Steckverschluss miteinander verbunden, wobei optional zur Abdichtung zwischen die Teilzylinder ein Dichtungselement eingefügt ist. Speziell bevorzugt enthält in dieser Ausführungsform das distale Ende (8) des zweiten, kolbenseitigen Teilzylinders eine axiale Nut (11 ), über die beim Zusammenbau der beiden Teilzylinder der sich im Teilzylinder (2) aufgebaute Druck entweichen kann; alternativ kann der Endstopfen (10) so im Teilzylinder (2) positioniert werden, dass er beim Zusammenbau durch den aufgebauten Druck in die gewünschte Endlage verschoben wird. Der zweite Teilzylinder (2) enthält bevorzugt am distalen Ende einen Stopfen (17). Optional enthält Teilzylinder (2) am proximalen Ende einen Anschlag (13).

Allen Ausführungsformen ist gemein, dass die flüssige Komponente (14) und die feste Komponente (12) bevorzugt unter sterilen Bedingungen abgefüllt wird.

Die erfindungsgemäße Zweikammerkarpule hat den Vorteil, dass beide Teilzylinder getrennt voneinander durch den gesamten Durchmesser der Teilzylinder befüllbar sind, und dass der erste, kopfseitige Teilzylinder (1 ) und bei Vorhandensein des Stopfens (17) auch der zweite, kolbenseitige Teilzylinder (2) getrennt voneinander produzierbar und somit lagerfähig sind. Der zweite Zwischenstopfen (17) bewirkt außerdem, dass keine Kontaminationsgefahr durch feste oder flüssige Komponente an den Kontaktstellen zwischen erstem und zweitem Teilzylinder besteht. Die Befüllung über große öffnungen gewährleistet eine verringerte Wahrscheinlichkeit einer Kontamination des jeweils anderen Teilzylinders bzw. der Karpulenaußenseite. Da Pulver direkt befüllt werden können, ist kein Lyophilisieren notwendig. Stattdessen kann direkt ein Lyophilisat oder eine andere feste Komponente, vorzugsweise in Pulverform, eingefüllt werden. Die schonende Pulverbefüllung gewährleistet ferner, dass keine Beeinflussung der kristallinen Struktur des Pulvers über Scherkräfte auftreten kann, wie sie beim Befüllen durch kleine öffnungen auftreten können, so dass keine Beeinflussung der Bioverfügbarkeit der zu verabreichenden Medikamente zu erwarten ist.

Die erfindungsgemäße Zweikammerkarpule ist in jedes Applikations-System, beispielsweise ein Pen-System einsetzbar, wobei das Applikations-System vorzugsweise eine Nadel zum Durchstoßen der Dichtscheibe (15) enthält, sowie einen Antriebsmechanismus zum Bewegen des Endstopfens (10) in distale Richtung.

Die Karpule zeichnet sich ferner durch hervorragende Wirtschaftlichkeit aus, da durch Schnelligkeit der Befüllung und gegebenenfalls Anpassung der Geschwindigkeit der Befüllung des kopfseitigen Teilzylinders an die der Befüllung des kolbenseitigen Teilzylinders das Verfahren zur Herstellung und Befüllung der Zweikammerkarpule vorteilhaft ist.

Vorzugsweise werden beide Teilzylinder im Reinraum spritzgegossen, danach magaziniert in hermetischer Verpackung sterilisiert.

Die Verwendung von Kunststoff als Material für die Teilzylinder gewährleistet darüber hinaus die kostengünstige Herstellung der Teile, die Integration von Funktionsteilen an einen der Teilzylinder, die für das Betreiben eines Pen-Systemes erforderlich sind (Synergien), einen einfachen Prozess zur Herstellung von Partikelfreiheit, Sterilisation, Entpyrogenisieren, hohe Maßhaltigkeit und Recycelfähigkeit.

Die Erfindung betrifft ferner ein Applikationsgerät enthaltend eine Zweikammerkarpule wie oben beschrieben.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zum Herstellen und Befüllen von Zweikammerkarpulen, dadurch gekennzeichnet, dass a) ein erster, kopfseitiger Teilzylinders (1 ) mit einer flüssigkeits- und gasdichten Verschlusskappe (5) am kopfseitigen Ende verschlossen wird; b) die Kammer des ersten, kopfseitigen Teilzylinders (1) vorzugsweise mit einer festen Komponente (12), besonders bevorzugt einem Pulver befüllt und mittels eines Zwischenstopfens (6) verschlossen wird; c) ein zweiter, kolbenseitiger Teilzylinder (2) am proximalen Ende mit einem Endstopfen (10) verschlossen wird; d) die Kammer eines zweiten, kolbenseitigen Teilzylinders (2) mit einer flüssigen Komponente (14) befüllt und optional mit einem zusätzlichen Zwischenstopfen (17) verschlossen wird; und e) die beiden Teilzylinder (1) und (2) zusammengefügt werden, wobei optional ein Dichtungselement (7) zwischen den ersten und zweiten Teilzylinder eingefügt wird.

Die Komponenten bzw. Bauteile der Zweikammerkarpule sind wie oben in ihren allgemeinen und bevorzugten Ausführungsformen definiert.

Alternativ können die ersten vier Schritte auch in der Reihenfolge c), d), a), b) durchgeführt werden.

In einer bevorzugten Ausführungsform wird der Endstopfen (10) vor dem Zusammenfügen der beiden Teilzylinder (1) und (2) so positioniert, dass der aufgebaute Druck den Stopfen (10) in die gewünschte Endlage verschiebt. Der Endstopfen (10) kann prinzipiell von beiden Enden des Teilzylinders (2) eingebracht werden; bevorzugt wird der Endstopfen (10) über das proximale Ende eingebracht.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden die Teilzylinder unter Vakuumbedingungen zusammengesetzt. Durch diese Maßnahme wird ein Verschieben des Endstopfens (10) weitgehend vermieden.

Dem Fachmann stehen eine Reihe bekannter Möglichkeiten zum Zusammenfügen beider Teilzylinder zur Verfügung. Es können stoffschlüssige (Schweißen), kraftschlüssige (Kleben) oder formschlüssige (Schnappverschluss) Verbindungstechniken Verwendung finden, wobei ihre Eignung von den jeweils verwendeten Werkstoffen für die Spritzenteilzylinder abhängt. Sind beide Teilzylinder aus Kunststoff, kommt insbesondere eine Schweißverbindung in Frage; aber auch eine Verklebung ist möglich, eine Verbindungstechnik, die auch dann angewendet werden kann, wenn beide Teilzylinder aus Glas bestehen. In einer weiteren Ausgestaltung können die beiden Zylinderteile, gleichgültig ob sie aus Glas oder Kunststoff hergestellt sind, mittels einer dichtenden Schnappverbindung miteinander verbunden sein oder ein Dichtungselement (7) enthalten.

Weitere Ausgestaltungen und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus der folgenden Beschreibung der in den Zeichnungen dargestellten Ausführungsbeispiele.

Figur 1a zeigt den prinzipiellen Aufbau der erfindungsgemäßen Zweikammerkarpule als Explosionszeichnung. Figur 1 b zeigt den Aufbau der Karpule im montierten Zustand. Figur 1c zeigt den Aufbau der Verschlusskappe (5).

Figur 2a zeigt die erfindungsgemäße Karpule im Vergleich mit einer konventionellen Zweikammerkarpule in Figur 2b.

Figuren 3a und 3b zeigen die Bearbeitung des Teilzylinders (2) bei der Zugabe des Endstopfens (10) und der flüssigen Komponente (14). Figur 3c zeigt den durch das Setzen eines zusätzlichen Stopfens (17) steril verschlossenen Teilzylinder (2).

Figuren 4a bis 4d zeigen die Herstellung und Befüllung des ersten Teilzylinders (1 ), wobei zunächst die Verschlusskappe (5) am proximalen Ende platziert wird, anschließend eine trockene Wirkstoffzubereitung (12) eingefüllt wird, und der Zwischenstopfen (6) gesetzt wird.

Figur 5a stellt das Zusammenfügen der beiden mit flüssigem Trägermedium bzw. trockener Wirkstoffzubereitung gefüllten Teilzylinder (1) und (2) dar. Figur 5b zeigt die gebrauchsfähige, zusammengebaute Zweikammerkarpule.

Ein möglicher Montageweg der Zweikammerkarpule ist im Folgenden beschrieben (Figuren 3-5):

1. Einsetzen des Stopfens (10) in Teilzylinder (2). Der Endstopfen (10) kann von beiden Enden des Teilzylinders (2) eingebracht werden, wobei das bevorzugte Ende das proximales Ende darstellt (Figur 3a).

2. Wenn der Endstopfens (10) in seiner Position gebracht ist, wird der Teilzylinder (2) mit flüssigem Trägermedium (14) gefüllt (Figur 3b). Die Länge des Teilzylinders (2) wird über das Volumen des einzufüllenden Trägermediums (14) bestimmt. Optional kann dann mit einem Stopfen (17) der Teilzylinder (2) steril verschlossen werden.

3. Teilzylinders (1 ) wird zunächst durch Aufsetzen der Verschlusskappe (5) am kopfseitigen Ende verschlossen (Figur 4a). Falls eine Dichtscheibe (15) verwendet wird, kann diese anschließend platziert werden oder die Dichtscheibe kann aufgesteckt werden,

bevor die Verschlusskappe (5) aufgesetzt wird.

4. Der Teilzylinder (1 ) wird mit einer trockenen Wirkstoffzubereitung (12) befüllt (Figur 4b).

5. Der kopfseitige Teilzylinder (1 ) wird mit dem Stopfen (6) verschlossen (Figur 4c; Figur 4d zeigt den befüllten und verschlossenen Teilzylinder (1 )).

6. Zum Fertigstellen der gebrauchsfertigen Zweikammerkarpule wird der Teilzylinders (1) in die öffnung am distalen Ende (8) des Teilzylinders (2) geschoben (Figur 5a), d.h. der Teilzylinders (2) wird durch den ersten Teilzylinder (1 ) verschlossen (Figur 5b).

Glossar:

(I ) erster, kopfseitiger Teilzylinder (2) zweiter, kolbenseitiger Teilzylinder

(3) Bypass

(4) proximales Ende des ersten, kopfseitigen Teilzylinders (1) bzw. öffnung am proximalen Ende des ersten, kopfseitigen Teilzylinders (1)

(5) Verschlusskappe (6) Zwischenstopfen im ersten, kolbenseitigen Teilzylinder (1)

(7) Dichtungselement

(8) distales Ende des zweiten, kolbenseitigen Teilzylinders (2) bzw. öffnung am distalen Ende des zweiten, kolbenseitigen Teilzylinders (2)

(9) proximales Ende des zweiten, kolbenseitigen Teilzylinders (2) (10) Endstopfen

(I I) axiale Nut

(12) feste Komponente

(13) Anschlag

(14) flüssige Komponente (15) Dichtscheibe

(16) Verschlusselement

(17) Stopfen (Zwischenstopfen im zweiten, kolbenseitigen Teilzylinder (2))