技术领域

本发明属于药物化学领域， 更具体而言， 涉及如下通式 III所示的 3-(3- 取代 -5-甲基苯基：)丙烯腈， 特别是通式 I所示的 (E)-3-(3-取代 -5-甲基苯基：) 丙烯腈， 以及它们的制备方法和用途。 背景技术

IDX-899, 如下通式 Id所示：

PG

是一种新型的非核苷类逆转录酶抑制剂 (NNRTI) , 主要用于 HIV感染的治 疗。 该产品由美国 Idenix生物制药公司研制， 目前正在进行 II期临床研究。 尽管非核苷类逆转录酶抑制剂被认为是 HIV感染治疗常用的一线治疗方案， 但该类药物中第一个被批准上市的药物依发韦 仑 (efavirenz, Sustiva)却已经 出现了耐药的倾向， 同时还伴有中枢神经系统相关的不良反应。 而根据一 系列研究显示， IDX-899的低剂量就已具有较高的效能， 此外， 该产品还拥 有可对抗非核苷类逆转录酶抑制剂耐药菌株的 活性。 而从使用的角度来看， 其每天服用一次的剂型不仅为患者治疗带来了 便利， 同时也为其与核苷类 逆转录酶抑制剂 (NRTIs)联合用药提供了一种可能的新方案。 美国专利申请 US2008213217A1公开了通式 Id化合物的制备方法:

但该方法使用正丁基锂和氰甲基磷酸二乙酯 ， 不仅价格昂贵， 成本高， 而 且对环境污染大； 第二歩 Wittig反应需要无水无氧， 反应条件较为苛刻， 对 反应设备要求高， 不适合用于大规模工业化生产。 因此， 寻找条件温和、 收率高、 成本低、 对环境污染小、 适于工业化生产的制备方法就显得尤为 迫切。 发明内容

针对上述不足之处， 本发明的目的是提供一种简便、 安全、 高效、 成 本低、对环境污染小、适合工业化大规模生产 的 3-(3-取代 -5-甲基苯基：)丙烯 腈、 特别是 (¾-3-(3-取代 -5-甲基苯基：)丙烯腈的制备方法。

本发明的还一目的是提供通式 Ia、 lb或 Ic化合物制备成通式 Id化合物 (即 IDX-899) 的用途。

本发明的另一目的是提供一类新的 3-(3-取代 -5-甲基苯基：)丙烯腈，尤其 是 (E)-3-(3-取代 -5-甲基苯基：)丙烯腈。

根据本发明， 本发明提供一种采用 Heck反应制备 3-(3-取代 -5-甲基苯 基：)丙烯腈， 尤其是 (E)-3-(3-取代 -5-甲基苯基：)丙烯腈的方法， 该方法包括： 通式 II所示化合物与丙烯腈进行 Heck反应， 得到通式 III所示的 3-(3-取代 -5-甲基苯基)丙烯腈； 而后非必需地， 所述通式 III所示的 3-(3-取代 -5-甲基 苯基：)丙烯腈， 可通过重结晶、 打浆、 液相分离或双键构型转换等常用分离 方法分离， 得到单一 E或 Z构型的化合物。

其反应式如下：

特别地， 在本发明中， 通式 II所示化合物与丙烯腈进行 Heck反应， 得 到以反式为主的通式 III所示化合物， 其中通式 III所示化合物反式与顺式 之比 6 : 4； 而后， 根据通式 III所示化合物顺反异构体的比例采取相应的 分离、 纯化方法， 通过重结晶或打浆得到通式 I所示的 (E)-3-(3-取代 -5-甲基 苯基：)丙烯腈， 或者先进行双键立体构型转换后再进行重结晶 或打浆， 得到 通式 I所示的 (E)-3-(3-取代 -5-甲基苯基：)丙烯腈；

反应式如下：

II III I

其中， Ri为 N0 ₂ 、 NH ₂ 、 NH-W、 Br或 PG， W表示氨基保护基， 且 Ri优选为 N0 ₂ 、 N¾、 Br或 PG，

PG为

R ₂ 为合适的离去基团， 所述的离去基团例如卤素、 C0C1、 三氟甲磺酰 基、 甲苯磺酰基或甲基磺酰基等， 更优选为卤素或 COC1, 最优选为 Br、 I 或 COC1;

且当！^为^时， R ₂ 不为 C1或F。

在本发明中， 所述的卤素为 F、 Cl、 Br或 I。

对于氨基保护基， 本领域技术人员熟知的氨基保护基以及脱保护 基的 方法参见 《有机合成中的保护基》， 第 4版， T.W. Greene和 P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons， 2007， 696页。

在本发明上述方法中：

lla:R1=N02 llla:R1=N02 la:R1=N02

b:R1=NH2;NH-W b:R1=NH2;NH-W b:R1=NH2;NH-W

c:R1=Br c:R1=Br c:R1=Br

d:R1=PG d:R1=PG d:R1=PG 通式 II所示化合物与丙烯腈进行 Heck反应， 得到以反式为主的通式 III 所示化合物。 更具体而言， 3,5-二取代甲苯 (通式 II所示化合物)与丙烯腈在 合适的钯催化剂、 合适的碱、 合适的溶剂和合适的温度下反应， 生成 3-(3- 取代 -5-甲基苯基：)丙烯腈 (通式 III化合物)。 其中， 钯催化剂可以为均相钯催 化剂， 例如四 (三苯基膦)合钯 (0) (Pd(PPh ₃ ) ₄ )、 氯化钯 (II) (PdCl ₂ )、 醋酸钯 (II) (Pd(OAc) ₂ )、 二 (三苯基膦)二氯化钯 （II) (Pd(PPh ₃ ) ₂ Cl ₂ ) 或三 (二亚苄 基丙酮)二钯 （ Pd ₂ (dba) ₃ )等， 或者为非均相 Pd催化剂， 例如钯 /碳、 钯 /金属 氧化物或钯 /沸石等； 合适的碱可以为无机碱， 例如碳酸钾、 碳酸钠、 碳酸 铯、 碳酸氢钠、 氢氧化钠或磷酸钾等， 或者为有机碱， 例如三乙胺、 醋酸 钠、 醋酸钾、 Ν,Ν-二甲基苄胺、 Ν,Ν-二乙基乙胺、 三丁基胺或三乙醇胺等； 合适的溶剂可以为 Ν,Ν-二甲基甲酰胺、 乙腈、 四氢呋喃、 二甲亚砜、 对二 甲苯、 水、 1-甲基 -2-吡咯垸酮、 甲苯、 二氧六环、 丙酮或 Ν,Ν-二甲基乙酰 胺等； 反应时间为 0.5-30小时； 反应温度为 20-180°C。

通式 II所示化合物与丙烯腈进行 Heck反应， 得到以反式为主的通式 III 所示化合物， 而后， 通式 III所示化合物通过重结晶或打浆得到通式 I所示的 (E)-3-(3-取代 -5-甲基苯基：)丙烯腈， 或者先进行双键立体构型转换后再重结 晶或打浆， 得到通式 I所示的 (E)-3-(3-取代 -5-甲基苯基：)丙烯腈。 特别地：

1) 当 R ₁ 为N0 ₂ 、 N¾或 NH-W时， 通式 III化合物 （即 Ilia或 Illb化合物） 反式（E)占大多数， 可通过重结晶或打浆方法去除顺式（Z) , 得到 (E)-3-(3- 取代 -5-甲基苯基：)丙烯腈（即 la或 lb化合物）。 重结晶和打浆都是本领域技术 人员熟知的纯化方法。 重结晶是将粗品投入溶剂中加热溶解， 必要时加入 活性炭脱色， 再冷却析晶， 过滤； 或者将粗品加入易溶的溶剂中， 再滴加 不易溶的溶剂使之析晶。 打浆是将粗品投入不易溶解产品的溶剂中进行 搅 拌， 把易溶于溶剂的杂质溶解后过滤的方法。 所述溶剂可以是单一溶剂或 混合溶剂。

2) 当 R^n 均为 Br时， 顺反式的比例相差不多， 需要通过双键立体构 型转化将不需要的顺式转为需要的反式， 提高收率。 通式 III化合物 （即 IIIc 化合物）通过双键立体构型转换后再重结晶或 打浆， 得到 (E)-3-(3-溴 -5-甲基 苯基)丙烯腈 （即 Ic化合物）。 根据文献 （《四面体》 ， 1980, 36(5), 557-604； 《有机化学》 , 1976, 41(20), 3279-83； 《化学试剂》 , 1985, 7(6), 340-5 ) 报 道的方法， 常用的双键立体构型转换的方法有： 1 )在光照下用光敏剂传递 能量使烯烃发生顺、 反异构化。 所用的光敏剂一般为酮或芳香化合物， 如 丙酮、 苯乙酮、 萘乙酮、 甲苯或二甲苯等； 2) 利用酸催化剂如盐酸或自由 基催化剂； 3 )利用加成-消除反应试剂。 在本发明中， 采用方法 3 )， 具体条 件见下面的实验方法及表 1， 加成试剂选用液溴或 Ν-溴代丁二酰亚胺。 优选 条件是： 3-(3-溴 -5-甲基苯基) -2-丙烯腈先与液溴发生加成反应生成 2,3-二溴 -3-(3-溴 -5-甲基苯基) -丙腈， 然后在锌 /醋酸条件下反式消除得到 (Ε)-3-(3-溴 -5-甲基苯基：)丙烯腈， 即通式 Ic化合物。 令人惊奇的是， 与其它条件相比， 使用液溴-锌 /醋酸就能以高纯度、 高转换率获得通式 Ic化合物。

实验方法：

把 3-(3-溴 -5-甲基苯基) -2-丙烯腈 （E:Z=7:3 ) 溶于有机溶剂中， 加入加 成试剂， 必要时加入引发剂进行反应， 反应毕， 后处理得到的中间体直接 溶于醋酸， 加入锌粉， 室温下搅拌反应 0.5小时， 把反应液倒入冰水中， 用 二氯甲垸萃取， 有机层用 5%碳酸氢钠水溶液洗涤， 再用无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩获得化合物 Ic。 具体结果如下表所示：

3) 当 为81"， R ₂ 为 COC1时， 通式 III化合物 （即 IIIc化合物） 直接重结 晶或打浆得到 (E)-3-(3-溴 -5-甲基苯基)丙烯腈 （即 Ic化合物）；

4) 当 为？0时， 通式 III化合物 （即 Illd化合物） 通过重结晶或打浆得 到 (E)-3-(3-取代 -5-甲基苯基：)丙烯腈 （即 Id化合物）。

根据本发明的制备 (E)-3-(3-取代 -5-甲基苯基：)丙烯腈的方法， 该方法进 一歩包括将通式 Ia、 lb或 Ic化合物制备成通式 IV化合物和通式 Id化合物， 其中通式 IV化合物是制备通式 Id化合物的关键中间体：

当 R ₁ 为N0 ₂ 时， 通式 la化合物经硝基还原、 重氮化、 碘取代三歩反应得 到化合物 IV； 或者

当 R ₁ 为NH ₂ 时，通式 lb化合物经重氮化、碘取代两歩反应得到化合� �� IV； 或者

当 R ₁ 为NH-W时， 通式 lb化合物经脱氨基保护基、 重氮化、 碘取代三歩 反应得到化合物 IV； 或者

当 1^为81"时， 通式 Ic化合物可参照美国专利申请 US2008213217A1公开 的方法制备得到化合物 IV， 即通式 Ic化合物与碘化钠在碘化亚铜催化下反 应， 得到化合物 IV；

然后， 同样参照美国专利申请 US2008213217A1公开的方法， 化合物 IV 与 (2-氨基甲酰基 -5-氯 -1H-吲哚 -3-)-次膦酸甲酯进行取代反应， 得到通式 Id 所示的 (E)-3-(3-取代 -5-甲基苯基：)丙烯腈。

更具体地， 所述的硝基还原反应为 (E)-3-(3-硝基 -5-甲基苯基：)丙烯腈 (la) 在还原剂存在下进行还原反应， 生成 (E 3-(3-氨基 -5-甲基苯基：)丙烯腈 (Ib)， 所使用的还原剂选自铁粉、 锌粉、 氯化亚锡、 硫化钠、 二硫化钠、 亚硫酸 钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸铵、亚硫酸氢铵和连 二亚硫酸钠中；反应温度为 0〜 120°C。

所述的重氮化反应为 (E)-3-(3-氨基 -5-甲基苯基：)丙烯腈 (lb)与亚硝酸钠 和酸在 0〜5°C的低温下反应 0.5〜2小时，生成重氮盐，其中酸可以是无机� �， 如盐酸或硫酸等， 或者可以是有机酸， 如三氟乙酸等。

所述碘取代反应为重氮盐与碘化物反应， 生成 (E 3-(3-碘 -5-甲基苯基：) 丙烯腈 (1\ ， 其中碘化物可以为碘化钾或碘化钠等， 其摩尔用量为重氮盐的 1〜5倍， 反应时间 0.5〜6小时， 反应温度 0〜100°C， 必要时使用催化剂。

在本发明中， 所述采用的原料 （即通式 II化合物）， 3-溴 -5-硝基甲苯可 由市场购买得到， 或参考《药物化学》（1997, 40(4), 437-448)和 《有机化学》 (1990, 55(3), 1040-3)由 4-硝基 -2-甲苯胺或 2-硝基 -4-甲苯胺经溴代、 重氮化、 被氢取代制备得到。 3-碘 -5-硝基甲苯的制备参考欧洲专利申请 EP303387A1 由 2-硝基 -4-甲苯胺经碘代、 重氮化、 被氢取代制备得到。 3-溴 -5-氨基甲苯 可由市场购买， 或由 3-溴 -5-硝基甲苯经还原制备得到。 3-碘 -5-氨基甲苯可 由市场购买， 或由 3-碘 -5-硝基甲苯经还原制备得到。 3,5-二溴甲苯可由市场 购买。 3-溴 -5-碘甲苯可由市场购买， 或参考《英国化学会志》（1928, 1913 - 1916)由 3-溴 -5-硝基甲苯经还原、 重氮化、 碘代制备得到。 3-甲基 -5-硝基苯 甲酰氯的制备参考《抗生素杂志》（1994, 47(12), 1456-65)由 2-硝基 -4-甲苯胺 经溴代、 重氮化、 被氢取代、 氰基取代、 水解、 酰化制备得到。 3-甲基 -5- 氨基苯甲酰氯可由 3-甲基 -5-硝基苯甲酸经还原、 酰化制备得到。 化合物 lid 参照 US2006074054A1制备得到。

根据本发明， 本发明提供一类新的 3-(3-取代 -5-甲基苯基：)丙烯腈. (E)-3-(3-取代 -5-甲基苯基：)丙烯腈和 (Z)-3-(3-取代 -5-甲基苯基：)丙烯腈， 即： 3-(3-氨基 -5-甲基苯基) -2-丙烯腈

_K 3-硝基 -5-甲基苯基 )- ₂ -丙烯腈

Κ3-溴 -5-甲基苯基) -2-丙烯腈

(E)-3-(3-氨基 -5-甲基苯基 )-2-丙烯腈

(E)-3-(3-硝基 -5-甲基苯基 )-2-丙烯腈

(Z)-3- 3-氨基 -5-甲基苯基 )-2-丙烯腈 H主

(Z)-3-(3-硝基 -5-甲基苯基 )-2-丙烯腈

(Z)-3-(3-溴 -5-甲基苯基) -2-丙烯腈

本发明的优点在于， 反应条件温和、 易控制， 操作简便， 对反应设备 要求低， 副反应少， 收率高； 原料和试剂价廉易得， 成本低、 对环境污染 小、 适合于大规模生产； 避免使用价格昂贵的丁基锂和氰甲基磷酸二乙 酯。 特别的优点是， Heck反应具有较高的构型选择性， 所得产物构型以反式为 主， 用于制备 (E 3-(3-取代 -5-甲基苯基：)丙烯腈具有较大优势。 具体实施方式

通过以下实施例进一歩说明本发明， 以下实施例仅用于更具体说明本 发明的优选实施方案， 不用于对本发明的技术方案进行限定。 下述实施例 中， 氢谱由 Bruker AMX-300型核磁共振仪测定， TMS为内标， 化学位移 单位为 ppm; 纯度由 Agilent 1100液相色谱仪测定， 色谱柱型号： ZORBAX XDB C8 ； 紫外检测器， 检测波长： 272nm。

实施例 1 3-(3-硝基 -5-甲基苯基: )-2-丙烯腈、 （E)-3-(3-硝基 -5-甲基苯 基：) -2-丙烯腈和 (Z)-3-(3-硝基 -5-甲基苯基: )-2-丙烯腈的合成

将 3-溴 -5-硝基甲苯 (42.7 g, 0.2mol)、 丙烯腈 (12.6 g, 0.24mol)、 醋酸钯 (0.45g, 2mmol)、 三乙胺 (28.3g, 0.28mol)、 三苯基膦 (lg, 4mmol)和 Ν,Ν-二甲 基甲酰胺 (300ml)加入反应瓶中， 120°C加热反应 16小时。 而后将反应液冷 却至室温，加入乙酸乙酯 (200ml)稀释并过滤。滤液用 IN HCl(50mlX3)洗涤， 用饱和食盐水 (50mlXl)洗涤， 再用无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥。 滤除干燥剂， 浓缩， 得 3-(3-硝基 -5-甲基苯基) -2-丙烯腈 31.7g。 toMR (CDC1 ₃ ) δ 2.51 (s, 3Η), 5.63(d, J- 12.0), 6.03(d, 1H， ]=16.2), 7.42(d, 1H), 7.56 (s, lH),8.10(s, 1H) , 8.13 (s, 1H); HPLC: 反式异构体保留时间 10.903min， 纯度 87%; 顺式异 构体保留时间 10.523min， 纯度 13%。

_(E) -3-(3-硝基 -5-甲基苯基 2-丙烯腈的分离

将此顺反异构体混合物用乙醚-无水乙醇 （2: 1， 按体积） 重结晶， 得 类白色固体 (E)-3-(3-硝基 -5-甲基苯基:) -2-丙烯腈 23.6g， 收率 63.5%。

mp: 146.9°C (分解)。

ifiNMR (CDC1 ₃ ) δ 2.51 (s, 3H), 6.03(d, 1H), 7.42(d, 1H), 7.56 (s, 1H) , 8.10(s, lH),8.13(s, 1H)。

HPLC: 保留时间 10.903min， 纯度 98.6%。

(ZV3-(3-硝基 -5-甲基苯基 2-丙烯腈的分离

将上述顺反异构体混合物重结晶后的母液通过 制备型高效液相分离， 得固体 (ZV3-(3-硝基 -5-甲基苯基 2-丙烯腈。

ifiNMR (CDC1 ₃ ) δ 2.51 (s, 3H), 5.63(d, 1H)， 7.42(d, 1H), 7.56 (s, 1H) , 8.10(s, lH),8.13(s, 1H);

HPLC: 保留时间 10.523min。 实施例 2 3-(3-硝基 -5-甲基苯基: )-2-丙烯腈和 (E)-3-(3-硝基 -5-甲基苯 基:) -2-丙烯腈的合成

将 3-溴 -5-硝基甲苯 (15.12g, 70mmol)、 丙烯腈 (5.57g, 105 ol)、 醋酸 钯 (0.8g, 3.56 mmol)、 醋酸钾 (20.6g, 210mmol)、 四丁基溴化铵（1.5g, 4.56 mmol)和 Ν,Ν-二甲基甲酰胺 (100 ml)加入反应瓶中，在 130°C 140°C下反应 6 小时， TLC 检测反应完全 (石油醚 /乙酸乙酯 =4/1 v/v), 停止加热。 待反 应液冷却至 40°C 50°C时， 将其缓慢倒入搅拌的冰水中， 析出固体， 过滤。 滤饼用水 (50mlx3) 冲洗， 再用二氯甲垸 (150ml)溶解，过滤， 回收钯催化剂。 浓缩滤液， 得到粗产物 3-(3-硝基 -5-甲基苯基:) -2-丙烯腈 （HPLC: 反式异构 体保留时间 10.779min， 纯度 82 % ; 顺式异构体保留时间 10.391min， 纯度 18 %。）。 所得粗产物用乙醇或乙醚打浆， 得类白色固体 （E)-3-(3-硝基 -5-甲 基苯基 )-2-丙烯腈 10.7g， 收率 81.2% HPLC: 反式异构体纯度 97 %， 顺式 异构体纯度 2 %

核磁共振数据同实施例 1 实施例 3 (E)-3-(3-氨基 -5-甲基苯基:) -2-丙烯腈的合成 方法一：

将 3-溴 -5-氨基甲苯 (5.0g, 26.8mmol)、 丙烯腈 (4.75g, 89.6 mmol)、 醋酸 钯 (1.2g, 5.37 mmol)、 三乙胺（10.9g, 107mmol)、 三 （邻甲苯基） 膦 （8.1g, 26.811 11 01)和乙腈(；50 11 1)加入反应瓶中， 在 140°C下反应 18小时。 冷却后， 将该反应物用硅藻土过滤，把滤液倒入水中， 并用二氯甲垸 (15 mlX 3)萃取。 将有机层用硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩， 得到粗产物， 用无水乙醇-乙醚重结 晶， 得黄色固体 (E)-3-(3-氨基 -5-甲基苯基: )-2-丙烯腈 3.6g， 收率 84.7 %。

mp: 95.7°C-98.0°C ;

ifiNMR (DMSO-d6) δ 2.17 (s, 3H), 5.18(s, 2H), 6.18(d, 1H),6.43 (s, 1H) , 6.52 (s, 1H) , 6.62(s, 1H)， 7.42(d, 1H)。

(E)-3-(3-硝基 -5-甲基苯基) -2-丙烯腈 (12g, 64mmol)溶于冰醋酸 (100ml) 中， 分批加入锌粉 (12.5g, 0.19mol), 其间， 有热量放出， 控制反应温度在 20°C〜60°C， 加毕， 室温下搅拌反应 2小时。 将反应液过滤， 用少量乙酸冲 洗滤饼， 再将所得到的滤液缓慢倒入搅拌的冰水 OOml)中， 析出固体， 过 滤。 所得滤饼用水冲洗数次， 除去残留的乙酸， 干燥， 得黄色固体 (E)-3-(3- 氨基 -5-甲基苯基:) -2-丙烯腈 9.4g， 收率 93%。 实施例 4 (E)-3-(3-碘 -5-甲基苯基: )-2-丙烯腈的合成

将 (E)-3-(3-氨基 -5-甲基苯基) -2-丙烯腈 (5.74g, 36.2mmol)与 37 %盐酸 (17ml)和冰水 (11.3g) 混合， 置于 0〜5 °C冰水浴中， 在此温度下缓慢滴加亚 硝酸钠2.76g, 40.0mmoi;)的水 ( .0ml;)溶液进行重氮化反应； 滴加完毕后继续 搅拌 15 分钟得到重氮盐的水溶液。 在另一反应瓶中加入碘化钾 (18g, 109.0mmol)的水 (40.0ml)溶液，在室温 下滴加经过粗过滤后的上述重氮盐的水溶液； 并在室温下搅拌反应 2小时。 加入二氯甲垸 (50ml)萃取， 有机层依次用水 (10ml)、 5%亚硫酸氢钠水溶液 (10ml)和饱和食盐水 (10ml)洗涤 1次， 再用无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥。 过滤、 浓缩， 残留物用活性炭脱色后， 再用石油齢 ^乙醚 (2/1, νΛ重结晶， 得到类白色固体 (E)-3-(3-碘 -5-甲基苯基) -2-丙烯腈 6.2g， 收率 63.5%。

mp: 97.8。C-102.9。C。

ifiNMR (CDC13) δ 2.33 (s, 3Η), 5.85(d, 1H), 7.19(s, 1H), 7.25 (d, 1H) , 7.59 (s, 2H)。

HPLC: 反式异构体保留时间 12.427min， 纯度 99% ; 顺式异构体保留 时间 12.055min, 纯度 0.3 %。 实施例 5 3-(3- -5-甲基苯基) -2-丙 的合成

将 3,5-二溴甲苯 （10g， 40mmol)、 丙烯腈 （2.122g， 40mmol)、 醋酸钯 (90mg， 0.4mmol)、 三乙胺（l lml, 56mmol)、 三苯基膦 （210mg， 0.8mmol) 和 N,N-二甲基甲酰胺 （200ml)加入反应瓶中，在氮气保护下， 100°C〜120°C 反应过夜。 将反应溶液冷却至室温， 加入乙酸乙酯 (380ml)萃取， 有机相用 lN HCl (lOOml)洗， 再用水 (50ml)洗， 经无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥、 过滤、 浓缩， 残 留物柱层析纯化 (洗脱液为石油醚 /乙酸乙酯 =20:1, v/v),得 3-(3-溴 -5-甲基苯 基) -2-丙烯腈 8.1g， 收率 45.6%。 ifiNMR (CDC13) δ 2.38 (s, 3H), 5.48(d， J = 12.0)， 5.86(d, 1H, J= 16.2), 7.18〜7.40 (m, 4H)。 HPLC: 反式异构体保留 时间 9.964min， 纯度 70% ; 顺式异构体保留时间 9.844min， 纯度 30%。 实施例 6 (E)-3-(3-溴 -5-甲基苯基) -2-丙烯腈的合成

把实施例 5制备的 3-(3-溴 -5-甲基苯基) -2-丙烯腈 (2.22g, lO.Ommol)溶于 二氯甲垸 （10ml) 中， 在室温搅拌下滴加液溴 (3.2g, 20.0mmol), 滴加完毕 后继续搅拌反应 3小时， 将反应液直接浓缩得到中间体 2,3-二溴 -3-(3-溴 -5- 甲基苯基) -丙腈；将其溶于冰醋酸（20ml)中，在室温搅拌 下加入锌粉 (4.25g, 65.0mmol), 并在室温下搅拌反应 0.5小时， 把反应液倒入冰水 (60ml)中， 用 二氯甲垸 (50ml)萃取， 有机层用 5%碳酸氢钠水溶液 (10ml)洗涤， 再用无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥、 过滤、 浓缩， 残留物用无水乙醚打浆， 得类白色固体 1.88g， 收率 84.7%。 HPLC: 反式异构体保留时间 9.990min， 纯度 99.4% ; 顺式异 构体保留时间 9.869min， 纯度 0.6% )。

ifiNMR (CDC13) δ 2.38 (s, 3H), 5.85(d, 1H), 7.18—7.40 (m, 4H)。 实施例 7 3-(3-溴 -5-甲基苯基) -2-丙烯腈和 (E)-3-(3-溴 -5-甲基苯基) -2- 丙烯腈的合成

3-溴 -5-甲基苯甲酸 （8.8g， 0.04mol) 溶于二氯甲垸 （30ml) 中， 滴加 氯化亚砜 （l lg， 0.09mol)， 滴加完毕， 加热回流 1.5 小时， 浓缩至干， 得 酰氯粗品 9.3g， 收率： 97%。 不经纯化， 直接用于下歩反应。 把上述所得酰氯 （9.3g， 0.04mol) 和丙烯腈 （3.2g， 0.06mol) 溶于对 二甲苯（50ml)中， 再加入醋酸钯（lg， 4mmol)和 Ν,Ν-二甲基苄胺（8.1g， 0.06mol) , 在 N ₂ 保护下 135 °C回流 18小时。 停止加热， 待反应液自然冷却 后加入乙酸乙酯 (120ml)， 过滤； 浓缩滤液， 残留物中加入石油醚 (120ml)， 室温下搅拌 lOmin, 过滤， 浓缩滤液， 得粗品 3-(3-溴 -5-甲基苯基) -2-丙烯腈 6.4g， HPLC: 反式异构体保留时间 12.088min， 纯度 94 % ; 顺式异构体保 留时间 11.680min， 纯度 6 %。 该粗品用无水乙醇重结晶， 得类白色固体 (E)-3-(3-溴 -5-甲基苯基) -2-丙烯腈 5.4g， 收率 61%， HPLC: 反式异构体保 留时间 12.088min， 纯度 99.5 % ; 顺式异构体保留时间 11.680min， 纯度 0.5

0/

/0 o

核磁共振数据同实施例 5和 6。 实施例 8 3-甲基 -5-硝基苯腈的合成

在无水干燥过、 氮气保护的反应瓶中， 加入 3-溴 -5-硝基甲苯 （18.6g， 86mmol)、新蒸馏的 Ν,Ν-二甲基甲酰胺（100ml)和干燥过的氰化亚铜 （7.84g， 87mmol)， 该反应体系回流过夜。 把反应体系冷到室温， 倒入水 (500ml)中， 用乙酸乙酯 (400ml)萃取， 有机层再依次用水 (50ml)洗、 饱和碳酸氢钠溶液 Oml)洗、再用水 Oml)洗， 然后用无水硫酸钠干燥有机层； 将有机层过滤、 浓缩， 残留物经过柱层析 （石油醚 /乙酸乙酯 =4/1， v/v) 得到浅黄色固体 3- 甲基 -5-硝基苯腈 8.51g， 收率 61%。 实施例 9 3-甲基 -5-硝基苯甲酸的合成

在反应瓶中加入实施例 8制备的 3-甲基 -5-硝基苯腈 (3.73g， 23mmol), 75%硫酸水溶液（50ml)，在 150°C反应 1小时。冷到室温，倒入冰水 (150ml) 中， 用乙酸乙酯 (150ml)萃取， 有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩， 得 到类白色固体 3-甲基 -5-硝基苯甲酸 3.22g， 收率 77.4%。

^MR (DMSO-d6) δ 2.38 (s, 3H)， 7.67 ( s， 1H) ,7.74 ( s， 1H)， 7.82 ( s， lH) o 实施例 10 (E)-3-(3-硝基 -5-甲基苯基:) -2-丙烯腈的合成

把氯化亚砜 (2.96g， 24.9mmol)滴加到 3-甲基 -5-硝基苯甲酸 (3.0g， 16.56mmol)的二氯甲垸 （50ml) 溶液中， 加毕， 加热回流 2小时， 浓缩， 得 3-甲基 -5-硝基苯甲酰氯粗品 3.27g， 收率： 99%。 此可直接用于下一歩反应。

把 3-甲基 -5-硝基苯甲酰氯 (3.27g， 16.4mmol)和丙烯腈 (1.3g， 24.6mmol) 溶于对二甲苯 (100ml)中， 再加入醋酸钯 (0.42g， 1.87mmol) 和 Ν,Ν-二甲基 苄胺 (3.36g， 24.8mmol), 在 N ₂ 保护下 135°C回流 18小时。 待反应液冷却后 加入乙酸乙酯 (100ml), 过滤， 浓缩滤液， 得粗品 3-(3-硝基 -5-甲基苯基: )-2- 丙烯腈 2.53g， HPLC: 反式异构体保留时间 10.760min， 纯度 93 % ; 顺式异 构体保留时间 10.372min， 纯度 7 %。 该粗品经乙醚-无水乙醇 （2: 1 )重结 晶，得类白色固体 2.28g，收率 74%, HPLC:反式异构体保留时间 10.760min， 纯度 99.2 % ; 顺式异构体保留时间 10.372min， 纯度 0.8 %。 实施例 11 N-对甲苯磺酰基 -5-氯 -1H-吲哚 -2-甲酸乙酯的合成

5-氯 -1H-吲哚 -2-甲酸乙酯（12.0g， 53.65mmol)溶解在无水 DMF ( lOOml) 中，冷到 0°C时， 向反应液中分批加入 NaH (3.22g， 80.5mmol， 含量 60%); 加完后， 在 0°C搅拌反应 20分钟， 再滴加对甲苯磺酰氯（15.3g， 80.5mmol) 的无水 DMF (20ml)溶液， 整个滴加过程使反应液温度维持在 0〜5 °C， 然 后在室温搅拌反应 1小时。 把反应液倒入冰水 (450ml)中， 析出固体， 过滤， 用水 (100mlx3)冲洗滤饼，干燥得 N-对甲苯磺酰基 -5-氯 -1H-吲哚 -2-甲酸乙酯 18.87g， 收率 93.1%。

ifiNMR (CDC1 ₃ ) δ 1.40 (dd, 3H), 2.36(s, 3H), 4.39(m, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.27 (t, 2H), 7.37 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 8.02 (d, 1H)。 实施例 12 N-对甲 磺酰基 -3- :-m-吲哚 -2-甲酸乙酯的合成

N-对甲苯磺酰基 -5-氯 -1H-吲哚 -2-甲酸乙酯 (18.0g，47.64mmol)溶于二禁 甲垸 (150ml)中， 加入吡啶 (10ml)， 再滴加液溴（7.63g， 47.64mmol), 加毕， 室温搅拌过夜。反应液用 1N HC1水溶液 (100mlx3)洗涤， 水 (lOOmlx l)洗涤, 无水硫酸钠干燥。过滤， 浓缩，残留物柱层析纯化（石油醚 /乙酸乙酯 =20/1， 按体积）， 得 N-对甲苯磺酰基 -3- :-1Η-吲哚 -2-甲酸乙酯 20.4g， 收率

93.75%。

HNMR (CDC1 ₃ ) δ 1.46 (t, 3H), 2.35(s, 3H), 4.52(m, 2H), 7.22 (s, 2H) 7.37 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.94 (d, 1H)。 实施例 13 (N-对甲苯磺酰基 -2-乙氧羰基 -5-氯 -1H-吲哚 -3-)-次膦酸乙酯的合 成

N-对甲苯磺酰基 -3-溴 -5-氯 -1H-吲哚 -2-甲酸乙酯 （11.96g， 26.19mmol) 溶解在无水四氢呋喃 （300ml) 中。 在氮气保护下， 向干冰 /乙醚冷却到 -76.0°C的该溶液中滴加 n-BuLi ( 15.7ml, 2.5M, 39.3mmol)的 THF溶液， 温度控制在 -76.0°C〜- 72.0°C。加完后并在此温度搅拌 20分钟， 再缓慢滴加 氯亚磷酸二乙酯 （4.51g， 28.8mmol), 加完后再在 -76.0°C搅拌反应 2小时。 反应液用乙酸乙酯 (300ml)稀释并升温到 -40°C， 加入 0.5N 的盐酸水溶液 (100ml),然后升到室温搅拌 1小时。分出有机层，水层再用乙酸乙酯 (100ml X I)萃取。 合并有机层， 用饱和食盐水 (80ml X I)洗， 无水硫酸钠干燥后， 过滤， 浓缩， 残留物柱层析 （石油醚 /乙酸乙酯 =15/1， 按体积）， 得类白色 固体标题化合物 9.05g， 收率 73.5%。

ifiNMR (CDC1 ₃ ) δ 1.30-1.47 (m, 6H), 2.39(d, 3H), 4.09-4.22(m, 2H), 4.49-4.56(m, 2H), 6.75-8.74 (s,s, 0.5H+0.5H), 7.29-7.40 (m, 4H), 7.90-8.02 (m, 3H)。 实施例 14 (N-对甲苯磺酰基 -2-乙氧羰基 -5-氯 -1H-吲哚 -3-基) (3-溴 -5-甲基 苯基:) -次膦酸乙酯的合成

在反应瓶中加入 (N-对甲苯磺酰基 -2-乙氧羰基 -5-氯 -1H-吲哚 -3+次膦 酸乙酯 (2.32g， 4.95mmol)， 3,5-二溴甲苯 （2.5g， 9.9mmol)， 四 (三苯基膦) 钯（200mg， 催化量）， 三乙胺（600mg， 5.94mmol)和甲苯 (50ml)， 该反应 液在氮气环境中 110°C搅拌反应 18小时，浓缩去除溶剂，残留物柱层析（石 油醚 /乙酸乙酯 =10/1， 按体积）， 得固体标题化合物 2.15g， 收率 68%。

ifiNMR (CDC1 ₃ ) δ 1.30-1.47 (m, 6H), 2.37(d, 6H), 4.07-4.15(m, 2H), 4.47-4.56(m, 2H), 7.27-7.34 (m, 3H), 7.46(s, 1H), 7.52-7.96 (m, 6H) ₀ 实施例 15 (N-对甲苯磺酰基 -2-乙氧羰基- -1H-吲哚 -3-基) (3-溴 -5-甲 基苯基:) -次膦酸甲酯的合成

(N-对甲苯磺酰基 -2-乙氧羰基 -5-氯 -1H-吲哚 -3-基) (3-溴 -5-甲基苯基) -次 膦酸乙酯 (2.0g， 3.13mmol)溶于二氯甲垸 (10ml)中， 冷到 0°C时加入三甲基 溴硅垸 (2.3g， 15.0mmol)， 然后在 40°C反应 1.5小时， 浓缩去除溶剂及过量 的三甲基溴硅垸。 在反应瓶中加入二氯甲垸 (10ml)， 冷到 0°C， 加入草酰氯 (0.6ml, 6.26mmol)及 DMF(0.5ml)， 在室温搅拌反应 1小时， 浓缩去除溶剂 及过量的草酰氯。 在反应瓶中加入二氯甲垸 (10ml)， 冷到 0〜5 °C时加入甲 醇 (30ml)， 在室温搅拌反应 2小时， 浓缩去除溶剂得标题化合物 1.9g， 收率 97.2%。

ifiNMR (CDC1 ₃ ) δ 1.40-1.46 (m, 3H), 2.35(d, 6H), 3.90 ( d， 3H)， 4.48-4.55(m, 2H), 7.28-7.35 (m, 3H), 7.46-7.98 (m, 7H)。 实施例 16 (2-羧基 -5-氯 -1H-吲哚 -3-基) (3-溴 -5-甲基苯基) -次膦酸甲酯的 合成

在反应瓶中加入 (N-对甲苯磺酰基 -2-乙氧羰基 -5-氯 -1H-吲哚 -3-基) (3-溴 -5-甲基苯基) -次膦酸甲酯（1.23g， 1.97mmol) , 一水氢氧化锂 （331mg， 7.88mmol) 与水 （5.6ml) 的溶液， 四氢呋喃 （2.0ml)， 该反应体系在室温 搅拌 16小时。浓缩去除四氢呋喃， 再用 0.5N 盐酸水溶液酸化使 pH 2， 用 乙酸乙酯 （20mlx2 ) 萃取， 有机层用无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩， 残留 物柱层析 （CH ₂ Cl ₂ /MeOH = 10/l， 按体积）， 得固体标题化合物 620mg， 收 率 71.2%。

¹ HNMR (CDCl ₃ ) S 2.33(s,3H), 3.91 (d， 3H)， 7.20(s, 1H)， 7.35 (dd, 1H)， 7.41 (s, 1H)， 7.46(s, 2H), 7.56-7.60 (m, 2H), 10.7 (brs, 1H) 实施例 Π (2-氨基甲酰基 -5-氯 -1H-吲哚 -3-基) (3-溴 -5-甲基苯基) -次膦 酸甲酯的合成

在反应瓶中加入 (2-羧基 -5-氯 -1H-吲哚 -3-基 )(3-溴 -5-甲基苯基) -次膦酸 甲酯 (550mg， 1.24mmol), Ι , Γ-羰基二咪唑 （402mg， 2.48mmol) , 乙二醇 二甲醚（5.0ml)， 该反应体系室温搅拌 2小时后， 冷到 5 °C， 通入氨气约 10 分钟， 再在氨气环境中室温搅拌 1小时。 反应液中加入水 (8ml)， 用乙酸乙 酯 （10mlx2 ) 萃取， 有机层用无水硫酸钠干燥后过滤， 浓缩， 残留物柱层 析（石油醚 /乙酸乙酯 =10/1，按体积），得固体标题化合物 492mg，收率 89.8%。

ifiNMR (DMSO-d6) δ 2.32(s,3H), 3.77 ( d， 3H)， 7.34 ( dd, 1H)， 7.47-7.59(m, 5H), 8.04 (brs, 1H), 10.04 (brs, 1H), 12.88 (brs, 1H)。 实施例 18 (2-氨基甲酰基 -5-氯 -1H-吲哚 -3-基) [3-((1Ε)-2-氰基乙烯基) -5-甲 基苯基] -次膦酸甲酯的合成

在反应瓶中加入 (2-氨基甲酰基 -5-氯 -1H-吲哚 -3-基) (3-溴 -5-甲基苯基) - 次膦酸甲酯 (442mg， l.Ommol), DMF ( 5ml) , 丙烯腈 （64mg， 1.2mmol) , 三乙胺（143mg， 1.4mmol)， 三苯基膦（6mg， 0.02mmol)和醋酸钯（3mg， O.Olmmol) , 该反应液在氮气环境中置于 120°C油浴中反应 8小时。 而后， 停止加热， 冷却至室温， 加入水 (20ml)， 用乙酸乙酯（10mlx3 )萃取， 合并 有机层， 饱和食盐水 （lOmlx l ) 洗， 无水硫酸钠干燥后过滤， 浓缩， 得固 体 322mg， 收率 77.8%。

^MR (CDCl ₃ ) 5 2.39(s, 3H)， 3.87 (d， 3H)， 5.89(d， 1H， J=16.5), 5.96 (brs， 1H)， 7.33-7.67(m, 7H), 10.45 (s， 1H)， 10.88 (brs, 1H);

HPLC: 反式异构体保留时间 13.250min， 纯度 76% ; 顺式异构体保留 时间 12.458min， 纯度 24 %。

将此顺反异构体混合物用乙 乙酸乙酯 = 100/1( _ν Λ打浆 10 分钟， 过 滤， 烘干， 得固体标题化合物 231mg， 收率 56%。

^MR (CDCl ₃ ) 5 2.39(s, 3H)， 3.87 ( d， 3H)， 5.89(d， 1H)， 5.96 (brs, 1H)， 7.33-7.67(m, 7H), 10.45 (s, 1H)， 10.88 (brs, 1H)。

HPLC: 反式异构体保留时间 13.250min， 纯度 99.87 % ; 顺式异构体保留时 间 12.458min, 纯度 0.13 %。