PICROCROCINE ET UN COMPLEXE VITAMINIQUE B, POUR LE TRAITEMENT DE LA PHASE DE

DEBUT DU SYNDROME DEPRESSIF

La présente demande internationale revendique la priorité de la demande de brevet français FR 14/00468 déposée en date du 24 février 2014, dont le contenu est incorporé à la présente demande de brevet par référence.

Domaine de l'invention

La présente invention a trait au traitement du syndrome dépressif et porte plus spécifiquement sur une composition destinée au traitement de la phase de début du syndrome dépressif ou à la prévention de la phase d'état du syndrome dépressif. Art antérieur

Le syndrome dépressif est un trouble de l'humeur dominé par la tristesse et un ralentissement psychomoteur du patient. La prévalence de cette pathologie est de 5% de la population générale. Cette prévalence fait de la dépression la pathologie psychiatrique la plus fréquente au monde touchant 120 millions de personnes. Par conséquence, la dépression représente la l ^ere cause de handicap mondial.

Le diagnostic de la maladie est clinique et repose sur la mise en évidence des éléments du syndrome dépressif qui sont au nombre de 3 :

• Humeur triste : douleur morale, tristesse, anhédonie (perte de sensation de plaisir), aboulie (perte d'envie), athymhormie (perte d'élan vital), hyperthymie douloureuse

• Ralentissement psychomoteur : bradypsychie, trouble de l'attention, bradyphémie (discours lent), asthénie, apragmatisme (perte de l'initiative) Retentissement psychosomatique : trouble des fonctions instinctuelles et trouble du contenu de la pensée. A considérer la dépression, il est possible d'en distinguer 3 types :

• La dépression qui s'inscrit dans le trouble bipolaire : devant tout syndrome dépressif, il est en effet nécessaire de rechercher un antécédent d'épisode maniaque. Dans ce cas, le traitement est totalement différent, et il faudra associer au traitement antidépresseur un thymorégulateur.

FEU ILLE DE REM PLACEM ENT (RÈG LE 26) La forme typique de la dépression ou « épisode dépressif majeur » (EDM) : celle-ci correspond à la forme complète du syndrome dépressif qui est différente d'un syndrome dépressif mineur. Le diagnostic d'un épisode dépressif majeur ne préjuge pas néanmoins de la sévérité de l'épisode dépressif. Les critères diagnostiques DSM-IV pour cette pathologie sont les suivants :

• Rupture de l'état antérieur avec plus de 5 symptômes pendant plus de 14 jours

• ne répondant pas aux critères d'un épisode mixte

• altération du fonctionnement social et/ou professionnel

• absence de cause organique ou toxique

• absence de deuil < 6 mois La dépression mélancolique : il s'agit de la forme la plus inquiétante des syndromes dépressifs. Celle-ci nécessitera quasi systématiquement une hospitalisation du fait d'un réel risque suicidaire. Les critères diagnostiques DSM-IV-TR pour cette forme sont les suivants :

• Au moins 1 élément parmi anhédonie généralisée ou aréactivité aux stimuli agréables (anesthésie affective)

• Au moins 3 éléments parmi les suivants :

• Humeur dépressive marquée

• Prédominance matinale

• Réveil matinal précoce

• Anorexie ou perte de poids

• Culpabilité excessive ou inappropriée

Au delà de ces critères pour définir la dépression mélancolique « classique », nous pouvons en outre citer des formes particulières de dépression mélancolique que sont la dépression mélancolique stuporeuse, la dépression mélancolique délirante, le syndrome de Cotard (dépression mélancolique délirante du sujet âgé), et la dépression mélancolique anxieuse.

Pour chacun de ces 3 types, ce même syndrome dépressif peut avoir différentes formes cliniques en fonction de son évolution. Ainsi, nous pouvons observer :

• le trouble dépressif récurrent (trouble unipolaire) qui se définie par l'apparition de deux épisodes dépressifs majeurs séparés par un intervalle libre supérieur à 2 mois.

• la dépression chronique qui se définie par la présence d'un épisode dépressif

majeur caractérisé durant au moins 2 ans (sans intervalle libre)

• Le trouble saisonnier de l'humeur: avec une apparition des symptômes en automne et une disparition au printemps

A considérer l'épisode dépressif majeur (EDM) plus spécifiquement, il est nécessaire de le définir également en fonction de sa sévérité. Ainsi, il existe 3 stades distincts que nous pouvons définir de la manière suivante :

• EDM léger: présence de symptômes juste suffisant au diagnostic (5), avec peu de retentissement global

• EDM moyen: plus de symptômes que nécessaire, mais retentissement modéré sur la vie quotidienne du patient

• EDM sévère: quasiment tous les symptômes avec un retentissement social

majeur

De façon spontanée, nous observons en moyenne une résolution moyenne en 6 mois à 1 an pour les épisodes dépressifs majeurs. Toutefois, et en fonction des susceptibilités et prédispositions de chaque patient, il peut y avoir des complications liée à cet EDM. A titre d'exemple, nous pouvons citer :

• suicide : Il est crucial d'évaluer et de prévenir le risque suicidaire chez tout patient présentant un EDM

• évolutives: le passage à la chronicité, l'apparition de trouble bipolaire et

surtout le risque de récidive qui représente 50% au 1 ^er épisode et peut atteindre les 90% au décours du 3 ^ème EDM • psychiatriques: les troubles anxieux, psychotiques ou l'apparition d'addictions (alcool / médicaments)

• somatiques: la constitution d'escarres (si clinophilie), l'installation d'une dénutrition (si anorexie), etc.

· iatrogènes: les effets secondaire des tricycliques et des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (1RS), la levée d'inhibition, ainsi que le risque de virage maniaque

• sociales: l'isolement, la perte d'emploi, la rupture familiale, etc.

Sous traitement, l'évolution est différente avec une rémission dans des délais plus courts, avec une rémission complète au bout de 4 mois de traitement bien conduit en moyenne. Maintenant, la réapparition des symptômes peut survenir de manière précoce et ce avant 4 mois de traitement. Cette réapparition est qualifiée de rechute. Lorsque les symptômes réapparaissent au delà de 4 mois de traitement, il s'agira d'une récidive.

Enfin, et même sous traitement, le passage à la chronicité n'est pas exclu. Ainsi, il sera ensuite possible d'observer une persistante des symptômes au delà de 2 ans.

Il existe également des formes de dépressions résistantes au traitement, celles-ci sont définies par l'échec de 2 traitements (dont un imipranique) bien menés pendant 6 semaines. A noter également que l'apparition d'un syndrome maniaque n'est pas exclue sous traitement, c'est ce que l'on appelle « Virage ». Maintenant, et pour ce qui est de l'épisode dépressif, celui-ci est amené à se constituer de façon progressive. Ainsi, et avant l'apparition des symptômes nécessaires au diagnostic de la maladie selon les critères DSM-IV, il est possible d'observer, aussi bien pour l'entourage que pour le médecin traitant, une nette différence avec l'état antérieur du sujet. Les premiers symptômes à se préciser sont souvent un sentiment d'incapacité et de dépréciation, une indécision croissante, une péjoration de l'avenir. Cette phase est appelée phase de début d'un syndrome dépressif. Ensuite, l'épisode dépressif s'installe et nous observons les symptômes sus cités qui constituent la phase d'état d'un syndrome dépressif.

Les compositions telles que décrites dans l'art antérieur visent uniquement le traitement de la phase d'état du syndrome dépressif et plus généralement les EDM, qu'ils soient légers, moyens ou sévères.

Descriptif détaillé de l'invention

Les inventeurs ont pu mettre en évidence que l'administration orale, chez des sujets, de gélules présentant une composition comprenant tout à la fois du safranal, de la crocine, de la picrocrocine et un complexe vitaminique B spécifique permettent, au bout de quelques jours déjà, de diminuer tout ou partie des symptômes, d'obtenir une nette amélioration de la symptomatologie de la phase de début d'un syndrome dépressif. De la sorte, il est fortement probable que l'administration de cette composition, du fait de ses propriétés protectrices, ait permis d'éviter à ces patients le passage à la phase d'état du syndrome dépressif. En conséquence, un premier objet de l'invention porte sur une composition comestible comprenant :

• du safranal ;

• de la crocine ;

• de la picrocrocine; et

· un complexe vitaminique B comprenant les vitamines Bi, B ₂ , B ₃ , B ₆ , B ₈ , B ₉ et Bi ₂ .

La vitamine B _1; correspondant à la thiamine, est une vitamine hydrosoluble. C'est un précurseur métabolique de la thiamine pyrophosphate (TPP), une coenzyme essentielle à certaines décarboxylases. Cette vitamine est indispensable à la transformation des glucides en énergie par le cycle de Krebs et est nécessaire au bon fonctionnement du système nerveux et des muscles. Avantageusement, la composition selon l'invention comprend une proportion en vitamine B l correspondant à au moins 50% des AJR, de préférence au moins 75% des AJR et de manière particulièrement préférée au moins 100% des AJR en vitamine Bi.

On entend par Apport Journalier Recommandé, les AJR recommandés la directive 2008/100/CE, lesquels sont de 1, 1 mg pour la vitamine Bi .

De préférence, la composition selon l'invention présente une proportion en vitamine Bj comprise entre 0,6 et 2 mg, par exemple entre 1 et 1,5 mg, et de manière particulièrement préférée de 1 , 1 mg.

La vitamine B ₂ est elle un cofacteur essentiel de la glutathion réductase qui est une enzyme clé pour la détoxification de l'organisme. Elle est utilisée notamment dans le traitement de fond de la migraine.

L'apport journalier recommandé (AJR) en vitamine B ₂ est de 1 ,4 mg selon la directive 2008/100/CE.

De préférence, la composition selon l'invention présente une proportion en vitamine B ₂ comprise entre 1 et 2,5 mg, par exemple entre 1 ,2 et 1 ,6 mg, et de manière particulièrement préférée de 1,4 mg.

La vitamine B ₃ , précurseur du NAD ⁺ (nicotinamide adénine dinucléotide) et du NADP ⁺ (nicotinamide adénine dinucléotide phosphate), est nécessaire comme cofacteur d'oxydoréduction au métabolisme des glucides, des lipides et des protéines. Ces différentes fonctions en font un élément essentiel du métabolisme cellulaire.

L'apport journalier recommandé (AJR) en vitamine B ₃ est de 16 mg selon la directive 2008/100/CE.

De préférence, la composition selon l'invention présente une proportion en vitamine B comprise entre 10 et 25 mg, par exemple entre 13 et 19 mg, et de manière particulièrement préférée de 16 mg. Pour ce qui est de la vitamine B ₆ , elle intervient dans le métabolisme de l'homocystéine dont la carence entraine une baisse importante de la tonicité. En lien avec le système nerveux, la vitamine B ₆ participe également à la biosynthèse de la sérotonine.

L'apport journalier recommandé (AJR) en vitamine B ₆ est de 1 ,4 mg selon la directive 2008/100/CE.

De préférence, la composition selon l'invention présente une proportion en vitamine B ₆ comprise entre 1 et 2,5 mg, par exemple entre 1,2 et 1 ,6 mg, et de manière particulièrement préférée de 1 ,4 mg.

Des études récentes suggèrent que les vitamines B9 et Bi ₂ sont essentiels pour limiter le déclin cognitif et palier à l'apparition de pathologies liées à l'âge comme la maladie d'Alzheimer. Pour ce qui est de la vitamine B ₁₂ plus spécifiquement, elle est essentielle au fonctionnement normal du système nerveux central et périphérique où elle participe à la synthèse de neuromédiateurs et au maintien de la gaine de myéline qui protège les nerfs et optimise leur fonctionnement et à la formation du sang. L'apport journalier recommandé (AJR) en vitamine B ₎₂ est de 2,5 g selon la directive 2008/100/CE.

De préférence, la composition selon l'invention présente une proportion en vitamine Bi ₂ comprise entre 1 et 5 μg, par exemple entre 2 et 3 μg, et de manière particulièrement préférée de 2,5 μg. L'apport journalier recommandé (AJR) en vitamine B9 est de 200 μg selon la directive 2008/100/CE.

De préférence, la composition selon l'invention présente une proportion en vitamine B9 comprise entre 100 et 500 μg, par exemple entre 150 et 250 μg, et de manière particulièrement préférée de 200 μg. Pour ce qu'il est de la vitamine B ₈ intervient dans la biosynthèse des vitamines B9 et

Bi ₂ .

L'apport journalier recommandé (AJR) en vitamine B ₈ est de 55 μg selon la directive 2008/100/CE. De préférence, la composition selon l'invention présente une proportion en vitamine

B ₈ comprise entre 10 et 100 μg, par exemple entre 25 et 80 μ et de manière particulièrement préférée de 80 μg.

Avantageusement encore, le complexe vitaminique B comprend en outre de la vitamine B ₅ . La vitamine B5 (acide pantothénique) contribue à des performances intellectuelles normales.

La vitamine B5, correspondant à l'acide pantothénique, ou panthénol, est une vitamine hydrosoluble. C'est un précurseur métabolique de la coenzyme A, laquelle est essentielle à la synthèse et au métabolisme des protéines, des glucides et des lipides, mais qui agit également sur le système nerveux et sur les glandes surrénales, d'où son surnom de « vitamine antistress ».

L'apport journalier recommandé (AJR) en vitamine B ₅ est de 6 mg selon la directive 2008/100/CE.

De préférence, la composition selon l'invention présente une proportion en vitamine B ₈ comprise entre 1 et 12 mg, par exemple entre 2 et 8 mg, et de manière particulièrement préférée de 6 mg.

Par safranal, on entend le 2,6,6-triméthyl-l,3-cyclohexadiène-l-carboxaldéhyde de formule suivante :

Le safranal est un anticonvulsivant efficace qui agit comme un agoniste des récepteurs GABA _A -

Avantageusement, la composition selon l'invention comprend du safranal dans une proportion comprise entre 0,3 et 1,7 mg, de préférence entre 0,35 et lmg, et de manière particulièrement préférée de 0,7 mg.

Par picrocrocine, on entend le 4-(P-D-glucopyranosyloxy)-2,6,6-triméthyl-l- cyclohexène-l-carboxaldéhydede formule suivante:

Avantageusement, la composition selon l'invention comprend de la picrocrocine, dans une proportion comprise entre 1,5 et 6mg, de préférence entre 2 et 4 mg, et de manière particulièrement préférée de 2,8 mg.

Par crocine, on entend l'acide 8,8-diapo-8,8-caroténoïque α-crocine digentiobiose ester de crocétine de formule suivante

Avantageusement encore, la composition selon l'invention comprend de la crocine dans une proportion comprise entre 0,5 et 3 mg, de préférence entre 1 et 2 mg, et de manière particulièrement préférée de 1 ,4 mg.

A noter que les différentes valeurs données pour les proportions des ingrédients de la composition selon l'invention s'entendent de valeurs présentant une incertitude de 10% (±).

En lien avec la crocine, la picrocrocine et le safranal, il est à noter que ceux-ci sont présents dans le safran et qu'ils peuvent être isolés à partir de celui-ci.

Le safran est issu de la culture d'une fleur de l'espèce Crocus sativus, laquelle appartient à la famille des Iridacées. Cette fleur a la particularité de posséder trois stigmates (extrémités distales des carpelles de la plante).

Le safran, qui fut pendant plusieurs décennies l'épice la plus chère au monde, est originaire du Moyen-Orient, mais a été cultivé pour la première fois dans les provinces grecques, il y a plus de 35 siècles. Crocus sativus pousse préférentiellement sur les sols argilo-calcaires qui sont bien arrosés et drainés, et qui présentent en outre une forte teneur en matière organique. Traditionnellement, on utilise pour sa culture des parterres surélevés favorisant un bon drainage et facilitant sa récolte. Le bourgeonnement s'opère au début de l'automne, mais c'est seulement au milieu de celui-ci que la plante commence à fleurir. Dès initié la floraison, la moisson des fleurs doit alors être très rapide et se faire à la main, ce qui justifie du coût important de cette épice. En effet, outre que le safran fleurit dans une étroite fenêtre d'une à deux semaines après leur floraison à l'aube, les fleurs fanent rapidement durant la journée. Outre la difficulté de la récolte, les stigmates doivent être rapidement séchés afin d'empêcher leur décomposition. Pour ce faire, selon la méthode traditionnelle, les stigmates sont tout d'abord séparés sur des écrans à mailles fines qui sont ensuite placés au-dessus de charbon ou de bois brûlant dans un four à foyer ouvert où la température atteint 30 et 35 °C pendant 10 à 12 heures. Après quoi l'épice sèche est de préférence placée dans un récipient hermétique de verre. En ce qui concerne l'épice à proprement parler, et à titre d'ordre d'idées, il faut de l'ordre de 150 fleurs pour obtenir, à partir des seuls stigmates récoltés, 1 g de safran sec. Pour produire 12 g de safran séché (72 g avant séchage), il faut donc près d'un kg de fleurs. Aussi, et en moyenne, une fleur fraîchement coupée fournira 0,03 g de safran frais, ou 0,007 g de safran sec. Outre ces propriétés culinaires, le safran a pu être associé à des propriétés médicales très intéressantes comme des propriétés coupe faim (GOUT et al, Nutrition Research, vol. 30, p : 305-313, 2010) ou anti-dépresseuses (MOSHIRI et al, Phytomedicine, vol.13, p :607-611, 2006).

Ainsi, la demande de brevet FR 2 900053 décrit une composition comprenant du safran pour le traitement de la surcharge pondérale et la demande de brevet FR 2 975 0007 décrit une composition comprenant du safran en vue de stimuler le tonus sexuel.

Selon un autre mode de réalisation particulier, la composition selon l'invention se présente sous la forme d'une gélule, de préférence d'une gélule végétale.

Une telle gélule notamment végétale peut être réalisée simplement, notamment avec une enveloppe à base de cellulose (Hydroxypropylmethylcellulose, ou « HPMC », ou encore « Hypromellose ») ; à laquelle cellulose peut être additionnée de colorant naturels, de sorte d'obtenir l'enveloppe présentant les propriétés souhaitées. De préférence, ladite gélule présente une couleur jaune ou verte.

Ladite enveloppe peut en outre également comprendre des agents opacifiants tels que l'oxyde de titane.

D'autres agents pharmaceutiquement et/ou alimentairement acceptables peuvent être rajoutés, tels que des agents antioxydants, des agents de charge, des fluidisants, des extraits naturels, des minéraux, des oligoéléments, des acides aminés, des acides gras, des anti- agglomérants, des huiles naturelles, des arômes, des colorants, des acidifiants, des épaississants, des conservateurs et des édulcorants.

A titre d'exemples de tels agents antioxydants. A titre d'exemples, on pourra citer, les polyphénols, notamment sous la forme d'extraits végétaux (extraits de thé vert, de raisin, ginseng), la vitamine C, notamment sous la forme d'extraits végétaux (extrait d'acérola, de grenade, d'agrumes), ou encore la vitamine E, notamment sous forme d'extraits végétaux ; ou leur dérivés.

A titre d'exemples d'agents de charge, on pourra citer la cellulose microcristalline, la maltodextrine de pomme de terre ou encore le lactate de magnésium.

A titre d'exemples de fluidisants, on pourra citer le silicate de magnésium, le stéarate de magnésium ou encore la silice colloïdale.

A titre d'exemples d'extraits naturels, on pourra citer les extraits de thé vert, de cannelle, de guarana, de maté, de fenouil, de reine des prés, de maïs, de sauge, de mélisse ou encore de café.

A titre d'exemples de minéraux ou d'oligoéléments, on pourra citer le magnésium, l'iode, le fer, le cuivre, le zinc, le sélénium, le chrome, le molybdène, le manganèse, le silicium, le vanadium, le nickel ou encore l'étain.

A titre d'exemples d'acides aminés, on pourra citer l'alanine, la cystéine, l'acide aspartique, l'acide glutamique, la phénylalanine, la glycine, l'histidine, Pisoleucine, la lysine, la leucine, la méthionine, l'asparagine, la proline, la glutamine, l'arginine, la sérine, la thréonine, la valine, le tryptophane ou la tyrosine.

A titre d'exemples d'acide gras, on pourra citer les acides gras insaturés tels que les oméga-3 ou les oméga-6.

A titre d'exemples d'anti-agglomérants utilisés usuellement dans l'industrie alimentaire, on pourra citer le stéarate de magnésium et la silice colloïdale.

A titre d'exemple d'épaississant, on pourra citer l'amidon de pomme de terre, l'hydroxypropylméthylcellulose, la pectine de citrus, la gomme de guar, de caroube, l'agar- agar, le konjac, les huiles hydrogénées ou encore la cire d'abeille.

A titre d'exemple d'acidifiants, on pourra citer l'acide citrique.

A titre d'exemples d'édulcorants, on pourra citer, entre autres, le xylitol, l'aspartame, le sirop de glucose, le sirop de fructo-oligosaccharide, le maltitol en poudre ou en sirop, l'acésulfame de potassium, le fructooligosaccharide et le cyclamate de sodium.

A titre d'exemples de conservateurs, on pourra citer le sorbate de potassium, le benzoate de sodium ou le palmitate d'ascorbyle (antioxydant).

Selon un autre mode de réalisation avantageux de ladite composition elle comprend en outre au moins un excipient approprié.

Tous ces composés ne sont nullement limitatifs des agents pharmaceutiquement et alimentairement acceptables pouvant être ajoutés à la composition selon l'invention et d'autres agents peuvent être envisagés.

Un second objet de l'invention porte sur l'utilisation d'une composition telle que décrite précédemment pour le traitement de la phase de début du syndrome dépressif ou à la prévention de la phase d'état du syndrome dépressif chez un sujet.

Par sujet, on entend un humain: un homme ou une femme. Par phase de début du syndrome dépressif, on entend un sujet présentant les symptômes suivants :

1) sentiment d'incapacité et de dépréciation lié à une asthénie (fatigue intense),

2) indécision croissante (par rapport à l'état antérieur du patient) avec des difficultés de concentration, et

3) une péjoration de l'avenir avec un pessimisme croissant.

A titre d'exemple, une telle phase de début de syndrome dépressif peut se matérialiser sous la forme d'un burn-out.

Par phase d'état d'un syndrome dépressif, on entend la mise en évidence des 3 symptômes suivants :

• Humeur triste avec douleur morale, tristesse, anhédonie, aboulie, athymhormie, et/ou hyperthymie douloureuse

• Ralentissement psychomoteur avec bradypsychie, trouble de l'attention, bradyphémie, asthénie, et/ou apragmatisme

• Retentissement psychosomatique avec trouble des fonctions instinctuelles et/ou trouble du contenu de la pensée

Les exemples ci-après sont fournis pour illustrer l'invention et ne doivent en aucun cas être considérés comme une limite à la portée de l'invention.

1) Préparation de gélules

On prépare des gélules d'hydroxypropylmethylcellullose (HPMC) comprenant la composition décrite dans le tableau ci-après.

Ingrédients Proportion

Safranal 0,6 à 0,8 mg

Crocine 1,3 à 1,5 mg

Picrocrocine 2,7 à 2,9 mg

Vitamine Bi 1 à 1,2 mg

vitamine B ₂ 1,3 à 1,5 mg vitamine B ₃ 15 à 17 mg

vitamine B ₆ 1,3 à 1,5 mg

vitamine B ₈ 70 à 90 μ%

vitamine B9 180 à 220 μg

vitamine Βι ₂ 2 à 3 μg

2) Evaluation de l'efficacité sur la phase de début d'un syndrome dépressif

L'efficacité de la composition selon l'invention a été testée sur un panel de plusieurs dizaines de personnes en début de période automnale. Parmi les personnes du panel, il s'avère qu'un nombre significatif d'entre elles présentaient les symptômes caractéristiques de ceux de la phase de début d'un syndrome dépressif.

Les personnes du panel ont ingérées quotidiennement une gélule de la composition selon l'invention.

Il a été ressenti une nette amélioration du tonus chez l'ensemble des personnes du panel, avec notamment une nette diminution de la symptomatologie chez les personnes présentant les symptômes de phase de début d'un syndrome dépressif.

Ce test montre l'effet surprenant de la composition selon l'invention sur le traitement de la phase de début d'un syndrome dépressif et, par ricochet, son effet sur la prévention de la phase d'état d'un syndrome dépressif.