B e s c h r e i b u n g

Die Erfindung betrifft ein elastomeres Verschlußteil od. dgl. für einen Behälter mit pharmazeutischem, reinem Inhalt darin.

Hintergrund der Erfindung:

Für Glas- oder Plastikfläschchen, die pharmazeutische Produk zum Inhalt haben, besteht seit vielen Jahren als bewährte- stes Versctrlußsystem ein Stopfen aus elasto ere . Mate¬ rial. Die Glas- und Gummikombination bei solchen Behältern dient für einen weiten Bereich von pharmazeutischen Wirk¬ stoffen. Dabei wird sowohl ein sicherer Verschluß der Medi¬ zin als auch ein leichter Zugriff dazu durch den Gummistop- fen ermöglicht. Insbesondere kann, wenn sich Flüssigkeit in dem Fläschchen befindet, der Gummistopfen leicht von einer Hohlnadel durchstoßen werden, um eine gewünschte Menge des pharmazeutischen Wirkstoffes zu entnehmen, ohne daß der Be¬ hälterinhalt anderweitig berührt wird. Auch wenn sich Pulver in dem Behälter befindet, kann der elastomere Verschluß

mit einer Hohlnadel durchstochen werden, um das Pulver durch Hinzufügen von Flüssigkeit wie z.B. chemisch reines oder de¬ stilliertes Wasser zu aktivieren. Das so aktivierte Medi¬ kament verbleibt dabei von einem sicheren Behältnis geschützt umschlossen.

Wegen des Erfolges dieser Art von pharmazeutischen Behältern und da mehr und mehr Systeme diese Gummistopfen in Glasbe¬ hältern verwenden, steuerte die Stückzahl, mit der diese pharmazeutischen Behälter hergestellt werden konnten, wesent¬ lich zum wirtschaftlichen Erfolg dieser auch anderweitig er¬ wünschten Komponentenausbildung bei. Beispielsweise bezieht sich dies auf konventionelle pharmazeutische Fül1-Vorrich- tungen, die sowohl zum Füllen von Fläschchen als auch zum Einbringen des ^* Gummistopfens in den Hals des Fläschchens verwendet werden, wobei der Gummistopfen in den Hals des Fläschchens oder in ein anderweitig geformtes Behältnis me¬ chanisch eingebracht wird. Vor dem mechanischen Einbringen oder Einführen werden die Gummistopfen von einem Magazin zu einer Verschlußvorrichtung transportiert. Dies erfolgt übli¬ cherweise mit Hilfe von Zentrifugalkraft- _; Vibration ^' sförderern oder durch Schwerkraft. Es ist wesentlich, daß die Stopfen¬ komponenten (des Stopfen-Flaschen-Systems) nicht aneinander- oder an der Transportvorrichtung hängen. Auch ist wesentlich, daß die Stopfen glatt in Kappen oder in Verschlußfor vorrich- tuπgen hineinlaufen. Eine solche Vorrichtung, insbesondere die zum Transportieren und übertragen der System-Komponenten, besteht normalerweise aus rostfreiem Stahl oder anderem Ma¬ terial, das für pharmazeutische Verwendungs-zwecke extrem gut saubergehalten werden kann. Die Fähigkeit der Stopfenkompo¬ nente, glatt auf einer entsprechenden Oberfläche einer sol¬ chen Vorrichtung entlangzugleiten , ist direkt vom Reibungs¬ koeffizienten der Stopfenkomponente abhängig; dabei sind niedrige Beträge dieses Reibungskoeffizienten weit mehr wün- sehenswert. Es ist ebenfalls von Bedeutung, daß die Elasto-

mer-Ko ponenten , also die einzelnen Stopfen, während des Transportes innerhalb der Trans er-Vorrichtung nicht anein¬ ander kleben bleiben.

Bisher waren der hohe Reibungskoeffizient der gebräuchlichen Gummistopfen und anderer Gummimaterialien, die zu einer Schließvorrichtung oder einer anderen pharmazeutischen Vor¬ richtung transportiert wurden, der Begrenzungsfaktor für die Arbeitsgeschwindigkeit einer solchen Maschine. Ob nun Schwer- kraft- oder Zentrifugalkraf - oder Vibrationsförderer verwen¬ det werden, es ist nötig, daß die Gummistopfen und andere elasto ere Komponenten sich glatt auf der Oberfläche der Zuführvorrichtung bewegen können und zwar so schnell wie möglich. Typischerweise haben Gummiteile in der Art, wie sie für pharmazeutische Verschlüsse verwendet werden, Rei¬ bungskoeffizienten von wenigstens 1 ,2. Dies ist ein offen¬ sichtliches, erhebliches Hindernis für einen schnellen Trans¬ port solcher Gummiteile und deshalb auch ein Hindernis hin¬ sichtlich der Effektivität und niedriger Produktionskosten im Bereich der Verarbeitung von GummiVerschlüssen von phar¬ mazeutischen Behältern. Um die allgemeine Verarbeitbarke it von Gummiverschlüssen zu verbessern, wurde auch bereits die Verwendung von Silikonöi als Beschichtung der Außenseite des Stopfens vorgeschlagen. Dadurch soll auch erreicht werden, daß die einzelnen Gummistopfen während der Bearbeitung im

Autoklaven oder während anderer Verfahrenschritte nicht an- einanderhängen . Man erreicht tatsächlich eine Verbesserung der Gleitfähgikeit der Gummiverschlüsse durch Silikonöi, welches jedoch auch zusätzliche Probleme schafft. Die Ver- wendung von Silikonöi erhöht nämlich die Anzahl der Parti¬ kel, die bei entsprechenden Untersuchungen von verschiede¬ nen Medikamenten lösungen aufgefunden wurden. Beispielsweise wertet die (US-) Nahrungsmittel- und Medikamenten-Behörde (Food and Drug Administration) Verfahrens-Abläufe durch Zählen der Anzahl von vorhandenen Partikeln ohne Berücksich-

tigung der Herkunft oder Natur dieser Partikel. Silikonöi ist in geringen Mengen normalerweise kein unerwünschter Ver¬ unreiniger in Arzneimitteln, aber die Verwendung von Sili¬ konöi erhöht doch die Anzahl der Partikel und beeinträch¬ tigt somit die allgemeine Akzeptanz seines Gebrauchs in Produktionsvorrichtungen. Da die Menge an Silikonöi mini¬ mal ist und nur so viel beträgt, daß die einzelnen Stopfen daran gehindert werden, aneinander zu kleben, ist das Silikonöi nicht in der Lage, den Reibungskoeffizienten der Gummistopfen zur Verwendung in Hochgeschwindigkeitsverschluß- Vorrichtungen zu verbessern und dort eine gleichmäßigere, schnellere Fό ^' rderung, insbesondere in Verbindung mit Zentri¬ fugalfördersystemen zu erbringen. Schließlich verhalten sich die Gummistopfen, die mit Silikonöi behandelt werden, in keiner Weise vorteilhafter bezüglich des Bestehens chemischer Tests betreffend die Verträglichkeit mit und betreffend die Konta¬ mination von Materialien, die sich in den Fläschchen befinden.

Elastomere Materialien, die in der pharmazeutischen Industrie verwendet werden, sind sorgfältig ausgesucht und zusammen¬ gesetzt, um so inert wie möglich zu sein, wenn sie mit pharmazeutischen Produkten wie z.B. Arzneimitteln od.dgl. in Kontakt kommen. Mischungsansätze und Produkte werden kon¬ tinuierlich überprüft, um sicherzugehen, daß sie nicht kon- 5 ta iniert sind. Von spezieller Bedeutung zusätzlich zu dem Auftreten der vorerwähnten Partikel, die durch das Silikon- . öl produziert werden, sind Partikel, die von dem elastomeren Verschluß selbst kommen. Hinzu kommt, daß bei der Hersteilung von elastomeren Bestandteilen in vielen Fällen bestimmte _Q Spuren-Metalle (trace metals) verwendet werden und es ist wesentlich, daß diese Materialien nicht in einem praktisch ins Gewicht fallenden Umfang durch die Arzneimittel oder andere pharmazeutische Flüssigkeiten, die in Kontakt mit dem elastomeren Produkt kommen, extrahiert bzw. herausge- ₅ waschen werden. Insbesondere bezieht sich

dies auf Metalle wie Kalzium, Aluminium und Schwermetalle, z.B. Zink und Blei. Beschleunigte und ultra-stark wirksame Tests werden verwendet, um die Mengen dieser unerwünschten Materialien zu bestimmen, die möglicherweise aus dem ela- sto eren Material extrahiert werden können. Die Menge des •herauslösbaren Metalls, die gewonnen wird, wenn das Produkt einem verschärften Test unterworfen wird, liegt über der Menge, die unter normalen Bedingungen extrahiert wird und bei dem das Arzneimittel frei von einer ähnlichen Kontami- nation wäre.

Bisher sind noch keine pharmazeutischen Produkte hergestellt worden unter Verwendung von Behältern mit pharmazeutischem, reinem Inhalt darin und mit einem elastomeren Verschluß- teil, der diesen Behälter verschließt, wobei der elastome- re Verschlußteil ein elastomeres Grundteil (Basis¬ teil) und eine das elastomere Grundteil überdeckende Be¬ schichtung aufweist, die den Reibungskoeffizienten wesent¬ lich verbessert und merkbar denjenigen Betrag der extrahier- baren Metallionen reduziert, αer mδgt icπerweise aus dem ela¬ stomeren Verschlußteil extrahierbar ist. Eine Vielzahl von Materialien wurden bisher als Beschichtungsmaterial für eine Vielfalt von Anwe dungszwecken vorgeschlagen. Jedoch führte die Beschichtung der gesamten Oberfläche von elastomeren Ver- schlußteilen wie Z. B. Gummistopfen für Behälter mit pharma¬ zeutischem , reinem Inhalt bisher nicht zu einer in der Praxis anerkannten Übernahme durch pharmazeutische Industrie, - e-i der vorerwähnte Ziele befriedigend gelöst werden konnten. Mit an¬ deren Worten: Die vorerwähnten bisherigen Vorschläge wurden in der Praxis der pharmazeutischen Industrie nicht angenommen.

Ein Material, das sich im allgemeinen als Beschichtungs¬ material als besonders vorteilhaft gezeigt hat, sind die Polymere der verschiedenen Paraxylylene . Das Gorham-U.S.-

Patent Nr. 3 288 728 zeigt eine grundsätzliche Methode zur Herstellung linearer Copolymere aus Paraxylylen bei Te pera- turbedinguπgen zwischen 450° C und 700° C. Dieses Patent schlägt vor, daß kleine Teile mit diesen Polymeren geschützt oder eingekapselt werden können, um die isolierenden und schützenden Eigenschaften des Polyparaxylylens zu erhalten. Diese Veröffentlichung zeigt und schlägt ganz allgemein vor, daß es eine Vielzahl möglicher Anwendungen für das Polymer als Beschichtungsmaterial gibt.

Das Gorham-U.SrPatent Nr. 3 342 754 beschreibt das allgemei¬ ne Verfahren zum Herstellen linearer Polymere des Paraxylylens und insbesondere das Herstellen von Beschichtungen unter Ver¬ wendung dieses Materials. Das Patent enthält eine Vielzahl von unterschie-dlichen Ausführungsbeispielen und schlägt vor, daß diese Polymere für die Verwendung als Film, Faser, Ober- flächenbeschichtung oder elektrische Isolatoren wünschens¬ wert sind. Sowohl dieses Patent als auch das davor erwähnte Gorham-U.SrPatent Nr. 3 288 728 offenbaren den allgemeinen Vorschlag, daß fast jedes Material mit den Paraxylylen-

Polymeren beschichtet werden kann, obgleich kein spezifisches Beispiel betreffend die pharmazeutische Industrie aufgeführt ist.

Das Tittman-et-al-U.S.Patent Nr. 3 379 803 beschreibt insbe¬ sondere eine Vorrichtung und ein Verfahren, welches für das Polymerisieren von Paraxylylen verwendbar ist. In dieser Ver¬ öffentlichung ist allgemein offenbart, daß unter Verwendung dieses Materials ein dünner, jedoch durchgehend-kontinuier- licher Film auf einer großen Anzahl von verschiedenen Sub¬ straten (Trägern) hergestellt werden kann. Das Tittman-et-al ^r s bezogene U.SrPatent Nr. 3 472 795 beschreibt ein zusätzliches Verfahren zur Vergrößerung der Beschichtungsdicke.

Das U.S. -Hauptpatent Nr. 4 225 647 zeigt ein Verfahren zum Beschichten einer extrem großen Anzahl von Materialien mit Polymeren des Paraxylylenes auf. Das Beschichten von Gegen¬ ständen kann von Schichtdicken mit weniger als 50 Angström bis zu Dicken von 5/1000 Zoll oder mehr gehen. Dieses Haupt¬ patent schlägt vor, daß eine erste Schicht aus substituierten Silikonverbindungen vor dem Beschichten mit Polyparaxylylen verwendet werden soll.

Schließlich beschreibt das Gorham-et-al-U .SrPatent Nr.

3 300 332 ein Beschichtungsverfahren , bei dem es um das Be¬ schichten mit einer unlöslichen Beschichtung geht. Die Dicke dieser Beschichtung ist nicht im einzelnen beschrieben, je¬ doch wird dort erwähnt, daß die Dicke der polymeren Be- Schichtung nicht weiter kritisch sei, sondern von dem End¬ verwendungszweck des Produktes vorgegeben werde. Diese Ver¬ öffentlichung beschreibt eine Beschichtung., von 1/10.000 Zoll als sehr dünn und nützlich, wenn ein Schutz gegen aggressive Medien gewünscht wird. In einem Beispiel sind sechs Gummi- stopfen beschichtet, um sie vor einem Quellen durch Lösungs¬ mittel wie z. B. Heptan zu schützen. Die Menge des Beschich- tungszusatzes reicht von 0,22 bis 0 ,28 Gramm, was eine Dicke von wenigstens 1/1000 Zoll ergibt. Dort gibt es natürlich keinen Hinweis, daß der Reibungskoeffizient oder der Schutz gegen verschiedenartige Extraktionen von Metallen verbessert werden könnte, um ein besseres Produkt für die Verwendung im pharmazeutischen Bereich zur Verfügung zu ha,ben.

Es besteht daher die Aufgabe, ein elastomeres Verschlu߬ teil od.dgl. für einen Behälter mit pharmazeutischem, rei¬ nem Inhalt zu schaffen, wobei dieses Verschlußteil insbeson¬ dere einen sehr kleinen Reibungskoeffizienten aufweist und das Austreten von Metallionen aus dem Elastomer zumindest weitgehend verhindern kann. Dabei wird unter einem sehr klein

Reibungskoeffizienten ein solcher von weniger als 1,0 und vorzugsweise weniger als 0,5 verstanden. Unter einem "Ver¬ schlußteil od. dgl." werden hier "Gummistopfen, Kolbenstopfen, Gummischeiben für vorgefüllte Spritzen, Einlegscheiben und andere elastomere Verschlußteile" verstanden, die Kontakt mit dem Inhalt eines Behälters bekommen, in dem ein reiner pharma¬ zeutischer Stoff, insbesondere ein Arzneimittel enthalten ist. Die erfindungsgemäße Lösung dieser Aufgabe besteht im wesent¬ lichen darin, daß bei einem elasto erei Verschlußteil od. dgl. für einen Behälter mit pharmazeutischem, reinem Inhalt, das Verschlußteil od. dgl. ein elastomeres Grundteil (Basisteil) und .eine vollständige Polyparaxylylen-Beschichtung auf diesem Basisteil aufweist, wobei diese Beschichtung eine Dicke von etwa 0,5 Mikrometer (= 0,5 icrons) bis etwa 2,0 Mikrometer (= 2,0 microns) aufweist. Weiterbildungen der Erfindung sind in den

Unteransprüchen, weitere Einzelheiten sowie Vorteile noch nach¬ stehend aufgeführt. ^"

Man hat . herausgefunden, daß man auf folgende Weise zu einer verbesserten pharmazeutischen Verpackung kommt: Diese Verpackung weist einen (gewöhnlich aus Glas bestehenden)Be- hälter mit einem pharmazeutischen, reinen Inhaltsstoff darin auf. Dabei ist der Behälter mit Hilfe eines elastomeren Verschlußteils od.dgl. verschlossen. Das elastomere Ver- schlußteil hat ein elastomeres Grundteil (Basisteil) und eine gleichmäßige Polyparaxylylen-Beschichtung von etwa 0,5 Mikrometer bis etwa 2,0 Mikrometer auf diesem Basis¬ teil. Dabei wurde u.a. herausgefunden, daß diese Beschichtung dazu geeignet ist, den Reibungskoeffizienten des Verschluß- teils od.dgl. auf weniger als 1,0 und vorzugsweise auf weni¬ ger als 0,5 zu vermindern. Die Beschichtung ist weiterhin ge¬ eignet, die Extraktion von Metallionen aus dem Elastomer- im wesentlichen zu verhindern. Im einzelnen bewirkt die Be¬ schichtung ein Verhindern oder wenigstens Vermindern einer Metal1Ionen-Extraktion derart, daß etwa 50 bis 1000 mal weni¬ ger Metallionen in 1 Stunde bei Behandlung in einem Auto-

klaven mit einmolarer Salzsäure extrahiert werden. Auch wird ein wesentliches Vermindern oder Eliminieren von extrahier¬ baren organischen Substanzen durch Verwenden der vorliegenden Erfindung erreicht.

Es wurde herausgefunden, daß der enge Bereich von etwa 0,5 Mikrometer bis etwa 2 Mikrometer insbesondere zum Herstellen von Beschichtungen auf elastomeren Verschlu߬ teilen geeignet ist. Die Beschichtung verbessert wesentlich die Ökonomie der Fabrikation von pharmazeutischen Produkten einschließlich des Verschl ießens der Verpackungen wegen der wesentlichen Verbesserung ^' des Reibungskoeffi¬ zienten beim Verschlußteil od. dgl. , wodurch die Produktion von endbearbeiteten Produkten in wesentlich höheren Stück- zahlen erreicht wird. Gleichzeitig ist die Menge des benö¬ tigten Beschichtungsmittel wesentlich geringer als zu erwar¬ ten wäre zum Realisieren der Schutz-Eigenschaften, die für dieses Verfahren notwendig sind; dadurch wird auch der Ko¬ stenbeitrag des benötigten Polyparaxylylens wesentlich ver- mindert.

Nachfolgend wird ein bevorzugtes Ausführungsbeispiel be¬ schrieben:

Die Teile gemäß dieser Erfindung können aus jedem üblichen, elastomeren Basismaterial hergestellt werden, die für pharmazeutische Teile verwendet werden, bei denen elastomere Komponenten benötigt werden. Solche Materialien sind in Gummi stopfen, Kolbenstopfen und Scheiben für vorgefüllte Spritzen, Einlegscheiben und anderen elastomeren Verschlußteilen ein¬ gearbeitet, die in Kontakt mit dem Inhalt eines Behälters kommen, in dem ein reines pharmazeutisches Material, in der Regel ein Arzneimittel, enthalten ist.

1 0 Die Kombination eines elastomeren Verschlußteiles mit der Polyparaxylylen-Beschichtung sollte geeignet sein, den Rei¬ bungskoeffizienten auf weniger als 1,0 und vorzugsweise auf etwa 0,5 oder weniger zu vermindern, so daß "Hochgeschwin- digkeitsverschluß- und Fülleinrichtungen" verwendet werden können, um dort eine gleichmäßige und schnelle Forderung des Materials zu erreichen. Dies gilt insbesondere, wenn eine Zentrifugal-Zuführvorrichtung bei dieser Verschluß- und Füll¬ einrichtung verwendet wird. Solche "Hochgeschwindigkeitsver- Schluß- und Fülleinrichtungen" werden in Fachkreisen auch "Hochgeschwindigkeits-Abfüll-Linien" genannt. In bekannter Weise erfolgt in diesen die Zufuhr der (Glas-)Behälter, das Abfüllen des Arzneimittels und das Verschließen mit einem elastomeren Verschlußteil od. dgl. .

Die erfindungsgemäße Ausbildung des Verschlußteiles od.dgl. mit der entsprechenden Beschichtung erlaubt es, bei der Hoch- geschindigkeitverschluß- und Fülleinrichtung und dem zuge¬ hörigen Abfüll- und Verschließverfahren ohne Silikonöi aus- zukommen, wodurch die Zahl der eingangs erwähnten Partikel vermindert wird, die in der Lösung gefunden werden können, welche letztendlich in Kontakt mit dem elastomeren Ver¬ schlußteil kommt.

Die elastomeren Komponenten der hier beschriebenen pharma¬ zeutischen Verpackung kann aus einer Vielzahl von elasto¬ meren Komponenten, die üblicherweise in der pharmazeutischen Industrie verwendet werden, hergestellt werden. Naturgummi war verständlicherweise das ursprüngliche Material der Wahl für viele Rezepturen von elastomeren Teilen für die pharma¬ zeutische Industrie. Butylgummi und viele synthetische Elasto¬ mere wurden erfolgreich als Stopfen, Kolbenstopfen verwendet, jeweils abhängig von den Erfordernissen hinsichtlich der Stabi¬ lität während der Behandlung in einem Autoklaven oder beim Sterilisieren.

Ein besonderer Gummi, der sehr gut für die Verwendung bei der vorliegenden Erfindung geeignet ist, ist Butylgummi.

Die vorliegende Erfindung ist zur Anwendung an allen üblichen, bereits vorhandenen Stopfen und anderen elasto¬ meren Artikeln bestimmt, die in der pharmazeutischen Industrie verfügbar sind. Demgemäß kann jedes elasto¬ mere Grundmaterial, das verwendet wurde oder das ver¬ wendbar wäre, wenn der Reibungskoeffizient und der Schutz vor Metallextraktion geeignet war, für die Verwendung als erste Komponente (Basisteil) der vorliegenden Erfindung vorgesehen sein.

Gegenwärtig verfügbare Gummiprodukte sind sehr gut für ihre Verwendung in der pharmazeutischen Industrie geeignet, abgesehen von ihrer Verzögerung innerhalb von Hochge¬ schwindigkeitsmaschinen und der Möglichkeit der Extraktion von Metallionen. Demgemäß versucht die vorliegende Er¬ findung die Eigenschaften des Stopfens, Verschlußteiles od. dgl. in diesen Bereichen zu verbessern und gleichzeitig seine Funktion in allen anderen übrigen Bereichen beizube¬ halten. Insbesondere beabsichtigt die Erfindung, den Reibungskoeffizienten des Verschlußteiles od. dgl. zur Verwendung in Hochgeschwindigkeits-Versch 1uß asch inen zu verbessern, namentlich bei Zentrifugalzuförderung . Die Er¬ findung beabsichtigt weiterhin, Silikonöi und andere Ver¬ fahrenszusätze zu vermeiden. Schließlich beabsichtigt die Erfindung eine wesentliche Verbesserung bezüglich des Er- höhens des Widerstandes gegen Extraktion von Metallionen aus den Gummiprodukten, die andererseits sehr gut für die

Verwendung in der pharmazeutischen Industrie geeignet sind. Einige Elastomere enthalten extrahierbare organische Sub¬ stanzen (extractables ) . Die Wirksamkeit des Gummimaterials als Schutz, als Stopfen und als ein Produkt, das gegenüber Chemikalien wiederstandsfähig ist, soll beibehalten bleiben,

wenn die zweite Komponente, nämlich die Beschichtung, ver¬ wendet wird. Da die allgemein verwendeten elastomeren Verschlüsse, außer wegen der vorerwähnten Unzulängl ich- keiten, sehr gut geeignet sind, gibt es keinen Grund, die anderen Eigenschaften zu verbessern. Nicht desto weniger ist es notwendig, diese Eigenschaften beizubehalten, wenn die nachstehend beschriebene Beschichtung verwendet wird.

Polymere, die aus den verschiedenen Paraxylylenen herge- stellt sind, können als Beschichtung verwendet werden, in der Art, wie sie in den verschiedenen, vorgenannten Patenten beschrieben ist. Im einzelnen beschreiben, als ein Beispiel von verschiedenen Paraxylylen-Polymeren und Paraxylylen-Co- polymeren, die vorerwähnte Gorham-U.S.-Patentschrift Nr. 3 342 754 und 3 288 728 die Chemie (chemistry) des Poly¬ mers und Copolymers,die als Beschichtungen in der vorliegen¬ den Erfindung verwendet werden können. Die Titman-et-al- Patente Nr. 3.379.803 und 3.472.795 beschreiben geeig¬ nete Verfahren zum Aufbringen dieser einzelnen Polymere und Copoly ere auf verschiedene Materialien. Es wurde her¬ ausgefunden, daß diese Verfahren allgemein geeignet sind zum Verwenden von Polymeren und Copolymeren des Paraxy- lylens mit elastomeren . Basismaterial, wie dies in der vorliegenden Erfindung beabsichtigt ist. Die Bezeichnung "Polyparaxylylen" ist vorgesehen, um sowohl Polymere als auch Copolymere der verschiedenen Paraxylylene einzu¬ schließen, die zum Stand der Technik beschrieben sind.

Wie bereits erwähnt, ergibt das Aufbringen einer Beschich- tung auf ein elastomeres Basismaterial gemäß der vor¬ liegenden Erfindung ein Produkt, welches einen sehr guten, das heißt niedrigen Reibungskoeffizienten hat. Bei der vorliegenden Erfindung ist der Reibungskoeffizient wie folgt definiert: Der Reibungskoeffizient ist das Verhältnis von Reibkraft-Bewegungswiderstand der zu testenden Ober-

fläche zu der der auf die Oberfläche einwirkenden Normal- Kraft. In diesem Falle war die verwendete Oberfläche eine Stahlplatte aus rostfreiem Stahl. Die Gummistopfen wurden mit einem 256 Gramm-Gewicht verbunden, derart, daß sie je¬ weils auf der rostfreien Stahlplatte zu liegen kommen. Die Neigung der Ebene wurde dann vergrößert, bis die Gewichte zu gleiten begannen - An diesem Punkt wurde die Ebene fixiert und der Winkel notiert. Der Tangens von diesem Winkel ist der statische Reibungskoeffizient.

Es wurde herausgefunden, daß durch die Paraxylylen-Polymer- bes ^' chichtungen auf elastomeren Grundkörpern der Reibungs¬ koeffizient von mehr als 1 ,5 auf weniger als 1 ,0 und häufig auch auf weniger als etwa 0,5 verbessert werden konnte.

Um die Wirksamkeit der vorliegenden Erfindung zu demon¬ strieren, wurde das folgende Experiment vorgesehen. In jedem Falle wurden die üblichen Gummistopfen, wie sie auch in den verschiedenen Anwendungsfällen in der phar azeu- tischen Industie gebraucht werden, verwendet. Ein spezielles Elastomer war ein Butylgummi, der im Handel allgemein bekannt ist unter der Bezeichnung 4416/5o grau S-127. Die Gummistopfen waren mit Polychloroparaxylylen in der vorbe¬ schriebenen Art beschichtet, wobei die Dicke von weniger als 1 ,0 Mikrometer bis zu mehr als 2,0 Mikrometer ging. Die Ergebnisse geben in jedem Falle einen Durch¬ schnittswert von einer Anzahl von Stopfen wieder. In der nachstehend angegebenen Tabelle I sind die Ergebnisse der verschiedenen Tests von gemessenen Reibungskoeffizienten wiedergegeben, wie dies vorbeschrieben wurde.

JΛ ^B A ^L A ^E _-JL

Reibungskoeffizieπtmessung

Reibungskoeffizient

Elastomeres Verschlußteil (Tangens des Neigungswinkels)

Unbeschichtet 1.7 Silikonisiert 1.o

0 _r 1 Mikron Polychloroparaxylylen 1.0

0 _; 5 Mikron Polychloroparaxylylen 0.5

1,0 Mikron Polychloroparaxylylen o.18

2 _T 0 Mikron Polychloroparaxylylen o.1o

Eine andere Reihe von Experimenten (Messungen) wurden aus¬ geführt, um unbeschichtete Gummistopfen der vorbeschriebenen Art mit solchen, die mit einer Polyparaxylylen-Schicht be¬ schichtet sind, in einer Dicke von 1,o Mikron (=1 ,0 Mikrometer zu vergleichen. Die ausgeführten Tests entsprachen dem Standard-US-Pharmazeutischen-Nationalen Testrichtlinien und die Ergebnisse sind in der nachfolgen¬ den Tabelle II aufgeführt.

TABELLE II

Standard USP-NF Test

1 _t 0 Mikrometer unbe- Beschichtung aus Poly-

Test schichtet Chloroparaxylylen pH-Veränderung - o.8 - 0.4

Nephelos (Trübung) 12 1

Reduzierende Substanzen 0.0 0.0

ΓMLS -I2)

Gesamtrückstand (MGS) 1.2 0.4

UV keine keine

Absorption Absorption

15

Wie bei einem Vergleich der Tabelle II enthaltenen Daten erkennbar, ist der elastomere Verschluß in Kombination mit der Polyparaxylylen-Beschichtung wesentlich besser ge¬ genüber dem unbeschichteten Gummiprodukt. Alle Werte für das unbeschichtete Material werden vom pharmazeutischen Industriestandard akzeptiert, jedoch zeigen die verbesserten Ergebnisse, daß die vorliegende Erfindung sich nicht abträg¬ lich auf die Annehmbarkeit des Produktes auswirkt, sondern die Annehmbarkeit erhöht.

Um die möglicherweise extrahierbaren Metalle zu messen, wurde eine Anzahl vom Typ "4416 grau Gummistop en" in einem Autoklaven bei 120°C. in 1oo ml von 1-molarer Salzsäure für 1 Stunde behandelt. Die Säure wurde dann durch eine Atomabsorptionsanalyse (ato ic absorption analysis) analysiert so ohl auf Zink- als auch auf Alu¬ minium-Konzentration. Nachfolgend sind in der Tabelle III die Ergebnisse von unbeschichteten Gummistopfen und von Gummistopfen, die mit 2 Mikrometern Polychloro¬ paraxylylen beschichtet waren, aufgeführt. Die Verbesser¬ ung reicht von einer 35- bis zu nahezu 1ooo-fachen Ver¬ besserung.

TABELLE III

Extrahierbares unbe¬ beschichtet Metall schichtet ^" (2 Mikrometer)

Aluminium (ppm) (parts per illion ^' 7,o o,2

Zink (ppm) 94,o o,1

Weitere Tests betreffen die Auswirkung der Besch ichtungs- dicke bezüglich der Extrahierbarkeit von Metallen aus ver-

schiedenen Gummis "817 grau" wurden durchgeführt und die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle IV gezeigt. Bei dieser Testserle wurden die Stopfen für eine Stunde in einmolarer Salzsäure in einen Autoklaven be¬ handelt und die Säuren wurden dann durch Automabsorptions- analyse analysiert auf verschiedene Metalle. Wiederum wurde das überraschende Ergebnis durch die vorliegende Er¬ findung erreicht.

TABELLE IV

Auswirkungen der Dicke bezüglich extrahierbarem Metall bei Gummi vom Typ "817 grau-Gummi"

Beschichtungs- dicke C a lci um Aluminium Zink

(Mikrometer) (ppm) (ppm) (ppm)

0 .0 o.17 4.2 5o o .1 0.15 1 .8 35 o.5 o .o3 o .1 12 l .o <o .oo2 <o .o5 o .2

2.0 <o.oo2 <o.o5 <o.o5

Obgleich die früher beschri-ebenen Beschichtungen gundsätz- Iich in Dicken von weniger als o,1 Mikrometer oder weniger möglich sind, demonstriert die überraschende Wirk¬ samkeit des engen Bereiches bei der vorliegenden Erfindung dramatisch die Überlegenheit vom diesem beschichteten Elastomer in einer pharmazeutisch kritischen Umgebung, wobei eine 5o- bis looo-fache Verbesserung erreicht wird.

Die Auswirkung der Polyparaxylylen-Beschichtung auf ver¬ schiedene Gummistopfen wurde ebenfalls hinsichtlich anderer Eigenschaften gemessen, die bei pharmazeutischen Produkten

erforderlich sind. In einer Testserie wurde die Frag- entation gemessen, wobei eine 2o-gauge (Stichmaß) dicke wiederverwertbare Nadel verwendet wurde, die 1o-mal in jeden Stopfen eingestochen wurde. Eine neue Nadel wurde für jeweils 4o Stiche verwendet. Der Inhalt der Fläschchen wurde dann auf einem Schwarzfilter untersucht und es wurden keine Beschichtungsbruchstücke gefunden. Die be¬ schichteten und unbeschichteten Stopfen wurden dann bei. 121° C eine Stunde lang im Autoklaven in Dampf und Wasser behandelt. Die unbeschichteten Stopfen waren klebrig und hingen in allen Fällen aneinander. Die beschichteten Stopfen konnten frei fließen, waren nicht klebrig und es war keine Beschädigung der Beschichtung zu beobachten.

Die beschichteten und unbeschichteten Stopfen wurden einem Nadeldurchstichtest unterworfen, wobei doppelseitige 21 -gauge-Nadeln verfügbar waren. Es wurde eine Durchstich¬ geschwindigkeit von 5 Inch/Minute (= 127 mm/Min.) verwendet. Die benötigte Kraft sowohl für die beschichteten als auch für die unbeschichteten Gummistopfen war im wesentlichen in beiden Fällen gleich.

Es wurden auch Tests durchgeführt, die zeigten, daß der Betrag von extrahierbaren organischen Teilchen sehr wesent¬ lich reduziert, wenn nicht sogar eliminiert war.

Ein Test zur Bestimmung der Menge von Partikeln zeigt deutlich verbesserte Ergebnisse bei polyparaxylylenbe- schichteten Stopfen im Vergleich zu den Stopfen, die mit Silikon behandelt wurden, um die Fl ießfähigkeit der dukte innerhalb einer Zentrifugal -Zuführvorrichtung während des Schließvorganges zu verbessern. Beschichtete, unbeschichtete und mit Silikon behandelte Stopfen wurden in 15o ml . gefiltertem, de- ion i s iertem Wasser plaziert. Diese wurden dann 30 Minuten geschüttelt und die Partikel

wurden in einer 1o ml-Probe gezählt. Partikel, die größer oder gleich 5 Mikrometer waren, wurden gezählt und berechnet. Sowohl beschichtete als auch unbeschichtete Stopfen hatten weniger als 3oo Partikel pro Stopfen ,wohin- gegen solche, die mit Silikon behandelt wurden, mehr als 10.000 Partikel pro Stopfen aufwiesen.

Schließlich wurden viele Beschichtungen auf Gummistopfen aufgebracht zur Bewertung der Verarbeitung von pharmazeutischen Verschlüssen. Insbesondere pharma¬ zeutische Produkte, die einen Behälter mit pharmazeutischen reinen Inhalt haben, wurden mit einem elastischen Verschlu߬ teil von der vorbeschriebenen Art verschlossen. Diese Ver¬ schlüsse wiesen einen elastomeren Verschlußteil mit einem elastomeren Grundteil (Basisteil) und einer durchgehenden, gleichmäßigen Polyparaxylylen-Beschichtung auf, mit einer Schichtdicke von etwa o,5 Mikromillimeter bis etwa 2 Mikromillimeter. Die Stopfen wurden zunächst bei 135° C 12 Minuten lang im Autoklaven sterilisiert. Sie wurden dann in eine Stopfenschließmaschine gefüllt.

Diese Stopfen waren in einigen Fällen unbrauchbar, da die Behandlung im Autoklaven bewirkte, daß die Stopfen aneinan- derhingen, was zu einem Stillsetzen der Maschine führte. Anschließend wurden die Produkte, die gemäß der vorliegen- den Erfindung behandelt wurden, in die Stopfenmaschine eingefüllt, nachdem sie _t wie vorbeschrieben, im Autoklaven behandelt wurden. Die größtmögliche Geschwindigkeit der Stopfenschließmaschine war hervorragend und ein erfolgreicher Arbeitsablauf ohne die Verwendung von Silikonöi erreicht, wodurch die erheblichen wirtschaftlichen Vorteile demon¬ striert wurden, die durch Verwendung der vorerwähnten Er¬ findung erreicht wurde.

Eine Vielzahl von verschiedenen pharmazeutischen Produkten kann in dem Behälter verwendet werden, der einen Verschluß

gemäß der Erfindung hat. Besonders bei pharmazeutischen

Produkten, die Arzneimittel oder Tierärztliche Medikamente, destilliertes Wasser, Lösungsmittel enthaltende Medika¬ mente, Sirup, Serum und dgl. enthalten, ergeben sich keine nachteiligen Auswirkungen, wenn die Behälter, in denen sich derartige Produkte befinden, mit einem elastomeren Verschluß entsprechend der vorliegenden Erfindung ver¬ schlossen sind.

Wie bereits erwähnt, werden nachstehend noch einige Einzel¬ heiten und Vorteile der Erfindung erwähnt : Elastomere Basisteile haben bekanntermaßen in aller Regel Stanzränder, Formnähte od. dgl. Unregelmäßigkeiten. Durch die erfindungsgemäße vollständige Polyparaxylylen-Be- Schichtung wird auch praktisch vollständig verhindert, daß in den Fördereinrichtungen der Abfüllmaschinen durch die dort auftretende Reibung Gummipartikel ^' abgerieben werden können, die bei den bisher bekannten, nicht beschichteten Stopfen sich lösen konnten, z. B. an Stanzrändern, Form- nähten od. dgl. . Bei den bisher bekannten, nicht be¬ schichteten Stopfen konnten dann diese Gummipartikel bei späterem Verschließen des Medikamentenbehälters den Be¬ hälterinhalt verschmutzen. Dies wird beim erfindungsge- mäßen elastomeren Verschlußteil od. dgl. praktisch ver- hindert.

Das erfindungsgemäße elastomere Verschlußteil od. dgl. hat gegenüber den bisher bekannten, kunststoffbeschichteten

Stopfen od. dgl., die ebenfalls ein elastomeres Basisteil haben, n.och folgende Vorteile :

Bei den bisher bekannten, aus zwei Werkstoff o ponenten bestehenden vergleichbaren Verschlußteilen ist- bekannter¬ maßen der elastomere Kern (Basisteil) elastisch, dagegen die dieses Basisteil wenigstens teilweise einhüllende Kunststoffhaut starr. Die vergleichsweise Starrheit der

- _j _ Kunststoffhaut rührt daher, daß eine Folienbeschichtung des elastomeren Basisteils mit einer Folie von weniger als 50 Mikron bisher nicht möglich war; das hängt damit zusammen, daß dünnere Kunststoffolien beim Verformen ein- reißen.

Beim erfindungsgemäßen Verschlußteil od. dgl. kann man nun -ohne diese Nachteile in Kauf nehmen zu müssen- die jeweils vorteilhaften physikalischen Eigenschaften des Gummis (insbesondere Elastizität) und die vorteilhaften chemischen _I0 Eigenschaften der aufgezeigten Kunststoffe für die Be¬ schichtung (chemische Resistenz) miteinander verbinden, ohne deren jeweilige Nachteile in Kauf nehmen zu müssen. An sich sind nämlich die bisher bekannten, chemisch aus¬ reichend resistenten Kunststoffe für die Beschichtung

15 bei den bisher bekannten Dicken dieser Beschichtung zu hart und unelastisch, um sich mit der notwendigen Sicher¬ heit z. B. an nicht vermeidbare Umgebenheiten der Mündungs¬ oberfläche von Glasflaschen anpassen zu können. Beispiels¬ weise kann die Härte der bisher bekannten Kunststoff-

20 Beschichtungen auch zu ins Gewicht fallenden Beschädigungen beim Durchstechen des Verschlußteiles od. dgl. mit einer Hohlnadel führen. Dagegen erreicht man beim erfindungsge¬ mäßen Verschlußteil od. dgl., daß auch die chemisch resistente Beschichtung noch mindestens in etwa das ela¬

25 stische Verhalten von dem elastomeren Basisteil dann an¬ nimmt, wenn ein ganz konkreter Schichtdickenbereich von der Größenordnung von 0,5 Mikrometer (0,5 microns) bis 2,0 Mikrometer (2,0 microns) eingehalten wird.

30 Bei der sehr geringen Dicke der Beschichtung des Verschlu߬ teiles od. dgl. spielt die Einhaltung von Toleranzen eine erhebliche Rolle. In Versuchen wurde nun herausgefunden, daß die gewünschten Eigenschaften des Verschlußteiles od. dgl. in aller Regel erreicht werden, wenn das elasto¬ mere Basisteil eine vollständige, ununterbrochene Be-

35

21 Schichtung von etwa 0,8 Mikrometer bis 1 ,2 Mikrometer er¬ hält. Selbstverständlich müssen bei der Herstellung des erfindungsgemäßen Verschlußteils od. dgl. gewisse Her¬ stellungstoleranzen bezüglich der Beschichtung in Kauf ge¬ nommen werden. In den Versuchen wurde dann festgestellt, daß sich sehr günstige Verhältnisse ergeben, wenn die Mindestdicke der vollständigen, ununterbrochenen Beschich¬ tung etwa 0,5 Mikrometer bis etwa 0,8 Mikrometer beträgt. Dabei besteht eine zusätzliche, vorteilhafte Weiterbildung der Erfindung darin, daß die maximale Dicke der Beschich¬ tung etwa 1 ,2 bis 2,0 Mikrometer beträgt. Dementsprechend ist die optimale Dicke der Beschichtung mit 0,8 bis 1 ,2 Mikrometer noch schärfer eingegrenzt und es liegen, auch im Hinblick auf die Fertigung, gleichzeitig Angaben für die Mindestdicke und die maximale Dicke der Beschichtung vor.

In Versuchen (vergleiche Tabelle I) wurde herausgefunden, daß sich ein erfindungsgemäßes, vorteilhaftes elastomeres Verschlußteil od. dgl. ergibt, wenn seine Beschichtung ent¬ sprechen der Dicke aus Polychloroparaxylylen besteht.

Alle vorbeschriebenen bzw. in den Ansprüchen aufgeführten Teilmerkmale können je für sich und in beliebiger Kombi¬ nation miteinander erfindungswesentlich sein.

Ansprüche