Emulsionsvorkonzentrate sowie micellare Formulierungen enthaltend Glycerinfettsäureester

Die Erfindung betrifft Micellen und Emulsionsvor- konzentrate enthaltend i) einen oder mehrere Wirkstoffe und ii) eines oder mehrere Glycerinfettsäureester, ggf . in Kombination mit Gummi Arabicum, Wurzelharz oder Cyclodextrinen sowie iii) ggf- Hilf sstof fe; Erzeugnisse enthaltend diese Micellen bzw. Emulsionsvorkonzentrate, Verfahren zur Herstellung von Micellen, Emulsionsvorkonzentraten und Erzeugnissen.

Ein typisches Problem bei der Anwendung von Wirkstoffen ist deren unzureichende Bioverfügbarkeit. Unter Bioverfügbarkeit wird der Anteil an Wirkstoff verstanden, der unverändert im systemischen Kreislauf von Mensch / Tier / Pflanze zur Verfügung steht. Sie gibt an, wie schnell und in welchem Umfang der Wirkstoff resorbiert wird und am Wirkort zur Verfügung steht. Bei Wirkstoffen, die intravenös („i.V.") verabreicht werden, ist die Bioverfügbarkeit definitionsgemäß 100%. Die absolute Bioverfügbarkeit gibt die Bioverfügbarkeit einer auf beliebige Weise applizierten (z. B. peroral) Substanz im Vergleich zur intravenösen Gabe an. Die nach oraler Gabe beobachtete Bioverfügbarkeit nennt man auch orale Bioverfügbarkeit. Bei Mensch oder Tier ist insbesondere die Verbesserung der oralen Bioverfügbarkeit ist von Bedeutung, da die orale Verabreichung von Wirkstoffen anderen Darreichungsformen vorzuziehen ist.

Es ist ferner bekannt, dass durch Zugabe von Hilfsstoffen die Bioverfügbarkeit von Wirkstoffen verbessert werden kann. Solche Zusammensetzungen, enthaltend Wirkstoff (e) und Hilf sstoffe (e) werden häufig als „Formulierungen" oder „Wirkstoff formulierungen" bezeichnet. Weiterhin ist bekannt , dass Glycerinf ettsäurees- ter in Lebensmitteln, bei der Formulierung von Pharmazeu- tika und in anderen Anwendungen verwendet werden . Die bekannten Formulierungen können, j e nach Art, eine Solubilisierung, Micellierung und / oder Dispergierung von Wirkstoffen bewirken . In vielen Fällen ist das Ergebnis j edoch nicht oder nur teilweise befriedigend .

Bei zahlreichen Wirkstoffen, deren Wirksamkeit bekannt ist , bereitet die Applikation Schwierigkeiten , weil ihre Solubilisierung und Stabilisierung schwierig sind . Genannt sei als Beispiel eines Wirkstoffes das Coenzym QlO . Die Möglichkeit , einen fettlöslichen Wirkstoff dieser oder ähnlicher Qualität in Micellen mit derselben oder auch erhöhten Beladungskapazität zu solub ^' ilisieren und gleichzeitig zu stabilisieren würde ungeahnte Perspektiven eröffnen . So könnten derartig behandelte Wirkstoffe nicht mehr bloß als Kapseln oral verabreicht werden, sondern man könnte die Wirkstoffe einem Getränk beimischen, zum Beispiel einem Sportlergetränk . Das Verfügbarmachen von gezielten , bisher fettlöslichen Wirkstoffen in Getränken eröffnete, dank der Tatsache, dass diese darin löslich wären und außerdem stabil blieben , große Vorteile für den Anwender . Neben medizinischen Wirkstoffen gibt es eine Reihe weiterer Wirkstoffe, die bisher nicht oder nur ungenügend solubili- siert , dispergiert oder stabilisiert werden können .

Neben ungenügender Bioverfügbarkeit (bzw . allge- meiner : ungenügende Löslichkeit ) sind auch unzureichende Stabilität ( „Shelf Life" ) , ungünstige optische Eigen ^¬ schaften (wie Trübung und/oder Verfärbung) , ungünstige physiologische Eigenschaften (wie Nebenwirkungen der Hilfsstoffe , Geruch, Geschmack) und / oder schwierige Herstellbarkeit der Formulierung bzw . der sie enthaltenden Erzeugnis se zu nennen . Es besteht daher ein Bedarf, Wirkstoffformulierun- gen und Verfahren zu deren Herstellung zur Verfügung zu stellen, die eines oder mehrere der hier genannten Nachteile lösen. Insbesondere besteht Bedarf an Hilfsstoffen, die Solubilisierungen, Micellierungen und Dispergierungen auslösen, zulassen, unterstützen oder erleichtern. Ideal ist es, wenn solche Hilfsstoffe zugelassen sind (d.h. bereits in Arzneimittel- oder Futtermittel-Listen oder vergleichbaren Registern enthalten sind) , weil sie als Unbedenklich klassifiziert sind und keine Einwände oder Vorbehalte seitens Gesundheitsbehörden, Konsumentenorganisationen oder anderen Interessengemeinschaften zu erwarten sind. Doch nicht nur die reine Solubilisierung und Dispergierung eines Wirkstoffes ist von Bedeutung sondern auch die Stabilisie- rung eines (ggf. solubilisierten und/oder micellierten) Wirkstoffes um z.B. eine möglichst lange und vollständige Wirkung bzw. Resorption zu entfalten / verbessern.

Die vorliegende Erfindung betrifft nun ein verbes- sertes Verfahren, um Wirkstoffe zu solubilisieren, zu dispergieren, zu micellieren und ggf. zu stabilisieren und dadurch Produkte zur Verfügung zu stellen, welche eines oder mehrere der vorstehend genannten Probleme lösen. Bei diesen Wirkstoffen handelt es sich zum Beispiel um lipophile Wirkstoffe in hydrophilem Milieu wie auch um hydrophile Stoffe in lipophilem und hydrophilem Milieu, insbesondere im wässrigen Milieu. Mit dem Solubilisieren, Dispergieren und Micellieren von Wirkstoffen wie hier beschrieben wird auch eine Stabilisierung derselben in hydrophilem Milieu erreicht. Schließlich umfasst die Erfindung auch die Verwendung derartiger Stoffe und Wirkstoffe. Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin Micellen welche Wirkstoff enthalten, Emulsionsvorkonzentrate enthaltend solche Micellen und Erzeugnisse enthaltend Micellen oder Emulsions- vorkonzentrate. Die vorstehend umrissenen Aufgaben werden gemäss den unabhängigen Ansprüchen gelöst. Die abhängigen

Ansprüche stellen vorteilhafte Ausführungsformen dar. Die im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung gegebenen allgemeinen, bevorzugten und besonders bevorzugten

Ausführungsformen, Bereiche können beliebig miteinander kombiniert werden. Ebenso können einzelne Definitionen,

Ausführungsformen entfallen bzw. nicht relevant sein. Im folgenden werden verschiedene Aspekte der Erfindung im Detail erläutert.

In einem ersten Aspekt: betrifft die Erfindung Mi- cellen mit einem Durchmesser von 2 - 300 ran, enthaltend i) einen oder mehrere Wirkstoffe; ii) einen oder mehrere Glycerinfettsäureester; iii) gegebenenfalls einen oder mehrere Hilfsstoffe.

In einer alternativen Ausgestaltung betrifft die Erfindung Micellen mit einem Durchmesser von 2 - 300 nm, enthaltend i) einen oder mehrere Wirkstoffe; ii) einen oder mehrere Glycerinfettsäureester in Kombination mit Gummi Arabicum oder Wurzelharz oder Cyclodextrin; iii) gegebenenfalls einen oder mehrere Hilfsstoffe.

Es wurde überraschend gefunden, dass Wirkstoffe, welche in solche Micellen eingebettet sind, eine deutlich verbesserte Bioverfügbarkeit aufweisen. Nachfolgend soll die Erfindung näher erläutert werden, wobei insbesondere die einzelnen Komponenten näher beschrieben werden.

Komponente i) Unter „Wirkstoff" wird im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung eine natürliche, naturidentische oder synthetische Verbindung verstanden welche eine physiologische Wirkung im/am Menschen, Tier oder . Pflanze bewirkt. Wirkstoffe gemäss vorliegender Erfindung können nach Ihrer Funktion in die Gruppen Lebensmittelzusatzstoffe, pharmazeutischen Wirkstoffe (für Mensch oder Tier), kosmetische Wirkstoffe, Pflanzenwirkstoffe unterteilt werden, wobei einzelne Wirkstoffe ggf- mehreren Gruppen zugeordnet werden können. Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung werden bevorzugt solche Wirkstoffe verwendet, welche sich anderweitig schlecht formulieren lassen und/oder eine ungenügende Bioverfügbarkeit haben. Solche Wirkstoffe haben typischerweise eine Wasserlöslichkeit von kleiner als 10 g/l (20 ⁰ C; neutrales Medium) oder von kleiner als 100 g/l (20 ⁰ C, physiologisches Medium (z. B. synthic body fluid) ) . Die Molmasse der Wirkstoffe gemäss vorliegender Erfindung kann in einem breiten Bereich schwanken und umfasst „kleine Moleküle" ab einer Molmasse von etwa 50g/mol bis zu Makromolekülen von ca. 50. OOOg/mol . Der Begriff „Lebensmittelzusatzstoffe" umfasst solche Verbindungen, die für den menschlichen Verzehr zugelassen sind und daher Lebensmitteln zugesetzt werden können. Lebensmittelzusatzstoffe sind dem Fachmann bekannt und können z.B. in der Verordnung des EDI über die in Lebensmitten zulässigen Zusatzstoffe (Zusatzstoffverordnung, ZuV) vom 23. November 2005 identifiziert werden. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sei insbesondere auf die Klasse der Vitamine (z.B. Vitamin A, E), der Fettsäuren (z.B. ungesättigte Fettsäuren, wie Omega-3-Fettsäuren, Omega-6-Fettsäuren) , der Enzyme (z.B. aus der Gruppe der Flavinoide) der Co-Enzyme (z.B. Coenzym QlO) und der Farbstoffe (z.B Carotinoide wie beta-Carotin, Lycopen und Lutein) verwiesen.

Der Begriff „Pharmazeutischen Wirkstoffe" umfasst solche Verbindungen, die für die Prävention und Therapie von Krankheiten des Menschen oder Tieres zugelassen sind. Pharmazeutische Wirkstoffe sind dem Fachmann bekannt und können z.B. im „Orange Book" oder der „Roten Liste" identifiziert werden.. Der Begriff „Kosmetische Wirkstoffe" umfasst solche Verbindungen, die in der Kosmetik eingesetzt werden und für eine physiologische Wirkung (z.B. auf Haut / Haare / Nägel) oder eine optische Wirkung (z.B. Färbung) verantwortlich sind. Kosmetische Wirkstoffe sind dem Fachmann bekannt und können z.B. nach INCI identifiziert werden. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sei insbesondere auf die Klasse der Cosmeticals verwiesen.

Der Begriff „Pflanzenwirkstoffe" umfasst solche Verbindungen, die im Bereich der Land- und Forstwirtschaft und des Gartenbaus eingesetzt werden. Pflanzenwirkstoffe sind dem Fachmann bekannt und können z.B. im „Pesficide Manual" identifiziert werden. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sei auf die Gruppe der Herbizide, Fungizide, Insektizide und Wachstums-regulatoren verwiesen.

Es sei darauf verwiesen, dass Wirkstoffe in meh- rere der vorstehend genannten Kategorien fallen können; also z.B. Lebensmittelzusatzstoff und Pharmazeutikum (z.B. weil eine Pharmazeutische Wirkung noch nicht erkannt oder strittig ist) . Im Rahmen der vorliegenden Erfindung genügt es, wenn der Fachmann einen Wirkstoff, wie vorstehend definiert, zumindest einer dieser Klassen zuordnen kann.

Komponente ix) Verbindungen der Gruppe ii) können unter dem Oberbegriff „Micellen bildende Substanzen" zusammengefasst werden. Wie vorstehend dargelegt, kann die erfindungsgemässe Micelle als Komponente ii) entweder einen oder mehrer Glycerinfettsäureester oder eine Mischung aus besagten Glycerinfettsäureestern und Gummi Arabicum oder Wurzelharz oder Cyclodextrin enthalten. Die Verwendung von Glycerinfettsäureester (n) stellt im Allgemeinen eine stabile und schnelle Micellenbildung sicher. Für bestimmte Anwendungen kann es sich jedoch als vorteilhaft erweisen, wenn die Micellenbildung durch die zusätzliche Zugabe von Gummi Arabicum oder Wurzelharz oder Cyclodextrin (en) gefördert bzw. unterstützt wird.

Unter „Glycerinfettsäureester" („GES") werden Glycerinester von Speisefettsäuren verstanden. Aufgrund ihrer Herkunft sind Glycerinfettsäureester typischerweise Gemische verschiedener Verbindungen. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden sowohl diese Gemische als auch die einzelnen Komponenten daraus als „Glycerinfett- säureester" bezeichnet. Insbesondere bezeichnet der Begriff Glycerinfettsäuren das kommerziell erhältliche Gemisch der Bezeichnung E475. Es versteht sich, dass die Bezeichnung Glycerinfettsäureester sich nicht auf die Herstellung oder Isolation bezieht, sondern strukturell, ohne Bezug zu dessen Herstellung, verstanden werden soll.

Unter „Wurzelharz" („WH") wird der Glycerinester des bekannten Naturproduktes, welches als Extrakt von Koniferen-Wurzelstöcken erhältlich ist, verstanden. Insbesondere bezeichnet „Wurzelharz" die kommerziell erhältliche Verbindung E445. Aufgrund seiner natürlichen Herkunft kann die Zusammensetzung des Wurzelharzes schwanken, wobei die unterschiedlichen Gemische in den verschiedenen Reinheitsgraden umfasst sind, („natürliches Wurzelharz") . Des Weiteren umfasst der Begriff „Wurzel- harz" auch Glycerinester von Harzsäuren, welche auf synthetischen bzw. halbsynthetischen Weg zugänglich sind, („synthetisches Wurzelharz") . „Harzsäuren" sind dem Fachmann bekannt, insbesondere werden ungesättigte Carbonsäuren der Bruttoformel C20H30O2 ^von diesem Begriff umfasst.

Unter „Gummi Arabicum" (,,GA") wird der bekannte, kommerziell erhältliche Naturstoff, welcher als E414 bzw. CAS '9000-01-05 registriert ist, verstanden. Aufgrund seiner natürlichen Herkunft kann die Zusammensetzung schwanken, wobei die unterschiedlichen Gemische in den verschiedenen Reinheitsgraden umfasst sind, („natürlicher Gummi Arabicum") . Des Weiteren umfasst der Begriff Polyarabinsäure und deren Derivate, insbesondere saure Erdalkali- und Alkalisalze, welche auf synthetischen bzw. halbsynthetischen Weg zugänglich sind. („synthetischer Gummi Arabicum") Unter „Cyclodextrine" (Cycloamylose, Cyclogluca- ne, „CD") wird die bekannte Verbindungsklasse der alpha-

1.4 verknüpften Glucoseeinheiten mit 6 („alpha"), 7

(„beta"), 8 („gamma") oder noch mehr Einheiten verstan- den. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung alpha, beta, gamma-Cyclodextrin, insbesondere alpha-

Cyclodextrin. Die Cyclodextrine können underivatisiert oder derivatisiert (bspw. : Methyl-CD, Hydroxypropyl-CD,

Acetyl-CD, Triacetyl-CD, Monochlortriazinyl-CD) sein; bevorzugt sind die underivatisierten Verbindungen. Erfindungsgemäss kann ein einziges Cyclodextrinderivat eingesetzt werden, bspw. alpha-Cyclodextrin, oder eine Mischung verschiedener Dextrine und / oder CD-Derivate. Sofern nicht explizit anders erwähnt, umfasst der Begriff „Cyclodextrine" bzw „CD" auch den Plural.

Komponente ±±i) Unter „Hilfsstoffen" werden solche Verbindungen verstanden, die einen positiven Einfluss auf die Micelle, das Emulsionspräkonzentrat und/oder das fertige Erzeugnis haben. Eine Gruppe von Hilfsstoffen sind Lösungsvermittler, welche den Schmelzpunkt von Verbindungen der Gruppe ii) vermindern bzw. mit Verbindungen der Gruppe ii) eine homogene Phase unterhalb dessen Schmelzpunktes bilden. Typische Beispiele sind Verbindungen aus der Gruppe der Polyole, wie z.B. Glyzerin, Propylen-Glykol, Polyethylen-Glykol 400 etc. Bevorzugt werden solche Hilfsstoffe zugesetzt, wenn der zu verarbeitende Wirkstoff am Schmelzpunkt der Verbindungen der Gruppe ii) thermisch labil ist (z.B. Proteine) .

Der Begriff „Micelle" ist dem Fachmann bekannt. Er bezeichnet Gebilde mit einem „Kern" und einer „Hülle" in einer bestimmten Grössenordnung und einer Form, die als unregelmässig ellipsoid oder kugelförmig beschrieben wird. Typischerweise haben Micellen einen Durchmesser von unter 500 nm und zeigen aufgrund ihrer Herstellung eine gewisse Grössenverteilung. Grosse und Grössenverteilung kann mit optischen Methoden bestimmt werden (z.B. Mikroskope) . Bevorzugt haben Micellen im Rahmen der vorliegenden Erfindung einen Durchmesser von 2-300 nm; besonders bevorzugt 10 - 100 nm. Typischerweise sind mindestens 66%, bevorzugt 75% am meisten bevorzugt 80% der Micellen innerhalb des vorstehend genannten Intervalls. Der Kern der Micelle enthält im Wesentlichen den oder die Wirkstoff (e) , die Hülle enthält im Wesentlichen die Verbindung der Gruppe ii) (d.h. Glycerinfettsäureester und ggf. weitere Micellierungsmit- tel) . Da eine Micelle ein dynamisches Gebilde ist, sind die Übergänge zwischen Kern/Hülle und Hülle/Umgebung mehr oder weniger scharf abgegrenzt bzw. fliessend. Ggf. vorliegende, weitere Hilfsstoffe befinden sich, in Abhängigkeit von Ihrem Verteilungskoeffizienten, entweder überwiegend im Kern oder überwiegend in der Hülle der Micelle. Ferner ist bekannt, dass .der o.g. Kern der Micelle nicht in partikulärer Form, d.h. nicht als Feststoff, vorliegt.

Weitere vorteilhafte Ausführungsformen der Erfindung sollen nachfolgend erläutert werden:

In einer vorteilhaften Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Micellen wie vorstehend beschrieben, enthaltend einen oder mehrere Wirkstoffe mit einer Löslichkeit von weniger als 1 g/l, ausgewählt aus der Gruppe der Lebensmittelzusatzstoffe, pharmazeutischen Wirkstoffe, kosmetischen Wirkstoffe, Pflanzenwirkstoffe.

In einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Micellen wie vorstehend beschrieben, in welchen der Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend i) eine oder mehrere Omega-3- und / oder Omega-6-Fettsäuren; ii) eines oder mehrere Polyphenole, bevorzugt aus der Gruppe der Flavonoide, insbesondere Curcurmin oder Catechine; iii) eines oder mehrere Carotinoide, insbesondere Lutein und/oder beta-Carotin; iv) eines oder mehrere Vitamine der E - Gruppe (Tocopherole und Tocotrienole) insbesondere alpha-Tocopherol) ; v) eines oder mehrere Vitamine der B- Gruppe, insbesondere Biotin und/oder Cholin; vi) Coenzym QlO.

In einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Micellen wie vorstehend beschrieben, enthaltend einen oder mehrere Hilfsstoffe ausgewählt aus der Gruppe der Polyole, insbesondere Glyzerin, Propylen-Glykol, Polyethylen-Glykol 400, Macrogol 400.

In einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Micellen wie vorstehend beschrieben, in welchem das Verhältnis von Verbindungen der Gruppe i) (Wirkstoff (e) ) zu Verbindungen der Gruppe ii) (GES bzw. GES + GA / WH / CD) im Bereich von 20 : 1 bis 1 : 10 m-% , bevorzugt 10:1 bis 1:1 m-% liegt. Generell ist es wünschenswert, die Menge an Verbindungen der Gruppe ii) , insbesondere Wurzelharz, zu reduzieren und die Menge an Wirkstoffen zu maximieren. Andererseits muss mit Blick auf die angestrebte Verwendung eine ausreichende Stabilität und Bioverfügbarkeit gegeben sein. Das optimale Verhältnis von Verbindungen der Gruppe i) zu Verbindungen der Gruppe ii) kann anhand von einfachen Reihenversuchen bestimmt werden. Die Eigenschaften des Wirkstoffs, insbesondere seine Löslichkeit, haben einen Einfluss auf das o.g. Verhältnis. Im Vergleich zu bekannten Wirkstoff-Formulierungen kann mit dem nachstehend beschriebenen Verfahren einerseits das Verhältnis von Wirkstoff (en) zu Verbindungen der Gruppe ii) günstig beeinflusst werden und andererseits eine enge Grössenverteilung der Micellen erzielt werden. Die erfindungsgemässen Micellen sind daher stabil, ermöglichen eine hohe Bioverfügbarkeit und ei.ne günstiges Freisetzungsprofil des Wirkstoffs.

Wie bereits ausgeführt, kann der / die Glycerin- fettsäureester durch weitere Micellierungsmittel ergänzt werden. Als Verbindung (en) der Gruppe ii) sind daher folgende Kombinationen von der vorlilegenden Erfindung umfasst : ii) a) Glycerinfettsäureester ii) b) Glycerinfettsäureester + Gummi Arabicum ii) c) Glycerinfettsäureester + Wurzelharz ii) d) Glycerinfettsäureester + Cyclodextrin, wobei jeweils ein einziger Glycerinfettsäureester oder eine Mischung verschiedener Glycerinfettsäureester umfasst sind. Bevorzugt wird der Glycerinfettsäureester E475 verwendet.

Die vorstehenden Ausgestaltungen ermöglichen es bspw., einen oder mehrere der folgenden Effekte zu erreichen: a) Verbesserung der Herstellbarkeit, b) Erhöhung der Wirkstoffbeladung, c) Verbesserung der optischen Eigenschaften des Endproduktes (z.B. Transparenz), d) Verbesserte Stabilität (z.B. der Lagerfähigkeit) jeweils verglichen mit bekannten Formierungen der entsprechenden Wirkstoffe. Sofern eine Kombination von GES und einer weiteren Komponente eingesetzt wird (vgl ii)b) bis ii)d)), kann ein Teil des GES substituiert werden; dies kann aus Kostengründen oder zur Modifikation der Bioverfügbarkeit von Bedeutung sein. Vorteilhaft wird in diesen Fällen das Verhältnis von GES zu GA / WH / CD im Bereich von 1:10 bis 10:1, bspw. 1:1 eingestellt.

In einem zweiten Aspekt betrifft die Erfindung Emulsionsvorkonzentrate enthaltend i) eine lipohile Phase, welche Micellen wie vorstehend beschrieben enthält, und ii) eine wässrige Phase. Typischerweise sind Micellen „an sich" nicht beständig sondern in einer weiteren Phase dispergiert. Häufig fallen solche Emulsionsvorkonzentrate direkt bei der Herstellung an. Solche Emulsionsvorkonzentrate können als Handelsprodukte an die weiterverarbeitende Industrie abgegeben werden (zur Herstellung von „Erzeugnissen", s.u.) oder direkt weiterverarbeitet werden. Demgemäss ist die Verwendung von Emulsionsvorkonzentraten zur Herstellung von Erzeugnissen, wie nachstehend beschrieben, mit umfasst.

Emulsionsvorkonzentrate können durch den Typ der Emulsion, die Micellenkonzentration, -grosse, gröss.enverteilung charakterisiert werden. Diese Parameter sind an sich bekannt, sollen aber nachstehend im Zusammenhang mit dieser Erfindung erläutert werden. Typ: Emulsionsvorkonzentrate können als Öl in Wasser (O/W; die homogene Phase ist wässrig) oder Wasser in Öl (W/O; die disperse Phase ist wässrig) charakterisiert werden. Bevorzugt sind O/W-Emulsionen. Konzentration: Typischerweise ist in Emulsionsvorkonzentraten die Micellen- Konzentration höher als in den Erzeugnissen. Für die vorliegende Erfindung hat sich das Verhältnis von lipophiler Phase zu wässriger Phase im Bereich von 1 : 10 bis 1:0.5 als günstig erwiesen. Grosse und Grössenvertei- lung der Micellen wurden bereits im Zusammenhang mit der Beschreibung der Micelle erläutert, worauf hiermit verwiesen wird.

In einer vorteilhaften Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung daher ein Emulsionsvorkonzentrat wie vorstehend beschrieben, in welchem das Verhältnis von lipophiler Phase zu wässriger Phase im Bereich von 1 : 10 bis 1:1 liegt.

Die „lipophile Phase" der Emulsionsvorkonzentrate besteht im Wesentlichen, bevorzugt ausschliesslich, aus Micellen wie in diesem Dokument beschrieben.

In einer Ausführungsforrα besteht die „wässrige Phase" des Enαulsionsvorkonzentrates (nur) aus Wasser. Aufgrund der Thermodynamik wird die wässrige Phase stets Verbindung der Gruppe i) und ii) sowie ggf. weitere in der Micelle vorhandene Hilfsstoffe zu einem gewissen Teil enthalten; der Einfachheit wegen wird dennoch auf eine „reine" wässrige Phase verwiesen. Das verwendete Wasser kann verschiedene Reinheitsgrade (z.B. gereinigt, deionisiert, für i.V. Anwendungen, ...) aufweisen, abhängig von der beabsichtigten weiteren Verwendung. Diese Reinheitsgrade sind von der Erfindung umfasst.

In einer weiteren Ausführungsform enthält die wässrige Phase des Emulsionsvorkonzentrates weitere Komponenten. Solche Komponenten können zur Beeinflussung des ph-Wertes (Säuren, Basen, Puffer), zur Beeinflussung der Ionenstärke (Puffer, Salze) oder zur Beeinflussung von rheologischen Eigenschaften (Verdicker) dienen. Es können eine oder mehrere Komponenten zugegen sein. Solche Komponenten sind dem Fachmann bekannt und können z.B. in Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete (1989) identifiziert werden.

In einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Emulsionsvorkonzentrat, bestehend aus einem transparenten Gel auf der Basis von wenigstens einem GES und einem darin solubilisierten und micellierten Wirkstoff, dessen Konsistenz zwischen halbfest („Aspikartig") bis flüssig liegt.

In einem dritten Aspekt betrifft die Erfindung Erzeugnisse aus der Gruppe der Lebensmittel, Kosmetika, Pharmazeutika und Pflanzenschutzmittel welches Micellen wie vorstehend beschrieben oder ein oder mehrere Emulsionsvorkonzentrate wie vorstehend beschrieben enthält .

„Erzeugnisse" im Sinne der vorliegenden Erfindung weisen den Wirkstoff in der gewünschten Endkonzentration auf und können vom Verbraucher direkt bestimmungsgemäss verwendet werden. Emulsionsvorkonzentrate weisen demgegenüber erhöhte Konzentrationen an Wirkstoff auf; diese ist typsicherweise der Fall bei der Verwendung durch die weiterverarbeitende Industrie (wie Getränkehersteller, Arzneimittelhersteller usw. )

Erfindungsgemässe Erzeugnisse können die unterschiedlichsten Formen aufweisen. Zur Illustration seien die folgenden Erzeugnisse aufgeführt, a) Flüssigkeiten: als Getränk im Lebensmittel-Bereich; Lösung, Tropfen, Sirup im pharmazeutischen Bereich; als Spray oder Lösung im kosmetischen Bereich, als Sprühlösung im Agro-Bereich. ii) Gele oder Gelees: als Brotaufstrich, zum Auftragen auf den Körper (Pharma, Kosmetik) iii) Cremes oder Pasten:

In Backwaren, als Brotaufstrich, in Snacks; als Creme

(Pharma, Kosmetik) . iv) Kapseln oder Dragees: als effiziente und wasserfreie Formulierung für den Pharma-

Bereich oder den Lebensmittel-Bereich, v) beschichtete Festkörper: als verbesserte Formulierung von Snack- Produkten, Cereralien, Getreidezubereitungen im Lebensmittelbereich. Wie aus vorstehender Aufzählung deutlich wird, kann das Erzeugnis das fertige Marktprodukt sein (z.B. bei Flüssigkeiten) oder Teil eines Marktproduktes sein (z.B. die Creme in einer Backware)

Erzeugnissen wie vorstehend beschrieben kann das Emulsionsvorkonzentrat in unterschiedlichen Mengen beigefügt werden. Die Menge ist u.a. abhängig vom gewünschten Ergebnis / der benötigten Menge an zugeführtem Wirkstoff. Diese Menge kann in einfachen Reihenversuchen ermittelt werden. Da die Emulsionsvorkonzentrate eine verbesserte Bioverfügbarkeit gewährleisten, kann im Allgemeinen mit einer geringen Menge an Emulsionsvorkon- zentrat gearbeitet werden; was als erheblicher Vorteil betrachtet wird. Es hat sich auch gezeigt, dass aufgrund der Eigenschaften zu praktisch allen Erzeugnissen Emulsionsvorkonzentrate zugesetzt werden können, ohne die Eigenschaften der Erzeugnisse negativ zu beeinflussen. So bleiben Flüssigkeiten im Wesentlichen klar und über lange Zeit stabil, was aus Sicht des Marketings insbesondere bei Lebensmitteln als wesentlicher Vorteil angesehen wird.

In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein Erzeugnis aus der Gruppe der Lebensmittel, insbesondere ein Getränk, welches Coenzym QlO enthält.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein Erzeugnis aus der Gruppe der Lebensmittel, insbesondere Getränke, welches Tocotienol, beta-Carotine, Lutein, Catechine (eines oder mehrere) enthält.

In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein Erzeugnis, enthaltend GES und einem darin solubilisierten, dispergierten und/ oder stabilisierten micellierten Wirkstoff, wobei die Konsistenz des Erzeugnisses zwischen halbfest und flüssig liegt.

In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein Erzeugnis, bestehend aus einem transparenten Gel welches als Verbindung der Gruppe i) einen oder mehrere lipophilen Wirkstoffe; als Verbindung der Gruppe ii) GES und als Hilfsstoff der Gruppe iii) ein oder mehrere Lösungsmittel aus der Gruppe Ethanol, Isopropanol, Glyzerin, Propylen-Glykol, Polyethylen-Glykol 400, Macrogol 400 enthält. Besagter Wirkstoff wird durch die Komponenten der Gruppen ii) und iii) besonders gut solubilisiert, dispergiert und/oder stabilisiert.

Die Konsistenz von Erzeugnissen kann in einem weiten Bereich variieren. So sind feste (schnittfeste, brüchige) . „

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halb-feste (z.B. Aspik-artige) und flüssige (dünnflüssig wie Wasser oder sirupöse) Erzeugnisse umfasst. Erzeugnisse können, müssen aber nicht, homogen sein (z.B. in Cremes, Schäume) ; ferner können diese, müssen aber nicht, verkapselt sein (z.B. in Dragees) .

In einem vierten Aspekt betrifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung eines Emulsionsvorkonzentrates wie vorstehend beschrieben.

In einer Variante A betrifft die Erfindung ein Verfahren umfassend die Schritte i) Herstellen einer homogenen Phase entweder durch Aufschmelzen von GES bei 30 - 110 ⁰ C, bevorzugt bei 40 - 6O ⁰ C oder durch Auflösen von GES in einem oder mehreren Hilfsstoffen bei 0 - 100 ⁰ C, bevorzugt bei 0 - 60 ⁰ C; ii) dosierte Zugabe von Wirkstoff (en) welche (r) ggf. in einer wässrigen Phase dispergiert ist, zur gerührten homogenen Phase; iii) ggf. weitere Zugabe einer wässrigen Phase zur entstandenen gerührten Reaktionsmischung, wobei bei mindestens einem der Reaktionsschritte eine wässrige Phase zugegeben wird und wobei die Temperatur des Wirkstoffs, welcher ggf. in Wasser dispergiert ist, +/-10 ⁰ C der homogenen Phase beträgt .

In einer Variante B betrifft die Erfindung ein Verfahren umfassend die Schritte i) Herstellen einer homogenen Phase entweder durch Aufschmelzen von GES und einer der Komponenten GA, WH, CD bei 30 - 130 ⁰ C, bevorzugt bei 40 - 60 ⁰ C oder durch Auflösen von GES und einer der Komponenten GA, WH, CD in einem oder mehreren Hilfsstoffen bei 0 - 100°C, bevorzugt bei 0 - 60°C; ii) dosierte Zugabe von Wirkstoff (en) welche (r) ggf. in einer wässrigen Phase dispergiert ist, zur gerührten homogenen Phase; iii) ggf. weitere Zugabe einer wässrigen Phase zur entstandenen gerührten Reaktionsmischung, wobei bei mindestens einem der Reaktionsschritte eine wässrige Phase zugegeben wird und wobei die Temperatur des Wirkstoffs, welcher ggf. in Wasser dispergiert ist, +/-10 ⁰ C der homogenen Phase beträgt.

In einer Variante C betrifft die Erfindung ein

Verfahren umfassend die Schritte i) Herstellen einer homogenen Phase durch Aufschmelzen von GES und ggf. einer der Komponenten GA, WH, CD bei 30 - 130 ⁰ C, bevorzugt bei 40 - 60 ⁰ C ii) dosierte Zugabe von Wirkstoff zur gerührten homogenen Phase; iii) weitere Zugabe einer wässrigen Phase zur entstandenen gerührten Reaktionsmischung, und wobei die Temperatur der wässrigen Phase +/-10 ⁰ C der homogenen Phase beträgt.

Somit betrifft die Erfindung Verfahren zum Solubi- lisieren, Dispergieren, Micellieren und Stabilisieren von Wirkstoffen, nach dem Verfahren solubilisierte, dispergier- te, micellierte und stabilisierte Emulsionsvorkonzentrate und Erzeugnisse sowie die Verwendung solcher Emulsionsvor- konzentrate und Erzeugnisse.

Unter dem Begriff „Solubilisieren" wird im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung das Überführen einer lipophilen in eine hydrophile Substanz verstanden. Unter dem Begriff „Dispergieren" wird im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung das Vermengen unter Scherkraft von andersartigen/differenten Stoffen verstanden.

Unter dem Begriff „Micellieren" wird im Zusammen- hang mit der vorliegenden Erfindung die Überführung von Wirkstoff in Micellen verstanden.

Unter dem Begriff „Stabilisieren" wird im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung ein Verfahren verstanden, welches ein System erzeugt in dem Wirkstoff über einen längeren Zeitraum (insbesondere 1 Tag bis 1 Jahr, bevorzugt 5 - 200 Tage) unverändert vorliegt. Das vorstehend beschriebene Verfahren ist somit geeignet zum Solubilisieren, Dispergieren und Stabilisieren von Wirkstoff (en) in Micellen, dass sich dadurch auszeichnet, dass i) GES bzw. GES und WH / GA / CD und Wirkstoff innig dispergiert werden; ii) die gebildete homogene Phase danach mit gleichwarmer wässriger Phase überdeckt wird und iii) der sich dadurch spontan bildende Gel homogenisiert wird. In einer vorteilhaften Ausführungsform ist die Temperatur der wässrigen Phase +/-10 ⁰ C der homogenen Phase.

Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren wie vorstehend beschrieben, dadurch gekennzeichnet, dass die wässrige Phase aus Wasser besteht.

Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren wie vorstehend beschrieben, dadurch gekennzeichnet, dass die Hilfsstoffe aus der Gruppe der Polyole (insbesondere den in diesem Dokument genannten Polyolen) ausgewählt werden.

Es versteht sich, dass die in dieser Beschreibung genannten Verfahren sich sowohl auf die Herstellung mittels GES als auch auf die Herstellung mittels GES und eine der Komponenten GA / WH / CD beziehen. Es wird lediglich der einfacheren Lesbarkeit wegen an verschiedenen Stellen auf GES alleine verwiesen.

In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Solubilisieren,

Dispergieren, Micellieren und Stabilisieren von

Wirkstoffen, in welchem GES eingesetzt wird und der zu behandelnde Wirkstoff in bis dahin stehenden Suspension innig dispergiert wird, wobei dieselbe danach mit Wasser der gleichen Temperatur überdeckt wird und das sich dadurch spontan bildende Gel homogenisiert wird. In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Solubilisieren, Dispergieren, Micellieren und Stabilisieren von Wirkstoffen wie vorstehend beschrieben, dadurch gekenn- zeichnet, dass GES aufgeschmolzen wird und der zu behandelnde Wirkstoff innig in dieser Suspension disper- giert wird, wobei nach Einbringung des zu behandelnden Stoffes in das Dispergat dasselbe mit Wasser überzogen und das ganze als Einheit wieder homogenisiert wird.

In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Solubilisieren, Dispergieren, Micellieren und Stabilisieren von Wirkstoffen wie vorstehend beschrieben, dadurch gekennzeichnet, dass GES bei Raumtemperatur in einem Hilfsstoff aufgelöst wird, die Temperatur des Dispergates gehalten wird, der Wirkstoff zusammen dispergiert wird, die Schmelze mit Wasser der gleichen Temperatur überzogen wird, die Schmelze homogenisiert wird, wodurch typischer- weise ein leicht trübes bis transparentes Gel entsteht.

In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Solubilisieren, Dispergieren, Micellieren und Stabilisieren von Wirkstoffen wie vorstehend beschrieben, dadurch gekennzeichnet, dass GES bei Raumtemperatur aufgelöst wird,' das Gemisch der Stoffe bei gleicher Temperatur durch Zugaben eines oder mehrerer Hilfsstoffe aus der Gruppe umfassend Wasser, Glyzerin, erniedrigt wird, dann der zu solubilisierende, allenfalls thermolabile Wirkstoff, in der erhaltenen Schmelze dispergiert wird, die Schmelze mit Wasser der gleichen Temperatur überzogen wird, die Schmelze homogenisiert wird, wodurch ein transparentes Gel entsteht.

Wie aus den vorstehenden Ausführungen deutlich wird, begünstigt eine korrekte Temperaturführung das Verfahren. Mit dem Ausdruck „gleiche Temperatur" und „konstante Temperatur" ist eine im Wesentlichen gleiche Temperatur zu verstehen. Diese kann in Abhängigkeit von weiteren Verfahrensparametern, Geräteausführungen und verwendeten Substanzen variieren. Typischerweise ist ein Temperaturintervall von +/-10 ⁰ C vorteilhaft, besonders vorteilhaft ist ein Temperaturbereich von +/-5 ⁰ C. Entsprechend bezeichnet Raumtemperatur 22 ⁰ C +/-10 ⁰ C, bevorzugt +/-5°C.

Als weiterer wichtiger Verfahrensschritt erweist sich, dass die GES-Schmelze mit dem darin gelösten Wirkstoff sogleich mit einer genügend dicken Schicht Wasser von etwa gleicher Temperatur überdeckt wird. Durch diese Maßnahme bildet sich unter dem Wasser von selbst sogleich ein transparentes Gel. Ohne eine solche Überdeckung mit gleichwarmem Wasser härtet die Schmelze aus und ist in dieser Form nicht oder kaum zu applizieren. Die Schmelze sollte daher noch in flüssigem Zustand mit etwa gleichwarmem Wasser überschüttet bzw. überschichtet werden. Bei der Verwendung von kaltem Wasser erfolgt die Gelbildung ebenfalls, aber es wird vor allem eine Dispergierung des Wirkstoffs erfolgen. Nachdem das Wasser auf gleicher Temperatur dazugegeben wurde und eine Überdeckung der Schmelze bildet (das Wasser schwimmt über der Schmelze) tritt die Gel-Bildung ein und das Gel wächst rasch in dem Masse gegen die Wasseroberfläche nach oben, in dem es Wasser aufnimmt. Diese von außen beobachtbare Gelbildung wird unterstützt durch das rasche in Verbindung bringen von Wasser und Schmelze, etwa durch gezieltes Umrühren. Das Gel nimmt eine mizelläre Struktur an und hat die Konsistenz einer sehr feinen Lösung. Es können so Gele mit Tröpfchendurchmesser von weniger als 40 nm erhalten werden, an welchen Licht nicht gebrochen wird und welche daher klar durchsichtig ist. Diese kleinsten Tröpfchen bleiben thermostabil, sodass selbst beim Kochen des Gels keine Vereinigung der Tröpfchen resultiert und auch durch die Zugabe von Wasser die micelläre Struktur nicht verändert. Die Konsistenz ist typischerweise sirupartig oder dünner. Das Gel wird durch Rühren homogenisiert und durch Zugabe von Wasser oder Wasser-Lösungsmittel- Gemischen auf eine geeignete Viskosität verdünnt. Falls mit grossen Scherkräften homogenisiert wird, ist dies der Gelbildung abträglich. Typischerweise wird dann das entstehende Gel nicht transparent; was bedeutet, dass neben der Solubilisierung auch eine Dispergierung stattfindet. Ist die Rührmaschine mit normalen Rührorganen („Messern") ausgerüstet, etwa mit einer Stefan-Rührmaschine, welche eine senkrecht aus dem Behälterboden aufragende Drehachse mit senkrecht dazu angeordneten scharfen Messern aufweist, welche die Rührmasse immer wieder schneiden, oder mit einer Dissolver-Rührmaschine, so ergibt sich sehr schnell ein optisch reiner, schöner und transparenter Gel. In einem solchen geht die Verkeimung wesentlich langsamer vonstatten geht als in einer Flüssigkeit. Diese Eigenschaft wird auch als „micelläre Lösung" beschrieben. Die Erfindung betrifft daher auch Emulsionsvorkonzentrate in Form einer micellaren Lösung.

Im folgenden wird das Verfahren zum Solubilisie- ren und Stabilisieren eines Wirkstoffes noch weiter erläutert: Es zeigt sich, dass es einen Unterschied ausmacht, ob man i) GES lediglich in eine wässrige Phase gibt und dann Wirkstoff dazumischt (in der Hoffnung, dass durch eine Homogenisierung der Mischung derselbe geschützt und stabilisiert werde) oder ii) die Verbindung von GES und Wirkstoff in gezielter Weise vorgenommen wird. Ohne sich an eine Theorie gebunden zu fühlen, wird es als besonders wichtig betrachtet, dass sich GES und der zu behandelnde Wirkstoff auf molekularer Basis zusammenschliessen. Beim einfachen Mischen gemäß i) bleibt der Effekt der Solubilisierung, der Dispergierung und der Stabilisierung bei bloß einigen Prozenten des zugegebenen Wirkstoffes. Es zeigt sich, dass die Mehrheit der lipophilen und hydrophilen Wirkstoffe mit GES eine homogene Phase bildet. Ohne sich an eine Theorie zu binden, wird diese Art der Solubilisierung (in welcher man GES auf molekularer oder quasi-molekularer Basis mit den zu solubilisierenden Wirkstoff (en) zusammenbringt) als wichtiges Element zur Verbesserung des Verhältnisses von GES zu Wirkstoff betrachtet. Im Ergebnis kann viel Wirkstoff mit vergleichsweise wenig GES umhüllt werden. Damit gelingt es, Nebenwirkungen von Hilfsstoffen zu unterdrücken, da solche häufig in großen bis sehr großen Überschuss zum eigentlichen Wirkstoff zugesetzt werden.

In einem fünften Aspekt betrifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung eines Erzeugnisses wie vorstehend beschrieben, dadurch gekennzeichnet, dass ein Emulsionsvorkonzentrat wie vorstehend beschrieben mit weiteren Komponenten des Erzeugnisses gemischt wird. Die Zugabe des Emulsionsvorkonzentrates kann auf verschiedenen Stufen bei der Herstellung des Erzeugnisses erfolgen. Das Einbringen und Verteilen von Emulsionsvorkonzentrat in das Erzeugnis kann nach bekannten Methoden und mit vorhandenen Geräten erfolgen. Diese Flexibilität wird als Vorteil angesehen. Bei der Herstellung von Getränken kann dies z.B. der letzte Herstellungsschritt sein. Im Allgemeinen werden produktionstechnische Überlegungen bei der Wahl eines geeigneten Herstellungsverfahrens für das Erzeugnis eine übergeordnete Rolle spielen. Obwohl die Micellen und Emulsionsvorkonzentrate gemäss dieser Erfindung temperaturstabil sind, hat es sich als vorteilhaft erwiesen, das Emulsionsvorkonzentrat nicht über längere Zeit hohen Temperaturen auszusetzen.

Die im Folgenden dargestellten Beispiele sollen die Erfindung weiter illustrieren, ohne eine Einschrän- kung darzustellen. Beispiel 1: 50g E475 wird vorgelegt und unter rühren auf 105 ⁰ C gebracht. In diese Schmelze wird unter langsamem rühren temperiert 6g Coenzym QlO gemischt. 144g Reinstwasser von 95 ⁰ C werden innert 10 min zugegeben. Die Reaktionsmischung wird für 5 min bei 92 ⁰ C gemischt, bei dieser Temperatur entgast und filtriert. Es wird eine opakisierend- emulsierende, stabile, gut lösende Flüssigkeit mit einem Trübungswert von 30 FTU (Formazine Turbidity Unit) erhalten.

Beispiel 2: Es wird analog Bsp. 1 verfahren, die Mengen der eingesetzten Komponenten sowie die Eigenschaften der erhaltenen micellaren Lösung sind der nachstehenden Tabelle zu entnehmen.

Es zeigt sich, dass durch die Kombination mit einer 2. Komponente weitere signifikante Verbesserungen erzielt werden können.

Beispiel 3: Es wird analog Bsp. 1 verfahren, die Mengen der eingesetzten Komponenten sowie die Eigenschaften der erhaltenen micellaren Lösung sind der nachstehenden Tabelle zu entnehmen.

Es zeigt sich, dass strukturell stark verschiedene Wirkstoffe formuliert werden können.