Die Patentschrift betrifft enantiomerenreine in Position 1 alkylierte 5-Oxo-2-pyrrolidinpropansäuren und deren Ester, deren Herstellung und Verwendung.

Pyrrolidinderivate sind wesentliche Strukturbestandteile einer Reihe von pharmakologisch wirksamen Substanzen, besonders vom Indikationstyp der Nootropica ( vgl. USP 4,452,990, EP 0136073, USP 4,145,347 ). Die gegenständliche Patentschrift betrifft neue enantiomerenreine in Position 1 alkylierte 5-Oxo-2-pyrrolidinpropansäuren und deren Ester der allgemeinen Formel

worin R^. =- substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, vorzugsweise substituiertes oder unsubstituertes Phenyl bedeutet, worin R ₂ = H, eine Carboxylgruppe oder deren pharmazeutisch akzeptables Metall- oder Aminsalz oder eine Estergruppe bedeutet und worin ₃ = H, ein pharmazeutisch akzeptables Metall- oder Aminkation oder ein unsubstituiertes Alkyl oder ein vorzugsweise durch einen Arylrest substituiertes Alkyl bedeutet.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der neuen enantiomerenreinen, in Position l alkylierten 5-θxo-2-pyrrolidinpropansäuren und deren Ester der allgemeinen Formel I, beziehungsweise deren

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Verwendung als pharmazeutische Wirkstoffe, vorzugsweise auf dem Indikationsgebiet der Nootropica. Aufgrund der Alkylsubstitution in Position 1 lassen diese Verbindungen ein im Vergleich zu bisher bekannten Wirkstoffen verändertes physiologisches Verhalten, insbesonders bezüglich ihres Metabolismus erwarten.

Die Herstellung der Verbindungen gemäß Formel I erfolgt, indem man einen enantiomerenreinen Pyroglutaminsäureester ( D- oder L-Enantiomer ) der allgemeinen Formel

in welcher R ₁ dieselbe Bedeutung hat, wie in der allgemeinen Formel I und ₄ einen Alkylrest, vorzugsweise nieder Alkyl bedeutet, mit einem selektiv die Estergruppe reduzierenden Agens, vorzugsweise Natriumborhydrid, zur Verbindung der allgemeinen Formel

mit X = OH, worin .^ dieselbe Bedeutung hat, wie in der allgemeinen Formel I, reduziert und diese Verbindung der allgemeinen Formel III nach einer entprechenden für eine Alkylierung geeigneten Aktivierung, vorzugsweise mit X =

O-Tosyl, Cl, Br oder J mit einer C-H-aciden Komponente, vorzugsweise einem Malonester zur Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt, worin R ₂ eine Esterfunktion bedeutet und worin R ₃ ein unsubstituiertes Alkyl oder ein vorzugsweise mit einem Arylrest substituiertes Alkyl bedeutet.

In einer Verfahrensvariante wird die Verbindung der Formel III mit X = OH aus einer Verbindung der allgemeinen Formel

in welcher R, die gleiche Bedeutung hat wie in der allgemeinen Formel I, in einer katalytischen Hydrierung, vorzugsweise unter Verwendung von Metallkatalysatoren, durch Ringöffnung erhalten.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen R, eine Carboxylgruppe und deren pharmazeutisch akzeptables Metall¬ oder Aminkation bedeutet und worin R ₃ = H und ein pharmazeutisch akzeptables Metall- oder Aminkation bedeutet, lassen sich durch milde Verseifung oder vorzugsweise durch hydrierende Abspaltung der Arylmethylsubstituenten aus den entsprechenden Diestern der allgemeinen Formel herstellen.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen R ₂ = H und worin ₃ = H, eine pharmazeutisch akzeptables Metall- oder Aminkation oder ein unsubstituiertes Alkyl oder ein vorzugsweise mit einem Arylrest substituiertes Alkyl bedeutet, lassen sich entweder durch Alkoxydecarbonylierung der Diester der allgemeinen Formel I oder durch

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Decarboxylierung der Dicarbonsauren der allgemeinen Formel I herstellen.

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Beispiel 1:

(S)-2-[[Oxo-1-(phenylmethyl)-2-pyrrolidinyl]methyl]-propa n- disäurediethylester

2g Acetal IV (R=Phenyl) werden durch Hydrierung in Methanol unter Verwendung von Pd/C als Katalysator zu 1.6g Alkohol III (X=OH, Rl=Phenyl) ringgeöffnet. Dieser kann durch Umsetzung mit 2.2g p- Toluolsulfonsäurechlorid in Pyridin in einer Ausbeute von 2.4g in das Tosylat III (X=0Tos, Rl=Phenyl) übergeführt werden. Die Al ylierung des mit NaH deprotonierten Malonsäurediethylesters erfolgt in Gegenwart von Natriumiodid unter Rückfluß in absolutem THF, wobei ein etwa 9facher Überschuß an deprotoniertem Malonsäurediethylester während einer Reaktionszeit von drei Tagen portionsweise zugesetzt wird. Nach chromatographischer Reinigung auf - Kieselgel (Elution mit Diethylether) lassen sich 1.85g der Verbindung I (Rl=Phenyl, R2=Ethoxycarbonyl, R3=Ethyl) als schwach gelb gefärbtes Öl isolieren.

Das Ausgangsprodukt kann folgendermaßen dargestellt werden: L-Pyroglutaminsäuremethylester wird mit NaBH ₄ zum Alkohol reduziert (S.Saijo, M. Wada, J. Himizu u. A. Ishida, Chem. Pharm. Bull. 28, 1449 (1980)), dieser wird mit Benzaldehyd zum Acetal IV (R=Phenyl) acetalisiert (J. Thottäthil, J. Moniot, R. Mueller, M. Wong u. T. Kissick, J. Org. Chem. 51, 3140 (1986)).

MS: 347 (M ⁺ )

¹ H-NMR (90 MHz, CDCI3, TMS) : o (ppm) = 7.3 (S,5H); 5.05, 3.95

(AB-System,2H,J=15Hz), 4.35-4.0 (q,q,2H,2H), 3.6-3.2 (m,2H), 2.6-

1.4 (m,6H), 1.4-1.0 (t,t,3H,3H)

[c ] ^L ° = +21 ^* (Ethylacetat)

Nach dem gleichen Verfahren kann aus dem Antipoden des Ausgangsmaterials das R-Enantiomer hergestellt werden.

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Beispiel 2:

(S) -2-[ [5-Oxo-l-(phenyl ethyl)-2-pyrrolidinyl]methyl]-propandi- säuredibenzylester

Nach dem in Beispiel 1 angegebenen Verfahren lassen sich, ausgehend von 2.4g Tosylat III (X=OTos, Rl=Phenyl) , wiederum in Gegenwart von Natriumiodid und unter Verwednung eines etwa 9- fachen Überschusses an deprotoniertem Malonsäuredibenzylester, 2.6g der Verbindung I (Rl=Phenyl, R2=(Phenylmethyl)oxycarbonyl, R3=Phenylmethyl) , ^* die nach chromatographischer Reinigung auf Kieselgel (Elution mit Diethylether) als gelbes Öl anfällt, darstellen.

In Abwandlung zur Herstellung des Alkohols III (X=OH, Rl=Phenyl) durch - wie in Beispiel 1 beschrieben - katalytische Hydrierung, kann dieser auch aus dem L-Pyroglutaminsäureester II (Rl=Phenyl, R4=Methyl; nach U. Burkard, I. Walther u. F. Effenberger, Liebigs Ann. Chem., 1030 (1986)) durch Reduktion mit NaBH ₄ in Ethanol gewonnen werden. Ausgehend von 2g des betreffenden Esters II erhält man 1.3g des Alkohols III.

MS: 471 (M ⁺ )

^• ' ^" H-NMR (90 MHz, CDC1 ₃ , TMS): (ppm) = 7.4-7.2 (s,s,15H), 5.2-5.0

(s,s,2H,2H), 4.9, 3.9 (AB-System,2II,J=15Hz) , 3.5-3.3 (m,2H), 2.6-

1.3 (m,6H)

[oc] = +20° (Ethylace at)

Nach dem gleichen Verfahren kann aus • dem Antipoden des Ausgangsraaterials das R-Enantiomer hergestellt werden.

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Beispiel 3:

(S)-2-[ [5-Oxo-l-(phenyl ethyl)-2-pyrrolidinyl]methyl]-propan- disäure

2g der Verbindung I (Rl=Phenyl, R2=(Phenylmethyl)oxycarbonyl, R3=Phenylmethyl) werden in THF bei Raumtemperatur und Normaldruck in Gegenwart von Pd/C als Katalysator hydriert. Nach Entfernung des Katalysators und Einengen des Lösungsmittels bleibt lg der Verbindung I (Rl=Phenyl, R2=Carboxyl, R3=H) als weißer Schaum zurück.

Fp: schmilzt ab etwa 130*C unter Decarboxylierung

¹ H-NMR (80 MHz, dg-DMSO) : (ppm) = 10-14 (breit,2 OH), 7.35

(s,5H), 4.8, 4.15 (AB-System,2H,J=15Hz) , 3.6-3.2 (m,2H), 2.6-1.5

(m,6H)

Nach dem gleichen Verfahren kann aus .dem Antipoden des Ausgangsmaterials das R-Enantiomer hergestellt werden.

Beispiel 4:

(S) -2-[ [5-Oxo-l-( henylmethyl ) -2-pyrrolidinyl]methyl] -propan- säύreethylester

lg der Verbindung I ( Rl=Phenyl , R2=Ethoxycarbonyl, R3=Ethyl) wird in DMSO in Gegenwart von LiCl und H ₂ 0 7h unter Rückfluß erhitzt . Aus der Reaktionsmischung können Spuren der Ausgangsverbindung durch Chromatographie auf Kieselgel (Elution mit Diethylether) entfernt werden. 0. 6g der Verbindung I (Rl=Phenyl , 2=H, R3=Ethyl) sind als gelbes Öl isolierbar.

MS: 275 (M ⁺ )

¹ H-NMR (90 MHz, CDCI3, TMS) : £ _> (PP ) = 7.25 (s,5H), 4.9, 4.0 (AB- System,2H,J=15Hz) , 4.3-3.9 (q,2H), 3.7-3.3 (m,lH), 2.5-1.4 (m,8H), 1.35-1.05 (t,3H)

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[*]* = +17.9° (Ethylacetat)

Nach dem gleichen Verfahren kann aus dem Antipoden des Ausgangsmaterials das R-Enantiomer hergestellt werden.

Beispiel 5:

^(S) - ² -[ ⁽⁵ -Oxo-l- ⁽ phenylmethyl)-2-pyrrolidinyl]methyl]-propansäure lg der Verbindung I (Rl=Phenyl, R2=Carboxyl, R3=H) wird in einem offenen Kolben, der in ein 200 ^* C heißes Silikonbad eingetaucht wird, so lange gerührt, bis keine C0 ₂ ~Entwicklung mehr zu erkennen ist. Es bleiben 0.5g der Verbindung I (Rl=Phenyl, R2=R3=H) als Öl zurück.

H-NMR (90 MHz, dg-DMSO, TMS): b (ppm) = 10-14 (breit,1 OH), 7.3 (s,5H), 4.7, 4.1 (AB-System,2H,J=15Hz), 3.6-3.3 (m,lH), 2.4-1.3 (ra,8H)

Nach dem gleichen Verfahren kann aus dem Antipoden des Ausgangsmaterials das R-Enantiomer hergestellt werden.

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