Enantiomerentrennung von Piperidon-Derivaten unter gleichzeitiger in situ Racemisierung des unerwünschten Enantiomers Die Erfindung betrifft ein im technischen Maßstab anwendbares Verfahren zur dyna- mischen Enantiomerentrennung von Piperidon-Derivaten der allgemeinen Formel (1)

worin R,, R2, R3 und n die in der Beschreibung und den Ansprüchen genannte Be- deutung haben können, unter gleichzeitiger in situ Racemisierung des nicht umge- setzten Enantiomers.

Hintergrund der Erfindung Enantiomerenreine Piperidon-Derivate der allgemeinen Formel (1), worin R,

R2 und R3 je eine Methylgruppe, R4 Wasserstoff, C,-C6-Alkyl, Halogen, Hydroxy, C,-C8-Alkoxy, einen über Sauer- stoff gebundenen Benzoylrest oder einen Alkylcarbonylrest mit einem gerad- kettigen oder verzweigten Niederalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wo- bei der Alkylrest gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatom (en), die untereinander gleich oder verschieden sein können, substituiert sein kann, Nitro, Cyano, Amino, mit C,-Cs-Alkyl mono-oder disubstituiertes Amino, wobei die Alkylreste gleich oder verschieden sein können,-NH-Acyl- (C,-C$-Alkyl), worin Acyl für Benzoyl oder einen Alkylcarbonylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Niederalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom (en) steht, wobei der Alkylrest gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatom (en), die

untereinander gleich oder verschieden sein können, substituiert sein kann, oder einen Rest, der durch einfache und an sich bekannte Reaktionen in einen der oben aufgeführten Reste umgewandelt werden kann, und n 1 bedeutet, haben als Zwischenprodukte eine große Bedeutung für die Herstellung von pharma- zeutisch wertvollen Benzomorphanderivaten, welche z. B. bei der Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen sowie Gehirnischaemien, wie Herzinfarkt oder Gehirn-Schlaganfall, eingesetzt werden können.

Verfahren zur Herstellung von enantiomerenangereicherten Piperidon-Derivaten sind aus dem Stand der Technik bekannt. Die deutsche Offenlegungschrift DE 195 28 472 beschreibt ein für die Erfindung wesentliches Verfahren, bei dem man das gewünschte Enantiomer aus der Lösung eines Gemisches von enantiomeren 3,3- Dimethyl-4-piperidonen durch Umsetzung mit einer geeigneten organischen Säure, z. B. Weinsäure, als Salz, also z. B. als Tartrat, ausfällt. Nach Abtrennung des Kristallisats kann das in der Mutterlauge enthaltene ungewünschte Enantiomer durch Erhitzen racemisiert werden. Nach diversen Reinigungsvorgängen und Wechsel des Lösungsmittels wird das so gebildete gewünschte Enantiomer erneut wie oben beschrieben ausgefällt und isoliert. Der Vorgang kann mehrfach wiederholt werden.

Diese aus dem Stand der Technik bekannte Vorgehensweise ermöglicht eine Stei- gerung der Ausbeute auf bis zu 75 %, d. h. auf Werte, die deutlich über der für Race- matspaltungen theoretisch möglichen Ausbeute von maximal 50 % liegen. Dies senkt den Materialverlust und erhöht die Effizienz der Synthese.

Die in der DE 195 28 472 offenbarte Vorgehensweise bestehend aus Kristallisation, Trennung von Kristallisat und Mutterlauge, thermischer Reracemisierung, Kristallisa- tion usw. ist jedoch zeitaufwendig und arbeitsintensiv.

Um den Mehraufwand für Reinigung und Isolierung zu senken und um Zeit und Kos- ten zu sparen, ist es insbesondere für ein großtechnisches Herstellverfahren wün- schenswert, die Enantiomerentrennung in Form eines dynamischen Eintopfverfah- rens durchzuführen.

Es ist daher Ziel und Aufgabe der vorliegenden Erfindung, die oben geschilderten Nachteile des bekannten Verfahrens zu überwinden, indem ein großtechnisch an-

wendbares Verfahren zur Verfügung gestellt wird, welches die Ausfällung des ge- wünschen Enantiomers und die Racemisierung des anderen Enantiomers in einem Schritt ermöglicht.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die Trennung von enantiomeren Piperidon-Derivaten und die Racemisierung des ungewünschten Enantiomers gleich- zeitig in ein und demselbem Reaktionsgefäß und in einem Reaktionsschritt durch- geführt werden können. Die Nachteile des aus dem Stand der Technik bekannten Verfahrens können dabei vermieden werden ; der Vorteil, der darin besteht, daß die Ausbeute der Racematspaltung bei über 50 % liegt, bleibt jedoch in vollem Umfang erhalten bzw. kann sogar noch gesteigert werden.

Die vorliegende Erfindung zielt folglich auf ein großtechnisch anwendbares Verfah- ren zur Enantiomerentrennung von Piperidon-Derivaten der allgemeinen Formel (1) worin R, C,-C8-Alkyl, bevorzugt C,-C6-Alkyl, das geradkettig oder verzweigt sein kann und gegebenenfalls mit Halogen ein-bis mehrfach substituiert ist, Aryl, das gegebenenfalls ein-bis mehrfach substituiert sein kann, bevorzugt gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl, besonders bevorzugt einen Rest der allgemeinen Formel oder Heteroaryl, bevorzugt Pyridin, wobei der Heterocyclus mit einem zum Ring gehörenden oder aus der Methylenbrücke stammendem Kohlenstoff- atom mit dem chiralen Zentrum verknüpft ist, R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, Ci-Cg-Aiky !, das geradkettig oder verzweigt sein kann, bevorzugt Methyl oder Ethyl, besonders bevorzugt Methyl ;

R4 unabhängig voneinander Methoxy, Ethoxy, Isopropyloxy, Halogen, Hydroxy, C,-C6-Alkyl, das teilweise oder vollständig halogeniert sein kann, wie z. B.

Trifluormethyl, Amino, Nitro, Cyano, Benzoyl, C,-C6-Alkylcarbonyl, bevorzugt Methoxy ; n 0,1,2 oder 3, bevorzugt 1, und m 0,1,2 oder 3, bevorzugt 0 oder 1, bedeutet, durch Kristallisation des gewünschten Enantiomers als Salz einer geeigneten organischen Säure unter gleichzeitiger Racemisierung des gelösten Enantiomers.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Gewinnung eines Enantiomers aus einem Enantiomerengemisch eines Piperidon-Derivats (1) wird eine Lösung einer optisch aktiven organischen Säure, gegebenenfalls unter Zusatz katalytischer Men- gen einer Sulfonsäure, z. B. Toluol-oder Camphersulfonsäure, bei einer bestimmten Temperatur in einem geeigneten Lösungsmittel vorgelegt. Zu dieser temperierten Lösung gibt man langsam eine Lösung des Enantiomerengemischs des Piperidon- Derivats (1) hinzu. Die optisch aktive organische Säure, das Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie auch die Reaktionstemperatur sind so ausgewählt, daß das gewünschte Enantiomer des Piperidon-Derivats (1) als Salz der optisch aktiven Säure auskristallisiert, während das andere Enantiomer gelost bleibt und unter den Reaktionsbedingungen racemisiert. Dadurch wird in einem dynamischen Prozeß das gewünschte Enantiomer ständig nachgebildet und ausgefällt, bis das Gleichgewicht eingestellt ist.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur dynamischen Enantiomerentrennung von Piperidon-Derivaten ist also dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine optisch aktive Säure sowie gegebenenfalls katalytische Mengen einer Sulfonsäure in einem geeigneten Lösungsmittel löst und diese Lösung tem- periert, b) zu dieser Lösung langsam eine Lösung des Piperidon-Derivats zudosiert, so daß das gewünschte Enantiomer als Salz der eingesetzten organischen Säure auskristallisiert, während gleichzeitig das unerwünschte Isomer in Lösung racemisiert und der so gebildete Anteil am gewünschten Enantiomer ebenfalls in einem dynamischen Prozess als Salz ausfällt, und c) das Salz des gewünschten Enantiomers nach Beendigung der Kristallisation abtrennt.

Als organische Säuren zur Fällung des jeweils gewünschten Enantiomers eignen sich z. B. (+)-bzw. (-)-Ditoluoylweinsäure oder (+)-bzw. (-)-Dibenzoylweinsäure.

Gegebenenfalls wird die Reaktion in Gegenwart katalytischer Mengen von p-Toluol- sulfonsäure oder Camphersulfonsäure durchgeführt. Die Reaktion kann beispiels- weise in Lösungsmitteln wie Aceton, Acetonitril, Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, tert-Butanol, Essigester, Wasser, Toluol, Methylcyclohexan, n-Butylacetat oder Mischungen davon durchgeführt werden. Bevorzugt werden Acetonitril oder Aceton verwendet.

Unter der allgemeinen Formel (1) versteht man ein racemisches oder optisch aktives Enantiomerengemisch, das aus den beiden enantiomeren Piperidon-Derivaten der allgemeinen Formeln (1a) und (1 b) besteht.

Erfindungsgemäß, bevorzugt ist ein Verfahren zur Isolierung des Enantiomers der allgemeinen Formel (1 a) Das (+)-Piperidon (1a) wird z. B. durch die Umsetzung mit (+)-Ditoluoylweinsäure oder (+)-Dibenzoylweinsäure ausgefällt und somit angereichert. Mit (-)-Ditoluoyl- weinsäure oder (-)-Dibenzoylweinsäure dagegen erhält man das entgegengesetzte Enantiomer, nämlich das (-)-Piperidon (1 b).

Besonders bevorzugt ist ein Verfahren zur Gewinnung des (+)-Piperidon-Derivats der allgemeinen Formel (1 a), worin R'2-Methoxyphenyl, R2 und R3 je Methyl und n 1 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß das gewünschte (R)- (+)-Enantiomer durch Umsetzung mit (+)-Ditoluoylweinsäure als deren Salz ausgefällt wird und gleichzeitig beim ge- lösten (S)-(-)-Enantiomer eine Epimerisierung des chiralen Zentrums durch Erwär- mung auf eine Temperatur von ca. 30-75 °C, besonders bevorzugt auf 50-65 °C, stattfindet. Als Lösungsmittel können Acetonitril, Aceton, oder Mischungen davon, bevorzugt Acetonitril, verwendet werden.

Erfindungsgemäß bevorzugt ist ferner ein Verfahren, das zu einem Piperidon der allgemeinen Formel (1 a) bzw. (1 b) mit einem Enantiomerenüberschuß von 2 95 % ee, besonders bevorzugt von 2 97 % ee, führt.

In erfindungsgemäß, besonders bevorzugter Art und Weise wird wie folgt vorgegan- gen : Ein Gemisch der enantiomeren Piperidon-Derivate der allgemeinen Formel (1) wird in einem inertem Lösungmittel, z. B. Acetonitril, gelost und langsam zu einer auf ca. 35 bis 75 °C, bevorzugt auf 50 bis 65 °C, vorgewärmten Lösung eines geeigne- ten Weinsäurederivats, bevorzugt (+)-Ditoluoylweinsäure, in dem gleichen Lösungs- mittel zugegeben. Man rührt weitere 0,5 bis 36 Stunden lang bei der gleichen Tem- peratur nach, bis sich augenscheinlich kein Niederschlag mehr bildet. Nach Abküh- len auf Raumtemperatur saugt man das Kristallisat über ein Filter ab, und wäscht den Rückstand mit dem kalten Lösungsmittel nach. Nach Trocknen unter gelinder Erwärmung erhält man das gewünschte Enantiomer in Form des Salzes der organischen Säure, aus dem die Base problemlos mit Hilfe von bekannten Verfahren freigesetzt werden kann. Dabei kann die Säure in sehr guten Ausbeuten durch einfache Extraktion zurückgewonnen werden.

Die erfindungsgemäße Enantiomerentrennung von Piperidon-Derivaten durch Kristallisation unter gleichzeitiger Racemisierung des unerwünschten Enantiomers kann ausgehend von der freien Base der Formel (1), welche auch als bis zu 20 % verunreinigtes Rohprodukt eingesetzt werden kann, oder ausgehend von einem zur Reinigung gefällten Säureadditionssalz mit einer Mineralsäure, z. B. einem Hydro- chlorid oder Hydrobromid, nach vorausgehender Basenfreisetzung durchgeführt werden.

Die hohe Ausbeute von 85 % und mehr beruht wohl auf folgenden Tatsachen : Durch die Acidität der eingesetzten Säure stellt sich ein Racemisierungsgleichgewicht ein.

Da das gewünschte Isomer als Salz schwer löslich ist, füllt es aus und wird damit dem Gleichgewicht entzogen. Durch ständiges Neueinstellen des Gleichgewichts wird das Gemisch schließlich fast vollständig in das schwerlösliche Salz des ge- wünschen Enantiomers überführt und ausgefällt.

Soweit nicht anders angegeben, haben die nachfolgend aufgeführten Begriffe in Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung folgende Bedeutungen : Unter Alkyl versteht man, sowohl wenn es allein steht als auch in Verbindung mit anderen Res- ten, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert-Butyl, n- Pentyl oder n-Hexyl. Aryl bedeutet einen aromatischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Phenyl oder Naphthyl ; Heteroaryl steht für einen mono-oder bicyclischen aromatischen Rest mit bis zu 10 Ringatomen, der neben Kohlenstoff-ein oder mehrere Heteroatom (e) aufweist, welche unabhängig voneinander aus der von N, O und S gebildeten Gruppe ausgewählt sind, wie z. B.

Pyridin oder Furan. Halogen bedeutet Fluor, Chlor oder Brom.

Das nachfolgende Beispiel dient der Illustration eines der exemplarisch durchge- führten, erfindungsgemäßen Trennverfahren zur Gewinnung von enantiomeren- reinen Piperidon-Derivaten der allgemeinen Formel (1). Es ist lediglich als mögliche, beispielhaft dargestellte Vorgehensweise zu verstehen, ohne die Erfindung auf seinen Inhalt zu beschränken.

Beispiel 1 : (+)- (R)-2- (2-Methoxyphenyl) methyl-3, 3-dimethyl-4-piperidonium- hydrogenditoluoyltartrat 150 g (0,53 mol) 2- (-Methoxyphenyl) methyl-3, 3-dimethyl-4-piperidonium-hydrochlorid werden zunächst in 320 ml Wasser gegeben. Nach Zugabe von 150 ml Toluol stellt man mit Hilfe von 47,5 ml (0,53 mol) Natronlauge (45% ig in Wasser) einen pH-Wert von 12,8 ein. Man rührt unter guter Durchmischung der Phasen ca. 40 Minuten lang bei Raumtemperatur, läßt absitzen und trennt die Wasserphase ab. Die organische Phase wird mit 40 ml Wasser gewaschen und anschließend zur Trockne eingeengt.

Der ölige Rückstand (ca. 131 g, 0,53 mol) wird in 131 ml Acetonitril gelost und bei 55-60°C über einen Zeitraum von 2 Stunden zu einer Lösung von 204,2 g (0,53 mol) (+)-Ditoluoylweinsäure in 102 ml Acetonitril zudosiert. Nach weiteren 24 Stunden

Rühren bei dieser Temperatur läßt man während ca. 40 Minuten auf Raumtemperatur abkühlen und saugt über ein Filter ab. Der Rückstand wird dreimal mit je 15 ml Acetonitril gewaschen und bei 45-50°C bis zur Gewichtskonstanz im Trockenschrank getrocknet. Man erhält ca. 284 g (0,045 mol, 85 %) der Titelverbindung mit einem Drehwert von a° : +115° [c= 2 ; MeOH].