worin Z eine Einfach-oder eine Doppelbindung, Ri eine unsubstituierte oder im Phenylteil einfach durch R7 substituierte , E\ < D-Gruppeoder I' eine unsubstituierte oder im Cyclohexadienylteil einfach durch R 7substituierte 5 ;-, N\ X-Gruppe, N R2 A, Ar-(CH2) m, Cycloalkyl-(CH2) m, Het-(CH2) m oder R1-(CH2)m, R3, R3 jeweils unabhängig voneinander OR, NHS02R5, NH2, NHA oder NAA', R3 und R3' zuxammen auch -O-., dabei ein cyclisches Anhydrid bildend,

R4, R4' jeweils unabhängig voneinander H oder A, R5 A oder Ar, R6 unsubstituiertes oder ein-, zwei-oder dreifach durch A, NH2, NHA, NAA', N02, CN oder Hal substituiertes Phenyl oder Naphthyl, R7 A, COOR4, CN, 1H-Tetrazol-5-yl, CONHSO2R5, Hal, OR4, NO2, NH2, NHA, NAA'1, NHCOR4, NHCOR6, NHSO2R4, NHSO2R6, S (O) kR4, S (O) kirs, SO2NR4R4' oder Formyl, R8, R8' jeweils unabhängig voneinander H oder Alkyl mit 1-6 C-Atomen, E CH2 oder O, D Carbonyl oder (CR4R4) n, E und D zusammen auch CR4=R4', X S oder O, A, A'jeweils unabhängig voneinander Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O-oder S-Atome oder durch -CR8=CR8-Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, oder Benzyl, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei-oder dreifach durch A, OR, NH2, NHA, NAA', NO2, CN, Hal, NHCOR4, NHCOR6, NHS02R4, NHSO2R6, COOR, OPh, CONH2, CONHA, CONAA', COR, CONHSO2R4, CONHSO2R6, O(CH2)nCOOR4, O(CH2)nOR4, SO2NR4R4', S (O) KR oder S (O) kR4 substituiertes Phenyl oder Naphthyl,

Het einen ein-oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1-4 N-, O-und/oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, COOR4, CN, 1 H-Tetrazol-5-yl, CONHSO2R5, NH2, NHA, NAA', N02 und/oder =O substituiert sein kann, Hal Fluor, Chlor, Brom oder lod, k 0,1 oder 2, m 0,1 oder 2 und n 1 oder 2 bedeuten, sowie die (Z)-und (E)-Isomeren und die Salze aller Isomeren.

Die Erfindung betrifft daher durch die Reste R'und R2 substituierte Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe Bernsteinsäure,-ester,-mono- und-diamid,-anhydrid, Maleinsaure,-ester,-mono-und-diamid,-an- hydrid, Fumarsäure,-ester,-mono-und-diamid.

Ähnliche Verbindungen mit Indan-und Indengrundgerüsten sind z. B. aus WO 93/08799, solche mit Indolsystemen sind aus WO 94/14434, Pyrimi- dinderivate sind aus EP 0 526 708 A1 und Phenyl-und Naphthylver- bindungen sind aus EP 0 617 001 A1 bekannt. Andere Säurederivate sind z. B. in WO 95/05376 beschrieben.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvol- len Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besit- zen. Insbesondere zeigen sie Endothelinrezeptor-antagonistische Eigen- schaften und können daher zur Behandlung von Krankheiten wie Hyper-

tonie, Herzinsuffizienz, koronare Herzerkrankung, renale, cerebrale und myocardiale Ischämie, Niereninsuffizienz, Hirninfarkt, subarachnoidale Hämorrhagie, Arteriosklerose, pulmonaler Hochdruck, Entzündungen, Asthma, Prostatahyperplasie, endotoxischer Schock und bei Komplika- tionen nach der Verabreichung von Substanzen wie z. B. Cyclosporin, sowie anderen, mit Endothelin-Aktivitäten assoziierten Krankheiten eingesetzt werden.

Die Verbindungen zeigen u. a. eine hohe Affnität zu den Endothelin- Subrezeptoren ETA und ETB. Diese Wirkungen können nach üblichen in vitro-oder in vivo-Methoden ermittelt werden, wie z. B. beschrieben von P. D. Stein et al., J. Med. Chem. 37,1994,329-331 und E. Ohlstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91,1994, 8052-8056.

Eine geeignete Methode zur Bestimmung der blutdrucksenkenden Wirkung wird z. B. beschrieben von M. K. Bazil et al., J. Cardiovasc.

Pharmacol. 22,1993,897-905 und J. Lange et al., Lab Animal 20, 1991, Appl. Note 1016.

Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human-und Veterinärmedizin eingesetzt werden, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie von Herz-, Kreislauf-und Gefäßkrank- heiten, vor allem von Hypertonie und Herzinsuffizienz.

Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Saize sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze, worin a) Z eine Einfachbindung und R3, R3 jeweils unabhängig voneinander OR, NHSo2R5, NH2, NHA oder NAA'bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II

worin R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, R3'OR 4, NHS02R 5, NH2, NHA oder NAA'und L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel III worin R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R3 OR4, NHS02R5, NH2, NHA oder NAA'bedeutet, umsetzt, oder eine Verbindung der Formel IV worin R'die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, R3 OR4, NHS02R5, NH2, NHA oder NAA'und L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel V

worin R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R3 OR4, NHSO2R5, NH2, NHA oder NAA'bedeutet, umsetzt, oder daß man zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze, worin b) Z eine Doppelbindung und R3, R3' jeweils unabhängig voneinander OR4, NHS02R5, NH2, NHA oder NAA'bedeuten, eine Verbindung der Formel Il mit einer Verbindung der Formel IV, worin die Reste in 11 und IV die angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder daß man zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze, worin c) Z eine Doppetbindung und R3 und R3 zusammen-O-, dabei ein cyclisches Anhydrid bildend, bedeuten, eine Verbindung der Formel Vl worin R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet,

mit einer Verbindung der Formel VII worin R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet, umsetzt, oder eine Verbindung der Formel VIII worin R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel IX worin R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet, umsetzt,

oder daß man zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze, worin d) Z eine Doppelbindung, R3 und R3 zusammen-O-, dabei ein cyclisches Anhydrid bildend, und m 1 oder 2 bedeuten, eine Verbindung der Formel III, worin R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R3OR4 bedeutet, mit einer Verbindung der Formel X L-CH2-COOA X worin L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe und A Alkyl mit 1-6 C-Atomen oder Benzyl bedeutet, zu einer Verbindung der Formel XI und anschließend die Verbindung der Formel XI mit einer Verbindung der Formel XII R2-CHO XII worin

R2 A, Ar-(CH2) m, Cycloalkyl-(CH2) m, Het-(CH2) m oder R1-(CH2)m und m 0 oder 1 bedeuten, umsetzt, und/oder daß man in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere Rest (e) R', R2, R3 und/oder R3 in einen oder mehrere Rest (e) R', R2, R3 und/oder R3 umwandelt, indem man beispielsweise i) eine Estergruppe zu einer Carboxygruppe hydrolysiert, ii) eine cyclische Anhydridstruktur zu einem offenkettigen Dicarbonsäurederivat öffnet, iii) eine Nitrogruppe reduziert, iv) eine Aminogruppe acyliert und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.

Für alle Reste, die mehrfach auftreten, gilt, daß deren Bedeutungen unabhängig voneinander sind.

Vor-und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter Z, R', R2, R3 und R3, die bei den Formeln I bis IX angegebenen Bedeutungen, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.

In den vorstehenden Formeln bedeutet A Alkyl und hat 1 bis 6, vorzugs- weise 1,2,3 oder 4 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2-oder 3-Methylbutyl, 1,1-, 1, 2-oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3-oder 4-Methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1, 3-,

2,2-, 2, 3-oder 3, 3-Dimethylbutyl, 1-oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methyl- propyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1,1, 2- oder 1,2, 2-Trimethylpropyl, weiterhin Trifluormethyl, Pentafluorethyl, Allyl oder Crotyl.

Cycloalkyl bedeutet vorzugsweise z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclo- pentyl, Cyclohexyl oder Cyloheptyl.

Acyl bedeutet vorzugsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, ferner auch Butyryl, Pentanoyl oder Hexanoyl.

Hal bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch 1.

Ar bedeutet z. B. unsubstituiertes Phenyl oder Naphthyl, vorzugsweise durch A, Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, Benzyloxy, Phenethyloxy, Methylthio, Ethylthio, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Phenylsulfinyl, Phenylsulfonyl, Nitro, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Formamido, Acetamido, Propionylamino, Butyrylamino, Methylsulfonamido, Ethylsulfonamido, Propylsulfonamido, Butylsulfonamido, Phenylsulfonamido, (4-Methylphenyl)-sulfonamido, Carboxymethoxy, Carboxyethoxy, Methoxycarbonylmethoxy, Methoxy- carbonylethoxy, Hydroxymethoxy, Hydroxyethoxy, Methoxyethoxy, Carboxy, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl mono-, di-oder trisub- stituiertes Phenyl oder Naphthyl.

Ar bedeutet daher bevorzugt z. B. o-, m-oder p-Tolyl, o-, m-oder p-Ethyl- phenyl, o-, m-oder p-Propylphenyl, o-, m-oder p-isopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m-oder p-Hydroxyphenyl, o-, m-oder p-Nitro- phenyl, o-, m-oder p-Aminophenyl, o-, m-oder p- (N-Methylamino)-phenyl, o-, m-oder p-Acetamidophenyl, o-, m-oder p-Methoxyphenyl, o-, m-oder p-Ethoxyphenyl, o-, m-oder p-tsopropy ! phenyt, o-, m-oder p- (N, N-Di- methylamino)-phenyl, o-, m-oder p- (N-Ethylamino)-phenyl, o-, m-oder p- (N, N-Diethylamino)-phenyl, o-, m-oder p-Fluorphenyl, o-, m-oder p-Brom- phenyl, o-, m-oder p-Chlorphenyl, o-, m-oder p-(Phenylsulfonamido)- phenyl, o-, m-oder p- (Methylsulfonamido)-phenyl, o-, m-oder p-Methyl- thiophenyl, o-, m-oder p- (Hydroxymethyl)-phenyl, o-, m-oder p- (Methoxy-

methyl)-phenyl, 2,3-, 2, 4- 2, 5-, 2,6-, 3, 4- oder 3, 5- (Difluormethoxy)- (carb- oxymethyloxy)-phenyl, 2,3-, 2, 4- 2, 5-, 2,6-, 3, 4- oder 3, 5-Methoxy- (carb- oxymethyloxy)-phenyl, 2,3-, 2, 4- 2, 5-, 2,6-, 3, 4- oder 3, 5-Hydroxy- (carboxymethyloxy)-phenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3, 4- oder 3, 5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3, 4- oder 3, 5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3, 4- oder 3, 5-Dibromphenyl, 2, 4- oder 2, 5- Dinitrophenyl, 2, 5- oder 3, 4-Dimethoxyphenyl, 3-Nitro-4-chlorphenyl, 2- Amino-3-chlor-, 2-Amino-4-chlor-, 2-Amino-5-chlor-oder 2-Amino-6-chlor- phenyl, 2-Nitro-4-N, N-dimethylamino- oder 3-Nitro-4-N, N-dimethylamino- phenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4, 6- oder 3,4, 5-Trichlorphenyl, 2,3-, 2, 4- 2,5-, 2,6-, 3, 4- oder 3, 5-Dimethoxyphenyl, 3,4, 5- oder 2,4, 6-Tri- methoxyphenyl, 2-Hydroxy-3, 5-dichlorphenyl, p-lodphenyl, 3, 6-Dichlor-4- aminophenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Fluor-4-bromphenyl, 2, 5-Difluor-4- bromphenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-6-methoxyphenyl, 3-Chlor- 4-acetamidophenyl oder 3-Fluor-4-methoxyphenyl.

Het bedeutet vorzugsweise z. B. 2-oder 3-Furyl, 2-oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2,4-oder 5-Imidazolyl, 1-, 3-, 4-oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4-oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4-oder 5-Thiazolyl, 3-, 4-oder 5-Isothiazolyl, 2-, 3-oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5-oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1,2, 3-Triazol-1-,-4-oder-5-yl, 1,2, 4-Triazol-1-,-3-oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1,2, 3-Oxadiazol-4- oder-5-yl, 1,2, 4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1, 3, 4-Thiadiazol-2-oder-5-yl, 1,2, 4-Thiadiazol-3-oder-5-yl, 1,2, 3- Thiadiazol-4-oder-5-yl, 3-oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-oder 7-Indolyl, 4-oder 5-Isoindolyl, 1-, 2-, 4-oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6-oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6-oder 7-Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6-oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6-oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6-oder 7-Benz-2,1, 3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-oder 8-lsochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-oder 8-Chinazolinyl, 5-oder 6-Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-oder 8-2H-Benzo [1, 4] oxazinyl, weiter bevorzugt 1, 3-Benzodioxol-5-yl, 1, 4-Benzodioxan-6-yl, 2,1, 3-Benzothia- diazol-4-oder-5-yl oder 2,1, 3-Benzoxadiazol-5-yl.

Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein.

Het kann also z. B. auch bedeuten 2, 3-Dihydro-2-,-3-,-4-oder-5-furyl, 2, 5-Dihydro-2-,-3-,-4-oder 5-furyl, Tetrahydro-2-oder-3-furyl, 1, 3-Dioxo- lan-4-yl, Tetrahydro-2-oder-3-thienyl, 2, 3-Dihydro-1-,-2-,-3-,-4-oder-5- pyrrolyl, 2, 5-Dihydro-1-,-2-,-3-,-4-oder-5-pyrrolyi, 1-, 2-oder 3-Pyrroli- dinyl, Tetrahydro-1-,-2-oder-4-imidazolyl, 2, 3-Dihydro-1-,-2-,-3-,-4-oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-,-3-oder-4-pyrazolyl, 1, 4-Dihydro-1-,-2-,-3- oder-4-pyridyl, 1,2,3, 4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-,-4-,-5-oder-6-pyridyl, 1-, 2-, 3-oder 4-Piperidinyl, 2-, 3-oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-,-3-oder- 4-pyranyl, 1, 4-Dioxanyl, 1, 3-Dioxan-2-,-4-oder-5-yl, Hexahydro-1-,-3- oder-4-pyridazinyl, Hexahydro-1-,-2-,-4-oder-5-pyrimidinyl, 1-, 2-oder 3- Piperazinyl, 1,2,3, 4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-,-4-,-5-,-6-,-7-oder-8-chinolyl, 1,2,3, 4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-,-4-,-5-,-6-,-7-oder-8-isochinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-oder 8- (3, 4-Dihydro-2H-benzo [1,4] oxazinyl), weiter bevorzugt 2, 3- Methylendioxyphenyl, 3, 4-Methylendioxyphenyl, 2, 3-Ethylendioxyphenyl, 3, 4-Ethylendioxyphenyl, 3, 4-(Difluormethylendioxy)phenyl, 2, 3-Dihydro- benzofuran-5-oder 6-yl, 2, 3-(2-Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3, 4- Dihydro-2H-1, 5-benzodioxepin-6- oder -7-yl, ferner bevorzugt 2, 3-Dihydro- benzofuranyl oder 2, 3-Dihydro-2-oxo-furanyl.

R'bedeutet vorzugsweise eine unsubstituierte oder im Phenylteil einfach durch A, COOH, COOCH3, COOC2H5, CN, CONHS02Phenyl, CONHSO2CH3, Hal, OH, OCH3, NO2, NH2, NHCOCH3, NHCOPhenyl, NHS02CH3, NHS02Phenyl, S02CH3, S02Phenyl substituierte E D-Gruppe, --COCO/ worin E vorzugsweise O, ferner auch CH2, und D vorzugsweise CH2 bedeutet, oder eine unsubstituierte oder im Cyclohexadienylteil einfach durch A, COOH, COOCH3, COOC2H5, CN, CONHS02Phenyl, CONHS02CH3, Hal, OH, OCH3, N02, NH2, NHCOCH3, NHCOPhenyl, NHS02CH3, NHS02Phenyl, S02CH3, S02Phenyl substituierte N X-Gruppe, zon

worin X vorzugsweise S bedeutet.

Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen.

Die Formel I umschließt alle diese Formen.

Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejeni- gen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat.

Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgen- den Teilformeln la bis Ic ausgedrückt werden, die der Formel I ent- sprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch in la Z eine Einfach-oder eine Doppelbindung, R1 eine unsubstituierte oder im Phenylteil einfach durch A, COOH, COOCH3, COOC2H5, CN, CONHS02Phenyl, CONHS02CH3, Hal, OH, OCH3, N02, NH2, NHCOCH3, NHCOPhenyl, NHSO2CH3, NHS02Phenyl, S02CH3, SO2Phenyl substituierte E < D-Gruppe oder O eine unsubstituierte oder im Cyclohexadienylteil einfach durch A, COOH, COOCH3, COOC2H5, CN, CONHSO2Phenyl, CONHSO2CH3, Hal, OH, OCH3, NO2, NH2, NHCOCH3, NHCOPhenyl, nHSO2CH3, NHS02Phenyl, S02CH3, SO2Phyenyl substituierte / N\ X-Gruppe, N

R2 A, Ar-(CH2)m, Cycloalkyl-(CH2)m, 1, 3-Benzodioxol-5- yl, 2,1, 3-Benzothiadiazol-5-yl, 1, 3-Benzodioxol-5- ylmethyl, 2,1, 3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl, Thiophen-2-yl, Thiophen-2-ylmethyl, R3, R3 jeweils unabhangig voneinander OR, NHSO2A, NHS02Phenyl, NH2, NHA oder NAA', R3 und R3 zusammen auch-O-, dabei ein cyclisches Anhydrid bildend, bedeutet ; in Ib Z eine Einfach-oder eine Doppelbindung, Ri ein unsubstituiertes oder im Phenylteil einfach durch A, COOH, COOCH3, COOC2H5, CN, CONHS02Phenyl, CONHS02CH3, Hal, OH, OCH3, NO2, NH2, NHCOCH3, NHCOPhenyl, NHS02CH3, NHSO2Phenyl, SO2CH3, SO2Phenyl substitutiertes 1, 3-Benzodioxol-5-yl oder ein unsubstituiertes oder im Cyclohexadienylteil einfach durch A, COOH, COOCH3, COOC2H5, CN, CONHSO2Phenyl, CONHSO2CH3, Hal, OH, OCH3, N02, NH2, NHCOCH3, NHCOPhenyl, NHS02CH3, NHSO2Phenyl, SO2CH3, SO2Phenyl substituiertes 2,1, 3-Benzothiadiazol-5-yl, R2 A, Ar- (CH2) m, Cycloalkyl- (CH2) m, 1, 3-Benzodioxol-5- yl, 2,1, 3-Benzothiadiazol-5-yl, 1, 3-Benzodioxol-5- ylmethyl, 2,1, 3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl, Thiophen-2-yl, Thiophen-2-ylmethyl,

R3, R3 jeweils unabhängig voneinander OR4, NHSO2A, NHSO2Phenyl, NH2, NHA oder NAA', R3 und R3 zusammen auch-O-, dabei ein cyclisches Anhydrid bildend, bedeutet ; in Ic Z eine Einfach- oder eine Doppelbindung, R1 ein unsubstituiertes oder im Phenylteil einfach durch A oder Hal substituiertes 1, 3-Benzodioxol-5-yl oder 1,4-Benzodioxan-6-yl oder ein unsubstituiertes 2,1, 3-Benzothiadiazol-5-yl oder 2,1,3-Benzoxadiazol-5-yl, R2 A, Ar-(CH2)m, Cycloalkyl-(CH2)m, 1,3-Benzodioxol-5- yl, 2,1, 3-Benzothiadiazol-5-yl, 1, 3-Benzodioxol-5- ylmethyl, 2,1, 3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl, Thiophen-2-yl, Thiophen-2-ylmethyl, R3, R jeweils unabhängig voneinander OR, NHS02A, NHS02Phenyl, NH2, NHA oder NAA', R3 und R3 zusammen auch-O-, dabei ein cyclisches Anhydrid bildend, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei-oder dreifach durch OCH3, NH2, NHA, NAA'oder Hal substituiertes Phenyl oder Naphthyl bedeutet.

Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Her- stellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl,

Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Veriag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die ge- nannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.

Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.

Verbindungen der Formel I, worin Z eine Einfachbindung und R3, R3 jeweils unabhängig voneinander OR, NHS02R5, NH2, NHA oder NAA'bedeuten, können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II bzw. IV mit Verbindungen der Formel III bzw. V umsetzt, und gegebenenfalls anschließend den oder die Ester bzw. Amide spaltet.

Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise eines Alkali-oder Erdalkalimetall-hydroxids,-carbonats oder-bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali-oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums. Auch der Zusatz einer organischen Base wie Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin oder eines Überschusses der Verbindung der Formel I I I bzw.

V oder des Alkylierungsderivates der Formel II bzw. IV kann günstig sein.

Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa 0° und 150°, normalerweise zwischen 20° und 130°.

Als inerte Lösungsmittel eignen sich z. B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol ; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1, 2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan ; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol ; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan ; Glykolether wie Ethylenglykolmono- methyl-oder-monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylen-

glykoldimethylether (Diglyme) ; Ketone wie Aceton oder Butanon ; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Dimethylformamid (DMF) ; Nitrile wie Acetonitril ; Sulfoxide wie Dimethyl- sulfoxid (DMSO) ; Schwefelkohlenstoff ; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure ; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol ; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II, III, IV und V sind in der Regel bekannt. Sind sie neu, so können aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Verbindungen der Formel I, worin Z eine Doppelbindung und R3, R3 jeweils unabhängig voneinander OR, NHS02R5, NH2, NHA oder NAA'bedeuten, können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel IV umsetzt, und gegebenenfalls anschließend den oder die Ester bzw. Amide spaltet.

Die Umsetzung erfolgt unter Bedingungen wie oben beschrieben.

Verbindungen der Formel I, worin Z eine Doppelbindung und R3, R3 zusammen-O-, dabei ein cylisches Anhydrid bildend, bedeuten, können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel VI bzw. VIII mit Verbindungen der Formel Vil bzw. IX umsetzt.

Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Essigsäure- anhydrid bei Temperaturen wie oben beschrieben.

Die Ausgangsverbindungen der Formel VI, VII, Vill und IX sind in der Regel bekannt. Sind sie neu, so können aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Verbindungen der Formel I, worin Z eine Doppelbindung, R3, R3 zusammen-O-, dabei ein cylisches Anhydrid bildend, und m 1 oder 2 bedeuten, können insbesondere auch erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel III mit Verbindungen der Formel X zu Verbindungen der Formel

XI, und diese anschließend mit Verbindungen der Formel XII, analog der bekannten Stobbe-Kondensation, umsetzt.

Die Verbindungen der Formel X, XI und XII sind in der Regel bekannt.

Sind sie neu, so können aber nach an sich bekannten Methoden herge- stellt werden.

Die Reaktionsbedingungen für die Umsetzung der Verbindungen der Formel III mit den Verbindungen der Formel X sind die gleichen wie für die Umsetzung der Verbindungen der Formel l l l mit denen der Formel 11.

Die Umsetzung der Verbindungen der Formel XI mit den Verbindungen der Formel XII erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel unter Zusatz einer Base. Als Base dient z. B. ein Kalium-oder Natriumalkoholat wie Kalium-oder Natriummethylat,-ethylat oder-tert.-butylat.

Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa -78° und 150°, normalerweise zwischen-20° und 50°.

Ester können z. B. mit Essigsäure oder mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser-THF oderWasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° verseift werden.

Es ist ferner möglich, eine Verbindung der Formel I in eine andere Ver- bindung der Formel I umzuwandeln, indem man einen oder mehrere Rest (e) R', R2, R3 und/oder R3 in einen oder mehrere Rest (e) R', R2, R3 und/oder R3 umwandelt, z. B. indem man Nitrogruppen (beispielsweise durch Hydrierung an Raney-Nickel oder Pd-Kohle in einem inerten Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol) zu Aminogruppen reduziert.

Ein Maleinsäureanhydrid-Derivat der Formel I kann z. B. durch Umsetzung mit einem Amin in einem inerten Lösungsmittel zu einem Maleinsäure- mono-oder-diamid umgesetzt werden.

Als inerte Lösungsmittel kommen die oben genannten in Frage. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen

einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa 0° und 150°, normalerweise zwischen 20° und 130°.

Ferner kann man freie Aminogruppen in üblicher Weise mit einem Säure- chlorid oder-anhydrid acylieren oder mit einem unsubstituierten oder substituierten Alkylhalogenid alkylieren, zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder THF und/oder in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen-60 und +30°.

Gewünschtenfalls kann in einer Verbindung der Formel I eine funktionell abgewandelte Amino-und/oder Hydroxygruppe durch Solvolyse oder Hydrogenolyse nach üblichen Methoden in Freiheit gesetzt werden. So kann z. B. eine Verbindung der Formel I, die eine NH-Acyl-oder eine COOA-Gruppe enthält, in die entsprechende Verbindung der Formel I umgewandelt werden, die stattdessen eine NH2-oder eine HOOC-Gruppe enthält.

Eine Base der Formel I kann mit einer Saure in das zugehörige Säure- additionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äqui- valenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kom- men insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z. B.

Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwas- serstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Ortho- phosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein-oder mehrbasige Carbon-, Sulfon-oder Schwefelsäuren, z. B.

Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascor- binsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p- Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono-und Disulfonsäuren, Laurylschwefel- säure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z. B. Pikrate,

können zur Isolierung und/oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.

Andererseits können Verbindungen der Formel I mit Basen (z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder-carbonat) in die entsprechenden Metall-, ins- besondere Alkalimetall-oder Erdalkalimetall-, oder in die entsprechenden Ammoniumsalze umgewandelt werden.

Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Her- stellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht-chem- ischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger-oder Hilfsstoff und gege- benenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.

Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.

Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human-oder Veteri- närmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbin- dungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Ole, Benzyl- alkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline.

Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen An- wendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugs- weise 6lige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder.

Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyo- philisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden.

Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs-und/oder Netz-

mittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks-und/oder mehrere weitere Wirk- stoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine.

Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können bei der Bekämpfung von Krankheiten, insbesondere von Hypertonie und Herzinsuffizienz verwendet werden.

Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugs- weise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körper- gewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allge- meinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabrei- chungszeitpunkt und-weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.

Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I, z. B. Bernsteinsäure- derivate, können aufgrund ihrer Molekülstruktur chiral sein und können dementsprechend in zwei enantiomeren oder mehreren diastereomeren Formen auftreten. Sie können daher aufgrund von einem oder mehrerer chialer Zentren in racemischer oder in optisch aktiver Form vorliegen.

Da sich die pharmazeutische Wirksamkeit der Racemate bzw. der Stereo- isomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden kann, kann es wünschenswert sein, die Diastereomere bzw. Enantiomere zu verwenden. In diesen Fällen kann das Endprodukt oder aber bereits die Zwischenprodukte in enantiomere Verbindungen, durch dem Fachmann bekannte chemische oder physikalische Maßnahmen, aufgetrennt oder bereits als solche bei der Synthese eingesetzt werden.

Im Falle racemischer Amine werden aus dem Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trenn- mittel eignen sich z. B. optisch aktiven Säuren, wie die R-und S-Formen

von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure, Apfelsaure, Milchsäure, geeignet N-geschützte Aminosäuren (z. B. N- Benzoylprolin oder N-Benzolsulfonylprolin) oder die verschiedenen optisch aktiven Camphersulfonsauren. Vorteilhaft ist auch eine chromato- graphische Enantiomerentrennung mit Hilfe eines optisch aktiven Trenn- mittels (z. B. Dinitrobenzoylphenylglycin, Cellulosetriacetat oder andere Derivate von Kohlenhydraten oder auf Kieselgel fixierte chiral derivatisierte Methacrylatpolymere). Als Laufmittel eignen sich hierfür wäßrige oder alkoholische Lösungsmittelgemische wie z. B. Hexan/Isopropanol/ Acetonitril z. B. im Verhältnis 82 : 15 : 3.

Im Falle racemischer Säuren können in analoger Weise optisch aktive Basen, wie z. B. die R-und S-Form von 1-Phenylethylamin, 1-Naphthyl- ethylamin, Dihydroabietylamin, Cinchonin oder Cinchonidine verwendet werden.

Vor-und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet"übliche Aufarbeitung" : Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethyl- acetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und/oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel ; Laufmittel : Ethylacetat/Methanol 9 : 1.

Massenspektrometrie (MS) : El (Elektronenstoß-lonisation) M+ FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H) + Beispiel 1 Zu einer Lösung von 2,49 g 2- (2, 1, 3-Benzothiadiazol-5-yl)-essigsaureethyl- ester ("A") in 50 ml DMF gibt man 3,0 g 2- (1, 3-Benzodioxol-5-yi)-2-brom- essigsäuremethylester und 3,60 g Cäsiumcarbonat. Anschließend wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man entfernt das Lösungsmittel, arbeitet wie üblich auf und erhält 2- (2, 1, 3-Benzothiadiazol-5-yl)-3- (1, 3- benzodioxo als farblose Kristalle (Diastereomerengemisch), El 414.

Analog erhält man durch Umsetzung von"A" mit 2- (2, 1, 3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-bromessigsäuremethylester 2- (2, 1, 3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(2, 1, 3-benzothiadiazol-5-yl)-3-meth- oxycarbonylpropionsäureethylester ; mit 2-(4-Methoxyphenyl)-2-bromessigsäuremethylester 2- (2, 1, 3-Benzothiadiazol-5-yl)-3- (4-methoxyphenyl)-3-methoxy- carbonylpropionsäureethylester ; mit ester 2- (2, 1, 3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-phenyl-3-methoxycarbonylpropion- saureethylester ; mit 2-(3, 4-Dimethoxyphenyl)-2-bromessigsäuremethylester 2- (2, 1, 3-Benzothiadiazol-5-yl)-3- (3, 4-dimethoxyphenyl)-3-methoxy- carbonylpropionsaureethylester ; mit 2- (2, 4-Dimethoxyphenyl)-2-bromessigsauremethylester 2- (2, 1, 3-Benzothiadiazol-5-yl)-3- (2, 4-dimethoxyphenyl)-3-methoxy- carbonylpropionsaureethylester ; mit 2-(Thiophen-2-yl)-2-bromessigsäuremethylester 2- (2, 1, 3-Benzothiadiazol-5-yl)-3- (thiophen-2-yl)-3-methoxycarbonyl- propionsäureethylester ; mit 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-2-bromessigsäuremethylester 2- (2, 1, 3-Benzothiadiazol-5-yl)-3- (3, 4, 5-trimethoxyphenyl)-3-methoxy- carbonylpropionsaureethylester ; mit 2-(4-Dimethylaminophenyl)-2-bromessigsäuremethylester 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(4-dimethylaminophenyl)-3-m ethoxy- carbonylpropionsäureethylester und mit 2-(4-Chlorphenyl)-2-bromessigsäuremethylester

2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(4-chlorphenyl)-3-methoxyca rbonyl- propionsäureethylester.

Analog erhält man durch Umsetzung von 2-(1, 3-Benzodioxol-5-yl)- essigsäureethylester mit 2- (1, 3-Benzodioxol-5-yl)-2-bromessigsäuremethylester 2- (1, 3-Benzodioxol-5-yl)-3- (1, 3-benzodioxol-5-yl)-3-methoxycarbonyl- propionsäureethylester ; mit 2- (2, 1, 3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-bromessigsäuremethylester 2- (1, 3-Benzodioxol-5-yl)-3- (2, 1, 3-benzothiadiazol-5-yl)-3-methoxy- carbonylpropionsäureethylester; <BR> <BR> mit 2-(4-Methoxyphenyl)-2-bromessigsäuremethylester<BR> 2- (1, 3-Benzodioxol-5-yi)-3- (4-methoxyphenyl)-3-methoxycarbonyl- propionsäureethylester ; mit 2-Phenyl-2-bromessigsäuremethylester 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-phenyl-3-methoxycarbonylpropionsà ¤ure- ethylester ; mit 2-(3, 4-Dimethoxyphenyl)-2-bromessigsäuremethylester 2- (1, 3-Benzodioxol-5-yl)-3- (3, 4-dimethoxyphenyl)-3-methoxy- carbonylpropionsäureethylester ; mit 2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-2-bromessigsäuremethylester 2- (1, 3-Benzodioxol-5-yl)-3- (2, 4-dimethoxyphenyl)-3-methoxy- carbonylpropionsaureethylester ; <BR> <BR> mit 2- (Thiophen-2-yl)-2-bromessigsauremethylester<BR> 2- (1, 3-Benzodioxol-5-yl)-3- (thiophen-2-yl)-3-methoxycarbonylpropion- saureethylester ; mit 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-2-bromessigsäuremethylester

2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-3-methox yl- carbonylpropionsäureethylester ; <BR> <BR> mit 2-(4-Dimethylaminophenyl)-2-bromessigsäuremethylester<BR > 2- (1, 3-Benzodioxol-5-yl)-3- (4-dimethylaminophenyl)-3-methoxy- carbonylpropionsaureethylester und mit 2- (4-Chlorphenyl)-2-bromessigsauremethylester 2- (1, 3-Benzodioxol-5-yl)-3- (4-chlorphenyl)-3-methoxycarbonyl-<BR> propionsaureethylester.

Analog erhält man durch Umsetzung von 2-(1,4-Benzodioxan-6-yl)- essigsäureethylester mit 2- (1, 3-Benzodioxol-5-yl)-2-bromessigsauremethylester 2- (1, 4-Benzodioxan-6-yl)-3- (1, 3-benzodioxol-5-yl)-3-methoxy- carbonylpropionsäureethylester ; mit 2- (2, 1, 3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-bromessigsäuremethylester 2- (1, 4-Benzodioxan-6-yl)-3- (2, 1, 3-benzothiadiazol-5-yl)-3-methoxy- carbonylpropionsäureethylester ; <BR> <BR> mit 2-(4-Methoxyphenyl)-2-bromessigsäuremethylester<BR> 2- (1, 4-Benzodioxan-6-yl)-3- (4-methoxyphenyl)-3-methoxycarbonyl- propionsaureethylester ; mit ! ester 2- (1, 4-Benzodioxan-6-yl)-3-phenyl-3-methoxycarbonylpropionsäure- ethylester ; mit 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-bromessigsäuremethylester 2- (1, 4-Benzodioxan-6-yl)-3- (3, 4-dimethoxyphenyl)-3-methoxy- carbonylpropionsaureethylester ; mit 2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-2-bromessigsäuremethylester

2- (1, 4-Benzodioxan-6-yl)-3- (2, 4-dimethoxyphenyl)-3-methoxy- carbonylpropionsaureethylester ; mit 2-(Thiophen-2-yl)-2-bromessigsäuremethylester 2- (1, 4-Benzodioxan-6-yl)-3- (thiophen-2-yl)-3-methoxycarbonyl- propionsaureethylester ; mit 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-2-bromessigsäuremethylester 2- (1, 4-Benzodioxan-6-yl)-3- (3, 4, 5-trimethoxyphenyl)-3-methoxy- carbonylpropionsäureethylester ; mit 2-(4-Dimethylaminophenyl)-2-bromessigsäuremethylester 2- (1, 4-Benzodioxan-6-yl)-3- (4-dimethylaminophenyl)-3-methoxy-<BR> carbonylpropionsäureethylester und mit 2-(4-Chlorphenyl)-2-bromessigsäuremethylester 2- (1, 4-Benzodioxan-6-yl)-3- (4-chlorphenyl)-3-methoxycarbonyl- propionsäureethylester.

Analog erhält man durch Umsetzung von 2- (2, 1, 3-Benzoxadiazol-5-yl)- essigsäureethylester mit 2- (1, 3-Benzodioxol-5-yl)-2-bromessigsäuremethylester 2-(2,1,3-Benzoxadiazol-5-yl)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-meth oxy- carbonylpropionsäureethylester ; mit 2- (2, 1, 3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-bromessigsäuremethylester 2- (2, 1, 3-Benzoxadiazol-5-yl)-3-(2, 1, 3-benzothiadiazol-5-yl)-3-meth- oxycarbonylpropionsäureethylester ; mit 2-(4-Methoxyphenyl)-2-bromessigsäuremethylester 2- (2, 1, 3-Benzoxadiazol-5-yi)-3- (4-methoxyphenyl)-3-methoxy- carbonylpropionsäureethylester ; mit ! ester

2-(2,1,3-Benzoxadiazol-5-yl)-3-phenyl-3-methoxycarbonylpropi on= säureethylester ; mit 2-(3, 4-Dimethoxyphenyl)-2-bromessigsäuremethylester 2- (2, 1, 3-Benzoxadiazol-5-yl)-3- (3, 4-dimethoxyphenyl)-3-methoxy- carbonylpropionsäureethylester ; mit 2-(2, 4-Dimethoxyphenyl)-2-bromessigsäuremethylester 2- (2, 1, 3-Benzoxadiazol-5-yl)-3- (2, 4-dimethoxyphenyl)-3-methoxy- carbonylpropionsäureethylester ; mit 2-(Thiophen-2-yl)-2-bromessigsäuremethylester 2-(2,1,3-Benzoxadiazol-5-yl)-3-(thiophen-2-yl)-3-methoxycarb onyl- propionsäureethylester ; mit 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-2-bromessigsäuremethylester 2- (2, 1, 3-Benzoxadiazol-5-yl)-3- (3, 4, 5-trimethoxyphenyl)-3-methoxy- carbonylpropionsaureethylester ; mit 2- (4-Dimethylaminophenyl)-2-bromessigsauremethylester 2- (2, 1, 3-Benzoxadiazol-5-yl)-3- (4-dimethylaminophenyl)-3-methoxy- carbonylpropionsäureethylester und mit 2-(4-Chlorphenyl)-2-bromessigsäuremethylester 2-(2,1,3-Benzoxadiazol-5-yl)-3-(4-chlorphenyl)-3-methoxycarb onyl- propionsäureethylester.

Analog erhalt man durch Umsetzung von 2- (1, 3-Benzodioxol-6-chlor-5-yl)- essigsäureethylester mit 2- (1, 3-Benzodioxol-5-yl)-2-bromessigsäuremethylester 2- (1, 3-Benzodioxol-6-chlor-5-yl)-3- (1, 3-benzodioxol-5-yl)-3-methoxy- carbonylpropionsaureethylester ; mit 2- (2, 1, 3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-bromessigsäuremethylester

2- (1, 3-Benzodioxol-6-chlor-5-yl)-3- (2, 1, 3-benzothiadiazol-5-yl)-3- methoxycarbonylpropionsäureethylester ; <BR> <BR> mit 2- (4-Methoxyphenyl)-2-bromessigsauremethylester<BR> 2- (1, 3-Benzodioxol-6-chlor-5-yl)-3- (4-methoxyphenyl)-3-methoxy- carbonylpropionsaureethylester ; mit ester 2- (1, 3-Benzodioxol-6-chlor-5-yl)-3-phenyl-3-methoxycarbonylpropio n- säureethylester ; <BR> <BR> mit 2-(3, 4-Dimethoxyphenyl)-2-bromessigsäuremethylester<BR> 2- (1, 3-Benzodioxol-6-chlor-5-yl)-3- (3, 4-dimethoxyphenyl)-3-methoxy- carbonylpropionsäureethylester ; mit 2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-2-bromessigsäuremethylester 2- (1, 3-Benzodioxol-6-chlor-5-yl)-3- (2, 4-dimethoxyphenyl)-3-methoxy- carbonylpropionsaureethylester ; mit 2-(Thiophen-2-yl)-2-bromessigsäuremethylester 2- (1, 3-Benzodioxol-6-chlor-5-yl)-3- (thiophen-2-yl)-3-methoxycarbonyl- propionsäureethylester; mit 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-2-bromessigsäuremethylester 2- (1, 3-Benzodioxol-6-chlor-5-yl)-3- (3, 4, 5-trimethoxyphenyl)-3-meth- oxycarbonylpropionsäureethylester ; mit 2-(4-Dimethylaminophenyl)-2-bromessigsäuremethylester 2- (1, 3-Benzodioxol-6-chlor-5-yl)-3- (4-dimethylaminophenyt)-3-meth- oxycarbonylpropionsäureethylester und mit 2- (4-Chlorphenyl)-2-bromessigsauremethylester 2- (1, 3-Benzodioxol-6-chlor-5-yl)-3- (4-chlorphenyl)-3-methoxy- carbonylpropionsäureethylester.

Beispiel 2 Analog Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von 2- (2, 1, 3-Benzothia- diazol-5-yl)-2-brom-essigsäuremethylester ("B") mit 2- (2, 1, 3- Benzothiadiazol-5-yl)-2-bromessigsäuremethylester 2- (2, 1, 3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(2, 1, 3-benzothiadiazol-5-yl)-fumar- säure-dimethylester.

Analog erhält man durch Umsetzung von 2- (1, 3-Benzodioxol-5-yl)-2-brom- essigsäuremethylester mit 2-(1, 3-Benzodioxol-5-yl)-2-bromessigsäure- <BR> <BR> <BR> methylester<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2-(1, 3-Benzodioxol-5-yl)-3-(1, 3-benzod ioxol-5-yl)-fumarsäure- dimethylester.

Beispiel 3 Zu einer Suspension von 0,34 g 2- (2, 1, 3-Benzothiadiazol-5-yl)-3- (1, 3- benzodioxol-5-yl)-3-methoxycarbonyl-propionsäureethylester in 50 ml Methanol gibt man 2.0 ml 32 % ige wäßrige NaOH und rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur nach. Nach Entfernen des Lösungsmittel und üblicherAufarbeitung erhält man 2- (2, 1, 3-Benzothiadiazol-5-yl)-3- (1, 3- benzodioxol-5-yl)-bernsteinsäure, El 354.

Analog erhält man durch Hydrolyse der in Beispiel 1 und 2 erhaltenen 3- Methoxycarbonyl-propionsäureester-bzw. Fumarsäure-dimethylester- Derivaten die nachstehenden Verbindungen 2- (2, 1, 3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(2, 1, 3-benzothiadiazol-5-yl)-bern- steinsäure ; [Das Diastereomerengemisch der beiden 2- (2, 1, 3-Benzothiadiazol- 5-yl)-3-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-bernsteinsäuren wurde aufgrund unter- schiedlicher Kristallisationseigenschaften der beiden Isomeren getrennt.

Ein Diastereomer weist einen Schmelzpunkt von 259° auf.] 2- (2, 1, 3-Benzothiadiazol-5-yl)-3- (4-methoxyphenyl)-bernsteinsäure ;

2- (2, 1, 3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-phenyl-bernsteinsäure ; 2- (2, 1, 3-Benzothiadiazol-5-yl)-3- (3, 4-dimethoxyphenyl)-bern- steinsäure ; 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(2,4-dimethoxyphenyl)-bern- steinsäure ; 2- (2, 1, 3-Benzothiadiazol-5-yl)-3- (thiophen-2-yl)-bernsteinsäure ; 2-(2, 1, 3-Benzothiadiazol-5-yl)-3- (3, 4, 5-trimethoxyphenyl)-bern- steinsäure ; 2- (2, 1, 3-Benzothiadiazol-5-yl)-3- (4-dimethylaminophenyl)- bern- steinsäure ; 2- (2, 1, 3-Benzothiadiazol-5-yl)-3- (4-chlorphenyl) bernsteinsaure ; 2- (1, 3-Benzodioxol-5-yl)-3- (1, 3-benzodioxol-5-yl)-bernsteinsäure ; 2- (1, 3-Benzodioxol-5-yl)-3- (2, 1, 3-benzothiadiazol-5-yl)-bern- steinsäure ; 2- (1, 3-Benzodioxol-5-yi)-3- (4-methoxyphenyl)-bernsteinsaure ; 2- (1, 3-Benzodioxol-5-yl)-3-phenyl-bernsteinsäure ; 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-bernsteinsà ¤ure; 2- (1, 3-Benzodioxol-5-yl)-3- (2, 4-dimethoxyphenyl)-bernsteinsäure ; 2- (1, 3-Benzodioxol-5-yl)-3- (thiophen-2-yl)-bernsteinsäure ; 2- (1, 3-Benzodioxol-5-yl)-3- (3, 4, 5-trimethoxyphenyl)-bernsteinsaure ;

2- (1, 3-Benzodioxol-5-yl)-3- (4-dimethylaminophenyl)-bernsteinsäure ; 2- (1, 3-Benzodioxol-5-yl)-3- (4-chlorphenyl)-bernsteinsäure ; 2-(1,4-Benzodioxan-6-yl)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-bernsteins äure; 2- (1, 4-Benzodioxan-6-yl)-3- (2, 1, 3-benzothiadiazol-5-yl)-bern- steinsäure ; 2- (1, 4-Benzodioxan-6-yl)-3- (4-methoxyphenyl)-bernsteinsaure ; 2-(1,4-Benzodioxan-6-yl)-3-phenyl-bernsteinsäure; 2-(1,4-Benzodioxan-6-yl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-bernsteinsà ¤ure; 2-(1,4-Benzodioxan-6-yl)-3-(2,4-dimethoxyphenyl)-bernsteinsà ¤ure; 2- (1, 4-Benzodioxan-6-yl)-3- (thiophen-2-yl)-bernsteinsaure ; 2- (1, 4-Benzodioxan-6-yl)-3- (3, 4, 5-trimethoxyphenyl)-bernsteinsaure ; 2-(1,4-Benzodioxan-6-yl)-3-(4-dimethylaminophenyl)-bernstein säure; 2- (1, 4-Benzodioxan-6-yi)-3- (4-chlorphenyl)-bernsteinsaure ; 2- (2, 1, 3-Benzoxadiazol-5-yl)-3- (1, 3-benzodioxol-5-yl)-bernsteinsaure ; 2- (2, 1, 3-Benzoxadiazol-5-yl)-3-(2, 1, 3-benzothiadiazol-5-yl)-bern- steinsäure ; 2- (2, 1, 3-Benzoxadiazol-5-yl)-3- (4-methoxyphenyl)-bernsteinsaure ; 2- (2, 1, 3-Benzoxadiazol-5-yl)-3-phenyl-bernsteinsaure ; 2- (2, 1, 3-Benzoxadiazol-5-yl)-3- (3, 4-dimethoxyphenyl)-bern- steinsäure ;

2- (2, 1, 3-Benzoxadiazol-5-yl)-3-(2, 4-dimethoxyphenyl)-bern- steinsäure ; 2- (2, 1, 3-Benzoxadiazol-5-yl)-3-(thiophen-2-yl)-bernsteinsäure ; 2- (2, 1, 3-Benzoxadiazol-5-yl)-3- (3, 4, 5-trimethoxyphenyl)-bern- steinsäure ; 2- (2, 1, 3-Benzoxadiazol-5-yl)-3- (4-dimethylaminophenyl)-bern- steinsäure ; 2- (2, 1, 3-Bezoxadiazol-5-yl)-3-(4-chlorphenyl)-bernsteinsäure ; 2- (1, 3-Benzodioxol-6-chlor-5-yl)-3- (1, 3-benzodioxol-5-yl)-bern- steinsäure ; 2- (1, 3-Benzodioxol-6-chlor-5-yl)-3- (2, 1, 3-benzothiadiazol-5-yl)-bern- steinsäure ; 2-(1,3-Benzodioxol-6-chlor-5-yl)-3-(4-methoxyphenyl)-bernste insäure; 2- (1, 3-Benzodioxol-6-chlor-5-yl)-3-phenyl-bernsteinsäure ; 2- (1, 3-Benzodioxol-6-chlor-5-yl)-3- (3, 4-dimethoxyphenyl)-bern- steinsäure ; 2- (1, 3-Benzodioxol-6-chlor-5-yl)-3- (2, 4-dimethoxyphenyl)-bern- steinsäure ; 2- (1, 3-Benzodioxol-6-chlor-5-yl)-3- (thiophen-2-yl)-bernsteinsaure ; 2- (1, 3-Benzodioxol-6-chlor-5-yl)-3- (3, 4, 5-trimethoxyphenyl)-bern- steinsäure ;

2- (1, 3-Benzodioxol-6-chlor-5-yl)-3- (4-dimethylaminophenyl)-bern- steinsäure ; 2- (1, 3-Benzodioxol-6-chlor-5-yl)-3- (4-chlorphenyl)-bernsteinsaure ; 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(2,13-benzothiadiazol-5-yl) -fumar- saure ; 2- (1, 3-Benzodioxol-5-yl)-3- (1, 3-benzodioxol-5-yl)-fumarsaure.

Beispiel 4 Eine Lösung von 5,0 g (1, 3-Benzodioxol-5-yl)-glyoxylsaure und 5,0 g 2- (2,1, 3-Benzothiadiazol-5-yl)-essigsäure ("C") in 50 ml Essigsäureanhydrid wird 3 Stunden unter Ruckfluß gekocht. Nach üblicher Aufarbeitung erhalt man 2- (2, 1, 3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-mealeinsäu re- anhydrid.

Ana ! og erhätt man durch Umsetzung von"C" mit (2,1, 3-Benzothiadiazol-5-yl)-glyoxylsäure 2- (2, 1, 3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(2, 1, 3-benzothiadiazol-5-yl)- maleinsaureanhydrid ; mit (4-Methoxyphenyl)-glyoxylsäure 2- (2, 1, 3-Benzothiadiazol-5-yl)-3- (4-methoxyphenyl)-maleinsäure- anhydrid ; mit Phenyl-glyoxylsåure 2- (2, 1, 3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-phenyl-maleinsäureanhydrid ; mit (3,4-Dimethoxyphenyl)-glyoxylsäure 2- (2, 1, 3-Benzothiadiazol-5-yl)-3- (3, 4-dimethoxyphenyl)-maleinsäure- anhydrid ; mit (Thiophen-2-yl)-glyoxylsäure

2- (2, 1, 3-Benzothiadiazol-5-yl)-3- (thiophen-2-yl)-maleinsaureanhydrid ; mit (3,4, 5-Trimethoxyphenyl)-glyoxylsäure 2- (2, 1, 3-Benzothiadiazol-5-yl)-3- (3, 4, 5-trimethoxyphenyl)- maleinsäureanhydrid ; mit (2,4-Dimethoxyphenyl)-glyxoylsäure 2- (2, 1, 3-Benzothiadiazol-5-yl)-3- (2, 4-dimethoxyphenyl)-maleinsäure- anhydrid ; mit (4-Chlorphenyl)-glyoxylsäure 2- (2, 1, 3-Benzothiadiazol-5-yl)-3- (4-chlorphenyl)-maleinsäureanhydrid und mit (4-Dimethylaminophenyl)-glyoxylsäure 2- (2, 1, 3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(dimethylaminophenyl)-maleinsäure - anhydrid.

Analog erhält man durch Umsetzung von 2- (1, 3-Benzodioxol-5-yl)-essig- säure mit den genannten Glyoxylsäuren die nachstehenden Verbindungen 2-(1, 3-Benzodioxol-5-yl)-3-(1, 3-benzodioxol-5-yl)-maleinsäure- anhydrid, F. 148° ; 2- (1, 3-Benzodioxol-5-yl)-3- (2, 1, 3-benzothiadiazol-5-yl)-maleinsäure- anhydrid ; 2- (1, 3-Benzodioxol-5-yl)-3- (4-methoxyphenyl)-maleinsäureanhydrid ; 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-phenyl-maleinsäureanhydrid, F. 244° ; 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-maleinsäur e- anhydrid ; 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(thiophen-2-yl)-maleinsäureanhyd rid;

2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-maleinsà ¤ure- anhydrid ; 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(2,4-dimethoxyphenyl)-maleinsäur e- anhydrid ; 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(4-chlorphenyl)-maleinsäureanhyd rid und 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(dimethylaminophenyl)-mealeinsäu re- anhydrid.

Analog erhalt man durch Umsetzung von 2- (1, 4-Benzodioxan-6-yl)-essig- säure mit den genannten Glyoxylsäuren die nachstehenden Verbindungen 2- (1, 4-Benzodioxan-6-yl)-3- (1, 3-benzodioxol-5-yl)-maleinsäure- anhydrid ; 2-(1,4-Benzodioxan-6-yl)-3-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-male insäure- anhydrid ; 2- (1, 4-Benzodioxan-6-yl)-3- (4-methoxyphenyl)-maleinsäureanhydrid ; 2- (1, 4-Benzodioxan-6-yl)-3-phenyl-maleinsäureanhydrid ; 2- (1, 4-Benzodioxan-6-yl)-3- (3, 4-dimethoxyphenyl)-maleins6ure- anhydrid ; 2- (1, 4-Benzodioxan-6-yl)-3- (thiophen-2-yl)-maleinsaureanhyd rid ; 2-(1,4-Benzodioxan-6-yl)-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-maleinsà ¤ure- anhydrid ; 2- (1, 4-Benzodioxan-6-yl)-3- (2, 4-dimethoxyphenyl)-maleinsaure- anhydrid ; 2-(1, 4-Benzod ioxan-6-yl)-3-(4-chlorphenyl)-maleinsäureanhyd rid und

2- (1, 4-Benzodioxan-6-yl)-3- (dimethylaminophenyl)-maleinsäure- anhydrid.

Analog erhält man durch Umsetzung von 2- (2, 1, 3-Benzoxadiazol-5-yl)- essigsäure mit den genannten Glyoxylsäuren die nachstehenden Verbindungen 2- (2, 1, 3-Benzoxadiazol-5-yl)-3- (1, 3-benzodioxol-5-yl)-maleinsäure- anhydrid ; 2- (2, 1, 3-Benzoxadiazol-5-yl)-3-(2, 1, 3-benzothiadiazol-5-yl)- maleinsäureanhydrid ; 2- (2, 1, 3-Benzoxadiazol-5-yl)-3- (4-methoxyphenyl)-maleinsäure- anhydrid ; 2- (2, 1, 3-Benzoxadiazol-5-yl)-3-phenyl-maleinsäureanhydrid ; 2-(2,1,3-Benzoxadiazol-5-yl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-maleins äure- anhydrid ; 2- (2, 1, 3-Benzoxadiazol-5-yl)-3-(thiophen-2-yi)-maleinsäureanhydrid ; 2- (2, 1, 3-Benzoxadiazol-5-yl)-3- (3, 4, 5-trimethoxyphenyl)-maleinsaure- anhydrid ; 2- (2, 1, 3-Benzoxadiazol-5-yl)-3- (2, 4-dimethoxyphenyl)-maleinsäure- anhydrid ; 2- (2, 1, 3-Benzoxadiazol-5-yl)-3- (4-chlorphenyl)-maleinsäureanhydrid und 2- (2, 1, 3-Benzoxadiazol-5-yl)-3-(dimethylaminophenyl)-maleinsäure- anhydrid.

Analog erhält man durch Umsetzung von 2- (1, 3-Benzodioxol-6-chlor-5-yl)- essigsäure mit den genannten Glyoxylsäuren die nachstehenden Verbindungen 2- (1, 3-Benzodioxol-6-chlor-5-yl)-3- (1, 3-benzodioxol-5-yl)- maleinsäureanhydrid ; 2-(1,3-Benzodioxol-6-chlor-5-yl)-3-(2,1,3-benzothiadiazol-5- yl)- maleinsäureanhydrid ; 2-(1,3-Benzodioxol-6-chlor-5-yl)-3-(4-methoxyphenyl)-maleins äure- anhydrid ; 2- (1, 3-Benzodioxol-6-chlor-5-yl)-3-phenyl-maleinsaureanhydrid ; 2- (1, 3-Benzodioxol-6-chlor-5-yl)-3- (3, 4-dimethoxyphenyl)- maleinsäureanhydrid ; 2-(1,3-Benzodioxol-6-chlor-5-yl)-3-(thiophen-2-yl)-maleinsä ure- anhydrid ; 2- (1, 3-Benzodioxol-6-chlor-5-yl)-3- (3, 4, 5-trimethoxyphenyl)- maleinsäureanhydrid ; 2- (1, 3-Benzodioxol-6-chlor-5-yl)-3- (2, 4-dimethoxyphenyl)- maleinsaureanhydrid ; 2-(1,3-Benzodioxol-6-chlor-5-yl)-3-(4-chlorphenyl)-maleinsä ure- anhydrid und <BR> <BR> 2- (1, 3-Benzodioxol-6-chlor-5-yl)-3- (dimethylaminophenyl)-<BR> maleinsäureanhydrid.

Beispiel 5

Analog Beispiel 3 erfolgt die Ringöffnung der in Beispiel 4 erhaltenen Maleinsäureanhydridderivate mit NaOH, wobei die Dinatriumsalze der entsprechenden Maleinsäuren erhalten werden : 2- (2, 1, 3-Benzothiadiazol-5-yl)-3- (1, 3-benzodioxol-5-yl)-maleinsäure ; 2-(2-,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(2,1,3-benzothiadiazol-5-y l)- maleinsäure ; 2- (2, 1, 3-Benzothiadiazol-5-yl)-3- (4-methoxyphenyl)-maleinsäure ; 2- (2, 1, 3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-phenyl-maleinsäure ; 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-malei nsäure; 2- (2, 1, 3-Benzothiadiazol-5-yl)-3- (thiophen-2-yl)-maleinsäure ; 2- (2, 1, 3-Benzothiadiazol-5-yl)-3- (3, 4, 5-trimethoxyphenyl)- maleinsäure ; 2- (2, 1, 3-Benzothiadiazol-5-yl)-3- (2, 4-dimethoxyphenyl)-maleinsaure ; 2- (2, 1, 3-Benzothiadiazol-5-yl)-3- (4-chlorphenyl)-maleinsäure ; 2- (2, 1, 3-Benzothiadiazol-5-yl)-3- (dimethylaminophenyl)-maleinsaure ; 2- (1, 3-Benzodioxol-5-yl)-3- (1, 3-benzodioxol-5-yl)-maleinsäure, FAB 401 ; 2- (1, 3-Benzodioxol-5-yl)-3- (2, 1, 3-benzothiadiazol-5-yl)-maleinsäure ; 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(4-methoxyphenyl)-maleinsäure; 2- (1, 3-Benzodioxol-5-yl)-3-phenyl-maleinsäure ; 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-maleinsäur e;

2-(1, 3-Benzodioxol-5-yl)-3-(thiophen-2-yl)-maleinsäure ; 2- (1, 3-Benzodioxol-5-yl)-3- (3, 4, 5-trimethoxyphenyl)-maleinsäure ; 2- (1, 3-Benzodioxol-5-yl)-3- (2, 4-dimethoxyphenyl)-maleinsäure ; 2- (1, 3-Benzodioxol-5-yl)-3- (4-chlorphenyl)-maleinsäure ; 2- (1, 3-Benzodioxol-5-yl)-3- (dimethylaminophenyl)-maleinsäure ; 2-(1,4-Benzodioxan-6-yl)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-maleinsäu re; 2- (1, 4-Benzodioxan-6-yl)-3- (2, 1, 3-benzothiadiazol-5-yl)-maleinsäure ; 2-(1,4-Benzodioxan-6-yl)-3-(4-methoxyphenyl)-maleinsäure; 2-(1,4-Benzodioxan-6-yl)-3-phenyl-maleinsäure; 2-(1,4-Benzodioxan-6-yl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-maleinsäur e; 2- (1, 4-Benzodioxan-6-yl)-3- (thiophen-2-yl)-maleinsäure ; 2- (1, 4-Benzodioxan-6-yl)-3- (3, 4, 5-trimethoxyphenyl)-maleinsäure ; 2- (1, 4-Benzodioxan-6-yl)-3- (2, 4-dimethoxyphenyl)-maleinsäure ; 2-(1,4-Benzodioxan-6-yl)-3-(4-chlorphenyl)-maleinsäure; 2-(1,4-Benzodioxan-6-yl)-3-(dimethylaminophenyl)-maleinsäur e; 2- (2, 1, 3-Benzoxadiazol-5-yl)-3- (1, 3-benzodioxol-5-yl)-maleinsäure ; 2- (2, 1, 3-Benzoxadiazol-5-yl)-3-(2, 1, 3-benzothiadiazol-5-yl)- maleinsäure ;

2- (2, 1, 3-Benzoxadiazol-5-yl)-3- (4-methoxyphenyl)-maleinsaure ; 2- (2, 1, 3-Benzoxadiazol-5-yl)-3-phenyl-maleinsäure ; 2- (2, 1, 3-Benzoxadiazol-5-yl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-maleinsäure ; 2- (2, 1, 3-Benzoxadiazol-5-yl)-3- (thiophen-2-yl)-maleinsäure ; 2- (2, 1, 3-Benzoxadiazol-5-yl)-3- (3, 4, 5-trimethoxyphenyl)-maleinsaure ; 2- (2, 1, 3-Benzoxadiazol-5-yl)-3-(2,4-dimethoxyphenyl)-maleinsäure ; 2-(2,1,3-Benzoxadiazol-5-yl)-3-(4-chlorphenyl)-maleinsäure 2- (2, 1, 3-Benzopxadiazol-5-yl)-3-(dimethylaminophenyl)-maleinsäure ; 2- (1, 3-Benzodioxol-6-chlor-5-yl)-3- (1, 3-benzodioxol-5-yl)- maleinsaure ; 2-(1,3-Benzodioxol-6-chlor-5-yl)-3-(2,1,3-benzothiadiazol-5- yl)- ma ! einsäure ; 2-(1,3-Benzodioxol-6-chlor-5-yl)-3-(4-methoxyphenyl)-maleins äure; 2- (1, 3-Benzodioxol-6-chlor-5-yl)-3-phenyl-maleinsaure ; 2- (1, 3-Benzodioxol-6-chlor-5-yl)-3- (3, 4-dimethoxyphenyl)- maleinsäure ; 2-(1,3-Benzodioxol-6-chlor-5-yl)-3-(thiophen-2-yl)-maleinsä ure; 2- (1, 3-Benzodioxol-6-chlor-5-yl)-3- (3, 4, 5-trimethoxyphenyl)- maleinsäure ; 2- (1, 3-Benzodioxol-6-chlor-5-yl)-3- (2, 4-dimethoxyphenyl)- maleinsäure ;

2-(1, 3-BenzOdioXol-6-chlor-5-yl)-3-(4-chlorphenyl)-maleinsäure und<BR> <BR> 2- (1, 3-Benzodioxol-6-chlor-5-yl)-3- (dimethylaminophenyl)-<BR> maleinsäure.<BR> <BR> <P>Beispie)6 Eine Lösung von 2- (1, 3-Benzodioxol-5-yl)-3- (1, 3-benzodioxol-5-yl)-malein- säureanhydrid in Toluol wird mit Dibutylamin versetzt und 2 Stunden erhitzt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 2- (1, 3-Benzodioxol-5-yl)-3- (1, 3-benzodioxol-5-yl)-maleinsäure-N, N-dibutyl-monoamid, Dibutylammon- iumsalz, FAB 597.

Analog erhält man aus 2- (2, 1, 3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(2, 1, 3- benzothiadiazol-5-yl)-maleinsäureanhydrid 2- (2, 1, 3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(2, 1, 3-benzothiadiazol-5-yl)- maleinsäure-N,N-dibutyl-monoamid.

Beispiel 7 Eine Lösung von 1 g 2- (1, 3-Benzodioxol-5-yl)-3- (3-nitrophenyl)- maleinsäure in 25 ml Methanol wird bei Normaldruck und 20° bis zum Stillstand an 1 g Raney-Nickel hydriert. Man filtriert, entfernt das Lösungsmittel und erhält 2- (1, 3-Benzodioxol-5-yl)-3- (3-aminophenyl)- maleinsäure.

Beispiel 8 Durch Umsetzung mit äquimolaren Mengen Acetylchlorid in Pyridin und katalytischer Mengen Dimethylaminopyridin erhält man aus 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(3-aminophenyl)-maleinsäure 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(3-acetamidophenyl)-maleinsäure.

Beispiel 9

Durch Umsetzung mit äquimolaren Mengen Phenyisulfonylchlorid in Pyridin erhalt man aus 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(3-aminophenyl)-maleinsäure 2- (1, 3-Benzodioxol-5-yl)-3- (3-phenylsulfonamido-phenyl)-<BR> maleinsaure.

Beispiel 10 Zu einer Lösung von"A"in DMF gibt man 2-Bromessigsäureethylester und NaH. Anschließend wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man entfernt das Lösungsmittel, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2, 1, 3- Benzothiadiazol-5-yl)-bernsteinsäure-diethylester ("D").

Die Verbindung wird zusammen mit Piperonal in Ether gelöst und zu einer auf-10° gekühiten Suspension von Natriumethylat in Ether gegeben. Man rührt 6 Stunden nach, arbeit wie üblich auf und erhält 2- (2, 1, 3-Benzothia- diazol-5-yl)-3- (1, 3-benzodioxol-5-ylmethyl)-maleinsäureanhydrid.

Analog erhält man durch Umsetzung von"D" mit (2,1, 3-Benzothiadiazol-5-yl)-carbaldehyd 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl methyl)- maleinsäureanhydrid ; mit 4-Methoxybenzaldehyd 2- (2, 1, 3-Benzothiadiazol-5-yl)-3- (4-methoxybenzyl)-maleinsäure- anhydrid ; mit 3, 4-Dimethoxybenzaldehyd 2- (2, 1, 3-Benzothiadiazol-5-yl)-3- (3, 4-dimethoxybenzyl)-maleinsäure- anhydrid ; mit 2, 4-Dimethoxybenzaldehyd 2- (2, 1, 3-Benzothiadiazol-5-yl)-3- (2, 4-dimethoxybenzyl)-maleinsäure- anhydrid ;

mitThiophen-2-carbaidehyd 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(thiophen-2-ylmethyl)-malei nsäure- anhydrid ; mit 3,4, 5-Trimethoxybenzaldehyd 2- (2, 1, 3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(3, 4, 5-trimethoxybenzyl)- maleinsaureanhydrid ; mit 4-Dimethylaminobenzaldehyd 2- (2, 1, 3-Benzothiadiazol-5-yl)-3- (4-dimethylaminobenzyl)- maleinsaureanhydrid ; mit Benzaldehyd 2- (2, 1, 3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-benzyl-maleinsäurean hyd rid und mit 4-Chlorbenzaldehyd 2- (2, 1, 3-Benzothiadiazol-5-yl)-3- (4-chlorbenzyl)-maleinsäureanhydrid.

Analog erhält man durch Umsetzung von 2- (1, 3-Benzodioxol-5-yl)-bern- steinsäure-diethylester [erhältlich aus 2- (1, 3-Benzodioxol-5-yl)-essigsäure- ethylester und Bromessigsäureethylester] und den genannten Aldehyden die nachstehenden Verbindungen 2- (1, 3-Benzodioxol-5-yl)-3- (1, 3-benzodioxol-5-ylmethyl)-maleinsäure- anhydrid ; 2- (1, 3-Benzodioxol-5-yl)-3- (2, 1, 3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)- maleinsäureanhyd rid ; 2- (1, 3-Benzodioxol-5-yl)-3- (4-methoxybenzyl)-maleinsäureanhydrid ; 2- (1, 3-Benzodioxol-5-yl)-3- (3, 4-dimethoxybenzyl)-maleinsäure- anhydrid ;

2-(1, 3-BenzOdioXol-5-yl)-3-(2, 4-dimethoxybenzyl)-maleinsäure- anhydrid ; 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(thiophen-2-ylmethyl)-maleinsäur e- anhydrid ; 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-maleinsà ¤ure- anhydrid ; 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(4-dimethylaminobenzyl)-maleinsä ure- anhydrid ; 2- (1, 3-Benzodioxol-5-yl)-3-benzyl-maleinsäureanhydrid und 2- (1, 3-Benzodioxol-5-yl)-3- (4-chlorbenzyl)-maleinsäureanhydrid.

Analog erhält man durch Umsetzung von 2- (1, 4-Benzodioxan-6-yl)-bern- steinsäure-diethylester [erhältlich aus 2-(1,4-Benzodioxan-6-yl)- essigsäureethylester und Bromessigsäureethylester] und den genannten Aldehyden die nachstehenden Verbindungen 2- (1, 4-Benzodioxan-6-yl)-3- (1, 3-benzodioxol-5-ylmethyl)-malein- säureanhydrid ; 2-(1,4-Benzodioxan-6-yl)-3-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl )- maleinsäureanhydrid ; 2- (1, 4-Benzodioxan-6-yl)-3- (4-methoxybenzyl)-maleinsäureanhydrid ; 2-(1,4-Benzodioxan-6-yl)-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-maleinsäur e- anhydrid ; 2- (1, 4-Benzodioxan-6-yl)-3- (2, 4-dimethoxybenzyl)-maleinsäure- anhydrid ;

2- (1, 4-Benzodioxan-6-yl)-3- (thiophen-2-ylmethyl)-maleinsäure- anhydrid ; 2-(1,4-Benzodioxan-6-yl)-3-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-maleinsà ¤ure- anhydrid ; 2- (1, 4-Benzodioxan-6-yl)-3- (4-dimethylaminobenzyl)-maleinsäure- anhydrid ; 2- (1, 4-Benzodioxan-6-yl)-3-benzyl-maleinsäureanhydrid und 2- (1, 4-Benzodioxan-6-yl)-3- (4-chlorbenzyl)-maleinsäureanhydrid.

Analog erhält man durch Umsetzung von 2- (2, 1, 3-Benzoxadiazol-5-yl)- bernsteinsäure-diethylester [erhältlich aus 2- (2, 1, 3-benzoxadiazol-5-yl)- essigsäureethylester und Bromessigsäureethylester] und den genannten Aldehyden die nachstehenden Verbindungen 2- (2, 1, 3-Benzoxadiazol-5-yl)-3- (1, 3-benzodioxol-5-ylmethyl)-malein- säureanhydrid ; 2- (2, 1, 3-Benzoxadiazol-5-yl)-3-(2, 1, 3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)- maleinsäureanhydrid ; 2- (2, 1, 3-Benzoxadiazol-5-yl)-3- (4-methoxybenzyl)-maleinsäure- anhydrid ; 2-(2,1,3-Benzoxadiazol-5-yl)-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-maleins äure- anhydrid ; 2-(2,1,3-Benzocadiazol-5-yl)-3-(2,4-dimethoxybenzyl)-maleins äure- anhydrid ; 2- (2, 1, 3-Benzoxadiazol-5-yl)-3-(thiophen-2-ylmethyl)-maleinsäure- anhydrid ;

2-(2,1,3-Benzoxadiazol-5-yl)-3-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-male insäure- anhydrid ; 2- (2, 1, 3-Benzoxadiazol-5-yl)-3- (4-dimethylaminobenzyl)-maleinsäure- anhydrid ; 2- (2, 1, 3-Benzoxadiazol-5-yl)-3-benzyl-maleinsäureanhydrid und 2- (2, 1, 3-Benzoxadiazol-5-yl)-3- (4-chlorbenzyl)-maleinsäureanhydrid.

Beispiel 11 Analog Beispiel 3 erfolgt die Ringöffnung der in Beispiel 11 erhaltenen Maleinsäureanhydridderivate mit NaOH, wobei die Dinatriumsalze der entsprechenden Maleinsäuren erhalten werden : 2- (2, 1, 3-Benzothiadiazol-5-yl)-3- (1, 3-benzodioxol-5-ylmethyl)- maleinsäure ; 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl methyl)- maleinsäure ; 2- (2, 1, 3-Benzothiadiazol-5-yl)-3- (4-methoxybenzyl)-maleinsaure ; 2- (2, 1, 3-Benzothiadiazol-5-yl)-3- (3, 4-dimethoxybenzyl)-maleinsäure ; 2- (2, 1, 3-Benzothiadiazol-5-yl)-3- (2, 4-dimethoxybenzyl)-maleinsäure ; 2- (2, 1, 3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(thiophen-2-ylmethyl)-maleinsäure ; 2- (2, 1, 3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(3, 4, 5-trimethoxybenzyl)- maleinsäure ; 2- (2, 1, 3-Benzothiadiazol-5-yl)-3- (4-dimethylaminobenzyl)- maleinsäure ;

2- (2, 1, 3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-benzyl-maleinsäure ; 2- (2, 1, 3-Benzothiadiazol-5-yl)-3- (4-chlorbenzyl)-maleinsäure ; 2- (1, 3-Benzodioxol-5-yl)-3- (1, 3-benzodioxol-5-ylmethyl)-maleinsäure ; 2- (1, 3-Benzodioxol-5-yl)-3- (2, 1, 3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)- maleinsäure ; 2- (1, 3-Benzodioxol-5-yl)-3- (4-methoxybenzyl)-maleinsäure ; 2- (1, 3-Benzodioxol-5-yl)-3- (3, 4-dimethoxybenzyl)-maleinsäure ; 2- (1, 3-Benzodioxol-5-yl)-3- (2, 4-dimethoxybenzyl)-maleinsaure ; 2- (1, 3-Benzodioxol-5-yl)-3- (thiophen-2-ylmethyl)-maleinsäure ; 2- (1, 3-Benzodioxol-5-yl)-3- (3, 4, 5-trimethoxybenzyl)-maleinsäure ; 2- (1, 3-Benzodioxol-5-yl)-3- (4-dimethylaminobenzyl)-maleinsäure ; 2-(1, 3-Benzodioxol-5-yl)-3-benzyl-maleinsäure 2- (1, 3-Benzodioxol-5-yl)-3- (4-chlorbenzyl)-maleinsaure ; 2- (1, 4-Benzodioxan-6-yl)-3- (1, 3-benzodioxol-5-ylmethyl)-malein- säure; 2- (1, 4-Benzodioxan-6-yl)-3- (2, 1, 3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)- maleinsäure ; 2-(1,4-Benzodioxan-6-yl)-3-(4-methoxybenzyl)-maleinsäure; 2- (1, 4-Benzodioxan-6-yl)-3- (3, 4-dimethoxybenzyl)-maleinsäure ;

2- (1, 4-Benzodioxan-6-yl)-3- (2, 4-dimethoxybenzyl)-maleinsäure ; 2- (1, 4-Benzodioxan-6-yl)-3- (thiophen-2-ylmethyl)-maleinsäure ; 2- (1, 4-Benzodioxan-6-yl)-3- (3, 4, 5-trimethoxybenzyl)-maleinsäure ; 2- (1, 4-Benzodioxan-6-yl)-3- (4-dimethylaminobenzyl)-maleinsäure ; 2- (1, 4-Benzodioxan-6-yl)-3-benzyl-maleinsäure 2- (1, 4-Benzodioxan-6-yl)-3- (4-chlorbenzyt)-maleinsäure ; 2- (2, 1, 3-Benzoxadiazol-5-yl)-3- (1, 3-benzodioxol-5-ylmethyl)-malein- säure; 2- (2, 1, 3-Benzoxadiazol-5-yl)-3-(2, 1, 3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)- maleinsäure ; 2- (2, 1, 3-Benzoxadiazol-5-yl)-3-(4-methoxybenzyl)-maleinsäure ; 2- (2, 1, 3-Benzoxadiazol-5-yl)-3- (3, 4-dimethoxybenzyl)-maleinsaure ; 2- (2, 1, 3-Benzoxadiazol-5-yl)-3- (2, 4-dimethoxybenzyl)-maleinsäure ; 2- (2, 1, 3-Benzoxadiazol-5-yl)-3- (thiophen-2-ylmethyl)-maleinsäure ; 2-(2,1,3-Benzoxadiazol-5-yl)-3-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-male insäure; 2- (2, 1, 3-Benzoxadiazol-5-yl)-3-(4-dimethylaminobenzyl)-maleinsäure ; 2- (2, 1, 3-Benzoxadiazol-5-yl)-3-benzyl-maleinsäure und 2-(2,1,3-Benzoxadiazol-5-yl)-3-(4-chlorbenzyl)-maleinsäure.

Beispiel 12

Eine Lösung von 3,0 g 2- (2, 1, 3-Benzothiadiazol-5-yl)-essigsäureethylester in 20 ml DMF wird mit 0,41 g NaH versetzt und 20 Minuten gerührt.

Anschließend werden 0,7 ml Brom dazu gegeben und es wird 3 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Man arbeitet wie üblich auf und erhält 2- (2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(2,1,3-benzothiadiazolo-5-yl) -bernsteinsäure- diethylester als Diastereomerengemisch.

Analog erhält man aus 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-essigsäureethylester 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-bernsteinà ¤ure- diethylester als Diastereomerengemisch.

Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen : Beispiel A : Injektionsgläser Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Saiz- säure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes In- jektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.

Beispiel B : Suppositorien Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und äßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.

Beispiel C : Lösung Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2PO4. 2 H20, 28,48 g Na2HP04 12 H2O und 0,1 g Benzalkonium- chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 1 auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.

Beispiel D : Salbe Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.

Beispiel E : Tabletten Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kar- toffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.

Beispiel F : Dragees Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.

Beispiel G : Kapseln 2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatine- kapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.

Beispiel H : Ampullen Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingun- gen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.