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Patent Searching and Data


Title:
EPIRUBICIN DERIVATIVES
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2011/054289
Kind Code:
A1
Abstract:
Compounds represented by general formula (I), pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof or solvates of pharmaceutically acceptable salts are disclosed. wherein R1, R2, R3, R4, W and formula (II) are defined as in the application.

Inventors:
ZHANG, Hesheng (31-101, Xiao Yuan Xin Cun TEDA, Tianjin 7, 300457, CN)
张和胜 (中国天津市天津经济技术开发区晓园新村31-101, Tianjin 7, 300457, CN)
Application Number:
CN2010/078368
Publication Date:
May 12, 2011
Filing Date:
November 03, 2010
Export Citation:
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Assignee:
TIANJIN HEMAY BIO-TECH CO., LTD. (31-101, Xiao Yuan Xin Cun TEDA, Tianjin 7, 300457, CN)
天津和美生物技术有限公司 (中国天津市天津经济技术开发区晓园新村31-101, Tianjin 7, 300457, CN)
TIANJIN MICHELE SCI-TECH DEVELOPMENT CO., LTD. (Room 575, 12 West Keyan Rd. Nankai District, Tianjin 2, 300192, CN)
天津米雪儿科技发展有限公司 (中国天津市南开区科研西路12号575室, Tianjin 2, 300192, CN)
International Classes:
C07H19/04; A61K31/06; A61P35/00; C07H1/00; C07H19/044
Domestic Patent References:
WO1990010639A2
Foreign References:
JPS59212484A
CN101555264A
Attorney, Agent or Firm:
INSIGHT INTELLECTUAL PROPERTY LIMITED (Suite 19A, 19B Tower A, InDo Building,No. 48A Zhichun Road, Haidian District, Beijing 8, 100098, CN)
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Claims:
权利要求书

1. 式 (I)所示的化合物、 其药物可接受的盐、 其溶剂化物或其药物 可接受的盐的溶剂化物:

(I) 其中:

R1表示 H、 F、 OH、 任意取代的烃基或任意取代的烃氧基;

R2表示 H或 OH;

W表示 0或 NH;

R3表示 H、 F、 OH、 任意取代的烃基或任意取代的烃氧基;

R4表示 F或 OR7, 其中 R7表示 H或 2 -吡喃基;

N

R5— R6 表示含有一个 N原子的五元、 六元或七元任意取代的饱和 杂环烃基、 任意取代的不饱和杂环烃基或任意取代的芳香杂环基, 或 者由 2个五元、 六元或七元环组成的任意取代的稠环基。

2. 如权利要求 1所述的式 (I)所示的化合物、 其药物可接受的盐、 其溶剂化物或其药物可接受的盐的溶剂化物, 其中 R1表示 H、 CH3或 OC 。

3. 如权利要求 1或 2所述的式 (I)所示的化合物、 其药物可接受的 jnz- 其溶剂化物或其药物可接受的盐的溶剂化物, 其中 R3表示 H、 F、 CH3、 CH2CH3、 OH、 0( 或 OCH2C¾。

4. 如权利要求 1-3中任一权利要求所述的式 (I)所示的化合物、 其 药物可接受的盐、 其溶剂化物或其药物可接受的盐的溶剂化物, 其中 所述任意取代的饱和杂环烃基、 任意取代的不饱和杂环烃基、 任意取 代的芳香杂环基或任意取代的稠环基中还含有 1-2个其他相同或不同 的杂原子, 如 N, 0或 S原子。

5. 如权利要求 1-4中任一权利要求所述的式 (I)所示的化合物、 其 药物可接受的盐、 其溶剂化物或其药物可接受的盐的溶剂化物, 其中

' N

所述 R5—' 6选自式 (II)所示基团、 式 (V)所示基团或式 (VI)所示基团,

其中 n表示 1或 2; X表示 C = 0或 CR21R22; Y表示 C = 0或 CR21R22; Q表示 CH或 N; R10、 Ru、 R12、 R13、 R15、 R16、 R21和 R22 分别表示11、 F、 Cl、 CN、 OH、 COOC1-4烃基、 OC1-4烃基、 C1-4烃基 或 NR18R19; R18和 R19分别表示 H或 C1-6烃基, 或 NR18R19—起表示 吡咯烷 -1-基、 哌啶 -1-基或吗啡啉 -1-基。 6. 如权利要求 1-5中任一权利要求所述的式 (I)所示的化合物、 其 药物可接受的盐、 其溶剂化物或其药物可接受的盐的溶剂化物, 其中

N 所述的 R5— R6表示式 (VI)所示基团,

(VI) 其中 R16表示 H、 F、 Cl、 CN、 OH、 C¾、 CH2C¾、 CH2CH2CH3、 OCH3 、 OCH2CH3 、 OCH2CH2CH3 、 COOCH3 、 COOCH2CH3 、 COOCH2CH2CH3、 N(CH3)2、 N(CH2CH3)2、 吡咯烷 -1-基、 哌啶 -1-基或 吗啡啉 -1-基。

7. 如权利要求 1-6中任一权利要求所述的式 (I)所示的化合物、 其 药物可接受的盐、 其溶剂化物或其药物可接受的盐的溶剂化物, 其中

N

/ \

所述 R5— R6选自 1-吡咯基、 丁二酰亚胺基、 戊二酰亚胺基、 丁内酰胺 -1-基、 戊内酰胺 -1-基、 3-曱基 -吡咯 -1-基、 3-曱氧基 -吡咯 -1-基、 3-曱 基-丁二酰亚胺基、 3-曱氧基-丁二酰亚胺基、 3-曱基-戊二酰亚胺基、 3—曱氧基-戊二酰亚胺基、 3-曱基-丁内酰胺 -1-基、 3-曱氧基-丁内酰胺 -1- 基、 3-曱基-戊内酰胺 -1-基、 3-曱氧基-戊内酰胺 -1-基、 4-曱基-戊内酰 胺 -1—基、 4-曱氧基-戊内酰胺 -1-基、 2-氰基吗啡啉基、 2-吡咯啉 -1-基或 邻苯二曱酰亚胺基。

8. 如权利要求 1-7中任一权利要求所述的式 (I)所示的化合物、 其 药物可接受的盐、 其溶剂化物或其药物可接受的盐的溶剂化物, 其中 所述式 (I)所示的化合物选自:

3'-吡咯基表阿霉素,

3,-丁二酰亚胺基表阿霉素,

3,-戊二酰亚胺基表阿霉素,

3,-顺丁烯二酰亚胺基表阿霉素,

3,- (吡啶并 -(2,3)丁二酰亚胺基)表阿霉素,

3,- (苯并 -(2,3)丁二酰亚胺基)表阿霉素, 或

3'-丁内酰胺基表阿霉素。

9. 药物组合物, 其包含药物可接受的载体和治疗有效量的权利要 求 1-8中任一权利要求所述的式 (I)所示的化合物、其药物可接受的盐、 其溶剂化物或其药物可接受的盐的溶剂化物。

10. 如权利要求 9所述的药物组合物, 其被制成适于口服、 口含、 静脉注射、 腹腔注射、 皮下注射、 肌肉注射、 滴鼻、 滴眼、 吸入、 肛 内给药、 阴道给药或表皮给药的药物剂型。

11. 如权利要求 10所述的药物组合物,其中所述药物剂型为粉针、 冻干粉针、 水针、 乳剂或混悬剂。

12. 制备式 (I)所示的化合物、 其药物可接受的盐、 其溶剂化物或 其药物可接受的盐的溶剂化物的方法:

(I) 其中

R1表示 H、 F、 OH、 任意取代的烃基或任意取代的烃氧基;

R2表示 H或 OH;

W表示 0或 NH;

R3表示 H、 F、 OH、 任意取代的烃基或任意取代的烃氧基;

R4表示 F或 OR7, 其中 R7表示 H或 2 -吡喃基;

N

R5— R6 表示含有一个 N原子的五元、 六元或七元任意取代的饱 和杂环烃基、 任意取代的不饱和杂环烃基或任意取代的芳香杂环基, 或者由 2个五元、 六元或七元环组成的任意取代的稠环基,

所述方法包括:

将式 (VII)所示化合物或式 (VII)所示化合物与盐酸、 硫酸、 磷酸、 曱酸、 乙酸、 曱磺酸、 苯横酸或对曱苯横酸中的一种或一种以上的混 合物形成的盐与式 (VIII)所示化合物在酸或 /和碱性试剂的存在下反应 得到式 (I)所示化合物, 其中, 式 (VII)中 R1 、 R2、 R3、 R4和 W表示的基团与式 (I)中 R1 、 R2、 R3、 R4和 W表示的基团相同; 式 (VIII)中 R16与式 (VI)中 R16表示 的基团相同, R21 和 R22分别表示 H或任意取代的烃基; 或者

将式 (VII)所示化合物或式 (VII)所示化合物与盐酸、 硫酸、 磷酸、 曱酸、 乙酸、 曱磺酸、 苯磺酸或对曱苯磺酸中的一种或一种以上的混 合物形成的盐与式 (IX)所示化合物反应得到式 (X)所示化合物, 式 (X) 所示化合物在脱水剂的作用下反应得到式 (I)所示化合物,

(IX) (X)

其中, 式 (IX)中 R10、 R"、 R12、 R13和 n所表示基团与式 (II)中 R1()、 、 R12、 R13和 n所表示基团相同; 式 (X)中 R1G、 R"、 R12、 R13和 11 所表示基团与式 (II)中 R1G、 R"、 R12、 R13和 n所表示基团相同, 式 (X) 中 R R2、 R3、 R4和 W所表示基团与式 (VII)中 R R2、 R3、 R4和 W 所表示基团相同; 或者

将式 (VII)所示化合物或式 (VII)所示化合物与盐酸、 硫酸、 磷酸、 曱酸、 乙酸、 曱横酸、 苯横酸或对曱苯横酸中的一种或一种以上的混 合物形成的盐与式⑧所示化合物反应得到式⑨或式⑩所示化合物, 式

⑨或式⑩所示化合物在脱水剂的作用下反应得到式 (I)所示化合物

其中, 式⑧中 R15和 Q表示的基团与式 (V)中 R15和 Q表示的基团 相同。式⑨中 R15和 Q表示的基团与式 (V)中 R15和 Q表示的基团相同, 式⑨中 R R3、 R4、 R2和 W所代表基团相同与式 (VII)所示化合物中 R1 , R3、 R4、 R2和 W所代表基团相同。 式⑩中 R15和 Q表示的基团与 式 (V)中 R15和 Q表示的基团相同, 式⑦中 R R3、 R4、 R2和 W所代 表基团相同与式 (VII)所示化合物中 R R3、 R4、 R2和 W所代表基团 相同。

需要所述方法的个体给予治疗有效量的 利要求 1-8 中任一又利要 所述的式 (I)所示的化合物、 其药物可接受的盐、 其溶剂化物或其药物 可接受的盐的溶剂化物或给予治疗有效量的权利要求 9-11中任一权利 要求所述的药物组合物。

14. 如权利要求 13所述的方法, 其中所述细胞增殖异常引起的疾 病或疾病^ 态为癌症。

15. 如权利要求 14所述的方法, 其中所述癌症选自前列腺癌、 乳 腺癌、 卵巢癌、 肝癌、 胃癌、 小细胞肺癌、 非小细胞肺癌、 肠癌、 结 肠癌、 霍奇金病、 非霍奇金淋巴瘤、 直肠癌、 脑癌、 尿道癌、 肾癌、 膀胱癌、 子宫癌、 胰腺癌、 头颈癌、 黑色素瘤、 各种血癌、 淋巴癌和 多发性骨髓癌。

Description:
表阿霉素衍生物 领域

本申请涉及药物化学领域。 更具体地, 本申请涉及表阿霉素衍生 物、 其制备方法及其在治疗肿瘤或癌症中的用途。 背景

表阿霉素 (EPI)是意大利学者 Arcamone等人于 1975年通过半合成 途径合成的一种蒽环类抗肿瘤抗生素, 与阿霉素的区别仅在于氨基糖 部分 4位的羟基由顺式变成反式, 但这种立体结构的细微变化导致其 心脏、 骨髓毒性明显降低。

表阿霉素主要作用是直接嵌入 DNA碱基对之间, 干扰转录过程, 阻止 mRNA的形成。表阿霉素能抑制 DNA和 RNA的合成,故对细胞 周期各阶段均有作用, 为细胞周期非特异性药物。 表阿霉素对细胞膜 和转运系统均有作用, 但最主要的作用部位还是细胞核。 另外, 表阿 霉素对拓朴异构酶 II亦有抑制作用。

表阿霉素与阿霉素 (ADM)相比, 抗肿瘤活性相等或较高, 但毒副 作用尤其是心脏毒性低。 已证实表阿霉素具有广谱的抗实验性肿瘤的 作用。 在临床上, 表阿霉素主要用于治疗白血病、 恶性淋巴瘤、 多发 性骨髓瘤、 乳腺癌、 软组织肉瘤、 胃癌、 肝癌、 结肠直肠癌、 卵巢癌 等。 虽然与阿霉素相比, 表阿霉素的毒性相对降低, 但仍然会导致心 肌损伤, 引起心力衰竭。 比较性研究表明, 表阿霉素和阿霉素引起相 同程度心功能减退的蓄积剂量之比为 2: 1。 因此, 在表阿霉素治疗期间 仍应严密监测心功能, 以减少发生心力衰竭的危险 (这种心力衰竭甚至 可以在终止治疗几周后发生, 并可能对相应的药物治疗无效)。 对于目 前或既往接受纵隔、 心包区合并放疗的病人, 表阿霉素心脏毒性的潜 在危险可能增加; 并且会有骨髓抑制, 恶心、 呕吐等胃肠道反应, 皮 炎、 色素沉着等皮肤反应, 以及静脉炎、 蜂窝组织炎等毒副反应。 概述

一方面, 本申请涉及式 (I)所示的化合物、 其药物可接受的盐、 其 溶剂化物或其药物可接受的盐的溶剂化物:

(I) 其中:

R 1 表示 H、 F、 OH、 任意取代的烃基或任意取代的烃氧基;

R 2 表示 H或 OH;

W表示 0或 NH;

R 3 表示 H、 F、 OH、 任意取代的烃基或任意取代的烃氧基;

R 4 表示 F或 OR 7 , 其中 R 7 表示 H或 2 -吡喃基;

N

/ \

R 5 — R 6 表示含有一个 N原子的五元、 六元或七元任意取代的饱 和杂环烃基、 任意取代的不饱和杂环烃基或任意取代的芳香 杂环基, 或者由 2个五元、 六元或七元环组成的任意取代的稠环基。

另一方面, 本申请涉及药物组合物, 其包含药物可接受的载体以 及治疗有效量的式 (I)所示的化合物、 其药物可接受的盐、 其溶剂化物 或其药物可接受的盐的溶剂化物:

(I) 其中:

R 1 表示 H、 F、 OH、 任意取代的烃基或任意取代的烃氧基;

R 2 表示 H或 OH;

W表示 0或 NH;

R 3 表示 H、 F、 OH、 任意取代的烃基或任意取代的烃氧基;

R 4 表示 F或 OR 7 , 其中 R 7 表示 H或 2 -吡喃基;

N

/ \

R 5 — R 6 表示含有一个 N原子的五元、 六元或七元任意取代的饱 和杂环烃基、 任意取代的不饱和杂环烃基或任意取代的芳香 杂环基, 或者由 2个五元、 六元或七元环组成的任意取代的稠环基。

又一方面, 本申请涉及制备式 (I)所示的化合物、 其药物可接受的 盐、 其溶剂化物或其药物可接受的盐的溶剂化物的 方法:

(I) 其中:

R 1 表示 H、 F、 OH、 任意取代的烃基或任意取代的烃氧基;

R 2 表示 H或 OH;

W表示 0或 NH;

R 3 表示 H、 F、 OH、 任意取代的烃基或任意取代的烃氧基;

R 4 表示 F或 OR 7 , 其中 R 7 表示 H或 2 -吡喃基;

N

/ \

R 5 — R 6 表示含有一个 N原子的五元、 六元或七元任意取代的饱 和杂环烃基、 任意取代的不饱和杂环烃基或任意取代的芳香 杂环基, 或者由 2个五元、 六元或七元环组成的任意取代的稠环基,

所述方法包括:

将式 (VII)所示化合物或式 (VII)所示化合物与盐酸、 硫酸、 磷酸、 曱酸、 乙酸、 曱横酸、 苯横酸或对曱苯横酸中的一种或一种以上的混 合物形成的盐与式 (VIII)所示化合物在酸或 /和碱性试剂的存在下反应 得到式 (I)所示化合物, 其中, 式 (VII)中 R 1 、 R 2 、 R 3 、 R 4 和 W表示的基团与式 (I)中 R 1 、 R 3 、 R 4 和 W表示的基团相同; 式 (VIII)中 R 16 与式 (VI)中 R 16 表示 的基团相同, R 21 和 R 22 分别表示 H或任意取代的烃基; 或者

将式 (VII)所示化合物或式 (VII)所示化合物与盐酸、 硫酸、 曱酸、 乙酸、 曱磺酸、 苯磺酸或对曱苯磺酸中的一种或一种以上的混 合物形成的盐与式 (IX)所示化合物反应得到式 (X)所示化合物, 式 (X) 所示化合物在脱水剂的作用下反应得到式 (I)所示化合物,

(IX) (X)

其中, 式 (IX)中 R 10 、 R"、 R 12 、 R 13 和 n所表示基团与式 (II)中 R

12 ; 式 10 12 13 R R 13 和 n所表示基团相同 (X)中 R I 1 1 、 R l R"和 n 所表示基团与式 (II)中 R 1G 、 R"、 R 12 、 R 13 和 n所表示基团相同, 式 (X) 中 R R 2 、 R 3 、 R 4 和 W所表示基团与式 (VII)中 R R 2 、 R 3 、 R 4 和 W 所表示基团相同; 或者

将式 (VII)所示化合物或式 (VII)所示化合物与盐酸、 硫酸、 磷酸、 曱酸、 乙酸、 曱横酸、 苯横酸或对曱苯横酸中的一种或一种以上的混 合物形成的盐与式⑧所示化合物反应得到式⑨ 或式⑩所示化合物, 式

⑨或式⑩所示化合物在脱水剂的作用下反应 得到式 (I)所示化合物

其中, 式⑧中 R 15 和 Q表示的基团与式 (V)中 R 15 和 Q表示的基团 相同。式⑨中 R 15 和 Q表示的基团与式 (V)中 R 15 和 Q表示的基团相同, 式⑨中 R R 3 、 R 4 、 R 2 和 W所代表基团相同与式 (VII)所示化合物中 R 1 , R 3 、 R 4 、 R 2 和 W所代表基团相同。 式⑩中 R 15 和 Q表示的基团与 式 (V)中 R 15 和 Q表示的基团相同, 式⑦中 R R 3 、 R 4 、 R 2 和 W所代 表基团相同与式 (VII)所示化合物中 R R 3 、 R 4 、 R 2 和 W所代表基团 相同。 的方法, 其包括向需要所述方法的个体给予治疗有效量 的 所示的 化合物、 其药物可接受的盐、 其溶剂化物或其药物可接受的盐的溶剂 化物: 其中:

R 1 表示 H、 F、 OH、 任意取代的烃基或任意取代的烃氧基;

R 2 表示 H或 OH;

W表示 0或 NH;

R 3 表示 H、 F、 OH、 任意取代的烃基或任意取代的烃氧基;

R 4 表示 F或 OR 7 , 其中 R 7 表示 H或 2 -吡喃基;

N

R 5 — R 6 表示含有一个 N原子的五元、 六元或七元任意取代的饱 和杂环烃基、 任意取代的不饱和杂环烃基或任意取代的芳香 杂环基, 或者由 2个五元、 六元或七元环组成的任意取代的稠环基。 详述

在以下的说明中, 包括某些具体的细节以对各个公开的实施方案 提供全面的理解。 然而, 相关领域的技术人员会认识到, 不采用一个 或多个这些具体的细节, 而采用其它方法、 部件、 材料等的情况下可 实现实施方案。

除非本申请中另外要求, 在整个说明书和其后的权利要求书中, 词语 "包括 (comprise)" 及其英文变体例如 "包括 (comprises)" 和 "包 括 (comprising)" 应解释为开放式的、 含括式的意义, 即 "包括但不限 于,, 。

在整个本说明书中提到的 "一实施方案" 或 "实施方案" 或 "在 另一实施方案中" 或 "在某些实施方案中" 意指在至少一实施方案中 包括与该实施方案所述的相关的具体参考要素 、 结构或特征。 因此, 在整个说明书中不同位置出现的短语 "在一实施方案中" 或 "在实施 方案中" 或 "在另一实施方案中" 或 "在某些实施方案中" 不必全部 指同一实施方案。 此外, 具体要素、 结构或特征可以任何适当的方式 在一个或多个实施方案中结合。

应当理解, 在本申请说明书和附加的权利要求书中用到的 单数形 式的冠词 "一" (对应于英文 "a"、 "an"和" the")包括复数的对象, 除非 文中另外明确地规定。 因此, 例如提到的包括 "催化剂" 的反应包括 一种催化剂, 或两种或多种催化剂。 还应当理解, 术语 "或" 通常以 其包括 "和 /或" 的含义而使用, 除非文中另外明确地规定。

定义

由表明在所示化学基团中找到的碳原子总数的 筒化符号在前面标 示本文中命名的某些化学基团。 例如, C 7 -C 12 烷基描述具有总数为 7 至 12个碳原子的如下定义的烷基,并且 C 4 -C 12 环烃基烷基描述具有总 数为 4至 12个碳原子的如下定义的环烃基烷基。筒化符 中碳原子总 数并不包含可能存在于所述基团的取代基中的 碳。

因此, 非另有相反的说明, 否则说明书及所附权利要求中所用的 下列术语具有以下的意思:

本申请所用的术语 "烃基" 是指脂肪族烃基团。 烃基部分可以是 "饱和的烷基" 基团, 意为其不包含任何烯或炔部分。 烃基部分还可 以是 "不饱和的烷基" 部分, 意为其包含至少一个烯或炔部分。 "烯" 部分是指由两至八个碳原子和至少一个碳-碳 键组成的基团, 并且由 单键与分子的其余部分连接的直链或支链烃链 基团, 例如乙烯基、 丙 -1-婦基、 丁 -1-烯基、 戊 -1-烯基、 戊 -1,4-二烯基等, 并且 "炔" 部分是 指由两至八个碳原子和至少一个碳-碳三键组 的基团, 并且由单键与 分子的其余部分连接的直链或支链烃链基团。 烃基部分, 无论饱和的 或不饱和的, 可以是支链的、 直链的。

烃基基团可具有 1至 20个碳原子 (在本申请中每次出现时, 诸如 " 1至 20" 的数值范围是指给定范围中的每一整数; 如 " 1至 20" 意 为所述烃基基团可由 1个碳原子、 2个碳原子、 3个碳原子等直至并包 括 20个碳原子, 尽管本定义还涵盖未指定数值范围的术语 "烃基" 的 出现)。 烃基基团还可以是具有 1至 10个碳原子的中等大小的烃基。 烃基基团还可以是具有 1至 5个碳原子的低级烃基。 本申请化合物的 烃基基团可被指定为 "d- 烃基" 或类似的指定。 仅以实例的方式, "d- 烃基"表明烃基链中存在 1至 4个碳原子,即烃基链选自曱基、 乙基、 丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基或叔丁基。 烃基基团可以是任意取代的, 亦即取代或未取代的。 当被取代时, 取代基团是单独地并且独立地选自下列的一个 或多个基团: 环烃基、 芳基、 杂芳基、 杂脂环基、 羟基、 烃氧基、 芳氧基、 巯基、 烃硫基、 芳硫基、 氰基、 代、 羰基、 硫代羰基、 0-氨基曱酰基、 N-氨基曱酰 基、 0-硫代氨基曱酰基、 N-硫代氨基曱酰基、 C-酰氨基、 N-酰氨基、 S-亚橫酰氨基、 N-亚橫酰氨基、 C-羧基、 0-羧基、 异氰酸根合 (isocyanato)、氰石克基、异石克氰酸根合 (isothiocyanato)、硝基、 曱石圭烷基、 三卤代曱烷磺酰基、 -NR'R"或包括单-和二-取代的氨基基团在内的氨 基, 及其被保护的衍生物。 通常烃基基团包括但不限于曱基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 叔丁基、 戊基、 己基、 乙烯基、 丙烯 基、 丁烯基、 环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基等等。 每当取代基被 描述为被 "任意取代的" 时, 取代基可被上述取代基之一取代。

"d-C 4 烃基" 指含有一至四个碳原子的上述定义的烃基基团 。 d-c 4 烃基基团可以如对烃基基团定义的那样被 任意地取代。

"C r C 6 烃基" 指含有一至六个碳原子的上述定义的烃基基团 。 d-c 6 烃基基团可以如对烃基基团定义的那样被 任意地取代。

"C C 烃基"指含有一至十二个碳原子的上述定义的 基基团。 C r C 12 烃基基团可以如对烃基基团定义的那样被 任意地取代。

"C 2 -C 6 烃基" 指含有二至六个碳原子的上述定义的烃基基团 。 C 2 -C 6 烃基基团可以如对烃基基团定义的那样被 任意地取代。

"c 3 -c 6 烃基" 指含有三至六个碳原子的上述定义的烃基。 c 3 -c 6 烃基基团可以如对烃基基团定义的那样被任意 地取代。

"c 3 -c 12 烃基" 指含有三至十二个碳原子的上述定义的烃基。 c 3 -c 12 烃基基团可以如对烃基基团定义的那样被 任意地取代。

"C 6 -C 12 烃基" 指含有六至十二个碳原子的上述定义的烃基。

C 6 -C 12 烃基基团可以如对烃基基团定义的那样被 任意地取代。

"C 7 -C 12 烃基" 指含有七至十二个碳原子的上述定义的烃基。 c 7 -c 12 烃基基团可以如对烃基基团定义的那样被 任意地取代。

本申请所用的术语 "烃氧基" 是指通式 -OR, 其中 R是上文所定 义的烃基, 如曱氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 1-曱基乙氧基 (异丙氧基)、 正丁氧基、 异丁氧基、 仲丁氧基、 叔丁氧基、 戊氧基、 叔戊氧基等等。

本申请所用的术语 "杂环烃基" 指由碳原子和一至五个选自氮、 氧和硫的杂原子组成的稳定的三至十二员的非 芳香族环基团。 这样的 杂环基基团的实例包括但不限于二氧环戊基、 十氢异喹啉基、 咪唑啉 基、 咪唑烷基、 异噻唑烷基、 异噁唑烷基、 吗啉基、 八氢吲哚基、 八 氢异吲哚基、 2-氧代哌嗪基、 2-氧代哌啶基、 2-氧代吡咯烷基、 噁唑烷 基、 哌啶基、 哌嗪基、 4-哌啶酮基、 吡咯烷基、 吡唑烷基、 噻唑烷基、 四氢呋喃基、 三噻烷基、 四氢吡喃基、 硫代吗啉基、 噻吗啉基、 1-氧 代-硫代吗啉基和 1,1-二氧代-硫代吗啉基。 除非说明书中另有明确说 明, 否则术语 "杂环烃基" 旨在包括被一个或多个选自如下取代基的 基团所任意取代的上述定义的环烃基: 环烃基、 芳基、 杂芳基、 杂脂 环基、 羟基、 烃氧基、 芳氧基、 巯基、 烃硫基、 芳硫基、 氰基、 卤代、 羰基、 硫代羰基、 0-氨基曱酰基、 N-氨基曱酰基、 0-硫代氨基曱酰基、 N-硫代氨基曱酰基、 C-酰氨基、 N-酰氨基、 S-亚磺酰氨基、 N-亚橫酰 氨基、 C-羧基、 0-羧基、 异氰酸根合、 氰硫基、 异硫氰酸根合、 硝基、 曱硅烷基、三卤代曱烷磺酰基、 -NR'R" (R,和 R"为本申请中定义的烃 基)或包括单-和二-取代的氨基基团在内的氨基 ,及其被保护的衍生物。

本申请所用的术语 "杂芳基" 指由碳原子和一至五个选自氮、 氧 和硫的杂原子组成的 5至 18员的芳环基团。 杂芳基基团中的氮、碳或 硫原子可以任意地被氧化; 氮原子可以任意地季铵化。 实例包括但不 限于氮杂卓基、 吖啶基、 苯并咪唑基、 苯并噻唑基、 苯并吲哚基、 苯 并噻二唑基、 苯并萘并呋喃基、 苯并噁唑基、 苯并间二氧杂环戊烯基、 苯并二噁英基、 苯并吡喃基、 苯并吡喃酮基、 苯并呋喃基、 苯并呋喃 酮基、 苯并噻 p 分基 (;苯并苯硫基)、 苯并三唑基、 苯并 [4,6]咪唑并 [1,2-a] 吡啶基、 咔唑基、 噌啉基、 二苯并呋喃基、 呋喃基、 呋喃酮基、 异噻 唑基、 咪唑基、 吲哚基、 吲唑基、 异吲哚基、 二氢吲哚基、 异二氢吲 哚基、 中氮茚基、 异噁唑基、 萘啶基、 噁二唑基、 2-氧代氮杂卓基、 噁唑基、 环氧乙烷基、 吩嗪基、 吩噻嗪基、 吩噁嗪基、 2,3-二氮杂萘 基、 喋啶基、 嘌呤基、 吡咯基、 吡唑基、 吡啶基、 吡嗪基、 嘧啶基、 哒嗪基、 喹唑啉基、 喹喔啉基、 喹啉基、 奎宁环基、 异喹啉基、 噻唑 基、 噻二唑基、 三唑基、 四唑基、 三嗪基以及苯硫基。 除非说明书中 另有明确说明, 否则术语 "杂芳基" 旨在包括被一个或多个选自如下 取代基的基团所任意取代的上述定义的环烃基 : 环烃基、 芳基、 杂芳 基、 杂脂环基、 羟基、 烃氧基、 芳氧基、 巯基、 烃硫基、 芳硫基、 氰 基、 代、 羰基、 硫代羰基、 0-氨基曱酰基、 N-氨基曱酰基、 0-硫代 氨基曱酰基、 N-硫代氨基曱酰基、 C-酰氨基、 N-酰氨基、 S-亚橫酰氨 基、 N-亚磺酰氨基、 C-羧基、 0-羧基、 异氰酸根合、 氰硫基、 异硫氰 酸根合、 硝基、 曱硅烷基、 三 代曱烷磺酰基、 -NR'R" (R,和 R"为本 申请中定义的烃基)或包括单 -和二 -取代的氨基基团在内的氨基, 及其 被保护的 †生物。

"任意的" 或 "任意地" 指后续叙述的状况可能出现或可能不出 现, 并且该叙述包括所述事件或状况发生的情况和 不发生的情况。 例 如, "任意取代的芳基" 指芳基基团可能被取代或可能不被取代, 并 且该叙述包括取代的芳基基团和未取代的芳基 基团。

"药物可接受的载体" 包括但不限于已经被美国食品与药品管理 局认可的而可用于人类或动物的任何佐剂、 载体、 赋形剂、 助流剂、 甜味剂、 稀释剂、 防腐剂、 染料 /着色剂、 香味增强剂、 表面活性剂、 润湿剂、 分散剂、 助悬剂、 稳定剂、 等渗压剂、 溶剂或乳化剂等对组 成药物组合物无副作用的各种形式的载体。

"药物可接受的盐" 包括 "药物可接受的酸加合盐" 和 "药物可 接受的碱加合盐" 。

"药物可接受的酸加合盐" 指保持游离碱的生物学有效性和性质 的那些盐, 所述酸加合盐是在生物学或其它方面合适的并 且是使用无 机酸或有机酸来形成的, 所述无机酸例如但不限于盐酸、 氢溴酸、 石克 酸、 硝酸、 磷酸等, 所述有机酸例如但不限于乙酸、 2,2-二氯乙酸、 己二酸、 褐藻酸、 抗坏血酸、 天冬氨酸、 苯蹟酸、 苯羧酸、 4-乙酰胺 基苯羧酸、 樟脑酸、 樟脑 -10-磺酸、 癸酸、 己酸、 辛酸、 碳酸、 肉桂 酸、 柠檬酸、 环己烷基氨基橫酸、 十二烷基硫酸、 乙烷 - 1 ,2-二橫酸、 乙烷横酸、 2-羟基乙烷横酸、 曱酸、 富马酸、 粘酸、 龙胆酸、 葡庚糖 酸、 葡糖酸、 葡糖醛酸、 谷氨酸、 戊二酸、 2-氧代-戊二酸、 甘油磷酸、 乙醇酸、 马尿酸、 异丁酸、 乳酸、 乳糖醛酸、 月桂酸、 马来酸、 苹果 酸、 丙二酸、 扁桃酸、 曱烷黄酸、 黏酸、 萘 - 1 ,5-二磺酸、 萘 -2-磺酸、 1-羟基 -2-萘曱酸、 烟酸、 油酸、 乳清酸、 草酸、 棕榈酸、 双羟蔡酸、 丙酸、 焦谷氨酸、 丙酮酸、 水杨酸、 4-氨基水杨酸、 癸二酸、 硬脂酸、 丁二酸、 酒石酸、 石克氰酸、 对曱苯蹟酸、 三氟乙酸、 十一碳烯酸等。

"药物可接受的碱加合盐" 指保持游离酸的生物学有效性和性质 的那些盐, 所述碱加成盐是在生物学或其它方面合适的。 向游离酸中 加入无机碱或有机碱来制备这些盐。 由无机碱衍生的盐包括但不限于 钠、 钾、 锂、 铵、 钙、 镁、 铁、 辞、 铜、 锰、 铝盐等。 优选的无机盐 为铵、 钠、 钾、 钙及镁盐。 由有机碱衍生的盐包括但不限于伯、 仲和 叔胺的盐、 包括天然存在的取代的胺在内的取代的胺、 环胺和碱性离 子交换树脂的盐, 例如氨、 异丙胺、 三曱胺、 二乙胺、 三乙胺、 三丙 胺、 二乙醇胺、 乙醇胺、 二曱氨基乙醇、 2-二曱氨基乙醇、 2-二乙氨 基乙醇、 二环己胺、 赖氨酸、 精氨酸、 组氨酸、 咖啡因、 普鲁卡因、 海巴明、 胆碱、 甜菜碱、 苄胺、 苯乙二胺、 乙二胺、 葡萄糖胺、 曱基 葡糖胺、 可可碱、 三乙醇胺、 氨基丁三醇、 嘌呤、 哌嗪、 哌啶、 N-乙 基哌啶、 聚胺树脂等。 特别优选的有机碱是异丙胺、 二乙胺、 乙醇胺、 三曱胺、 二环己胺、 胆碱和咖啡因。 结晶经常会产生本申请化合物的溶剂化物。正 如本文所用的那样, 术语 "溶剂化物" 指包含带有一个或多个溶剂分子的一个或多个 本申 请化合物分子的聚集体。 溶剂可以是水, 在这种状况下, 所述溶剂化 物是水合物。 或者, 溶剂可以是有机溶剂。 因此, 本申请化合物可以 以水合物的形式存在, 包括一水合物、 二水合物、 半水合物、 一倍半 水合物、 三水合物、 四水合物等, 以及以相应的溶剂化形式存在。 本 申请化合物可以是真正的溶剂化物, 但在其它情况下, 本申请化合物 可以仅保有不定的水或该化合物是水和某些不 定的溶剂的混合物。

"药物组合物 " 指本申请化合物与通常被本领域所接受的将生 物 活化化合物输送至诸如人类等哺乳动物的介质 所形成的制剂。 这样的 介质包括所有药物可接受的载体、 稀释剂或赋形剂。

"治疗有效量" 指当对哺乳动物, 优选对人类给药时, 本申请化 合物足以有效治疗(如下定义)哺乳动物的, 优选人类的细胞增殖异常 引起的疾病或疾病状态的量。 根据化合物、 疾病状态及其严重性、 以 及待治疗哺乳动物的年龄, 构成 "治疗有效量" 的本申请化合物的量 将会不同, 但是本领域的技术人员根据其自身的知识以及 本公开可以 依惯例确定本申请化合物的量。

本文所用的 "进行治疗" 或 "治疗" 涵盖患有相关疾病或病症的 哺乳动物, 优选人类中治疗相关的疾病或疾病状态, 并且包括:

(i) 预防疾病或疾病状态在哺乳动物中发生,尤其 是当该哺乳动物 易感于所述疾病状态, 但尚未被诊断出患有这种疾病状态时;

(ii) 抑制疾病或疾病状态, 即阻止其发生; 或者

(iii) 緩解疾病或疾病状态, 即使疾病或疾病状态消退。

正如本文所用的那样, 术语 "疾病" 和 "疾病状态" 可以相互交 换使用, 或者可以是不同的, 因为特殊的疾病或疾病状态可能并没有 已知的致病因子(因此不能用病因学解释), 因此其不被公认为是疾病, 而是被认为是不期望的疾病状态或病症, 其中临床医生已经鉴定出或 多或少的特定系列的症状。

具体实施方案

一方面, 本申请涉及式 (I)所示的化合物、 其药物可接受的盐、 其 溶剂化物或其药物可接受的盐的溶剂化物:

(I) 其中:

R 1 表示 H、 F、 OH、 任意取代的烃基或任意取代的烃氧基;

R 2 表示 H或 OH;

W表示 0或 NH;

R 3 表示 H、 F、 OH、 任意取代的烃基或任意取代的烃氧基;

R 4 表示 F或 OR 7 , 其中 R 7 表示 H或 2 -吡喃基;

N

R 5 — R 6 表示含有一个 N原子的五元、 六元或七元任意取代的饱 和杂环烃基、 任意取代的不饱和杂环烃基或任意取代的芳香 杂环基, 或者由 2个五元、 六元或七元环组成的任意取代的稠环基。

在某些实施方案中 , C Cs烃基选 d-C 4 烃基或 d-C 6 烃基。

在某些实施方案中 , C C8烃基选 d-C 8 烷基、 C 2 -C 8 烯基或 C 2 -C 8 炔基。

在某些实施方案中 , C 烃基选 d-C 6 烷基、 C 2 -C 6 烯基或 C 2 -C 6 炔基。

在某些实施方案中 , C C8烃基选 d-C4烷基、 C 2 -C 4 烯基或 C 2 -C 4 炔基。

在某些实施方案中 , d-C 8 烃氧基选自 d- 烃氧基或 d-C 6 烃氧基。 在某些实施方案中 , C C 8 烃氧基选自 C C 8 烷氧基、 C C 6 烷氧基 或 C r C 4 烷氧基。

在某些实施方案中 , R 1 表示 H、 CH 3 或 OCH 3

在某些实施方案中 , R 3 表示 H、 F、 CH 3 、 CH 2 CH 3 、 OH、 OCH 3 或 OCH 2 CH 3

在某些实施方案中, R 3 表示 H、 CH 3 、 OH或 OCH 3

在某些实施方案中, R 3 表示 CH 3

在某些实施方案中, 所述任意取代的饱和杂环烃基、 任意取代的 不饱和杂环烃基、 任意取代的芳香杂环基或任意取代的稠环基中 还含 有 1-2个其他相同或不同的杂原子。

在某些实施方案中, 所述任意取代的饱和杂环烃基、 任意取代的 不饱和杂环烃基、 任意取代的芳香杂环基或任意取代的稠环基中 还含 有 1-2个相同或不同的 N, 0或 S原子。

N 在某些实施方案中 R 5 — R 6 选自式 (II)所示基团、 式 (V)所示基团 或式 (;

其中 n表示 1或 2; X表示 C = 0或 CR 21 R 22 ; Y表示 C

CR 21 R 22 ; Q表示 CH或 N; R 1G R 1 1 3 J 1

、 R 1 1 R 12 、 、 R 1J 5 ,

、 R 16 R 21 和 R 22 分别表示11、 F、 Cl、 CN、 OH、 COOC 1-4 烃基、 OC 1-4 烃基、 C 1-4 烃基 或 NR 18 R 19 ; R 18 和 R 19 分别表示 H或 C 1-6 烃基, 或 NR 18 R 19 —起表示 吡咯烷 -1-基、 哌啶 -1-基或吗啡啉 -1-基

N 在某些实施方案中, R )所示基团 其中 R 16 表示 H、 F、 Cl、 CN、 OH、 C¾、 CH 2 C¾、 CH 2 CH 2 CH 3 、 OCH 3 、 OCH 2 CH 3 、 OCH 2 CH 2 CH 3 、 COOCH 3 、 COOCH 2 CH 3 、 COOCH 2 CH 2 CH 3 、 N(CH 3 ) 2 、 N(CH 2 CH 3 ) 2 、 吡咯烷 -1-基、 哌啶 -1-基或 吗啡啉 -1-基。

N

在某些实施方案中, R 5 — R 6 表示 1-吡咯基、 丁二酰亚胺基、 戊二 酰亚胺基、 丁内酰胺 -1-基、 戊内酰胺 -1-基、 3-曱基 -吡咯 -1-基、 3-曱氧 基 -吡咯 -1-基、 3-曱基-丁二酰亚胺基、 3-曱氧基-丁二酰亚胺基、 3-曱 基-戊二酰亚胺基、 3-曱氧基-戊二酰亚胺基、 3-曱基-丁内酰胺 -1-基、 3—曱氧基-丁内酰胺 -1—基、 3-曱基-戊内酰胺 -1-基、 3-曱氧基-戊内酰胺 -1—基、 4-曱基-戊内酰胺 -1-基、 4-曱氧基-戊内酰胺 -1-基、 2-氰基吗 4 啉基、 2-吡咯啉 -1-基或邻苯二曱酰亚胺基。

N

在某些实施方案中, R 5 — R 6 表示 1-吡咯基、 丁二酰亚胺基、 戊二 酰亚胺基、 丁内酰胺 -1-基或戊内酰胺 -1-基。

另一方面, 本申请涉及药物组合物, 其包含药物可接受的载体以 及治疗有效量的式 (I)所示的化合物、 其药物可接受的盐、 其溶剂化物 或其药物可接受的盐的溶剂化物:

R 1 表示 H、 F、 OH、 任意取代的烃基或任意取代的烃氧基;

R 2 表示 H或 OH;

W表示 0或 NH;

R 3 表示 H、 F、 OH、 任意取代的烃基或任意取代的烃氧基;

R 4 表示 F或 OR 7 , 其中 R 7 表示 H或 2 -吡喃基; N

/ \

R 5 — R 6 表示含有一个 N原子的五元、 六元或七元任意取代的饱 和杂环烃基、 任意取代的不饱和杂环烃基或任意取代的芳香 杂环基, 或者由 2个五元、 六元或七元环组成的任意取代的稠环基。

在某些实施方案中, 药物组合物被制成适于口服、 口含、 静脉注 射、 腹腔注射、 皮下注射、 肌肉注射、 滴鼻、 滴眼、 吸入、 肛内给药、 阴道给药或表皮给药的药物剂型。

在某些实施方案中, 药物组合物被制成溶液剂、 水针、 粉针、 冻 干粉针、 口服液、 糖浆、 片剂、 丸剂、 胶嚢剂、 颗粒剂、 凝胶、 软胶 嚢、 栓剂、 气雾剂或乳膏剂。

在某些实施方案中, 药物组合物被制成粉针、 冻干粉针、 水针、 乳剂或混悬剂。

在某些实施方案中, 药物组合物还含有赋形剂、 润滑剂、 崩解剂、 助流剂、 增溶剂、 填充剂、 溶剂、 稀释剂、 助悬剂、 渗透压调节剂、 緩沖剂、 止痛剂、 防腐剂、 抗氧化剂、 甜味剂、 着色剂和 /或粘合剂。

能够用于本申请的增溶剂的示例性实例包括但 不限于, 聚乙二醇

(其包括但不限于聚乙二醇 400、 聚乙二醇 600或聚乙二醇 2000) , 吐 温类(其包括但不限于吐温 20、 吐温 40或吐温 80) , 聚氧乙烯蓖麻油、 聚氧乙烯氢化蓖麻油、 聚乙烯吡咯烷酮、 泊洛沙姆、 卵磷脂、 大豆卵 磷脂、 脑磷脂、 磷脂酸、 二棕榈酸磷脂酰胆碱、 氢磷脂酰乙醇氨、 磷 脂酰丝氨酸、 胆固醇、 二氨胆固醇、 大豆甾酰糖苷、 丙二醇、 D-甘露 醇、 海藻糖、 苯曱酸苄酯、 乙醇、 三氨基曱烷、 碳酸钠、 柠檬酸钠、 水杨酸钠、 醋酸钠、 三乙醇胺、 大豆 <甾醇合麦角固醇。

能够用于本申请的赋形剂的示例性实例包括但 不限于, 乳糖、糖、 D-甘露醇、 D-山梨醇、 淀粉、 α-淀粉、 糊精、 结晶纤维素、 低取代的 羟丙基纤维素、 羧曱基纤维素钠、 阿拉伯胶、 支链淀粉、 轻质无水硅 酸、 合成硅酸铝和硅酸铝镁。

能够用于本申请的润滑剂的示例性实例包括但 不限于,硬脂酸镁、 硬脂酸钙、 滑石粉、 硅胶和十二烷基硫酸镁。

能够用于本申请的粘合剂的示例性实例包括但 不限于, α-淀粉、 蔗糖、 明胶、 阿拉伯胶、 曱基纤维素、 乙基纤维素、 羧曱基纤维素、 羧曱基纤维素钠、 结晶纤维素、 糖、 D-甘露醇、 海藻糖、 糊精、 支链 淀粉、 羟丙基纤维素、 羟丙基曱基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。

能够用于本申请的崩解剂的示例性实例包括但 不限于, 羧曱基淀 粉钠、 低取代羟丙基纤维素、 交联聚乙烯吡咯烷酮、 交联羧曱基纤维 素钠、 交联羧甲基淀粉钠和处理琼脂。

能够用于本申请的助流剂的示例性实例包括但 不限于微粉硅胶、

Cab-O-Sil (Cabot公司)、 Arosil (Degussa公司)和水合硅铝酸钠。

本发明所述的填充剂的示例性实例包括但不限 于, 乳糖、 糖、 淀 粉、 甘露醇、 赤藓糖醇、 糖粉、 糊精和微晶纤维素。

能够用于本申请的溶剂的示例性实例包括但不 限于, 注射用水、 生理盐水、 林格溶液、 乙醇、 丙二醇、 聚乙二醇、 芝麻油、 玉米油、 橄榄油和棉子油。

能够用于本申请的助悬剂的示例性实例包括但 不限于: 表面活性 剂如硬脂酰基三乙醇胺、 月桂基硫酸钠、 月桂基氨基丙酸、 卵磷脂、 苯扎氯铵、 苯乙氯铵、 甘油一硬脂酸酯; 亲水性聚合物如聚乙烯醇、 聚乙烯 咯烷嗣、 羧甲基纤维素钠、 甲基纤维素、 羟甲基纤维素、 羟 乙基纤维素、 羟丙基纤维素等; 聚溶剂化物和聚氧乙烯硬化蓖麻油。

能够用于本申请的渗透压调节剂的示例性实例 包括但不限于, 氯 化钠、 甘油、 D-甘露醇、 D-山梨醇或葡萄糖等。

能够用于本申请的緩沖剂的示例性实例包括但 不限于, 磷酸盐、 醋酸盐、 碳酸盐和柠檬酸盐緩沖液。

能够用于本申请的止痛剂的示例性实例包括但 不限于苯甲醇。 能够用于本申请的防腐剂的示例性实例包括但 不限于, 对羟苯甲 酮、 氯代丁醇、 苯甲醇、 苯乙醇、 脱氢醋酸和山梨酸。

能够用于本申请的抗氧化剂的示例性实例包括 但不限于, 亚硫酸 盐和抗坏血酸盐。

能够用于本申请的着色剂的示例性实例包括但 不限于: 水溶性食 用枸橼黄染料 (食用染料如食用红 No.2或 No.3 , 食用黄 No.4或 No.5 , 食用蓝 No. l或 No.2); 水不溶性色沉染料 (如水溶性食用枸橼黄染料的 铝盐)、 日落黄、 柠檬黄或胭脂红; 和天然染料 (如 β-胡萝卜素、 叶绿 素、 铁丹)。

能够用于本申请的甜味剂的示例性实例包括但 不限于, 天然或人 工甜味剂, 如糖精钠、 甘草次酸二钾、 木糖醇、 阿司巴甜、 甜橙固体 香精、 甜蜜素、 山梨糖、 蔗糖、 葡萄糖和甜菊甙。

又一方面, 本申请涉及制备式 (I)所示的化合物、 其药物可接受的 盐、 其溶剂化物或其药物可接受的盐的溶剂化物的 方法:

(I) 其中:

R 1 表示 H、 F、 OH、 任意取代的烃基或任意取代的烃氧基;

R 2 表示 H或 OH;

W表示 0或 NH;

R 3 表示 H、 F、 OH、 任意取代的烃基或任意取代的烃氧基;

R 4 表示 F或 OR 7 , 其中 R 7 表示 H或 2 -吡喃基;

N

/ \

R 5 — R 6 表示含有一个 N原子的五元、 六元或七元任意取代的饱 和杂环烃基、 任意取代的不饱和杂环烃基或任意取代的芳香 杂环基, 或者由 2个五元、 六元或七元环组成的任意取代的稠环基,

所述方法包括: 将式 (VII)所示化合物或式 (VII)所示化合物与盐 酸、 硫酸、 磷酸、 曱酸、 乙酸、 曱磺酸、 苯橫酸或对曱苯橫酸中的一 种或一种以上的混合物形成的盐与式 (VIII)所示化合物在酸或 /和碱性 试剂的存在下反应得到式 (I)所示化合物,

(VII) (VIII) 其中, 式 (VII)中 R 1 、 R 2 、 R 3 、 R 4 和 W表示的基团与式 (I)中 R 1 、 R 2 、 R 3 、 R 4 和 W表示的基团相同; 式 (VIII)中 R 16 与式 (VI)中 R 16 表示 的基团相同, R 21 和 R 22 分别表示 H或任意取代的烃基。

在某些实施方案中, 式 (VII)所示化合物的盐选自盐酸盐、硫酸盐、 磷酸盐、 曱酸盐、 乙酸盐、 曱磺酸盐、 乙磺酸盐、 苯磺酸盐或对曱苯 磺酸盐。

在某些实施方案中, 所述酸性试剂选自盐酸、 硫酸、 磷酸、 曱酸、 乙酸、 丙酸、 丁酸、 戊酸、 己酸、 曱横酸、 乙横酸、 苯横酸、 对曱苯 橫酸、 柠檬酸、 酒石酸、 乳酸、 苹果酸及其混合物。

在某些实施方案中, 所述酸性试剂的用量为式 (VII)所示化合物的 0.05-500 倍 (摩尔量)。 在某些实施方案中, 所述酸性试剂的用量为式 (VII)所示化合物的 0.2-50倍 (摩尔量), 在某些实施方案中, 所述酸性 试剂的用量为式 (VII)所示化合物的 0.7-5倍 (摩尔量)。

在某些实施方案中, 所述碱性试剂选自碳酸钾、 碳酸铯、 碳酸钠、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 乙酸钠、 乙酸钾、 磷酸 钠、 磷酸钾、 磷酸氢二钠、 磷酸氢二钾、 乳酸钠、 乳酸钾、 柠檬酸钠、 柠檬酸钾、 酒石酸钠、 酒石酸钾、 苹果酸钠、 苹果酸钾、 丙酸钠、 丙 酸钾、 丁酸钠、 丁酸钾、 丁二酸钠、 丁二酸钾、 戊酸钠、 戊酸钾、 戊 二酸钠、 戊二酸钾及其混合物。

在某些实施方案中, 碱性试剂的用量为式(VII)所示化合物的 0.05-500 倍 (摩尔量)。 在某些实施方案中, 碱性试剂的用量为式 (VII) 所示化合物的 0.2-50倍 (摩尔量)。 在某些实施方案中, 碱性试剂的用 量为式 (VII)所示化合物的 0.7-5倍 (摩尔量)。 在某些实施方案中, 反应温度为 -10-150。C。 在某些实施方案中, 反应温度为 0-100。C, 在某些实施方案中, 反应温度为 10-80。C。

在某些实施方案中, 反应在溶剂中进行。

能够用于本申请的溶剂的示例性实例包括但不 限于, 二氯曱烷、 三氯曱烷、 Ν,Ν-二曱基曱酰胺、 二曱亚砜、 乙二醇二曱醚、 乙醇、 曱 醇、 异丙醇、 四氢呋喃、 乙酸乙酯、 乙酸曱酯、 丙酸曱酯、 丙酸乙酯、 乙二醇二乙醚、 Ν,Ν-二乙基曱酰胺、 1,2-二氯乙烷、 乙腈、水和式 (VIII) 所示化合物。

在某些实施方案中, 向反应中加入有机碱作为缚酸剂或催化剂。 能够用于本申请的有机碱的示例性实例包括但 不限于三乙胺、 三 曱胺、 二异丙基乙胺、 4-二曱氨基吡啶、 4-(1-吡咯烷基)吡啶、 吡啶或 Ν-曱基吗啉。

在某些实施方案中, 作为缚酸剂时, 碱的用量为式 (VII)所示化合 物的摩尔量的 0.5-10倍。 在某些实施方案中, 作为缚酸剂时, 碱的用 量为式 (VII)所示化合物的摩尔量的 1-5倍;

在某些实施方案中, 作为催化剂时, 碱的用量为式 (VII)所示化合 物的摩尔量的 0.01-2倍。 在某些实施方案中, 作为催化剂时, 碱的用 量为式 (VII)所示化合物的摩尔量的 0.05-0.2倍。

在某些实施方案中,式 (VII)所示化合物或其盐与式 (VIII)所示化合 物的投料摩尔比为 1 :0.1-1 : 10000。 在某些实施方案中, 式 (VII)所示化 合物或其盐与式 (VIII)所示化合物的投料摩尔比为 1 :0.5-1 : 1000。 在某 些实施方案中,式 (VII)所示化合物或其盐与式 (VIII)所示化合物的投料 摩尔比为 1 : 1-1 :500。

又一方面, 本申请涉及制备式 (I)所示的化合物、 其药物可接受的 盐、 其溶剂化物或其药物可接受的盐的溶剂化物的 方法:

(I) 其中:

R 1 表示 H、 F、 OH、 任意取代的烃基或任意取代的烃氧基;

R 2 表示 H或 OH;

W表示 0或 NH;

R 3 表示 H、 F、 OH、 任意取代的烃基或任意取代的烃氧基;

R 4 表示 F或 OR 7 , 其中 R 7 表示 H或 2 -吡喃基;

N

/ \

R 5 — R 6 表示含有一个 N原子的五元、 六元或七元任意取代的饱 和杂环烃基、 任意取代的不饱和杂环烃基或任意取代的芳香 杂环基, 或者由 2个五元、 六元或七元环组成的任意取代的稠环基,

所述方法包括: 将式 (VII)所示化合物或式 (VII)所示化合物与盐 酸、 硫酸、 磷酸、 曱酸、 乙酸、 曱磺酸、 苯橫酸或对曱苯橫酸中的一 种或一种以上的混合物形成的盐与式 (IX)所示化合物反应得到式 (X) 所示化合物,式 (X)所示化合物在脱水剂的作用下反应得到式 (I)所示化 合物,

(IX) (X)

其中, 式 (IX)中 R 10 、 R"、 R 12 、 R 13 和 n所表示基团与式 (II)中 R 10 、 R 11 R 12 、 R 13 和 n所表示基团相同; 式 (X)中 R 10 、 R"、 R 12 、 R 13 和 n 所表示基团与式 (II)中 R 1G 、 R"、 R 12 、 R 13 和 n所表示基团相同, 式 (X) 中 R R 2 、 R 3 、 R 4 和 W所表示基团与式 (VII)中 R R 2 、 R 3 、 R 4 和 W 所表示基团相同。

在某些实施方案中, 反应在二氯曱烷、 三氯曱烷、 四氯化碳、 乙 酸乙酯、 乙酸曱酯、 丙酸曱酯、 丙酸乙酯、 1,2-二氯乙烷、 丙酮、 四 氢呋喃、 乙二醇二曱醚、 乙二醇二乙醚、 Ν,Ν-二曱基曱酰胺、 Ν,Ν-二 乙基曱酰胺、 二曱基亚砜、 乙腈、 水或其混合物中进行。

在某些实施方案中, 向反应中加入催化剂。

能够用于本申请的催化剂的示例性实例包括但 不限于吡啶、 4 -二 曱胺基吡啶、 4-二乙胺基吡啶和 4- (吡咯烷 -1-基)-吡啶。

在某些实施方案中, 催化剂的用量为式 (VII)所示化合物的摩尔量 的 0.01-10倍。 在某些实施方案中, 催化剂的用量为式 (VII)所示化合 物的摩尔量的 0.02-5倍。 在某些实施方案中, 催化剂的用量为式 (VII) 所示化合物的摩尔量的 0.05-1倍。

在某些实施方案中, 向反应中加入缚酸剂。

能够用于本申请的缚酸剂的示例性实例包括但 不限于三乙胺、 三 曱胺、 吡啶、 二异丙基乙胺、 Ν-曱基吗啡啉、 Ν-曱基哌啶、 Ν-乙基哌 啶、 4-二曱胺基吡啶、 4-二乙胺基吡啶、 4- (吡咯烷 -1-基)-吡啶、 碳酸 钾、 碳酸钠、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾、 碳酸铯、 氢氧化钠和氢氧化钾。

在某些实施方案中, 缚酸剂的用量为式 (VII)所示化合物的摩尔量 的 0.4-20倍。 在某些实施方案中, 缚酸剂的用量为式 (VII)所示化合物 的摩尔量的 0.8-10倍。 在某些实施方案中, 缚酸剂的用量为式 (VII)所 示化合物的摩尔量的 1-5倍。

在某些实施方案中, 反应温度为 -20-100。C。 在某些实施方案中, 反应比较适合的温度为 -10-80。C。 在某些实施方案中, 反应的最佳温 度为 -5-80°C。

在某些实施方案中, 式 (IX)所示化合物与式 (VII)所示化合物或其 盐的投料摩尔比为 1 :0.1-1 : 10。 在某些实施方案中, 式 (IX)所示化合物 与式 (VII)所示化合物或其盐的投料摩尔比为 1 :0.5-1 :5。 在某些实施方 案中, 式 (IX)所示化合物与式 (VII)所示化合物或其盐的投料摩尔比为 1 :0.8-1 :3。

能够用于本申请的脱水剂的示例性实例包括但 不限于, DCC (二环 己基碳化二亚胺)、 EDC HC1(1-乙基 -3-(3-二曱胺基丙基)碳化二亚胺 盐酸盐)、 CDI(N,N,-羰基二咪唑)或 DIC(N,N,-二异丙基碳化二亚胺)。

在某些实施方案中,脱水剂的用量为式 (X)所示化合物的摩尔量的 0.1-10倍。 在某些实施方案中, 脱水剂的用量为式 (X)所示化合物的摩 尔量的 0.5-5倍。 在某些实施方案中, 脱水剂的用量为式 (X)所示化合 物的摩尔量的 1-3倍。

在某些实施方案中, 反应温度为 -10-120。C, 在某些实施方案中, 反应温度为 0-100。C。 在某些实施方案中, 反应温度为 20-100。C。

在某些实施方案中, 反应在二氯曱烷、 三氯曱烷、 乙酸乙酯、 乙 酸曱酯、 丙酸乙酯、 丙酸曱酯、 丙酮、 四氢呋喃、 乙二醇二曱醚、 乙 二醇二乙醚、 Ν,Ν-二曱基曱酰胺、 Ν,Ν-二乙基曱酰胺、 二曱基亚砜、 乙腈或其混合物中进行。

又一方面, 本申请涉及制备式 (I)所示的化合物、 其药物可接受的 盐、 其溶剂化物或其药物可接受的盐的溶剂化物的 方法:

(I) 其中:

R 1 表示 H、 F、 OH、 任意取代的烃基或任意取代的烃氧基;

R 2 表示 H或 OH;

W表示 0或 NH;

R 3 表示 H、 F、 OH、 任意取代的烃基或任意取代的烃氧基;

R 4 表示 F或 OR 7 , 其中 R 7 表示 H或 2 -吡喃基;

N

/ \

R 5 — R 6 表示含有一个 N原子的五元、 六元或七元任意取代的饱 和杂环烃基、 任意取代的不饱和杂环烃基或任意取代的芳香 杂环基, 或者由 2个五元、 六元或七元环组成的任意取代的稠环基,

所述方法包括: 将式 (VII)所示化合物或式 (VII)所示化合物与盐 酸、 硫酸、 磷酸、 曱酸、 乙酸、 曱磺酸、 苯橫酸或对曱苯橫酸中的一 种或一种以上的混合物形成的盐与式⑧所示化 合物反应得到式⑨或式 ⑩所示化合物, 式⑨或式⑩所示化合物在脱水剂的作用下反应 得到式 (I)所示化合物

其中, 式⑧中 R 15 和 Q表示的基团与式 (V)中 R 15 和 Q表示的基团 相同。式⑨中 R 15 和 Q表示的基团与式 (V)中 R 15 和 Q表示的基团相同, 式⑨中 R R 3 、 R 4 、 R 2 和 W所代表基团相同与式 (VII)所示化合物中 R 1 , R 3 、 R 4 、 R 2 和 W所代表基团相同。 式⑩中 R 15 和 Q表示的基团与 式 (V)中 R 15 和 Q表示的基团相同, 式⑦中 R R 3 、 R 4 、 R 2 和 W所代 表基团相同与式 (VII)所示化合物中 R R 3 、 R 4 、 R 2 和 W所代表基团 相同。

在某些实施方案中, 反应在二氯曱烷、 三氯曱烷、 四氯化碳、 乙 酸乙酯、 乙酸曱酯、 丙酸曱酯、 丙酸乙酯、 1,2-二氯乙烷、 丙酮、 四 氢呋喃、 乙二醇二曱醚、 乙二醇二乙醚、 Ν,Ν-二曱基曱酰胺、 Ν,Ν-二 乙基曱酰胺、 二曱基亚砜、 乙腈、 水或其混合物中进行。

在某些实施方案中, 向反应中加入催化剂。

能够用于本申请的催化剂的示例性实例包括但 不限于吡啶、 4 -二 曱胺基吡啶、 4-二乙胺基吡啶和 4- (吡咯烷 -1-基)-吡啶。

在某些实施方案中, 催化剂的用量为式 (VII)所示化合物的摩尔量 的 0.01-10倍。 在某些实施方案中, 催化剂的用量为式 (VII)所示化合 物的摩尔量的 0.02-5倍。 在某些实施方案中, 催化剂的用量为式 (VII) 所示化合物的摩尔量的 0.05-1倍。

在某些实施方案中, 向反应中加入缚酸剂。

能够用于本申请的缚酸剂的示例性实例包括但 不限于三乙胺、 三 曱胺、 吡啶、 二异丙基乙胺、 Ν-曱基吗啡啉、 Ν-曱基哌啶、 Ν-乙基哌 啶、 4-二曱胺基吡啶、 4-二乙胺基吡啶、 4- (吡咯烷 -1-基)-吡啶、 碳酸 钾、 碳酸钠、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾、 碳酸铯、 氢氧化钠和氢氧化钾。

在某些实施方案中, 缚酸剂的用量为式 (VII)所示化合物的摩尔量 的 0.4-20倍。 在某些实施方案中, 缚酸剂的用量为式 (VII)所示化合物 的摩尔量的 0.8-10倍。 在某些实施方案中, 缚酸剂的用量为式 (VII)所 示化合物的摩尔量的 1-5倍。

在某些实施方案中, 反应温度为 -20-100。C。 在某些实施方案中, 反应温度为 -10-80。C。 在某些实施方案中, 反应温度为 0-80。C。

在某些实施方案中, 式 (VII)所示化合物或其盐与式⑧所示化合物 的投料摩尔比为: 1 :0.2-1 : 10。 在某些实施方案中, 式 (VII)所示化合物 或其盐与式⑧所示化合物的投料摩尔比为: 1 :0.5-1 :5。 在某些实施方 案中, 式 (VII)所示化合物或其盐与式⑧所示化合物的投 摩尔比为: 1 :0.8-1 :3。

能够用于本申请的脱水剂的示例性实例包括但 不限于, DCC (二环 己基碳化二亚胺)、 EDC HC1(1-乙基 -3-(3-二曱胺基丙基)碳化二亚胺 盐酸盐)、 CDI(N,N,-羰基二咪唑)和 DIC(N,N,-二异丙基碳化二亚胺)。 在某些实施方案中, 脱水剂的用量为式⑨或⑩所示化合物的摩尔 量的 0.1-10倍。 在某些实施方案中, 脱水剂的用量为式⑨或⑩所示化 合物的摩尔量的 0.5-5 倍。 在某些实施方案中, 脱水剂使用量为式⑨ 或⑩所示化合物的摩尔量的 1-3倍。

在某些实施方案中, 反应温度为 -10-120。C。 在某些实施方案中, 反应温度为 0-100。C。 在某些实施方案中, 反应温度为 20-100。C。

在某些实施方案中, 反应在二氯曱烷、 三氯曱烷、 乙酸乙酯、 乙 酸曱酯、 丙酸乙酯、 丙酸曱酯、 丙酮、 四氢呋喃、 乙二醇二曱醚、 乙 二醇二乙醚、 Ν,Ν-二曱基曱酰胺、 Ν,Ν-二乙基曱酰胺、 二曱基亚砜、 乙腈或其混合物中进行。

在某些实施方案中, 向反应中加入催化剂。

能够用于本申请的催化剂的示例性实例包括但 不限于, 吡啶、 4- 二曱氨基吡啶、 4-二乙氨基吡啶和 4- -1-基)吡啶

在某些实施方案中, 催化剂的用量为式⑨或⑩所示化合物的摩尔 量的 0.01-1倍。 在某些实施方案中, 催化剂的用量为式⑨或⑩所示化 合物的摩尔量的 0.02-0.8倍。 在某些实施方案中, 催化剂的用量为式 ⑨或⑩所示化合物的摩尔量的 0.03-0.5倍。 的方法, 其包括向需要所述方法的个体给予治疗有效量 的 所示的 化合物、 其药物可接受的盐、 其溶剂化物或其药物可接受的盐的溶剂 化物:

R 1 表示 H、 F、 OH、 任意取代的烃基或任意取代的烃氧基; R 2 表示 H或 OH;

W表示 0或 NH;

R 3 表示 H、 F、 OH、 任意取代的烃基或任意取代的烃氧基; R 4 表示 F或 OR 7 , 其中 R 7 表示 H或 2 -吡喃基;

N

R 5 — R 6 表示含有一个 N原子的五元、 六元或七元任意取代的饱 和杂环烃基、 任意取代的不饱和杂环烃基或任意取代的芳香 杂环基, 或者由 2个五元、 六元或七元环组成的任意取代的稠环基。

在某些实施方案中, 所述细胞增殖异常引起的疾病或疾病状态为 癌症。

在某些实施方案中, 所述癌症选自前列腺癌、 乳腺癌、 卵巢癌、 肝癌、 胃癌、 小细胞肺癌、 非小细胞肺癌、 肠癌、 结肠癌、 霍奇金病、 非霍奇金淋巴瘤、 直肠癌、 脑癌、 尿道癌、 肾癌、 膀胱癌、 子宫癌、 胰腺癌、 头颈癌、 黑色素瘤、 各种血癌、 淋巴癌和多发性骨髓癌。

在某些实施方案中, 式 (I)所示的化合物、 其药物可接受的盐、 其 一种或一种以上的其

状态的化合物的示例性实例包括但不限于其 他种类抗癌药、 免疫增强 剂、 抗癌增效剂、 激素和中药制剂。

在某些实施方案中, 联合使用时可以是同时使用, 也可以相继使 用。

能够与本申请的式 (I)所示的化合物、 其药物可接受的盐、 其溶剂 化物或其药物可接受的盐的溶剂化物联合使用 的其他用于治疗细胞增 殖异常引起的疾病或疾病状态的化合物的示例 性实例包括但不限于, 紫杉醇、 环磷酰胺、 5-氟尿嘧啶、 沙利多胺、 顺铂、 revimid、 HKI272 , tarceva、 Irresa, Actimid、 BIBW2992 , revlimid (来那度胺)、 三嗪衍生 物如六曱密胺; 酶如天冬酰胺酶; 抗菌剂如博来霉素、 更生霉素、 柔 红霉素、 阿霉素、 伊达比星、 丝裂霉素、 表阿霉素或普卡霉素; 烷化 剂如白消安、 卡铂、 卡氮芥、 苯丁酸氮芥、 顺铂、 环磷酰胺、 达卡巴 嗪、 异环磷酰胺、 罗氮芥、 氮芥、 苯丙氨酸氮芥、 曱基苄肼或噻替哌; 抗代谢剂如克拉屈滨、 阿糖胞苷、 氟尿苷、 氟达拉滨、 氟尿嘧啶、 羟 基脲、 巯嘌呤、 曱氨蝶呤、 吉西他滨、 喷托他丁或硫鸟嘌呤; 抗有丝 分裂剂如依托泊苷、 紫杉醇、 替尼泊苷、 长春花碱、 长春烯碱或长春 新碱; 激素药如芳香酶抑制剂如氨鲁米特; 皮质 类如地塞米松、 泼 尼松或黄体生成素释放激素 (LH-RH); 抗雌激素剂如他莫昔芬、 福美 司坦或来曲唑; 抗雄激素剂如氟利坦; 生物反应调节剂如淋巴因子中 的阿地流津或其他白细胞介素; 干扰素如干扰素 -α; 生长因子如红细 胞生成素、 非格司亭或沙格司亭(sagramostim); 分化剂如维生素 D衍 生物如西奥骨化醇 (seocalcitol); 全反式视黄酸; 免疫调节剂如左旋咪 唑; 单克隆抗体; 肿瘤坏死因子 α; 或血管生成抑制剂。

在某些实施方案中, 与本申请的式 (I)所示的化合物、 其药物可接 受的盐 其溶剂化物或其 物可接^:的盐的溶剂化物联合使用的 ^他 氟脲嘧啶、 依托泊苷、 环磷酰胺、 顺铂、 卡铂、 长春新碱、 吉西他滨、 长春烯碱、 苯丁酸氮芥、 阿霉素、 苯丙氨酸氮芥、 西奥骨化醇及其混 合物。 实施例

虽然任何本领域技术人员能够依据上述公开的 一般技术来制备本 申请化合物, 但为方便起见, 本说明书中的其它地方提供更加详细的 本申请化合物的合成技术。 另外, 本领域技术人员已知合成中所使用 的所有试剂及反应条件并且可以由普通的商品 来源获得。

通过但不限于以下的实施例说明本申请化合物 的合成。 实施例 1

3,-吡咯基表阿霉素

在 1L的三口瓶中加入 3.076g表阿霉素(Epirubicin)盐酸盐, 加入 300ml蒸馏水和 300ml 1 ,2-二氯乙烷, 30ml 2, 5-二曱氧基四氢呋喃和 6ml 冰醋酸。 氩气保护下加热回流 45min, 反应结束。 反应液冷却至 室温, 将反应液倒入 200ml的冰水中, 静置分液。 有机相用 200ml饱 和食盐水洗一次, 无水硫酸镁干燥, 过滤旋干; 水相在冰浴搅拌下加 入 100ml 5%碳酸氢钠水溶液, 用氯仿萃取 (50mlx3) , 合并氯仿层, 氯 仿层用 100ml饱和食盐水洗一次, 过滤旋去溶剂, 所得粗品与上述所 得粗品合并, 柱层析提纯, 氯仿: 曱醇 = 35: 1 洗脱, 得产品 2.91g。 MS: 592 (M-l) 实施例 2

3,-吡咯基表阿霉素

在 1L的三口瓶中加入 3.076g表阿霉素(Epirubicin)盐酸盐, 加入 500ml蒸馏水, 30ml 2, 5-二曱氧基四氢呋喃, 6ml冰醋酸和 435mg 乙 酸钠。 氩气保护下于 50°C搅拌反应 4hr, 反应结束。 反应液冷却至室 温, 抽滤得滤饼。 滤饼重结晶即得目标化合物。 MS: 592(M-1) 实施例 3

3,-吡咯基 -4,- (吡喃 -2-基)表阿霉素

用实施例 1或实施例 2中的方法, 以 4,- (吡喃 -2-基)表阿霉素为原 料制备得到。 MS: 677 实施例 4

3,-丁二酰亚胺基表阿霉素

50ml 单口圓底瓶中加入 lOOmg 表阿霉素盐酸盐, 用 3ml DMF (Ν,Ν-二曱基曱酰胺)溶解, 加入 63μ1 DIEA (二异丙基乙基胺)和 2mg DMAP (4-二曱胺基吡啶)搅拌 lOmin, 加入 21mg丁二酸酐, 氩气保护 下室温搅拌 1 小时。 旋干反应液, 所得残余物中加入 20ml蒸馏水和 10ml氯仿, 抽滤, 得滤饼。 将所得滤饼真空干燥, 取 18mg转入 50ml 单口瓶中,加入 5ml二氯曱烷 (分子筛干燥), 12μ1三乙胺 (分子筛干燥), 再加入 69mg三聚氯氰,室温搅拌过夜。反应液中加入 20ml二氯曱烷, 用 20ml水洗一次,所得有机相用 20ml饱和食盐水洗一次,旋去溶剂, 得粗品。 薄层层析纯化, 氯仿: 曱醇 = 22: 1展开, 得目标化合物。 MS: 624(M-1)

制备该化合物的第二种方法: 50ml单口圓底瓶中加入 lOOmg表阿 霉素盐酸盐, 用 3ml DMF溶解, 加入 63 μ1 DIEA (二异丙基乙基胺)和 2mg DMAP (4-二曱胺基吡啶)搅拌 lOmin, 加入 21mg丁二酸酐, 氩气 保护下室温搅拌 1小时。旋干反应液, 所得残余物中加入 20ml蒸馏水 和 10ml氯仿,抽滤,得滤饼。将所得滤饼真空干 ,取 18mg转入 50ml 单口瓶中, 加入 5ml二氯曱烷 (分子筛干燥), 加入 28 mg CDI (羰基二 咪唑), 加热回流 lhr。 反应液中加入 20ml二氯曱烷, 用 20ml水洗一 次, 所得有机相用 20ml饱和食盐水洗一次, 旋去溶剂, 得粗品。 薄层 层析纯化, 氯仿: 曱醇 = 22: 1展开, 得目标化合物。 MS: 624(M-1) 用实施例 4中的方法合成下列化合物: 实施例 5

-戊二酰亚胺基表阿霉 MS: 638(M-1) 实施例 6

3,-顺丁烯二酰亚胺基表阿霉素 MS: 623 实施例 7

3,- (吡啶并 -(2,3)丁二酰亚胺基)表阿霉素 MS: 674 实施例 8

3,- (苯并 -(2,3)丁二酰亚胺基)表阿霉素 MS: 673 实施例 9

3,-丁内酰胺基表阿霉素

取 10mg表阿霉素盐酸盐溶于 5ml无水 DMF, 冰浴降温至 0-5。C, 加入 7mg 二异丙基乙胺搅拌 lOmin, 加入 2.4mg 4-氯丁酰氯, 反应 30min。 冰浴下加入 100ml水, 用氯仿萃取 3次(5mlx3); 合并氯仿层, 用饱和食盐水洗一次, 无水硫酸镁干燥, 过滤旋去溶剂。 薄层层析纯 化, 氯仿: 曱醇 = 95:5展开。 所得 8mg产品溶于 3ml无水 DMF, 通 氩气保护,冰浴降温至 -5-0。C加入 0.3mg氢化钠,搅拌 24hr。反应结束, 加入 50ml水, 用氯仿萃取 3次(5mlx3), 合并氯仿层, 饱和食盐水洗 一次, 无水硫酸镁干燥, 过滤旋去溶剂。 薄层层析纯化, 氯仿: 曱醇 = 30: 1展开, 得产品 6mg。 MS: 611 实施例 10

细胞毒测试 (MTS Assay) 1. 细 株和试剂

HePG-2: 人源肝癌细 株;

A549: 人源肺癌细包株;

LO VO:人源结肠癌细胞株;

A431 : 表皮样细胞株

THP-1 : 人源白血病细胞株;

U937: 人源淋巴癌细胞株;

NCI-H460: 人源肺癌细胞株;

NCI-H446: 人源肺癌细包株;

DU-145: 人源前列腺癌细胞株;

786-0: 人源肾癌细胞株;

HL-60: 人源白血病细包株; K562: 人源白血病细胞株;

PC-3 : 人源前列腺癌细胞株;

RPMI 1640 培养液;

MTT: 四氮唑蓝; DMSO: 二曱亚砜; 96孔细胞培养盘;

2. 细胞生长抑制活性测定

(1) 细胞培养及药物处理

细胞接种于含 10%胎牛血清的 RPMI 1640细胞培养液中(补充青 霉素、 链霉素各 100ku/L), 培养器亚置于 37。C含 5%C0 2 的细胞培养 箱中, 每 2-3天换液一次, 0.25%胰蛋白酶液消化, 传代和收集细胞。

将对数生长期细胞, 用含 10%胎牛血清的 RPMI 1640培养液配制 成所需浓度的细胞悬液,按每孔 3000-5000细胞(ΙΟΟμΙ)加入到 96孔细 胞培养板中, 培养 24hr后每孔加入不同浓度的受试品 ΙΟΟμΙ, 每个浓 度有 4个平行孔。 培养 72hr-120hr后弃上清, 每孔加入 ΙΟΟμΙ新鲜配 制的 0.5mg/ml MTT的无血清培养液, 37。C培养 4hr后弃上清。以 200μ1 DMSO溶解曱臜, 轻度振荡 15min后, 用酶标仪在检测波长 570nm、 参比波长 450nm测定光吸收值 (OD-值)。

(2) 数据处理

数据用 x±s表示; 抑制率 = (对照组 OD-值 -给药组 OD-值) /对照 组 OD-值 x l00%; 用最大抑制率 I max 和半数有效浓度 (IC 5 。)表示抗癌效 应。 用 MicroCal Origin软件作图, 及该软件中的四参数 Logistic程序 拟合受试物对肿瘤细胞生长的抑制曲线, 求出抑制肿瘤细胞增殖的半 数有效浓度 (IC 5 。: g/ml)。

(3) 结果

受试物的暴露浓度为 0.001 g/ml、 0.003 g/ml、 0.009 g/ml、

0.027 g/ml、 0.082 g/ml、 0.247 g/ml、 0.741 g/ml、 2.222 g/ml、 6.667 g/ml、 20 g/ml; 阿霉素(阳性药)暴露浓度为 1.25 g/ml、 5 g/ml、 20 g/ml。 96孔板中, 每孔接种 3000-5000个细胞, 每个浓度 4个平行 孔。表 1列出了化合物在 ΙμΜ浓度下对 HL-60细胞的生长抑制率,表 2列出了化合物对多种肿瘤细胞的抑制活性。 受试化合物在 ΙμΜ浓度下对 HL-60细胞的生长抑制率 化合物 抑制率(%) 实施例 1 80

实施例 4 62

实施例 5 35 实施例 6 43

实施例 7 10

实施例 8 71 受试化合物对肿瘤细胞的抑制活性

根据以上细胞数据, 本发明所公开的化合物对人源癌细胞均具有 抑制活性, 且其中的实施例 1化合物活性与表阿霉素的活性相当或更 好,并且对多种人源肿瘤细胞株,如人白血病 K562、人前列腺癌 PC-3、 淋巴癌 U937、 肾癌 786-0、 肺癌 A549等细胞系均有非常强的生长抑 制作用。 因此, 本发明的化合物具有广谱的抗肿瘤活性。 实施例 11

小鼠体内最大耐受剂量 (MTD)实验

1. 实验材料

(1) 实验动物: 昆明小鼠 9只, 雄 5雌 4。 体重 20-22g (购于中国 医学科学院实验动物中心, 许可证号: scxk (津) 2005-0001)

(2) 实验药物: 实施例 1化合物

(3) 材料: 1ml —次性注射器 (江西洪达医疗器械集团有限公司, 批号 060928)

2. 实验方法

9只昆明小鼠,雄 5雌 4。各只给药实施例 1化合物 (20mg/kg, iv), 给药体积 20ml/kg。 观察小鼠 14 日内中毒和死亡情况。

实施例 1化合物溶液配制方法: 称取实施例 1化合物 4.53mg, 加 入 4(^L DMSO(二曱基亚砜)溶解, 再加入 340μ RH40(聚氧乙烯蓖麻 油),混合均匀后, 加入 4.156 mL 生理盐水。 混合均匀后, 经 0.45μηι 滤膜过滤后即得 lmg/ml 实施例 1化合物的溶液。

观察时间: 观察 14天。

观察指标: 体重、 外观、 呼吸、 行为、 反射、 排便。 实验结果:

单次静脉注射实施例 1化合物后小鼠的平均体重 (g)

单次静脉注射实施例 1化合物后小鼠的死亡率 实施例 1化合物小鼠尾静脉给药, 给药量为 20mg/kg, 给药体积 为 20ml/kg, 共 9只小鼠, 观察 14天, 动物体重无明显变化, 且未出 现动物死亡, 其余指标未发现明显异常。 实验结束时解剖未发现明显 异常现象。 以上结果表明本发明化合物在小鼠上有较好的 耐受性。 从前述中可以理解, 尽管为了示例性说明的目的描述了本申请的 具体实施方案, 但是在不偏离本申请的精神和范围的条件下可 以作出 各种修改。 因此, 本申请只受所附权利要求的限制。