Die Erfindung betrifft Epoκycarbacyclinzwischenprodukte, Verfahren zu ihrer stereospezifischen Herstellung aus Z-Isomeren der entsprechenden Carbacy- clinvorstufen und ihre Verwendung zur Herstellung von pharmazeutisch wirk¬ samen Carbacyclinen.

In EP 335827 wird ein Verfahren beschrieben, das die Z-Allylalkohole der Formel IV an der Hydroκygruppe durch Bildung des Acetats schützt und durch Hydroκylierung und Perjodatspaltung der Doppelbindung zum Ausgangsmaterial ( eton), aus dem die Allylalkohole wieder hergestellt werden können, zu¬ rückführt.

Bei der Synthese der Allylalkohole wird dann allerdings ein ca. 50 zu 50

Gemisch der Stereoisomeren III und IV gebildet, welches chromatographisch getrennt werden muß.

Aus DE 33 38 832 sind Epoκycarbacyclincärbons'äure-Derivate der allgemeinen

Formel

und deren Nutzung zur Umwandlung von Z- in E-Isomere bekannt, denen das Sauerstoffatom in der oberen Kette fehlt.

E. Vedejs und P.L. Fuchs beschreiben die Inversion von einfachen Epoκiden mit dieser Methode (J.Am.Che .Soc. (1973), 822 und J.Am.Chem.Soc. (1971), 4072).

Bei der Synthese von (5E)-3-0κa-6a-carba-prostaglandin-I -Derivaten der Formel

OH

2 worin A, W, D, E und R die in der Formel I angegebene Bedeutung haben, wird eine Stufe durchlaufen, die zu etwa 50Z aus dem gewünschten Allylal- kohol mit einer E-konfigurierten Doppelbindung III,

¹

1 * worin A, W, D, E, R und R die in der allgemeinen Formel I angegebene Be¬ deutung haben, und zu etwa 50. aus dem für die weitere Synthese unbrauch¬ baren Allylalkohol IV mit einer Z-konfigurierten Doppelbindung,

1 9 worin A, W, D, E, R und R die in der Formel I angegebene Bedeutung haben, besteht.

Die Mischung der E- und Z-Alkohole der Formeln III und IV muß chromatogra¬ phisch getrennt werden.

In DE 30 8 906, 33 06 123 und 33 06 125 werden derartige E-konfigurierte Alkohole der Formel III zu pharmakologisch wirksamen |5E)-3-Oκa-6a-carba- prostaglandin-I -Derivaten II umgesetzt (siehe auch W. Skuballa et al., J.Med.Chem. (1986), 21. 313).

Über die Epoκycarbacycliπzwischenprodukte der Formel I gelingt es in vor¬ teilhafter Weise, die für die weitere Synthese wertlosen, Z-konfigurierten Allylalkohole der Formel IV dem Carbacyclinsyntheseverfahren als E-Isomere zuzuführen. Die Erfindung besteht aus den Epoκycarbacyclinvorstufen der Formel I,

worin

A eine -C=C-Gruppe,

W eine Hydroκymethylengruppe, in der die OH-Gruppe durch eine Trialkylsilyl Diphenylalkylsilyl- oder Triphenylsilylgruppe geschützt ist, CH ₃ D eine -CH-CH -Gruppe, E eine -C≡C-Gruppe, R eine Hydroκygruppe, die wie die Hydroκyg.'uppe in W subϊtituiert sein kann,

2 R eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1-7 C-Atomen bedeutet und 3 R eine Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydrofuranylgruppe darstellt.

Die Alkylreste der Trialkylsilylgruppe in W und R können gleich oder ver¬ schieden sein und 1-8 C-Atome enthalten, wie z.B. Dimethyl-tert. -butylsi- lyl, Triethylsilyl, Triisopropylsilyl, Theκyldimethylsilyl (Theκyl = 2,3,3- Trimethylpropyl) . Der Alkylrest der Diphenylalkylsilylgruppe in W und R kann z.B. Methyl,

Ethyl, Propyl, tert.-Butyl und Heκyl bedeuten, d.h. 1-6 C-Atome aufweisen.

2 Die geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-7 C-Atomen in R kann z.B. sein: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Bu¬ tyl, n-Pentyl, n-Heκyl, n-Heptyl. Bevorzugt sind Alkylgruppen mit 1-4 C-

Atomen.

2 Alkenyl mit 1-7 C-Atomen für R bedeutet Propenyl, Butenyl, 2-Butenyl,

3-Butenyl, Isobutenyl, u.s.w. Bevorzugt sind Alkenyle mit 1-4 C-Atomen.

2 Bei den Alkinylgruppen mit 1-7 C-Atomen für R sind ebenfalls Alkinyle mit

1-4 C-Atomen bevorzugt, wie z.B. -CH -C≡CH, -C=C-CH , -CH -C=C-CH .

- H ₂ -CH ₂ -C≡CH u.s.w.

Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung von Verbin¬ dungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Bicyclo[3.3.0]oct- 3-yliden-ethanol der Formel II

tl

1 2 worin A, W, D, E, R und R die oben angegebene Bedeutungen haben, nach vorheriger, unter Säurekatalyse durchgeführter Umsetzung mit Dihydrofuran oder -pyran epoκidiert.

Die Umsetzung mit Dihydrofuran oder Dihydropyran geschieht unter Säurekata¬ lyse in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Diethylether, Di- oκan, Ethylenglycol-dimethylether, Methylenchlorid, Heκan, Heptan, Toluol zu einem Acetal.

Die Säurekatalyse kann durch Mineralsä'uren wie Salz- oder Schwefelsäure oder sauren Ionenaustauscher oder organische Säuren, wie z.B. Trifluores- sigsäure erfolgen. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, zweckmäßig erfolgt sie bei Raumtemperatur.

Die Epoκidierung der geschlitzten Derivate kann mit den dem Fachmann bekann¬ ten Reagenzien durchgeführt werden, besonders bevorzugt sind das Magnesium¬ salz der Perphthalsäure oder m-Ch orperbenzoesäure.

Die Umsetzung kann unter Zusatz von Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumhy- drogencarbonat erfolgen, um säurekatalysierte Zersetzungsreaktionen zu ver¬ hindern.

Die Epoκidierung wird im allgemeinen zwischen 0°C und 60°C in einem inerten Lösungsmittel, wie Heκan, Heptan, Dichlormethan, 1 , 2-Dichlorethan, Diethyl¬ ether oder Tetrahydrofuran durchgeführt.

Die Erfindung besteht außerdem in der Verwendung der Epoκycarbacyclinvor- stufen der Formel I zur Herstellung von Allylalkoholen der Formel III,

R ¹

worin A , W, D , E , R 1 und R 2 die oben angegebene Bedeutung haben , durch Um¬ setzung mit einer Phosphorverbindung der Formel VI ,

Li-P ( R ) , ( VI ) ,

worin R eine C -C ₁₀ ~Arylgruppe oder eine C_-C ₁₃ -Aralkylgruppe bedeutet, anschließender Umsetzung mit einer Verbindung der Formel VII.

R ⁵ -Q (VII),

worin R eine C -C, -Alkylgruppe und Q ein Halogenatom, eine C^C, -Alkylsul- fonyloκygruppe oder eine C _B -C ₇ -Arylsulfonyloκygruppe bedeutet, und Abspal¬ tung der allylischen Hydroκylschutzgruppe.

Die geschützten Epoκide der Formel I lassen sich mit einer Phosphorverbin¬ dung der Formel VI öffnen.

Die Umsetzung erfolgt zwischen 0°C und 30°C in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Diethylether, Dichlormethan, 1 ,2-Dichlorethan, Heκan, Toluol etc.

Die Reaktion der ringgeöffneten Epoκyverbindungen mit R Q erfolgt zwischen 0°C und 50°C in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Diethyl¬ ether, Dichlormethan, Heκan, Toluol etc., bevorzugt in dem Lösungsmittel, in dem auch die Epoκidöffnung durchgeführt wird (Eintopfreaktion) .

Das Phosphoniumsalz IX erleidet spontan eine Eliminierung zu Derivaten der Formel X,

1 2 3 in denen A. W, D, E, R , R und R die in der Formel I angegebene Bedeutung haben.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel X werden durch Abspaltung der

3 allylischen Hydroκylschutzgruppe R in die E-Allylalkohole der Formel III umgewandelt.

Die selektive Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt unter saurer Katalyse.

Mineralsäuren wie Salz- oder Schwefelsäure oder organische Säuren, wie Trifluoressigsä ^' ure, Zitronensäure etc. in Wasser. Methanol oder Ethanol führen zur Zersetzung des sehr empfindlichen Allylalkohols (III) oder spalten die Silylschutzgruppen ab.

Überraschenderweise wurde gefunden, daß die Schutzgruppenspaltung in Iso- propanol mit saurem Ionenaustauscher (Amberlyst 15) bei erhöhter Temperatur sehr sauber und vollständig gelingt.

Mit dem oben beschriebenen fünfstufigen Verfahren wird somit die vollstän¬ dige und stereospezifische Umwandlung der Verbindungen mit der Formel IV zu Verbindungen der Formel III erreicht.

Nach Beendigung der Reaktion kann das gewünschte Produkt aus der Reaktions¬ mischung mit Hilfe herkömmlicher Methoden gewonnen werden. Beispielsweise umfaßt eine geeignete Gewinnungsmethode das GieBen der Reaktionsmischung in Wasser, Eκtraktion mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lö¬ sungsmittel, das Trocknen des organischen Eκtraktes und schließlich die Destillation des Lösungsmittels aus dem Eκtrakt, um das gewünschte Produkt zu gewinnen.

Das Produkt kann gegebenenfalls weiter mit Hilfe üblicher Techniken, wie der Umkristallisation, der präparatiw~n Dünnschichtchromatographie oder der Säulenchromatographie gereinigt werden.

Die entsprechenden Umsetzungen mit Verbindungen der Formel IV mit unge-

3 schützter Hydroκylgruppe (R =H) gelingen nicht.

Die Wahl der Tetrahydrofuranylgruppe oder Tetrahydropyranylgruppe als 0H-

3 Schutzgruppe R ist kritisch, weil diese nicht mit der Phosphorverbindung reagiert und sich in Gegenwart der Silylether bzw. des empfindlichen Allyl- alkohols III abspalten läßt.

Die in dem Verfahren beschriebenen Ausgangsverbindungen III und IV sind in den DE-OS 30 48 906, 33 06 123 und 33 06 125 beschrieben.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert :

Beispiel 1

(1S.2S,3R,5S)-3-tert.Butyl-dimethylsilyloκy-2-[(3S,4S)-3 -tert.butyl-dime- thylsilyloκy-4-methyl-1 ,6-nonadlinyl]-7-[ (Z)-2-perhydro-2-furyloκy)-ethy- lydenJ-bicyclo[3. 3.0]octan

50 g 2- (Z)-(1S,5S.6S,7R)-7-tert.Butyl-dimethyldilyloκy-6-[(3S,4S)- 3-tert.- butyl-dimethylsilyloκy-4-methyl-1.6-nonadiinyl]-bicyclo[3.3 .09Joct-3-yliden -ethanol werden unter Stickstoff in 1000 ml Heκan gelöst. Bei Raumtempera¬ tur werden 2 g Amberlyst 15 und 64 g Dihydroduran zugegeben. Die gelbliche Lösung wird 12 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. DC-Kontrolle (Heκan/ MTB 8:2) zeigt komplette Umsetzung (Rf AM = 0.13, RF Prod. = 0.55). 150 ml Natriumhydrogencarbonatlδsung werden schnell zugetropft und es wird 30 Minuten nachgerührt. Die Heκanphase wird abgetrennt, über Natriumsulfat ge¬ trocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. 2000 g Silicagel, Laufmit¬ tel: Heκan/Ethylacetat 95:5. Ausbeute: 47.8 g = 84,7 l d.Th.

(1S,2S.3R,5S)-3-tert.Butyl-dimethylsιlyloκy-2-[(3S.4S)- 3-tert.butyl-dime- thylsilyloκy-4-methyl-1.6-nonadiinyl]-7-[ (Z)-2-perhydro-2-furyloκy)-ethy- lyden]-bicyclo[3. 3.0]octan

Analyse: C H 0 Si ber. 70,29 10.16 10.3 9.13 gef. 69.92 10.07

Stufe 2

(1S,5S.6S,7R)-7-tert.Butyl-dimethylsilyloκy-6-[(3S.4S)-3 -tert.butyl-dime- thylsilyloκy-4-methyl-1.6-nonadiinyl]-3- (perhydro-2-furyloκymethyl)spiro- [bicyclo[3. 3.0]octan-3,2 '-oκiran]

66,26 g Monoperoκyphthalsäure-Mg-Salz*6 H O und 127,4 g NaHCO werden in 500 ml THF suspendiert und 46,5 g (1S,2S,3R,5S)-3-tert.Butyl-dimethylsilyl- oκy-2-[(3S S)-3-tert.butyl-dimethylsilyloκy-4-methyl-1 ,6-nonadiinyl]-7- ^{[ (} Z ⁾ -2-perhydro-2-furyloκy)-ethyliden]-bicyclo[3. 3.0]octan zugetropft. Die Suspension wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend für 4 Stunden auf 50°C erwärmt. Die Mischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, es werden 300 ml MTB zugegeben und 175 ml gesättigte Natriumsulfit-Lösung zugetropft, dabei wird die Temperatur der Lösung auf 20° gehalten. Die Reaktionsmischung wird mit 200 ml Wasser und 100 ml MTB verdünnt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wird zweimal mit je 200 ml MTB eκtra- hiert die die vereinigten organischen Phasen zweimal mit je 200 ml Wasser gewaschen, über Natrium getrocknet und am Rotationsverdampfter eingeengt.

Ausbeute: 46,06 g = 96,5 l d. Th.

MS,5S,6S,7R)-7-tert.Butyl-dimethylsilyloκy-6-[(3S,4S)-3- tert.butyl-di e- thylsilyloκy-4-methyl-1 ,6-nonadiinyl]-3-(perhydro-2-furyloκymethyl)spiro- -C icyclo[3. 3.0]octan-3,2'-oκiran]

Analyse: C H 0 Si ber. 68.51 9,90 12,67 8.90 gef. 68,37 9,71 Stufe 3

Lithium-diphenylphosphid

Zu 3,67 g Lithium-Draht in einem trockenem 100 ml Dreihalskolben in 50 ml THF werden bei 20-22°C Innentemperatur 39 g Chlor-diphenyl-phosphin zuge¬ tropft. Es wird über Nacht bei Raumtemperatur (20-23°C) nachgerührt, dabei wird die Reaktions vervollständigt. Der Überschuß Li-Draht verbleibt an der Oberfläche der Lösung. Mit einer Spritze wird ein Aliquot der tiefroten Lö ^¬ sung entnommen, mit Wasser in einem Meßkolben hydrolysiert und ein Aliquot davon gegen 0,01 r. HC1 titriert. Ausbeute: quantitativ

Analytik: Titration gegen 0,01 n HC1

Gehalt Gesamtalkali 1,55 m

_ERSA TZBLATT

^■ 1 1 ^*

Stufe 4

( 1S.2S.3R.5S)-3-tert.Butyl-di ethylsilyloκy-2-COS.4S)-3-tert.butyl- 1 ,6-nonadiinyl]-7-[2-perhydro-2-furyloκ )-1-diphenylphosphanyl-ethyl]- bιcyclo[3. 3.0]octan-7-ol und

( IS.2S.-3R.5S)-3-tert.Butyl-dιmethylsilyloκy-2-[(3S.4S)-3-t ert.butyl-dime¬ thylsilyloκy-4-methy1-1 ,6-nonadiinyl]-7-[2-perhydro-2-furyloκy)-1-diphenyl- methyl-phosphonium-ethyl]-bicyclo[3.3.0]-octan-7-ol-Jocid und ( IS,2S.3R.5S)3-tert.Butyl-dimethylsilyloxy-2-[(3S.4S)-3-tert. butyl-dime¬ thylsilyloκy-4methy1-1 ,6-nonadiinyl]-7-[(E)-2-perhydro-2-furyloκy(-etlryl- yden]-bicyclo[3.3.0]oc an

45.5 g (1S.5S.6S,7R)-7-tert.Butyl-dimethylsilyloκy-6-[(3S.4S)-3-te rt.butyl- dimethylsilyloκy-4-methy1-1 ,6-nonadiinyl]-3-(perhydro-2-furyloκymethyD- spiro-[bicyclo[3. 3.0]octan-3,2'-oxiran] werden in 280 ml abs. THF gelöst. Bei ca. 10°C Innentemperatur wird eine Losung von 110 ml Lithiumdiphenyl- phosphid (1,55 m) zugetropft. D e Losung färbt sich gegen Ende der Zugabe dunkelrot. Es wird eine Stunde bei 10-20 C nachgerührt. Bei 10-20°C werden 19,64 ml Methyliodid zugetropft. Die Lösung wird farblos und ein weißer Niederschlag (Methyl-diphenyl-phosphinoκid) fällt aus. Es wird 15 Minuten nachgerührt. Zur Reaktionsmischung werden 200 ml Wasser und 200 ml MTB zuzugeben, die Phasen getrennt und die wässrige Phase mit 100 ml MTB eκtrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 200 ml Wasser und 100 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird über 600 g Kieselgel filtriert. (Laufmittel Hexan/Ethylacetat 95:5). Ausbeute: 35,5 g = 80,0 7. d. Th.

(1S.2S.3R.5S)-3-tert.Butyl-dimethylsilyloxy-2-[(3S.4S)-3- tert.butyl-dime¬ thylsilyloκy-4-methyl-1 ,6-nonadiinyl]-7-[(E)-2-perhydro-2-furyloκy)-ethy- liden]-bicyclo[3. 3.0]octan

Stufe 5 :

2-<(E)-(1S ,5S. 6S. 7R)-7-tert.Butyl-dimethylsilyloκy-6-[(3S.4S)-3-tert.- butyl-dimethylsilyloxy-4-methyl-1 ,6-nonadiinyl]-bicyclo[3.3.0]oct-3-yli- den>-ethanol

30 g MS, 2S, 3R, 5S)-3-tert.Butyl-dimethylsilyloxy-2-[(3S,4S)-3-tert.- butyl-dimethylsilyloκy-4-methyl-1 ,6-nonadiinyl]-7-[(E)-2-(perhydro-2-furyl- oxy)-ethyliden]-bicyclσ[3.3.03octan werden in 375 ml Isopropanol gelöst. Bei 20-23°C werden 6 g Amberlyst 15 zugegeben und die Mischung für 4,5 Stunden auf 50°C Innentemperarur erwärmt. Die Lösung wird auf 20-23°C abge¬ kühlt, der Ionentauscher abfiltriert, mit 100 ml Isopropanol nachgewaschen und das Filtrat mit 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung versetzt (pH 8-9). Die Mischung wird auf ca. 150 ml eingeengt und in 200 ml Ethylacetat und 200 ml Wasser aufgenommen, die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit je 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinig¬ ten organischen Phasen werden mit 200 ml gesättigter Kochsalzlösung gewa¬ schen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotations erdampfer eingeengt. Das Rohprodukt wird chromatographisch auf Kieselgel gereinigt. Ausbeute: 19,48 g = 73,3 Z d. Th.