La présente invention a pour objet des composés formant un ester d'allyle substitué par un groupe difluorométhylène.

Elle a également pour objet une voie de synthèse de ces composés ainsi que leur utilisation dans des procédés de cycloaddtions, notamment des cycloadditions 3+2.

Au cours de la dernière décennie, les composés porteurs de groupes fluoroalcoylés ont pris beaucoup d'ampleur, notamment dans l'agrochimie et les produits pharmaceutiques.

En particulier, les hétérocycles, notamment azotés et notamment à 5 chaînons, sont devenus relativement fréquents quand ils portent des groupements (-CF2). Toutefois, la synthèse de tels composés est difficile et nécessite souvent une séquence d'étapes élevée.

Aussi, un des buts de la présente invention est de fournir une famille de précurseur des ces hétérocycles azotés. L'utilisation de ces précurseurs devant être aisée, ne doit pas nécessiter de nombreuses étapes.

Un autre but de la présente invention est de fournir un procédé de synthèse desdits précurseurs.

Un autre but de la présente invention est de fournir une technique d'utilisation de ces précurseurs.

Ces buts, et d'autres qui apparaîtront par la suite, sont atteints au moyen de composés de formule (I) :

dans laquelle : Rf est un radical porteur d'un groupe perfluorométhylène lequel groupe assure la liaison avec le reste de la molécule : Ri et R3, qui peuvent être les mêmes ou différents, sont choisis parmi l'hydrogène et les radicaux alcoves ou aryles ; T est un groupe électroattracteur tel que-O-H soit un acide dont le pKa (dans l'eau) est au plus égal à8, avantageusement à 6, de préférence à 5.

Selon la présente invention, il est souhaitable que le groupe-O-H constitue un acide dont le pKa est au moins égal à 1, avantageusement à 2. En effet, il est souhaitable que le groupe ne constitue pas un bon groupe partant, et ce, tant pour l'utilisation comme précurseur de cycloaddition que pour sa synthèse.

Il est souhaitable que Ri et R3 n'encombrent pas trop la molécule, aussi convient-il d'éviter que Ri et/ou R3 soient attachés à la double-liaison par un carbone tertiaire, voire secondaire Ainsi, il est préférable qu'au moins un des Ri et R3 soit un alcoyle léger (léger, c'est-à- dire d'au plus 4 carbones) ou mieux encore, un hydrogène.

Ainsi, il est préféré que Ri soit hydrogène ; il est également préféré que R3 soit hydrogène ; et il est encore plus préféré que Ri et R3 soient hydrogènes.

Avantageusement Rf est de formule (II) GEA- (CX2) p- où : - les X, semblables (c'est-à-dire qu'ils sont identiques) ou différents, représentent un chlore, un fluor ou un radical de formule CnFsn+i avec n entier au plus égal à 5, de préférence à 2, avec la condition que les X du groupement méthylène porteur de la liaison ouverte ne soient pas chlore et que l'un d'entre eux au moins soit un atome de fluor, avantageusement les X du méthylène porteur de la liaison ouverte sont ou bien des atomes de fluor ou bien un atome de fluor et un radical de formule CnF2n+1 (de tels radicaux sont en effet considérés comme étant électroniquement voisins des atomes de fluor), - GEA est un groupe hydrocarboné ou électro-attracteur (c'est à dire que la constante de Hammett ap (sigma p) est >0, avantageusement au moins égal

à, 0,2), de préférence inerte, avantageusement, quand p est égal à 1, un groupe électroattracteur (cf. lignes précédentes) ; - p est un entier positif, c'est-à-dire qu'il ne peut comprendre la valeur 0.

GEA est avantageusement fluor surtout quand p est inférieur ou égal à 2.

Les X sont avantageusement tous des fluors surtout quand p est inférieur ou égal à 2.

Une autre valeur de GEA (groupe électroattracteur) est la valeur chlore ; dans ce cas, GEA est un chlore. p représente un entier avantageusement au plus égal à 4, de préférence à 2 ; GEA représente avantageusement un groupe électroattracteur dont les éventuelles fonctions sont inertes dans les conditions de la réaction, avantageusement fluor ou un reste perfluoré de formule CnF2n+1, avec n entier au plus égal à 8, avantageusement à 5, Le nombre total de carbones de Rf est avantageusement compris entre 1 et 15, de préférence entre 1 et 10.

II est intéressant que Rf soit de formule CrF2r+, avec r entier positif allant de 1 à 10, avantageusement de 1 à 5, de préférence de 1 à 3.

La présente invention est particulièrement intéressante pour les Rf de bas poids moléculaire, c'est-à-dire ceux qui sont relativement volatils (c'est-à-dire correspondant à un RfH dont le point d'ébullition sous pression atmosphérique est au plus égal à 100°C).

La technique est particulièrement intéressante pour les Rf ayant un radical présentant un nombre impair de carbones et une mention particulière doit être faite pour les Rf en Ci, C2 et C3. Ainsi les radicaux trifluorométhyle, pentafluoroéthyle et heptafluoropropyles comptent parmi les valeurs préférées du Rf.

Selon la présente invention, il est préférable que V représente un acyle, avantageusement tel que le pKa (mesuré ou ramené à une valeur dans l'eau) soit au moins égal à environ 2 (l'expression environ sert ici à souligner que le nombre qui le suit correspond à un arrondi mathématique), avantageusement à environ 3.

Usuellement-O-H est un acide alcanoïque, avantageusement de 1 à 8 atomes de carbone, de préférence de 2 à 5.

Economiquement, la valeur de T égale à acétyle est la plus intéressante.

Ainsi que cela a été mentionné plus haut, un autre but de la présente invention est de fournir une voie d'accès aisée aux molécules mentionnées d-dessus.

Ce but est atteint au moyen d'un procédé de synthèse du composé de formule (1), qui comporte la mise en contact d'un composé de formule (III) : (Où E (xi) représente un groupe partant halogène (plus lourd que le fluor, av chlore ou brome) ou pseudohalogène tel que EH présente une constante de Hammett au moins égale à celle de l'acide trifluoroacétique, avantageusement au moins égale à celle de l'acide mésylique) avec une base choisie parmi les bases azotées fortes dont l'acide associé présente un pKa au moins égal à 12 parmi les bases anioniques avec la condition que lorsque la base est une base anionique non azotée cette dernière est en présence d'un solvant ou un mélange de solvants polaires.

Jusqu'à ce jour, l'accès aux composés de formule (I) n'est pas décrit ; une bonne raison pour cela, est que la voie la plus directe à partir de composés connus est difficile est malaisée et, en général, conduit à des produits autres que celui désiré (voir en particulier les exemples comparatifs).

Les composés de formule (III) sont des composés fragiles dont la purification est souvent difficile, voire quasiment impossible, en raison de l'instabilité, notamment thermique, des composés de formule (III), surtout quand E représente un halogène formant un bon groupe partant tel que brome ou iode.

Le dérivé chloré est un peu plus stable.

La technique de synthèse des composés de formule (III) a été décrite dans la demande internationale PCT WO 01/58833, déposée au nom de la Demanderesse.

D'une manière générale, on peut réaliser la synthèse des composés de formule (III) par la réaction définie par l'équation ci-après : R) initiateur Rf' - O R2 Z

avec Z représentant un groupe méthylène (éventuellement substitué mais de préférence non substitué) porteur de T-0-et E limité ici à CI et Br, voir) (mais l'iodure de suffonyle n'est pas stable ; son existence qui ne pourrait être que transitoire, n'a pas été démontrée et ne peut être mise en oeuvre, sauf à le faire in situ).

L'arrachement de l'acide HE de la molécule de formule (III) pour donner la molécule de formule (I) est difficile à contrôler, la plupart des bases donnant des réactions de substitution nucléophile ou de dégradation, voire d'élimination d'un halogène du groupe Rf.

A la suite de l'étude qui a mené à la présente invention, il a été montré qu'en choisissant certaines bases, la réaction pouvait avoir lieu dans le sens désiré. II a également été montré que d'autres bases pouvaient être utilisées à condition de choisir les conditions opératoires, et notamment le milieu réactionnel.

On peut ainsi indiquer que peuvent donner de bons résultats les bases ci-après : - les bases non anioniques dans lesquelles un doublet d'azote est conjugué avec une liaison double carbone-azote ; ces bases peuvent être utilisées, soit seules en quantités stoechiométriques ou sur-stoechiométriques, soit être utilisées en quantités quatalitiques avec une autre base, de préférence plus basique que ces dites bases non-anioniques ; en particulier ces bases peuvent être utilisées avec les bases ci- après, qui elles sont en principe utilisées en quantités stoechiométriques ou sur- stoechiométriques ; - les bases azotées anioniques qui donnent de bons résultats, mais sont en général coûteuses, et dont l'effet est d'autant meilleur que l'on utilise comme solvants des solvants polaires aprotiques ; - les bases anioniques non azotées, avantageusement non issues d'un alcool ou de l'eau (les ions hydroxydes et alcoolates sont respectivement à proscrire et de préférence à éviter). Ces bases ne donnent de bons résultats que lorsqu'on utilise un solvant polaire dont l'indice donneur est au moins égal à 10, avantageusement à 15, de préférence à 20.

Lorsque les solvants polaires sont utilisés selon le procédé de l'invention, il est préférable que ces solvants polaires présentent une constante diélectrique s (epsilon) au moins égale à 7. Par ailleurs, lorsque le solvant est basique, c'est-à-dire lorsqu'il présente un nombre donneur élevé (supérieur à 20), il est préférable que cette basicité soit relativement faible au sens de la basicité de Bronsted, c'est-à-dire que le pKa de l'acide associé dudit solvant soit supérieur à 5, avantageusement à 6, plus préférentiellement à 7.

Avantageusement, ledit milieu réactionnel est aprotique et anhydre. En particulier, il est souhaitable que ce milieu aprotique et anhydre soit tel que l'acide le plus fort présent dans le milieu, compte non tenu du substrat présente un pKa au moins égal à 20, mieux à 25, avantageusement à 30, de préférence à 35. Cette contrainte vise à éviter les réactions parasites lors de l'arrachement du proton du substrat par la base ; en effet les anions issus de l'arrachement d'un proton par une base sont des nucléophiles qui peuvent conduire à une réaction de substitution nucléophile laquele n'est pas désirée.

Ainsi il est préférable qu'il ne se forme pas de tels anions. D'une manière plus générale il est préférable que les constituants du mélange réactionnel ne soit pas, au contact de la base utilisée, susceptibles de donner des anions nucléophies. Les acides forts (pKa s 2), voire même moyens (2<pKas 4, 5) ne gênent pas à proprement parler la réaction car ils consomment de la base en ne donnant que des anions peu ou pas nucléophiles, et donc que peu ou pas de réaction (s) parasite (s). Les acides associés aux bases selon la présente invention, ou découlant d'elles, ne nuisent évidemment pas à la présente invention. C'est la raison pour laquelle les ions hydroxydes, voire alcoolates, ne conviennent pas aux procédés selon la présente invention. En effet, ils conduisent à des molécules qui sont à éviter comme solvants.

Ainsi, il est préférable que, dans le réactif, la teneur en atomes d'hydrogène labiles (c'est-à-dire ceux ne correspondant pas aux pKa spécifiés ci-dessus) soit au plus égale à 1/3, avantageusement à 1/4, de préférence à 10% (en moles), par rapport à la teneur initiale en celui de ladite base ou dudit composé de formule (III) qui n'est pas en excès.

Un des avantages des cryptants est de permettre de s'affranchir au moins partiellement des solvants à fort indice donneur.

Pour la définition de l'indice donneur (ou nombre donneur :"donor number") on peut se référer à l'ouvrage de Christian Reichardt, Solvents and solvents effects in organic

chemistry, p. 19 (1988), ouvrage où l'on trouve comme définition le négatif de l'enthalpie 2 (-AH exprimé en kilocalorie/mol) de l'interaction entre le solvant et le pentachlorure d'antimoine dans une solution diluée de dichloranéthane.

Dans le cas des mélanges de solvants, ou de solvants contenant des cryptants, l'indice donneur sera calculé par fonction donneuse en multipliant l'indice donneur de chacun des solvants par la fraction molaire qu'il représente et en faisant la somme de ces produits.

Parmi les bases azotées anioniques, il convient de citer les sels, notamment alcalins ou alcalinoterreux, d'amines, silylées ou non, ainsi que de silylamines. Parmi les sels donnant les meilleurs résultats, il convient de citer les disilylamines salifiées et notamment les sels, en particulier alcalins ou alcalinoterreux, de l'hexaméthyldisilazane (HMDZ).

Parmi les bases anioniques non azotées, il convient de citer les bases non oxygénées telles que par exemple les hydrures alcalins ou alcalinoterreux, et les sels d'alcane tels que le butyllithium et les carbonates alcalins. II convient de rappeler que les bases de cette famille doivent être utilisées en présence de solvants polaires.

Rappelons qu'il est souhaitable d'utiliser des solvants facilement distillables (Eb inférieur ou égal à 120°C) et/ou miscibles à l'eau, avantageusement en toute proportion afin de traiter plus aisément le mélange réactionnel.

Les bases donnant les meilleurs résultats sont les bases comportant 2 atomes d'azote conjugués comme cela a déjà été mentionné et comme cela est détaillé ci-après.

Selon un mode avantageux de mise en oeuvre selon la présente invention ladite base est azotée et non anionique et répond à la formule (IV) : D-A"=A-R2 - où A est un atome métalloïde de la colonne VB (colonne de l'azote, et avantageusement ce dernier) (la classification périodique des éléments utilisée dans la présente demande est celle du supplément au Bulletin de la Société Chimique de France, janvier 1966, n° 1).

- où A"est un atome de carbone porteur d'hydrogène ou substitué par un radical hydrocarboné Rs, - où le radical D est : => ou bien un métalloïde porteur de doublet choisi parmi :

les chalcogènes avantageusement monosubstitués par un radical monovalent R6 (auquel cas les chalcogènes constituent ledit métalloïde porteur de doublet), les métallo'ides de la colonne VB, notamment azote ou phosphore (auquel cas les métalloïdes de la colonne V constituent ledit métalloïde porteur de doublet), de préférence azote, lesquels métalloïdes de la colonne VB sont avantageusement disubstitués par deux radicaux hydrocarbonés monovalents R6, et R'6 pour former un radical D de formule-A' (R6, ) (R'6) ; => ou bien un radical porteur, à la fois d'un atome métalloïde et d'au moins une insaturation, ladite ou lesdites insaturations assurant la conjugaison entre un doublet dudit atome métalloïde et la double-liaison-A3 =A-; ce groupe est relié au reste de la molécule par une liaison simple portée par un atome choisi parmi les atomes de carbone d'hybridation sp2 substitués par une fonction ou un radical divalentR7 porteurs d'un hydrogène ou éventuellement substitués par un radical carboné R6.

II convient de rappeler que dans cette formule les métalloïdes de la colonne VB sont de préférence un azote, que ce soit pour A"ou pour A'.

Lorsque A"est un atome de colonne VB, et notamment un azote, il est préféré que D soit choisi parmi ceux décrits ci-dessus et dont la liaison simple assurant le lien avec le reste de la molécule est portée par un atome choisi parmi les atomes de carbone d'hybridation sp2 substitués par une fonction ou par un radical bivalent R7 porteur d'un hydrogène ou éventuellement substitué par un radical carboné R6 pour donner une formule de D spécifiée ci-après : Lorsque ledit carbone est porteur d'un hydrogène, cet hydrogène se trouve en lieu et place de R6 pour ainsi donner à R6 la valeur Hydrogène.

Comme cela a été dit précédemment, il est souhaitable que la base de formule comporte un atome métalloïde (saturé, c'est-à-dire non porteur de double-liaison), présentant une résonance (ou conjugaison) avec une liaison n reliant deux atomes dont au moins un est un atome disubstitué et chargé positivement de la colonne VB ; avantageusement une base organique comportant un atome trivalent de la colonne VB (colonne de l'azote dans le tableau de Mendele"fev), avantageusement de l'azote, atome dont le doublet est conjugué directement ou indirectement à une liaison jt reliant deux atomes, dont au moins un est un atome de la colonne VB (à savoir A).

Selon une mise en oeuvre particulièrement avantageuse de la présente invention, ladite liaison jt reliant deux atomes est la liaison n d'une fonction imine (>C=N-).

Cette fonction imine peut être écrite de la manière ci après : - avec A"représentant un carbone, - avec D choisi parmi : les chalcogènes monosubstitués par un radical monovalent R6, un métalloïde de la colonne VB, azote avantageusement substitué par deux radicaux monovalent R et R'6 notamment ou phosphore, de préférence azote ; et ceux décrits précédemment où le lien avec le reste de la molécule est assuré par une liaison portée par les atomes de carbone sp2 substitués par une fonction ou un radical divalent R7 porteurs d'un hydrogène où éventuellement substitués par un radical carboné Fez Le radical R5 est choisi parmi l'hydrogène, les valeurs de D et parmi les radicaux hydrocarbonés, avantageusement aryles et surtout alcoyles.

II est préférable que le radical D et cette fonction imine soient disposés de telle manière que les atomes d'azote et dudit métalloïde soient le plus éloignés possible, en d'autres termes et par exemple, que l'azote de la fonction imine soit celui des deux atomes reliés par la liaison n qui est le plus éloigné de l'atome trivalent de la colonne V. Ce qui vient d'être dit à propos de la fonction imine est général pour tous les atomes de la colonne VB reliés par la liaison n dans le cas où la liaison n comporte un atome de carbone et un atome de la colonne V.

Selon la présente invention, il est préféré que le cation organique comportant un atome trivalent de la colonne VB dont le doublet est conjugué à une liaisons, présente un enchaînement, ou plutôt un squelette, de formule > N- [C = C] v-C = N+<, avec v égal à zéro ou un entier choisi dans l'intervalle fermé (c'est-à-dire comprenant les bornes) 1 à 4, avantageusement de 1 à 3, de préférence de 1 à 2. De préférence l'enchaînement précédent répond à la formule :

-avec Q représentant un chalcogène substitué par un radical aliphatique ou aromatique Rg ; ou un phosphore disubstitué ou plus préférentiellement un azote disubstitué par deux radicaux, identiques oudifférents, aliphatique ou aromatique Rg et Rio : (R1o) (R9) N- ; - avec v égal à zéro ou un entier choisi dans l'intervalle fermé (c'est-à-dire comprenant les bornes) 1 à 4, avantageusement de 1 à 3, de préférence de 1 à 2 et où, R2 est choisi parmi les dérivés hydrocarbonés, avantageusement alcoyles d'au plus 4 atomes de carbone et l'hydrogène.

Avantageusement, selon la présente invention, ledit atome trivalent de la colonne VB forme ou constitue une amine tertiaire.

Plus précisément, il est souhaitable que ladite base organique comportant un atome trivalent de la colonne VB dont le doublet est conjugué à une liaison n constitue une molécule deformule suivante : (Rio) (R9) N- [C (Rs) = C (R6)] v-C (R5) = N- (R2) avec v égal à zéro ou un entier choisi dans l'intervalle fermé (c'est-à-dire comprenart les bornes) 1 à 4, avantageusement de 1 à 3, de préférence de 1 à 2 et où R2, R5, R6 et R8, identiques ou différents, sont choisis parmi les groupes hydrocarbonés, avantageusement alcoyles d'au plus 4 atomes de carbone et l'hydrogène et où Rio et Rg, identiques ou différents, sont choisis parmi les groupes hydrocarbonés, avantageusement alcoyles d'au plus 4 atomes de carbone, un ou deux des substituants, R2, R5, R6, R8, Rg et Rio pouvant être reliés à d'autre (s) substituant (s) restant pour former un, deux ou plusieurs cycles, notamment aromatiques, voir ci après.

L'effet potentialisation de la base est particulièrement marqué quand ladite liaisons reliant deux atomes est intracyclique (ou qu'une forme mésomère soit intracyclique), même quand elle est intracyclique dans un cycle aromatique.

C'est notamment le cas des cycles pyridiniques, diaziniques (de préférence métadiaziniques, voir formules infra) et des cycles qui en sont dérivés comme la quinoléine ou l'isoquinoëine comme par exemple :

Plus spécifiquement la base organique comportant un atome métalloïde saturé, présentant une résonance avec une liaison% peut être avantageusement choisie parmi les dialcoylaminopyridines, notamment en position para-ou ortho- (c'est-à-dire en position 2 de la pyridine ou 4 voir formule ci dessus).

Ainsi, ladite base porteuse d'au moins 2 azotes trivalents est avantageusement telle que lesdits 2 azotes trivalents forment un système de liaison comportant une imine conjuguée avec le doublet d'une amine.

Les amines qui, telles la DBU (DiazaBicycloUndécène, qui a 9 atomes carbone) ou la DBN (DiazaBicycloNonène qui a 7 atomes de carbone), forment avec la fonction imine une fonction amidine substituée, avantageusement intracyclique à 1, voire à 2 cycles, constituent également des bases particulièrement intéressantes pour mettre en oeuvre la présente invention. Des exemples de telles bases sont à trouver dans les diazabicycloalcènes de 6 à 15 atomes de carbone : Les cycles à cinq chaînons sont également intéressants quand ils possèdent deux ou trois hétéroatomes.

Par exemple les structures du type imidazole, oxazole ou guanidine cyclique, voire indolique : R6'et Refont la même valeur que Rye.

II est possible de substituer les sommets libres aryliques (engagé dans un aromatique) ou aliphatique (dont le point d'attache est un carbone sep3). Mais cela présent assez peu d'intérêt et l'inconvéniert d'alourdir la base.

Les structures triazoles sont égalemert envisageables :

Les structures pyrazoles sont également possibles.

II convient également de mentionner que parmi les structures non cycliques, il peut y avoir un certain intérêt à utiliser des structures guanidine qui présentent la caractéristique d'être facilement dérivées de la guanidine et de présenter une formule fortement résonante : où R6"'et R6""sont choisis parmi les mêmes valeurs que R6 ; ils peuvent être identiques ou différents des autres R6, ainsi que des R2. II est préférable si l'on veut des composés à bas point de fusion que la molécule soit dissymétrique. R6"'et R6"" peuvent être reliés entre eux pour former des cycles, avantageusement aromatique.

II est souhaitable que la masse moléculaire de la base soit au plus égale à 300, avantageusement à 250, plus préférentiellement à 200. Lorsque les bases sont polyfonctionnelles (c'est-à-dire portent plusieurs systèmes basiques tels que décrit ci dessus), ces valeurs doivent être ramenées par fonction basique D-A"=A-R2.

Un autre but de la présente invention est de trouver une technique de cycloaddition susceptible de fonctionner avec les composés de formule (I).

Au cours de l'étude qui a mené à la présente invention, il a pu être démontré que, à condition de se placer dans des conditions relativement douces, c'est-à-dire à une température inférieure à 150°C, de préférence au plus égale à 100°C, les cycloadditions, ou cyclocondensations, avec un co-substrat porteur de 2 double-

liaisons donnent de bons résultats et que leur utilisation donne des cycles, notamment des hétérocycles substitués par un groupe Rf.

Quoiqu'il soit possible de faire des cycloadditions de type 2+4, un des intérêts principaux de la présente invention est de fournir l'accès aisé aux hétérocycles par une addition de type 3+2, et notamment des cycloadditions 1,3 dipolaires.

Avantageusement le co-substrat est un composé organique porteur d'un azote pentavalent lui-même porteur de 2 double-liaisons (y compris les liaisons de type donneur-accepteur) dont au moins une double-liaison relie ledit azote à un carbone. En particulier, les co-substrats fournissant la partie de 3 atomes correspondent aux formes canoniques dipolaires d-après : Ici b peut être un azote, éventuellement substitué, a et c peuvent être oxygène, azote ou carbone, ces deux derniers atomes pouvant porter un radical hydrocarboné ou un hydrogène.

Pour ce type de réaction, il est fait référence à l'ouvrage général Advance Organic Chemistry, third edition, par JerryMarch, page 743 et suivantes, et aux documents cités dans ce livre de référence.

Le chauffage de ces composés donne, en présence d'un solvant ou non, une cycloaddition même sans catalyseur. Toutefois, certains des composés dont la forme canonique a été évoquée ci-dessus doivent être synthétisés in situ.

Les exemples non limitatifs ci-après illustrent l'invention.

Exemple 1-Déshydrohalogénation du précurseur CFaCH CHCICH90Ac Ici Rf est trifluorométhyle, R1 et R3 sont hydrogène et E est chlore. o F3C (16) oc OAc Base /\ temp (pr" P3C + OH F3C (22) (leq),L'équation de la réaction est donnée ci-après avec certaines des impuretés identifiées : | 3 Fr ND-18 DBU (12) Diisopropyl 0 71, 2 0 102, 89 ND18 DBU (12) 1, 1 1 4 70 91 0 77, 5 0 85, 16 DBU (10, 1 Diisopropyl Ether 17 20 14, 5 0 0 0 0, 00 Et3N 1, 0 0 0 0, 00 dabco 1, 1 1 Diisopropyl Ether 4 50 4, 75 0 traces 0 12, 63 dabco NaH (31) 0, 98 0, 9 THF THF 4 0 a. 47, 88, 42 MeONa (15) a. 96 27 MeONa 2, àt. MeONa 1, 54 1, 4 MeONa 1, 54 1, 4 MEON 4 0 à t. a. 1 10, 2 0 60, 6 1 00 (a) RMN avec étalon interne (b) ajout à 0°C puis on laisse réagir à t. a. (c) ajout sous 0°C et on laisse dans le bain de glace puis on laisse réagir et n'ont pu être séparés par RMN'9F + (Zl) =12, 3%

EKa 1 n <Exemple 2-Déshydrohalogénation du précurseur CF3CH2CHCICH2Oac en présence de DMF Charges RR (isolé) % (2) : 1830 g [8,95 mol] DBU : 1500 g [9, 85 mou 80% DMF : 7,5 litres 25°C, 2 à 3 heures Exemple 3-Déshydrohalogénation du précurseur CF3CH2CHCICH2OAc au moyen de carbonate de potassium II a été démontré que le carbonate de potassium, permet d'effectuer cette réaction de déshydrochloration non plus à 25°C mais à 60°C et dans des solvants aprotiques dipolaires comme le DMF ou la NMP (ND = 27, 3) : Effet de la concentration : (DMF, K2CO3 (5 éq.), 60°C, 4 h) % poids(a) TT(2)%(b) RR(3)%(b) 11% 100 92% (E + 16, 5% 10085, 5% (E + Z) (a) masse de (2)/masse de DMF (b) Dosage par RMN'9F avec étalon interne.

Effet de la quantité de K9CO : K2CO3 (nbe éq) TT (2)(a) (% mol) RR (3)(a) (% mol 5 100 88 + 10 3 100 86 + 9 1. 5 99 87+9 (a) Dosage par RMN 19F avec PhOCF3 comme étalon interne.

Conditions opératoires : 60°C, 'h, 3 g (15 mmol) de (2) pour 28, 5 g de DMF soit en fonction de la stoechiométrie en K2CO3 entre 7 et 8,7% poids.

Exemple 4-déshydrohalogénation du précurseur CFaCHCHBrCHpOAc La réaction de déshvdrobromation est réalisée sans nroblème selon le même orincine : Temps (a) (2a)(b) (3E)(b) (3Z)(b) 45 min 52, 2 43 4,8 2 h 31, 4 61,7 6,9 3 h 18, 7 72,9 8,2 4 h 12, 5 78,5 8,9 5 h 7, 8 82,9 9,3 6, 5 h 2, 4 87, 6 9, 9 a) Essai 02JGR910 : essai en RPAS 100 ml avec double enveloppe, agitation : 4 pâles inclinées (600 T/min) : 2a (10 g à 96% poids, 38, 5 mmol), DMF (35 g), K2CO3 (18 g, 0,130 mol), b) % aire CPG Le milieu réactionnel est laissé une nuit à température ambiante avant traitement. Après filtration (verre filtré n°4) et lavage du gâteau avec 10 ml de DMF, le filtrat est coulé sur 20 ml d'eau et cette phase aqueuse est extraite avec du MTBE (3*25 ml). La couche organique est dosée par RMN 19F avec étalon interne : CF3CH2-CF3CH=CHCH2Oac CF3CH=CHCH2OAc @ CHBrCH20Ac (E) TT = 100% RR = 74, 5% RR = 8%

Exemple 5-Cycloaddition mettant en jeux CF3CH=CHCH2OAc Synthèse d'hétérocycles originaux a) oxo 0 zip Me% Ph (1. H F3COAc N''Ph Toluène, Me rdt : 75% b) TFA 0/ TMS N Opens. Bn Bn Bu TMS N OPent. (1. 2eq.), TFA (10%) \/ F3COAc Bn N CH2CI2 Bn AcO _CF3Exemple 6-Déshydrochloration avec la DBU Synthèse de CF3CH = CHCH20Ac OAc /DBU, Ether F3c//- CF3CH=CHCH2OAc 70 FgC Dans un tricol de 250 ml muni d'un réfrigérant, d'un thermomètre, d'une ampoule d'addition et d'une agitation magnétique, on charge l'acétate de 2-chloro-4, 4, 4-trifluoro- ) (12 g 58,9 mmol) et le diisopropyl éther (135 ml 0,95 mol). On additionne goutte à goutte la 1, 8-diazabicyclo [5. 4. 0] undéc-7-ène (8,98 g 59 mmol) en 25 minutes.

Le milieu réactionnel est chauffé à 70°C pendant 4 heures. On suit l'évolution par des injections en CPG. En fin de réaction on détermine par dosage CPG avec étalon interne un rendement en produit formé de 77,5%.

On coule le milieu réactionnel dans 200 ml d'eau. On extrait avec 3 fois 100 ml de diisopropyl éther et on sèche les phases organiques préalablement regroupées sur sulfate de magnésium. Après concentration à pression atmosphérique du diisopropyl éther, on isole 7 g (Rdt : 71 %) de l'acétate de trifluorobuténol par distillation classique.

Exemple de déshydrobromation avec le K9COs Dans un réacteur de 100 ml double enveloppé possédant une agitation mécanique, on introduit la NMP anhydre (10,25 g), le carbonate de potassium (5,13 g, 37,15 mmol) puis CF3CH2CHBrCH2OAc (9, 13g (78% poids), 28, 6 mmol (1 éq.)). Le milieu réactionnel est porté à 60°C durant 4-6h. On suit l'évolution de la réaction par CPG (TT = 100%, RR = 95%).

En fin de réaction on distille du milieu réactionnel directement l'acétate de trifluorobuténol.

Péb. = 45°C sous 30 mBar.

Caractérisation structurale : - Absorbances caractéristiques du spectre IR :.

1750 cm-1 vC=O et 1230 cmi'vC-O fonction acétate 1690 cm~1 vC=C et #C-H (out of plane) insaturation du type trans 1127 cm-1 vC-F - Déplacements chimiques des raies de résonance du proton, du fluor-19 et du carbone-13 (dans CDCI3) : Déplacements chimiques'H () Déplacements chimiques'9F Déplacements chimiques 13C Exemple 7-Valorisation de CF CH=CHCH90Ac

Dans un ballon de 10 ml muni d'un réfrigérant sont additionnés successivement et à température ambiante : 213 mg (1. 27 mmol) d'acétate de 4,4, 4-trifluorobuténol (93/7 E/Z, 100% poids), 3 g de toluène et 228 mg (1. 12 mmol) de N, a-diphényinitrone (97% poids). La solution est portée au reflux du solvant (la nitrone est alors rapidement solubilisée) pendant 26h. Le toluène et l'excès d'acétate de trifluorobuténol sont évaporés sous pression réduite et on obtient le produit mélange de stéréoisomères avec un rendement de 87% (ratio : (1)/(2), 25/1).