Les réactions d'éthérification des aminophénols se réalisent en général en milieu basique et en utilisant des solvants coûteux tels que les solvants dits aprotiques polaires. En outre, ce milieu basique fragilise la molécule et conduit à des impuretés colorées ou toxiques. Lorsque le noyau est riche en électron cela conduit à prendre des précautions contraignantes pour éviter le contact de l'oxygène (de I'air).

Lorsqu'il est pauvre en électron, et lorsqu'il porte de bons groupes partant comme le fluor, des réactions parasites conduisent à l'élimination du groupe partant hors de la molécule.

L'utilisation des techniques de transfert de phase est peu connue pour ce type de molécule et nécessite la plupart du temps des iodures dont le coût est souvent prohibitif à l'échelle industrielle, I'utilisation des sulfonates (tels que mésylate [méthanesulfonate] ou tosylate [toluènesulfonate]) ne conduit pas nécessairement à l'économie de d'iodure tout en étant plus chère. Elle nécessite aussi l'emploi de quantité très élevée de soude très largement sur stoechiométrique pour obtenir une bonne anionisation de t'aminophénot.

Lorsque la fonction phénol est protégée, les techniques usuelles impliquent une libération du phénol avant t'éthérification.

C'est pourquoi un des buts de la présente invention est de fournir un procédé qui permette d'éviter tout ou partie des inconvénients ci-dessus.

En particulier, un but de la présente invention est de fournir un procédé du type précédent qui permette d'éviter une consommation de soude largement surstoechiométrique.

Un autre but de la présente invention est de fournir un procédé du type précédent qui permette de traiter directement les phénols protégés sans passer par une étape indépendante de libération du phénol de sa protection.

Ces buts et d'autres qui apparaîtront par la suite sont atteints au moyen d'un procédé pour la transformation d'un aminophénol comportant une étape où ledit phénol est dissous dans un solvant hydrofuge et peu polaire en présence d'un hydroxyde alcalin, d'un catalyseur de transfert de phase et d'un agent alcoylant

choisi parmi les halogénures ou d'un pseudo-halogénure d'alcoyle dans laquelle la fonction aniline dudit aminophénol est sous la forme d'une fonction anilide.

De manière complètement imprévue, cette forme de I'aniline d'une part facilite la réaction quand elle a lieu en transfert de phase, mais encore l'utilisation d'une base forte ne fait pas réagir la fonction amide : elle ne se coupe ni s'alcoyle.

La réaction peut tre menée sans excès, ou avec un faible excès stroechiométrique.

Les aminophénols bien adaptés à la présente invention répondent à la formule I : formule I où GP représente un hydrogène ou un groupe protecteur où ou xi est choisi parmi l'hydrogène et les halogènes avantageusement légers (chlore ou fluor), de préférence fluor ; ou X2 et les groupes électroattracteurs (GEA), avantageusement par effet inducteur mais non mésomère ; en particulier ils peuvent tre un alcoyle perhalogéné (de préférence perfluoré) au moins sur le carbone lié au noyau, un halogène avantageusement léger (chlore ou fluor), de préférence fluor ; où et les aryles avantageusement légers (au plus 6 atomes de carbone) et les halogènes ; -CO-R2 représente un groupe acyle d'au plus 15 atomes de carbone, avantageusement d'au plus 10 atomes de carbone.

Avantageusement R1 et R3, semblables ou différents, sont choisis parmi t'hydrogène, les alcoyles d'au plus 4 atomes de carbone.

II est souhaitable que, parmi X1, X2, R1 et R3, il n'y ait pas plus de trois, avantageusement de deux groupes choisis parmi les groupes électroattracteurs (GEA), avantageusement par effet inducteur mais non mésomère [alcoyle perhalogéné (de préférence perfluoré) au moins sur le carbone lié au noyau, un halogène avantageusement léger (chlore ou fluor), de préférence fluor].

La réaction peut s'écrire selon l'équation 1 suivante :

Où MOH représente l'hydroxyde alcalin et R4-Y ledit halogénure ou pseudo- halogénure d'alcoyle (R4) [dans la présente description ALco-yle est pris dans son sens étymologique de reste hydrocarboné d'un ALCo-o/après ignorance de la fonction alcool (ou ol)].

Selon la présente invention il est particulièrement intéressant que la quantité d'hydroxyde alcalin soit au plus égale à 2 fois la QS (c'est-à-dire stoechiométrique), avantageusement à 1,5 fois, de préférence à 1,2 fois.

La quantité stoechiométrique correspond à l'équation Ar-OH + MOH + R4-Y-------------> Ar-O-R4 + MY + H20 Lorsque la fonction phénol est protégée et que ladite étape d'éthérification consiste à remplacer la fonction phénol protégée par la fonction éther, il est souhaitable que la fonction phénol dudit aminophénol soit protégée par un radical qui relié à un hydroxyle constitue un acide dont la forme anionique constitue un groupe partant. Alors l'équation change ; en général elle devient : Ar-OGP + 2 MOH + R4-Y-------------> Ar-O-R4 + MY + H20 + GP-O-M Mais il faut tenir compte des réactions connexes lors de la libération du phénol. Ainsi, par exemple, lorsque GP correspond à un carbonate-CO-O l'équation devient : Ar-O-CO-O-R5 + 3 MOH + R4-Y-------------> Ar-O-R4 + MY + H20 + C03M2 +R5-OH II est alors conseillé que la fonction phénol dudit aminophénol soit protégée par un radical qui, relié à un hydroxyle, constitue un acide dont le pKa est au plus égal à 6, avantageusement à 5, de préférence à 4.

La fonction phénol dudit aminophénol est avantageusement protégée par un radical libérant un pseudo-halogénure alcalin, avantageusement d'au plus 20 atomes de carbone, de préférence au plus 10 atomes de carbone.

Dans la présente description, est considéré comme pseudo-halogène un radical [en général, ce radical possède un chalcogène léger (soufre ou de préférence oxygène) par lequel il est relié au reste de la molécule] qui, en partant, constitue un anion dont l'acide associé présente une acidité mesurée par la constante de Hammett au moins égale à celle de I'acide acétique. Parmi les pseudo-halogènes typiques, on peut citer les radicaux acyloxyles correspondant aux acides perhalogénés en alpha de la fonction acyloxyles, tels le

trifluoroacétyloxyle (CF3-CO-O-) et surtout les radicaux sulfonyloxyles, et surtout ceux dont le carbone porteur du soufre est perfluoré dont le paradigme est le trifluorométhylsulfonyloxyle.

Selon la présente invention, sont également visées les alcoxycarbonyloxyles qui présentent une lipophile et un effet électroattracteur acceptables, tout en étant peu chers.

Parmi les pseudo-halogènes, les meilleurs électroattracteurs sont ceux qui, en partant, présentent une acidité au moins égale à celle des acides sulfoniques tels que le tosylique (paradigme des acides arylsulfoniques) ou le mésylique (paradigme des acides alcoylsulfoniques).

II convient également de citer ceux qui correspondent aux acides perfluoroalcoyles sulfoniques qui présentent la fois un bon effet électroattracteur et une bonne augmentation de la lipophilie.

II est souhaitable que ladite fonction phénol protégée soit protégée par un radical libérant un pseudo-halogénure alcalin correspondant à une protection par un acyle.

Parmi les radicaux protecteurs il convient de mentionner particulièrement ceux libérant un pseudo-halogénure alcalin correspondant à une protection par un hydrocarbyloxycarbonyle. Le nombre de carbone d'un tel radical hydrocarbyloxycarbonyle est avantageusement au moins égal à 3, de préférence à 4. II présente avantageusement au plus 20 atomes de carbone, de préférence au plus 10 atomes de carbone.

Selon une variante avantageuse de la présente invention, ladite fonction phénol protégée est protégée par un radical libérant un pseudo-halogénure alcalin correspondant à une protection par un alcoxycarbonyle, avantageusement d'au plus 20 atomes de carbone, de préférence au plus 10 atomes de carbone. <BR> <BR> <P>Le catalyseur de transfert de phase est choisi parmi les composés suivants : ammoniums quaternaires, phosphoniums, éthers couronnes, cryptates et autres agents chélatants.

Le catalyseur devra tre choisi de façon à présenter des caractéristiques d'extraction permettant : -L'extraction de l'ion hydroxyde à partir de solution de soude concentrée pour réaliser l'hydrolyse du carbonate d'aryle en phénate.

-L'extraction du phénate (constante d'extraction comprise entre 0.1 et 1000000) en milieu organique de façon à procéder à I'alkylation.

Les catalyseurs de transfert de phase les plus adaptés sur le plan industriel sont les ammoniums quaternaires. Les groupements substituants préférentiels sont des alkyls ou des aryls comprenant de 2 à 15 atomes de carbone par substituant

(typiquement : NBu4, NBu3Bz, NEt3Bz...). Le contre ion est soit un hydroxyde, halogénure ou toute autre base conjuguée d'un acide ayant un pKa inférieur ou égal à 4.

Pour obtenir de bon résultats il est souhaitable que le rapport molaire entre l'eau et l'hydroxyde (H2O/OH-) soit au plus égal à environ 20, avantageusement à 10, de préférence à 5. il est également préconisé de mener t'addition des réactifs de manière que ledit halogénure ou pseudo-halogénure d'alcoyle soit, pendant la majeure partie de la réaction, environ stoechiométrique ou surstoechiométrique par rapport à celui de I'hydroxyde ou du phénol qui est en quantité limitante (exprimée en stoechiométrie).

De la mme manière, il est souhaitable que l'addition des réactifs soit menée de manière que !'hydroxyde soit pendant la plus grande partie de la réaction le réactif limitant ou co-limitant.

Le milieu lipophile peut notamment tre un solvant peu polaire ou l'un des réactif en excès, notamment ladite aniline, seule ou dissoute dans un solvant peu polaire.

Selon la présente invention, il est préférable que ladite aniline présente un pKa au plus égal à 5, avantageusement à 4, de préférence à 3.

La solubilité dans les milieux peu polaires joue également un râle important pour la mise en oeuvre de la présente invention. Aussi est-il souhaitable que la solubilité dudit aminophénol dans le benzène soit au moins un peu soluble (ô ou d), avantageusement au moins soluble (s), de préférence très soluble (v). Les symboles sont ceux utilisés dans le livre de référence Handbook of Chemistry and Physics.

II est de plus souhaitable que le milieu ou solvant hydrofuge (lipophile) soit peu miscible à l'eau et soit suffisamment hydrophobe pour n'tre pas miscible à l'eau en toute proportion. II est ainsi préférable que l'eau ne puisse dissoudre qu'au plus 10% du solvant, ou de ce qui joue le rôle de solvant ; cette limite est avantageusement d'au plus 5%, de préférence au plus 2% en masse et ce avantageusement mme en présence du substrat en tant que tiers solvant.

II est de mme préférable que le solvant ne puisse dissoudre qu'au plus 10% d'eau, avantageusement au plus 5%, de préférence au plus 2% en masse et ce avantageusement mme en présence du substrat en tant que tiers solvant.

Ce sont en général des solvants peu polaires.

Par solvant peu polaire, il convient d'entendre un solvant dont la constante diélectrique [laquelle change assez peu selon la température, mais qui est avantageusement mesurée autour de 20°C, pour les valeurs de constante

diélectrique on peut se référer à la quatrième édition de l'ouvrage publié chez John WILEY and sons"TECHNIQUES OF CHEMISTRY ; ORGANIC SOLVENTS, physical properties and methods of purification", de John A RIDDICK, William B.

BUNGER, Théodore K. SAKANO] est au plus égale à environ 10 (constante diélectrique relative £). Cette valeur d'£ est valable pour le constituant principal du solvant, mais il est préférable que le solvant entier réponde à cette contrainte.

Avantageusement, la valeur maximale de I's est au plus égale à 10 (deux chiffres significatifs), de préférence à 5 (valeur du chlorobenzène).

Selon la présente invention, il est préférable que le principal constituant du solvant soit peu basique, c'est-à-dire que son indice donneur ou nombre donneur soit au plus égal à environ 20 (dans la présente description le terme"environ"est employé pour mettre en exergue le fait que, lorsque le, ou les, chiffres les plus à droite d'un nombre sont des zéros, ces zéros sont des zéros de position et non des chiffres significatifs, sauf bien entendu s'il en est précisé autrement), de préférence au plus égal à 20 (deux chiffres significatifs). La borne inférieure ne présente aucun caractère critique.

Pour la définition de l'indice donneur ("donor number") on peut se référer à l'ouvrage de Christian Reinhardt Solvents and solvents effects in organic chemistry, p. 19 (1988), ouvrage où l'on trouve comme définition le négatif de l'enthalpie (-AH exprimé en kilocalorie/mol) de l'interaction entre le solvant et le pentachlorure d'antimoine dans une solution diluée de dichloroéthane.

Toutefois, lorsque l'on utilise comme solvants des mélanges de différents composés, il peut tre intéressant que l'un d'entre eux, en proportion mineure, présente une certaine basicité.

Les solvants peuvent tre des mélanges, y compris des fractions pétrolières. Naturellement, dans les conditions opératoires les solvants doivent tre inertes vis-à-vis des substrats et des réactifs utilisés.

Les familles préférées de solvants sont choisies dans le groupe constitué par les hydrocarbures, les dérivés aromatiques, les éthers, les esters et les solvants halogénés.

A titre de paradigmes de ces familles, on peut citer comme dérivés aliphatiques halogénés le dichlorométhane, le dichloro-1,2-éthane, le trichloro-1,1,1-éthane, comme dérivés aromatiques le toluène et comme dérivés aromatiques halogénés le chlorobenzène, comme esters l'acétate d'éthyle et l'acétate d'isopropyle, comme éthers, I'oxyde de tertiobutyle et de méthyle ainsi que I'anisole et les alcools lourds, c'est-à-dire répondant aux contraintes d'immiscibilité comme spécifié ci-dessus.

Pour des raisons d'économie industrielle, il est préférable que le solvant soit distillable sous pression atmosphérique ou sous vide primaire ou secondaire.

II est souhaitable que ledit solvant peu polaire soit choisi parmi les solvants à caractère aromatique, c'est-à-dire parmi les solvants qui présentent au moins un noyau aromatique. Ce noyau aromatique peut tre soit présent dans un constituant mineur ou majeur du solvant, soit, lorsque le solvant est constitué d'un seul composé, tre présent dans ce composé (par exemple toluène, xylène).

Le solvant doit tre choisi de manière à ce que son point de fusion soit inférieur à la température à laquelle la réaction doit avoir lieu. Ainsi, il est souhaitable d'utiliser des solvants peu polaires parmi les solvants aromatiques qui impliquent une température de fusion du mélange réactionnel d'au plus 70°C, avantageusement d'au plus 50°C.

En général, le solvant peu polaire est un solvant choisi parmi les carbures aliphatiques et/ou aromatiques des dérivés aromatiques halogénés, les esters, les éthers de phénol et leurs mélanges.

En outre, il est avantageux de choisir le solvant de manière que sa température d'ébullition commençante soit inférieure à la température d'ébullition (ou de sublimation) de aminophénol ; et le cas échéant, des autres réactifs mis en oeuvre dans le procédé.

Ainsi avantageusement la phase organique est choisie parmi les carbures aromatiques. Et notamment ceux correspondant à un noyau benzénique substitué et comportant au plus égal environ 10 atomes de carbone, tel que xylène, toluène, éthylbenzène, triméthylbenzène.

Selon une mise en oeuvre particulièrement avantageuse de la présente invention, la réaction est menée en l'absence d'iod (ur) e (c'est-à-dire au plus 1% molaire par rapport au substrat, avantageusement 1 % o, de préférence 100 ppm).

La réaction est avantageusement menée à une température comprise entre 20 et 150°C, de préférence entre 30 et 120°C.

Ledit agent alcoylant est avantageusement choisi parmi les halogénures d'alcoyle.

Si l'on choisit des peudo-halogenures, il est préférable d'élire ceux qui, en partant, présentent une acidité au moins égale à celle des acides sulfoniques tels que le tosylique (paradigme des acides arylsulfoniques) ou le mésylique (paradigme des acides alcoylsulfoniques).

II convient également de citer ceux qui correspondent aux acides perfluoroalcoyles sulfoniques qui présentent la fois un bon effet électroattracteur et une bonne augmentation de la lipophilie.

Ledit agent alcoylant est avantageusement choisi parmi les halogénures d'alcoyle. De préférence ledit agent alcoylant est choisi parmi un bromure d'alcoyle.

Ledit alcoyle (désigné par R4 dans la formule) présente de 1 à environ 20 atomes de carbone, de préférence de 2 à environ 10. La réaction donne de bons résultats pour les alcoyles cycliques et/ou secondaires.

Les exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention.