Extrasystolen sind außerhalb des regulären Grundrhythmus vorzeitig auftretende Herzschläge ; sie können einzeln, zu zweit als sogenannte Couplets oder gehäuft als Salven auftreten. Nach ihrem Entstehungsort werden die Extrasystolen im wesentlichen in Vorhof-oder supraventrikuläre Extrasystolen und Kammer- oder ventrikuläre Extrasystolen unterteilt. Ursache und Entstehung der Extrasystolen sind bis heute noch nicht vollständig verstanden. Es liegt jedoch ein komplexes Zusammenspiel lokaler Faktoren (im Herzmuskel) und übergeordneter Strukturen (im autonomen Nervensystem) vor.

Extrasystolen werden nach Art, nach der Häufigkeit ihres Auftretens, nach ihrer Form bzw. nach ihrem Entstehungsort klassifiziert. Bei der Abschätzung der Prognose von Personen, die gerade einen Herzinfarkt erlitten haben, hat der Nachweis häufiger und repetitiver Extrasystolen eine gewisse Bedeutung erlangt. Allerdings ist der Nachweis von Extrasystolen im Langzeit-EKG wenig spezifisch ; Extrasystolen treten nicht nur bei kranken auf, sondern auch bei gesunden Menschen. Daher ist es schwierig, wenn nicht unmöglich, beim einzelnen Patienten von einer Extrasystolie therapeutische Konsequenzen abzuleiten, z. B. die prophylaktische Implantation eines Cardioverter- Defibrillators.

Auch die übrigen verfügbaren Verfahren zur Risikostratifizierung sind relativ unzuverlässig. Es wäre ein großer Fortschritt, wenn man das individuelle Risiko durch Parameter, die mit Extrasystolen gekoppelt sind, genauer als bisher bestimmen könnte.

Es ist daher Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Auswertung von Elektrokardiogrammen im Bereich von Extrasystolen anzugeben, um Parameter zur Verfügung zu stellen, die dem individuellen Risiko einer Person zugeordnet werden können.

Diese Aufgabe ist gemäß der Erfindung für ein Verfahren bzw. eine Vorrichtung der in Rede stehenden Art durch die Merkmale der unabhängigen Patentansprüche gelöst.

Es hat sich gezeigt, da$ Extrasystolen charakteristische Signaturen im Grundrhythmus hinterlassen, die sich zur Risikostratifizierung nutzen lassen. Bei Personen mit normalem oder nur gering erhöhtem Risiko kommt es in der Regel unmittelbar nach einer Extrasystole zu einer Beschleunigung der Herzschlagfolge, die allerdings nur für einige Herzschläge anhält (transiente Frequenzzunahme) und die dann von einer Phase der Frequenzabnahme der Herzschlagfolge gefolgt wird.

Nach etwa zehn bis zwanzig Herzaktionen pendelt sich die Herzfrequenz wieder in ihrem Ausgangsniveau ein (transiente Frequenzabnahme, siehe Abbildung x). Bei Personen mit erhöhtem Risiko ist diese charakteristische Reaktion deutlich abgeschwächt oder gänzlich aufgehoben. In diesen Fällen findet sich häufig eine mehr oder weniger erratische, d. h. ungeordnete Herzschlagfolge.

Die Quantifizierung dieser Unterschiede ist grundsätzlich auf verschiedene Arten möglich, beispielsweise mit Analyseverfahren in der Zeitdomäne und in der Frequenzdomäne.

In der Zeitdomäne haben sich die folgenden Parameter als zur Risikoabschätzung geeignet erwiesen : "Onset":: Differenz der Mittelwerte der letzten normalen RR- Intervalle vor der Extrasystole und der ersten normalen RR- Intervalle nach der Extrasystole ; vorzugsweise werden hierbei jeweils zwei RR-Intervalle unmittelbar vor bzw. nach der Extrasystole verwendet.

"Slope": größte: größte Frequenzverlangsamung innerhalb einer Sequenz von mehreren, z. B. 20 Herzschlagintervallen nach einer Extrasystole über vorzugsweise fünf sukzessive RR-Intervalle ermittelt als Steigung der Regressionsgerade.

"Korrelationskoeffizient des Slope" : Maß für die Regelmäßigkeit des Slope und gebildet durch numerische Mittelwertbildung mehrerer aufeinanderfolgender Slope-Werte.

Alle genannten Maße haben sich zur Risikostratifizierung als geeignet erwiesen : Bei geringem Onset, flachem Slope oder niedrigem Korrelationskoeffizienten des Slope ist das Risiko, im weiteren Verlauf zu versterben, signifikant erhöht. Bei deutlichem Onset, steilem Slope oder hohem Korrelationskoeffizienten des Slope ist das Risiko normal bzw. signifikant niedriger.

In der Frequenzdomäne können die niedrig-und hochfrequenten Anteile quantifiziert und ihr Verhältnis bestimmt werden : Bei Zunahme der hochfrequenten Anteile ist das Risiko, im weiteren Verlauf zu versterben, signifikant erhöht. Bei Zunahmen der niederfrequenten Anteile ist das Risiko normal bzw. signifikant niedriger.

Die neuen Risikoparameter erwiesen sich bei multivarianter Analyse als weitgehend unabhängig von allen anderen bisher verwendeten Risikoparametern. Dies bedeutet, daß ein wesentlicher Anteil der in ihnen enthaltenen Information tatsächlich neu, d. h. klinisch additiv ist.

Bei der Untersuchung von Personen mit Vorhofextrasystolen konnten derartige Assoziationen von Slope und Korrelationskoeffizienten des Slope mit dem Mortalitätsrisiko ebenfalls festgestellt werden.

Eine Vorrichtung zum Auswerten von Elektrokardiogrammen im Bereich von Extrasystolen kann im übrigen direkt in ein Gerät zum Aufzeichnen von Elektrokardiogrammen, insbesondere Langzeitelektrokardiogrammen integriert werden. Dieses Gerät liefert dann nicht nur das eigentliche EKG, sondern bereits die Auswertung hinsichtlich des Zeitverhaltens der Herzschläge vor und nach einer Extrasystole. Auch die Integration einer Vorrichtung gemäß der Erfindung in einen Herzschrittmacher oder in einen implantierten Defibrillator ist denkbar.

Extrasystolen sind im EKG in der Regel leicht identifizierbar, da sich das Zeitverhalten gegenüber dem regelmäßigen Grundrhythmus und-im Falle von Kammerextrasystolen-ihre Form deutlich sichtbar ändert. Daher kann eine Folge vor einer Extrasystole eindeutig von einer Folge nach einer Extrasystole unterschieden werden.

Es ist im übrigen auch möglich, das Verfahren gemäß der Erfindung für klinische Untersuchungen hinsichtlich der Wirkung von Medikamenten heranzuziehen. Es zeigte sich, daß sich mit Hilfe von Onset, Slope und Korrelationskoeffizienten des Slope Patienten mit unterschiedlicher Wirksamkeit eines antiarrhythmischen Medikamentes identifizieren lassen. Je deutlicher bei der Behandlumg von Patienten Onset, Slope und Korrelationskoeffizient ausgeprägt sind, desto wirksamer wird das Medikament eingestuft.

Weitere Ausgestaltungen der Erfindung gehen aus den Unteransprüchen hervor.

Die Erfindung ist anhand der Zeichnung näher erläutert. In dieser stellen dar : Figur 1 eine Vorrichtung zum Auswerten von Elektrokardiogrammen im Bereich von Extrasystolen gemäß der Erfindung ; Figur 2 einen Ausschnitt aus einem 24-Stunden- Elektrokardiogramm eines Postinfarktpatienten im Bereich einer ventrikulären Extrasystole ; Figur 3 ein Diagramm zur Darstellung der Zeitintervalle zwischen jeweils zwei aufeinanderfolgenden Herzschlägen im Bereich um eine Extrasystole bei einem Patienten mit niedrigem Mortalitätsrisiko ; Figur 4 ein Diagramm zur Darstellung der Zeitintervalle zwischen jeweils zwei aufeinanderfolgenden Herzschlägen im Bereich um eine Extrasystole bei einem Patienten mit hohem Mortalitätsrisiko ; Figur 5 ein Diagramm der Überlebenswahrscheinlichkeit von Patienten mit deutlichem und abgeschwächtem bzw. aufgehobenen Onset.

Figur 6 ein Diagramm der Überlebenswahrscheinlichkeit von Patienten mit deutlichem und abgeschwächtem bzw. aufgehobenen Slope.

Figur 7 ein Diagramm der Überlebenswahrscheinlichkeit von Patienten mit hohem und niedrigem Korrelationskoeffizienten des Slope.

In Figur 1 ist eine Vorrichtung 1 zum Auswerten von Elektrokardiogrammen dargestellt. Diese Vorrichtung hat eine Eingabeeinheit 2, der Daten eines Langzeitelektrokardiogrammes zugeführt werden. Dieses erfolgt entweder über einen Datenträger 3, auf dem ein oder mehrere Langzeitelektrokardiogramme aufgezeichnet sind, oder über einen Elektrokardiographen 4, mit dem ein Langzeitelektrokardiogramm einer Person aufgezeichnet wird.

In Figur 2 ist in der oberen Zeile ein Ausschnitt aus einem EKG 5 gezeigt, aus dem der Grundrhythmus durch die R-Zacken 6 erkennbar ist. Zwischen der zweiten und dritten Zacke ist eine ventrikuläre Extrasystole (VES) 7 sichtbar, durch die der reguläre Grundrhythmus der Herzschläge gestört wird. In der zweiten Zeile der Figur 2 ist die zeitliche Ableitung des EKG 5 ( ?) dargestellt, aus der ebenfalls die markante Unterbrechung des regulären Grundrhythmus durch die Extrasystole 7 erkennbar ist.

In der dritten Zeile der Figur 2 sind die Zeitintervalle zwischen den einzelnen Herzschlägen aufgezeigt, nämlich die Zeitintervalle T-2 und T-1 unmittelbar vor der Extrasystole, dann das verkürzte Zeitintervall Tk zwischen dem letzten Herzschlag vor der Extrasystole und der Extrasystole und dann anschließend die Zeitintervalle Tp zwischen Extrasystole und erstem regulären Herzschlag sowie anschließend zwischen jeweils zwei wiederum relativ regulären Herzschlägen T1, T2, T3,...

Diese Intervalle Ti werden in der Vorrichtung 1 durch eine Intervallmeßschaltung 9 bestimmt ; die Folge der Intervalle wird einem ersten Speicher 10 zugeführt. In einer Diskriminatorschaltung 11, der ebenfalls die Daten des EKG zugeführt werden und die in Verbindung mit der Meßschaltung 9 steht, wird anhand der Zeitvorgaben des EKG und der zeitlichen Ableitung entsprechend dem Kurvenzug 8 die Extrasystole erkannt und markiert. Dieses Ergebnis wird dem ersten Speicher 10 und einer Auftrennschaltung 11 (stimmt die Nummer ?) zugeführt, wo die Folge der Herzschläge in eine erste Folge unmittelbar vor der Extrasystole und in eine zweite Folge unmittelbar nach der Extrasystole aufgetrennt wird. Diese beiden Folgen werden in jeweils einem Speicher 12 bzw. 13 abgelegt. Aus einer bestimmten Anzahl von Zeitintervallen aus der ersten Folge, in diesem Falle der Zeitintervalle T-2 und T-1 unmittelbar vor der Extrasystole wird in einem Mittelwertbildner 14 ein Mittelwert aus diesen Zeitintervallen gebildet und als Referenzwert R in einem Speicher 15 abgelegt.

Die Zeitintervalle unmittelbar nach der Extrasystole, also die Zeitintervalle T1, T2, T3 usw. werden in einer Vergleichsschaltung 16 mit dem im Speicher 15 vorliegenden Mittelwert verglichen. Am Ausgang der Vergleichsschaltung wird jeweils die Abweichung bzw. Differenz zwischen beiden Werten und die Nummer des jeweiligen Zeitintervalls aus der Folge und der Extrasystole ausgegeben, einer ersten Ausgabeeinheit 17 zugeführt und dort gegebenenfalls angezeigt. Eine schematische Anzeige ist in den Figuren 3 und 4 dargestellt : Längs der Ordinate dieser Diagramme ist die Zeit in Millisekunden für die jeweils gemessenen Zeitintervalle aufgetragen, längs der Abszisse sind die Nummern, d. h. die Indizes der einzelnen Zeitintervalle äquidistant aufgetragen. Aus Figur 3 sieht man, daß nach den markanten Zeitabweichungen der Extrasystole 7 die Zeitintervalle T2, T3, T4 und so fort zwischen wieder annähernd regelmäßig auftretenden R-Zacken zunächst verkürzt werden.

Anschließend bildet sich etwa ab dem Zeitintervall T5 eine Gegenreaktion aus, wobei die Zeitintervalle ab dem Zeitintervall T7 länger als der Referenzwert werden.

Anschließend schwingt das Zeitverhalten in Richtung auf den Referenzwert, der in diesem Falle etwa ab dem Zeitintervall T18 erreicht wird. Die einzelnen Meßpunkte können durch einen annähernd glatten Kurvenzug miteinander verbunden werden.

Das in Figur 4 gezeigte Diagramm stammt von einem anderen Patienten : Hier wird deutlich, daß sich die Zeitintervalle nach der Extrasystole 7 quasi nicht von dem Mittelwert entfernen ; es sind nur geringfügige, annähernd statistische, Abweichungen vorhanden.

Die in der Vergleichsschaltung 16 ermittelten Daten werden zusätzlich einer Graphenauswerteschaltung 18 zugeführt, wobei dieses natürlich auch über die Ausgabeeinheit 17 erfolgen kann.

In dieser Auswerteschaltung 18 wird der durch eine Verbindung aller Meßpunkte der in den Figuren 3 und 4 erzeugte Graph hinsichtlich seiner Steigung gegenüber der Abszisse ausgewertet. Dies erfolgt nach einem einfachen Algorithmus mit einigen Vorgaben, z. B. in diesem Falle die Auswertung jeweils von fünf aufeinanderfolgenden Meßpunkten. In dieser Graphenauswertung 18 wird dann derjenige Abschnitt des Graphen markiert, der gegenüber der Abszisse die größte Steigung, d. h. den größten Slope aufweist. Auch dieses ist in den Figuren 3 und 4 eingetragen. Man sieht, daß bei dem Graphen gemäß Figur 3 der Abschnitt zwischen den Zeitintervallen T5 und T9 eine markante Steigung gegenüber der Abszisse annimmt, wohingegen eine solche Steigung bei dem Graphen gemma$ Figur 4 praktisch nicht vorhanden ist.

Die geschilderte Graphenauswertung kann anhand eines einzigen Graphen nach einer Extrasystole erfolgen ; signifikantere Aussagen werden jedoch erzielt, wenn mehrere Graphen (im Falle mehrerer Extrasystolen) übereinander gelegt werden und nach einer gewissen Normierung hinsichtlich des Referenzwertes gemittelt werden. Die Tendenz, ob eine signifikante Steigung auftritt oder nicht, wird durch eine solche Superposition wesentlich deutlicher. Das Ergebnis der Graphenauswertung 18 wird auf eine zweite Ausgabeeinheit 19 geleitet und kann in herkömmlicher Weise ausgegeben, z. B. angezeigt oder ausgedruckt werden. Die in den Ausgabeeinheiten 17 und 19 vorliegenden Ergebnisse können des weiteren z. B. auf einem Datenträger 20 abgespeichert werden.

In den Figuren 5 und 6 ist aus den Daten von mehreren tausend EKG-Langzeituntersuchungen an Postinfarktpatienten die Überlebensfunktion dieser Patienten über der Zeit in Tagen aufgetragen. In der Figur 5 ist der Kurvenzug 21 denjenigen Patienten zugeordnet, bei denen das Zeitverhalten der Herzschläge unmittelbar nach einer Extrasystole hinsichtlich des Onset signifikant von dem Referenzwert abwich, während der Kurvenzug 22 die Überlebensfunktion von Patienten darstellt, bei denen keine signifikante Abweichung auftrat, d. h. daß Ergebnisse entsprechend den Figuren 3 bzw. 4 vorlagen. Man sieht, daß von den Patienten, bei denen eine signifikante Abweichung vorlag, nach einem Jahr etwa noch 95% lebten, während dies nur für 85% der Patienten gilt, bei denen keine signifikante Abweichung gemessen wurde.

In Figur 6 sind zwei ähnliche Kurvenzüge 23 und 24 gezeigt, bei denen die Überlebensfunktion unter Berücksichtigung der oben geschilderten Steigung bzw. Slope aufgetragen ist. Auch hier sieht man, daß nach etwa einem Jahr bei Patienten mit signifikantem Slope noch etwa 95% lebten, während bei Patienten mit keiner oder geringer Slope dieser Anteil auf 85% abgefallen ist. Die Kurven der Figuren 5 und 6 zeigen vergleichbare Ergebnisse, offensichtlich liefern für den Fall der Kammerextrasystolen beide Parameter gute Aussagen.

Dies bedeutet für die Auswertung von Elektrokardiogrammen einer Person, daß bei deutlichem Onset und Slope nach einer Extrasystole auf ein relativ geringes Mortalitätsrisiko geschlossen werden kann, wohingegen bei nur geringen oder gar keinen Abweichungen im Onset und einem nicht signifikanten Slope auf ein relativ hohes Mortalitätsrisiko geschlossen werden kann. Entsprechend dieser Auswertung kann dann ein Arzt gegebenenfalls in Verbindung mit anderen Untersuchungen eine Diagnose erstellen und eine geeignete Therapie der untersuchten Person einleiten.

Das angegebene Auswerteverfahren für Onset und Slope kann unmittelbar für die klinische Erprobung von Medikamenten eingesetzt werden. Hierzu werden die Personengruppen in jeweils zwei Gruppen aufgeteilt, die signifikante Änderungen in Onset und Slope bzw. keine solch signifikanten Änderungen zeigen.

Durch die Gabe eines Medikamentes kann nach einer Langzeituntersuchung anhand der vorliegenden statistischen Daten unmittelbar geschlossen werden, ob sich etwa eine Verbesserung der Überlebensfunktion einstellt, wie dieses etwa durch den Pfeil 25 in Figur 6 für die Patienten mit relativ stabiler physiologischer Kondition angedeutet ist, oder ob sich sogar eine Verschlechterung einstellt, wie dieses durch den nach unten gerichteten Pfeil 26 für Patienten ohne signifikante Änderung von Onset und Slope angedeutet ist.

Aufgrund der Auswertung von Tausenden von auf Datenträgern gespeicherten Elektrokardiogrammen scheint das Kriterium einer signifikanten Steigung oder Slope bei allen Extrasystolen ein deutliches Kriterium zu sein, während ein signifikanter Onset im wesentlichen nur bei Kammerextrasystolen ein ebenso deutliches Kriterium bildet. Bei Vorhofextrasystolen, d. h. im wesentlichen vorzeitigen normalen Herzschlägen, verändert sich zunächst nach der Extrasystole der Onset praktisch nicht ; erst nach einigen Herzschlägen tritt eine Änderung auf, die sich in einer deutlichen Änderung der Steigung bzw. Slope zeigt.