DOMAINE TECHNIQUE

La présente invention concerne un extrait de coques de fèves de Theobroma cacao et les compositions contenant cet extrait pour une application dans les domaines de la cosmétique et de la dermatologie pour lutter contre les rougeurs cutanées.

Plus particulièrement, la présente invention concerne un extrait de coques de fèves de Theobroma cacao et les compositions contenant cet extrait pour lutter contre la rosacée .

ETAT DE LA TECHNIQUE ANTERIEURE

La peau est l'organe du corps humain le plus étendu, près de 2m ² de surface. Elle joue plusieurs rôles fondamentaux dont celui de protection vis-à-vis de l'extérieur, de régulation thermique, de synthèse hormonale et elle possède aussi une fonction immunitaire. La peau est constituée de trois couches superposées que sont l'épiderme, en renouvellement permanent, le derme et l'hypoderme qui assure la charpente fibreuse. La peau par sa couleur, sa texture et sa qualité possède en outre une incontestable fonction psychosociale.

Les peaux sensibles ont en commun de réagir rapidement et excessivement à un changement de température, au froid, au vent, à des produits d'hygiène ou de toilette irritants, à des soins inadaptés. Les rougeurs du visage sont l'apanage des peaux sensibles, ces peaux qui se singularisent par une réactivité exacerbée de la peau et des vaisseaux cutanés. Les rougeurs sont plus ou moins intermittentes, mais toujours désagréables et gênantes .

La rougeur intermittente, encore dénommée « flush » est une réaction de vasodilatation aiguë qui peut être due à une situation banale ou un peu « stressante » telle qu'une interrogation pour un étudiant, un entretien d' embauche, une conversation affectivement émouvante ou conflictuelle mais encore à un changement de température qui sollicite la circulation du sang au niveau du visage.

Une alimentation trop chaude, des boissons alcoolisées ou certains aliments (épices, moutarde ...) peuvent aussi causer ces rougeurs .

Différents facteurs peuvent favoriser et aggraver ces rougeurs : les facteurs externes, comme le froid ou le soleil qui entraînent une accélération de la micro-circulation cutanée ; les facteurs internes comme les émotions, la consommation de café ou d'épices ; l'hérédité : les rougeurs peuvent apparaître chez des personnes ayant une peau vaso- réactive, une caractéristique cutanée qui peut être familiale ; ou encore le vieillissement cutané : dès 25 ans la peau est plus sensible aux rougeurs.

A la longue, les rougeurs peuvent devenir permanentes, notamment au niveau des joues. C'est ce qu'on appelle l'érythrose qui constitue une rougeur diffuse mais permanente localisée le plus souvent sur les joues sous forme de plaques rouges .

La couperose représente une aggravation de l'érythrose avec apparition de petits vaisseaux dilatés. Lorsque des boutons apparaissent et que la rougeur devient permanente, on parle alors de rosacée. Elle était dénommée autrefois « l'acné rosacée », parce qu'en plus des rougeurs, elle comporte aussi des boutons qui rappellent l'acné des adolescents .

La rosacée est une dermatose inflammatoire commune chronique et progressive liée à une relaxation vasculaire. Il s'agit d'une affection qui touche les petits vaisseaux du visage. Elle touche fréquemment les personnes à peau claire et peut avoir des conséquences psycho-affectives importantes. Le nom de cette pathologie fait référence à la couleur caractéristique que prend le visage lors de la maladie. L'aspect général du visage faisant évoquer à tort un excès chronique de consommation d'alcool, la rosacée est une maladie socialement difficile à vivre, en particulier par les femmes. La rosacée est une maladie plutôt fréquente, puisqu' en France, 2 à 3% de la population adulte est concernée. Les femmes sont particulièrement touchées, puisque l'on compte deux femmes pour un homme souffrant de rosacée. Elle affecte principalement la partie centrale du visage et se caractérise par un rougissement du visage ou des bouffées de chaleur, un érythème facial, des papules, des pustules, une télangiectasie et parfois des lésions oculaires appelées rosacée oculaire. Dans des cas graves, particulièrement chez l'homme, le tissu mou du nez peut enfler et produire un gonflement bulbeux appelé rhinophyma. La rosacée évolue, mais de façon non obligatoire, sur plusieurs années par poussées aggravées par différents stimuli comme les variations de température, l'alcool, les épices, l'exposition solaire ou les émotions . Les mécanismes de survenue de la rosacée sont aujourd'hui encore très mal compris. Parmi les certitudes des scientifiques, il y a l'origine vasculaire de la maladie. Les vaisseaux sanguins seraient porteurs d'une anomalie de fonctionnement, en particulier chez des sujets de type nordique à peau claire, yeux clairs et cheveux clairs. Cette prédisposition géographique se retrouve en France, où la maladie est très rare dans le sud et beaucoup plus fréquente au nord de la Loire. De l'autre côté de la méditerranée, et particulièrement sur peau noire, la maladie est pratiquement inexistante.

Il est commun de classifier la rosacée en 4 types en fonction de caractéristiques cliniques selon Wilkin et al., J. Am. Acad. Dermatol., 46(4) : 584-587, 2002.

Les caractéristiques primaires comme les bouffées vasomotrices, l'érythème persistant, les papules et pustules, les télangiectasies et les caractéristiques secondaires comme les sensations de brûlure ou de piqûre, les plaques, les aspects secs de la peau, les œdèmes, les manifestations oculaires, les changements phymateux de la rosacée sont souvent observées en association. Tous ces signes permettent de répartir les patients dans ces quatre types, mais il est possible que des patients présentent simultanément des caractéristiques évocatrices de plus d'un type de rosacée.

La rosacée érythématotélangiectasique : elle se caractérise principalement par des bouffées vasomotrices et un érythème facial central persistant. La présence de télangiectasies est commune, mais non essentielle au diagnostic de ce type. Un œdème facial central, des sensations de brûlure et de piqûre et une rugosité ou desquamation sont également parfois observés.

La rosacée papulo-pustuleuse : elle se caractérise par un érythème facial central persistant et par des papules et/ou pustules transitoires distribuées au centre du visage. Toutefois, les papules et les pustules peuvent également toucher les régions péri-orificielles, comme les zones péribuccale, périnasale ou périoculaire . Ce type de rosacée rappelle l'acné, mais les comédons sont absents. Mais la rosacée et l'acné peuvent coexister. Les patients atteints de ce type de rosacée se plaignent parfois de sensations de brûlure et de piqûre. Ce type est souvent observé avant ou en même temps que le type précédent, y compris la présence de télangiectasies. Ces dernières risquent d'être masquées par l'érythème persistant et les papules ou pustules.

La rosacée phymateuse : elle se manifeste par un épaississement de la peau, des nodules à la surface irrégulière et une tuméfaction. Le rhinophyma est la présentation la plus commune, mais la rosacée phymateuse peut affecter d'autres zones, comme le menton, le front, les joues ou les oreilles. Chez les patients atteints de ce type de rosacée, la présence d'ouvertures folliculaires grossies et proéminentes est parfois rapportée dans la région affectée, ainsi que des télangiectasies . Ce type est souvent observé avant ou en même temps que les types 1 ou 2. En cas de rhinophyma, ces stigmates additionnels risquent d'être particulièrement prononcés dans la région nasale. - La rosacée oculaire ou ophtalmique : le diagnostic de rosacée oculaire doit être envisagé quand un patient présente un ou plusieurs des signes et symptômes oculaires suivants : aspect larmoyant ou injecté de sang, sensation de corps étranger, de brûlure ou de piqûre, sécheresse, démangeaisons, photosensibilité, vision floue, télangectiasie de la conjonctive et du bord de la paupière ou érythème de la paupière et périoculaire . Une blépharite, une conjonctivite et une irrégularité des bords de la paupière sont d'autres signes éventuellement détectés. Un chalazion ou une infection staphylococcique chronique se manifestant par un orgelet et dont la cause est un dysfonctionnement des glandes de Meibomius est un signe fréquent d'affection oculaire liée à une rosacée. Le diagnostic de rosacée oculaire est le plus souvent posé quand des signes et symptômes cutanés sont également détectés.

Enfin il existe d'autres formes plus rares de rosacées, en particulier la rosacée granulomateuse. Malgré sa fréquence, ses causes restent encore mal déterminées, et peut impliquer plusieurs facteurs. L'alimentation et les facteurs climatiques jouent un rôle dans la maladie et ont un impact sur ces symptômes. Il existe parfois chez des patients atteints de rosacée, un dysfonctionnement des veines du visage, qui se traduit par une stagnation du sang dans les vaisseaux de la face, entraînant en cascade la dilatation des vaisseaux, l'œdème et l'altération de l'endothélium.

Les corticoïdes peuvent également être incriminés, notamment dans 2 situations. La première c'est la rosacée qui est aggravée par l'application de corticoïdes. La seconde c'est l'apparition de la maladie suite à l'utilisation au long cours de ce type de médicaments, on parle même de rosacée stéroïdienne .

Les traitements par voie orale avec les dérivés de tétracycline sont problématiques pour plusieurs raisons mais en particulier pour leurs effets secondaires non négligeables. L'administration orale de tétracyclines , comme par exemple la doxycycline, peut induire une photosensibilité, voire même une phototoxicité ou encore des désordres gastro-intestinaux.

La demande W02002/074290 décrit l'utilisation topique d'au moins un composé anti-inflammatoire non-stéroïdien pour traiter la rosacée, ces composés peuvent être associés à un composé nitro-imidazole . Cependant il est rapporté que la combinaison de ce traitement induit des effets secondaires significatifs, notamment gastro-intestinaux et rénaux (Edwards, Br. J. Vener Dis . , 56, 285-290, 1980) .

Il existe donc un besoin de disposer de nouveaux actifs pour lutter contre les rougeurs cutanées et pour le traitement de la rosacée, qu'ils soient utilisables pendant de longues périodes avec des effets secondaires aussi limités que possible.

RESUME DE L'INVENTION

De façon surprenante, les inventeurs ont découvert qu'un extrait de coques de fèves de Theobroma cacao était doté d'une activité agoniste sur les récepteurs ot _2B- adrénergiques (exemple 1) mais également de propriétés inhibitrices sur le facteur de croissance VEGF et anti-inflammatoires en inhibant la production d' IL8 (exemple 2) .

La présente invention concerne ainsi un extrait de coques de fèves de Theobroma cacao pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement de la rosacée.

La présente invention concerne aussi une composition cosmétique ou dermatologique comprenant au moins un extrait de coques de fèves de Theobroma cacao et au moins un excipient cosmétiquement ou dermatologiquement acceptable pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement de la rosacée .

De préférence, ce traitement ou cette prévention est effectué (e) par voie topique, ce qui réduit considérablement tout effet secondaire systémique.

La présente invention a également pour objet un extrait de coques de fèves de Theobroma cacao pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement des rougeurs cutanées.

La présente invention a également pour objet une composition cosmétique ou dermatologique comprenant au moins un extrait de coques de fèves de Theobroma cacao et au moins un excipient cosmétiquement ou dermatologiquement acceptable pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement des rougeurs cutanées.

La présente invention a également pour objet l'utilisation cosmétique d'un extrait de coques de fèves de Theobroma cacao pour prévenir et/ou lutter contre les rougeurs cutanées.

La présente invention a également pour objet l'utilisation cosmétique d'une composition cosmétique ou dermatologique comprenant au moins un extrait de coques de fèves de Theobroma cacao et au moins un excipient cosmétiquement ou dermatologiquement acceptable pour prévenir et/ou lutter contre les rougeurs cutanées.

Les rougeurs cutanées peuvent être des rougeurs intermittentes (i.e. flushes) ou une érythrose, ces rougeurs étant particulièrement localisées au niveau des joues. DEFINITIONS

Par « extrait de coques de fèves de Theobroma cacao », on entend désigner le produit d'extraction de coques de fèves d'une ou plusieurs espèces de Theobroma cacao.

Par « coques de fèves de Theobroma cacao », on entend désigner le tégument dur et fin qui enveloppe la fève de Theobroma cacao. Par « produit d'extraction », on entend le produit obtenu après extraction des de coques de fèves de Theobroma cacao avec un solvant, appelé solvant d'extraction, (c'est-à-dire une solution liquide dans le solvant d'extraction) éventuellement sous une forme concentrée ou sèche après évaporation partielle ou totale du solvant d'extraction.

Par « extrait hydrophile », on entend un extrait obtenu par l'utilisation d'au moins un solvant hydrophile comme solvant d'extraction. De préférence, il s'agit d'un extrait obtenu par extraction à l'aide d'un ou plusieurs solvants hydrophiles.

Par « extrait aqueux », on entend un extrait obtenu par l'utilisation d'au moins un solvant aqueux comme solvant d'extraction. De préférence, il s'agit d'un extrait obtenu par extraction à l'aide d'un ou plusieurs solvants aqueux.

Par « extrait hydro-glycolique », on entend un extrait obtenu par l'utilisation d'au moins un solvant hydro-glycolique comme solvant d'extraction. De préférence, il s'agit d'un extrait obtenu par extraction à l'aide d'un ou plusieurs solvants hydro-glycoliques .

Par « solvant hydrophile », on entend un solvant choisi dans le groupe constitué de l'eau, des alcools en Cl à C5 (par exemple éthanol) , des glycols en C3 à C5 (par exemple butylène glycol), du glycérol, de l'acétone, des esters d'alkyles en Cl à C5 (par exemple acétate d'éthyle, acétate d' isopropyle) et des mélanges de ceux-ci.

Par « solvant aqueux », on entend un solvant choisi dans le groupe constitué de l'eau seule et de l'eau en association avec un ou plusieurs alcools en Cl à C5 (par exemple éthanol), un ou plusieurs glycols en C3 à C5 et des combinaisons de ceux-ci.

Par « solvant hydro-glycolique », on entend un mélange d'eau et d'au moins un glycol en C3 à C5, notamment le propylène glycol, le butylène glycol, le pentylène glycol ou une combinaison de ceux-ci. Avantageusement, il s'agit d'un mélange eau / butylène glycol.

Par « extrait sec », on entend au sens de la présente invention, un extrait dépourvu de solvant d'extraction ou de support ou en contenant uniquement à l'état de trace non significative. Un tel extrait sec contient ainsi uniquement de la matière issue des coques de fèves de Theobroma cacao. Il peut contenir également des traces non significatives de solvant d'extraction.

Par « application topique », on entend une application sur la peau, les muqueuses et/ou les phanères, notamment sur la peau .

Par le terme « traitement » ou « traiter » la rosacée, on entend diminuer et/ou inhiber le développement de la rosacée et/ou d'au moins un de ses symptômes.

Par le terme « prévention » ou « prévenir » la rosacée, on entend diminuer et/ou éviter l'apparition d'au moins un des symptômes de la rosacée.

Par « symptôme de la rosacée », on entend la rougeur persistante, des sensations de brûlure et de piqûre, des bouffées de chaleur ou la télangiectasie .

Par « rougeurs cutanées » on entend plus particulièrement les rougeurs cutanées intermittentes (telles que les flushes ou des rougeurs dues à des facteurs externes tels que le froid ou le vent) ou permanentes (telles que l ' érythrose ) , plus particulièrement localisées au niveau des joues.

Par le terme « traitement » ou « traiter » ou « lutter contre » ou « lutte contre » les rougeurs cutanées, on entend diminuer et/ou supprimer le développement de la rougeur cutanée.

Par le terme « prévention » ou « prévenir » les rougeurs cutanées, on entend diminuer et/ou éviter l'apparition de la rougeur cutanée .

Dans la présente invention, on entend désigner par « cosmétiquement ou dermatologiquement acceptable » ce qui est utile dans la préparation d'une composition cosmétique ou dermatologique, qui est généralement sûre, non toxique et ni biologiquement ni autrement non souhaitable et qui est acceptable pour une utilisation cosmétique ou dermatologique, notamment par application topique et/ou par administration par voie orale. DESCRIPTION DETAILLEE

Appelé aussi cacao ou cacaotier, le cacaoyer ( Theobroma cacao) est un petit arbre à feuilles persistantes du genre Theobroma de la famille des Sterculiacées selon la classification classique, ou des Malvacées selon la classification phylogénétique. Il produit des fèves comestibles aux saveurs différentes suivant les variétés de cacaoyer, à partir desquelles est fabriqué le cacao, le produit de base du chocolat. Le cacaoyer est une espèce tropicale originaire du Mexique. Il pousse naturellement dans le bassin de l'Orénoque et de l'Amazonie à basse altitude, au pied de la Cordillère des Andes. C'est un arbre qui mesure de 10 à 15 mètres de haut, cauliflore et à feuilles persistantes. Il fleurit à partir de trois ans et donne des fleurs, des fruits et des feuilles toute l'année. Il atteint son plein rendement 6 à 7 ans après plantation et vit jusqu'à 40 ans. Seulement une fleur sur environ 500 donne des fruits. L'arbre peut produire annuellement jusqu'à 100 000 fleurs. On trouve ainsi au même moment des fleurs et des fruits sur l'arbre. Ses fruits, les cabosses, sont de grosses baies allongées. Chaque cabosse peut peser jusqu'à 400g pour 15 à 20 cm de long. Elles ont la particularité de grossir à la fois sur les branches maîtresses amis aussi directement sur le tronc de l'arbre. Leurs caractéristiques sont très variables d'une population à l'autre mais aussi au sein d'une même population. La maturation des fruits dure, selon les génotypes, de 5 à 7 mois. En moyenne un arbre donne environ 150 cabosses par an, ce qui donne près de 6 kg de cacao. Les cabosses contiennent de nombreuses graines, de 25 à 75, regroupées en épis et appelées fèves de cacao, riches en amidon, en matières grasses et en alcaloïdes. Chaque graine mûre est entourée d'une pulpe appelée mucilage. Les fèves fraîches recueillies dans la cabosse sont mises à fermenter puis à sécher pour donner ce que l'on appelle les fèves de cacao qui serviront à la préparation du cacao proprement dit. Ces fèves renferment un embryon violet pourvu de 2 gros cotylédons charnus, recroquevillés autour d'un reste d'albumen. Les fèves sont protégées par un tégument dur, la coque, qui les enveloppe complètement. Les fèves de cacao sont riches en bases xanthiques et plus particulièrement en théobromine et en caféine. Par ailleurs, les coques de fèves de cacao présentent des teneurs non négligeables en polyphénols (anthocyanes , flavonoïdes) .

Selon un mode de réalisation de l'invention, l'extrait de coques de fèves de Theobroma cacao est un extrait liquide, plus particulièrement un extrait hydrophile, plus particulièrement encore un extrait aqueux et encore plus particulièrement un extrait hydro-glycolique .

Cet extrait pourra notamment être obtenu par extraction avec au moins un solvant hydrophile, préférentiellement avec au moins un solvant aqueux et encore plus préférentiellement avec au moins un solvant hydro-glycolique.

Selon un mode de réalisation particulier, cet extrait est obtenu par extraction des coques de fèves de Theobroma cacao, de préférence préalablement concassées ou broyées, par exemple préalablement concassées, à l'aide d'un ou plusieurs solvant (s) hydro-glycolique ( s ) , tel qu'un mélange eau / butylène glycol, par exemple dans un rapport eau / butylène glycol de 25/75 à 40/60.

L'extrait de coques de fèves de Theobroma cacao selon l'invention contient avantageusement 45% à 65% en poids de caféine par rapport au poids de l'extrait sec. L'extrait de coques de fèves de Theobroma cacao selon l'invention contiendra également avantageusement 1,5% à 3,0% en poids de théobromine par rapport au poids de l'extrait sec.

Par exemple, l'extrait selon la présente invention peut être obtenu par extraction de coques de fèves de Theobroma cacao concassées à l'aide d'un mélange eau / butylène glycol comme solvant d'extraction, par exemple dans un rapport eau / butylène glycol de 25/75 à 40/60.

L'extrait de coques de fèves de Theobroma cacao pouvant être obtenu par un tel exemple d' extraction contiendra avantageusement 1,5 à 2,1% en poids de caféine et 0,05 à 0,09% en poids de théobromine par rapport au poids total de l'extrait. Un tel extrait contient avantageusement 1 à 5%, notamment 2 à 4% en poids d'extrait sec. Un tel extrait pourra être utilisé en l'état (solution avec le solvant d'extraction) ou sous forme d'extrait concentré ou d'extrait sec après évaporation partielle ou totale du solvant d'extraction.

Selon un premier aspect, l'invention concerne un extrait de coques de fèves de Theobroma cacao, notamment tel que défini ci- dessus, pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention de la rosacée.

L'invention concerne également l'utilisation d'un extrait de coques de fèves de Theobroma cacao, notamment tel que défini ci-dessus, pour la fabrication d'un médicament destiné à la prévention et/ou au traitement de la rosacée.

L'invention concerne également une méthode de prévention et/ou de traitement de la rosacée comprenant l'administration à un individu en ayant besoin d'une quantité efficace d'un extrait de coques de fèves de Theobroma cacao, notamment tel que défini ci-dessus.

Dans un mode de réalisation particulier, l'invention a ainsi pour but de proposer un traitement de la rosacée, qui diminue notamment les effets secondaires pour le patient. De préférence, ce traitement est effectué par voie topique, ce qui réduit considérablement tout effet secondaire systémique.

La rosacée peut être choisie dans le groupe constitué de la rosacée érythématotelangiectasique, la rosacée papulo- pustuleuse, la rosacée phymateuse, et la rosacée oculaire. Selon un deuxième aspect, la présente invention a également pour objet un extrait de coques de fèves de Theobroma cacao, notamment tel que défini ci-dessus, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement des rougeurs cutanées.

L'invention concerne également l'utilisation d'un extrait de coques de fèves de Theobroma cacao, notamment tel que défini ci-dessus, pour la fabrication d'un médicament destiné à la prévention et/ou au traitement de rougeurs cutanées.

L'invention concerne également une méthode de prévention et/ou de traitement de rougeurs cutanées comprenant l'administration à un individu en ayant besoin d'une quantité efficace d'un extrait de coques de fèves de Theobroma cacao, notamment tel que défini ci-dessus.

La présente invention a également pour objet l'utilisation cosmétique d'un extrait de coques de fèves de Theobroma cacao, notamment tel que défini ci-dessus, pour prévenir et/ou lutter contre les rougeurs cutanées.

La présente invention vise ainsi également une méthode cosmétique pour prévenir et/ou lutter contre les rougeurs cutanées comprenant l'utilisation, de préférence par application topique, d'un extrait de coques de fèves de Theobroma cacao, notamment tel que défini ci-dessus.

L'utilisation de l'extrait de coques de fèves de Theobroma cacao selon l'invention est préférentiellement par voie topique.

Les rougeurs cutanées sont telles que définies ci-dessus. De préférence, les rougeurs cutanées sont localisées au niveau des joues.

Selon un troisième aspect, la présente invention concerne aussi une composition cosmétique ou dermatologique comprenant au moins un extrait de coques de fèves de Theobroma cacao, notamment tel que défini ci-dessus, avec au moins un excipient cosmétiquement ou dermatologiquement acceptable, pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention de la rosacée .

L'invention concerne également l'utilisation d'une composition cosmétique ou dermatologique comprenant au moins un extrait de coques de fèves de Theobroma cacao, notamment tel que défini ci-dessus, avec au moins un excipient cosmétiquement ou dermatologiquement acceptable, pour la fabrication d'un médicament destiné à la prévention et/ou au traitement de la rosacée .

L'invention concerne également une méthode de prévention et/ou de traitement de la rosacée comprenant l'administration à un individu en ayant besoin d'une quantité efficace d'une composition cosmétique ou dermatologique comprenant au moins un extrait de coques de fèves de Theobroma cacao, notamment tel que défini ci-dessus, avec au moins un excipient cosmétiquement ou dermatologiquement acceptable.

Selon un mode de réalisation particulier, la composition selon l'invention se présente sous une forme adaptée à une application topique. Selon un quatrième aspect, la présente invention concerne aussi une composition cosmétique ou dermatologique comprenant au moins un extrait de coques de fèves de Theobroma cacao, notamment tel que défini ci-dessus, avec au moins un excipient cosmétiquement ou dermatologiquement acceptable, pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention des rougeurs cutanées .

L'invention concerne également l'utilisation d'une composition cosmétique ou dermatologique comprenant au moins un extrait de coques de fèves de Theobroma cacao, notamment tel que défini ci-dessus, avec au moins un excipient cosmétiquement ou dermatologiquement acceptable, pour la fabrication d'un médicament destiné à la prévention et/ou au traitement de rougeurs cutanées.

L'invention concerne également une méthode de prévention et/ou de traitement de rougeurs cutanées comprenant l'administration à un individu en ayant besoin d'une quantité efficace d'une composition cosmétique ou dermatologique comprenant au moins un extrait de coques de fèves de Theobroma cacao, notamment tel que défini ci-dessus, avec au moins un excipient cosmétiquement ou dermatologiquement acceptable.

La présente invention a également pour objet l'utilisation cosmétique d'une composition cosmétique ou dermatologique comprenant au moins un extrait de coques de fèves de Theobroma cacao, notamment tel que défini ci-dessus, avec au moins un excipient cosmétiquement ou dermatologiquement acceptable, pour prévenir et/ou lutter contre les rougeurs cutanées. La présente invention vise ainsi également une méthode cosmétique pour prévenir et/ou lutter contre les rougeurs cutanées comprenant l'utilisation, de préférence par application topique, d'une composition cosmétique ou dermatologique comprenant au moins un extrait de coques de fèves de Theobroma cacao, notamment tel que défini ci-dessus, avec au moins un excipient cosmétiquement ou dermatologiquement acceptable.

L'utilisation de la composition cosmétique ou dermatologique selon l'invention est préférentiellement par voie topique.

Les rougeurs cutanées sont telles que définies ci-dessus. De préférence, les rougeurs cutanées sont localisées au niveau des joues. Les compositions cosmétiques ou dermatologiques selon le troisième ou quatrième aspect de l'invention pourront se présenter sous les formes qui sont habituellement connues pour une administration topique, c'est à dire notamment les lotions, les mousses, les gels, les dispersions, les émulsions, les sprays, les sérums, les masques ou les crèmes, les gelées, notamment les gelées micellaires, avec des excipients permettant notamment une pénétration cutanée afin d'améliorer les propriétés et l'accessibilité du principe actif. Avantageusement, il s'agira d'une crème, d'une émulsion, ou d'une gelée.

Ces compositions contiennent généralement, outre les composés de l'extrait selon la présente invention, un milieu physiologiquement acceptable, en général à base d'eau ou de solvant, par exemple des alcools, des éthers ou des glycols. Elles peuvent également contenir des agents tensioactifs, des agents complexant, des conservateurs, des agents stabilisants, des émulsifiants, des épaississants, des gélifiants, des humectants, des émollients, des oligo-éléments, des huiles essentielles, des parfums, des colorants, des agents matifiants, des filtres chimiques ou minéraux, des agents hydratants, des eaux thermales, etc. Avantageusement, les compositions selon la présente invention comprendront 0,1 à 5% en poids, de préférence 0,5 à 4% en poids, de manière encore préférée 0,5 à 3% en poids, de manière encore préférée 1 à 2% en poids d'extrait de coques de fèves de Theobroma cacao par rapport au poids total de la composition. D'une façon préférée, les compositions selon la présente invention comprendront 1% en poids d'extrait de coques de fèves de Theobroma cacao par rapport au poids total de la composition. D'une façon toute aussi préférée, les compositions selon la présente invention comprendront 2% en poids d'extrait de coques de fèves de Theobroma cacao par rapport au poids total de la composition. D'une autre façon toute aussi préférée, les compositions selon la présente invention comprendront 3% en poids d'extrait de coques de fèves de Theobroma cacao par rapport au poids total de la composition. Les extraits de coques de fèves de Theobroma cacao utilisés dans les compositions selon l'invention comprendront avantageusement une teneur d'extrait sec de 1% à 5%, de préférence de 2% à 4%, en poids par rapport au poids total de l'extrait.

Selon un autre mode de réalisation, les compositions selon la présente invention comprendront 0,001 à 0,25%, de préférence 0,005 à 0,20%, de manière encore préférée 0,005 à 0,15%, de manière encore plus préférée 0,01 à 0,10% d'extrait de coques de fèves de Theobroma cacao en poids d'extrait sec par rapport au poids total de la composition. Les extraits de coques de fèves de Theobroma cacao utilisés dans les compositions selon l'invention comprendront avantageusement une teneur d'extrait sec de 1% à 5%, de préférence de 2% à 4%, en poids par rapport au poids total de l'extrait.

De telles compositions peuvent être fabriquées selon des procédés bien connus de l'homme du métier.

Les exemples suivants illustrent l'invention sans en limiter la portée. Exemple 1 : test pharmacologique d'un extrait de coques de fèves de Theobroma cacao pour son activité ot2-adrénergique

La rosacée est un trouble chronique caractérisé par une inflammation et des anomalies vasculaires de la peau du visage. Des biopsies cutanées chez des patients atteints de rosacée sont caractérisées par des infiltrats périvasculaires associés à la vasodilatation. Les agonistes des récepteurs ot2-adrénergiques présentent une activité vasoconstrictrice . De nouvelles approches sont attendues pour le traitement de l'érythème facial de la rosacée. Une approche récente a été de réduire l'érythème par une vasoconstriction des vaisseaux sanguins cutanés en ciblant les deux récepteurs a-adrénergiques avec l ' oxymétazoline (sélectif des récepteurs oti-adrénergiques , Shanler et Ondon, Arch Dermatol, 143(11), pp 1369-1371, 2007) et la brimonidine (sélectif des récepteurs ot2-adrénergiques , Fowler et al., J.

Drugs dermatol. 12(6), pp 650-656, 2013) par leurs effets agonistes. Les récepteurs ot2-adrénergiques appartiennent à la grande famille des récepteurs à 7 domaines transmembranaires couplés aux protéines G. Les agonistes pour les récepteurs ot2- adrénergiques entraînent une augmentation de l'activité de l'adénylate cyclase résultant en une augmentation de l'AMPc intracellulaire.

Le but de ce test est d'évaluer les effets d'un extrait de coques de fèves de Theobroma cacao sur l'activité de récepteurs ot2-adrénergiques humains exprimés dans des cellules HEK-293. Cette activité est mesurée par la production d'AMPc.

Protocole

L'étude a été réalisée sur des cellules HEK-293 transfectées avec le récepteur ot2-adrénergique humain. Un agoniste spécifique de ce sous-type est ajouté au milieu d'incubation, il s'agit de la dexmédétomidine à 3mM qui servira de contrôle positif. La production d'AMPc qui en découle est alors quantifiée par la méthode de détection HTRF® (Homogeneous Time-Resolved Fluorescence) . Les résultats présentés proviennent de 3 expériences indépendantes .

L'extrait testé dans cette étude a été obtenu par extraction hydroglycolique de coque de fèves de Theobroma cacao à l'aide d'une mélange eau / butylène glycol comme solvant d'extraction. Cet extrait comprend environ 69,2% de butylène glycol, 27,5% d'eau et 3,3% d'extrait sec. Il s'agit d'une matière commerciale Caobromine® UP, vendue par la société Solabia. Le nom INCI de cette matière : Butylène glycol / Aqua / Theobroma cacao. Le numéro CAS de Theobroma cacao est : 84649-99-0.

Résultats

Les concentrations d'AMPc produit par la stimulation du récepteur ot2-adrénergique par l'extrait selon l'invention et la dexmédétomidine sont représentées dans le tableau 1 ci-dessous.

Dexmedet : Dexmédétominidine ; Moy : moyenne ; SEM : erreur standard à la moyenne. Le traitement des cellules avec le composé de référence

Dexmedetomidine à 3mM résulte en une réponse agoniste ot2 _B - adrénergique, en induisant une production d'AMPc importante. Ce résultat était attendu et permet de valider cette expérience.

Le traitement des cellules avec un extrait de coque de fèves de Theobroma cacao testé à 0,01, 0,1% et 3% p/v montre une réponse agoniste ot2-adrénergique qui apparait concentration-dépendante. L'effet agoniste ot2 _B -adrénergique de cet extrait à 0,3% (statistiquement significatif) est même comparable à celui du composé de référence testé à 3mM.

Les inventeurs démontrent ainsi qu'un extrait de coques de fèves de Theobroma cacao possède une activité vasoconstrictrice permettant de révéler des propriétés anti-rougeur.

Exemple 2 : test pharmacologique d'un extrait de coques de fèves de Theobroma cacao pour son activité anti-VEGF et IL-8

Le facteur de croissance VEGF (Vascular Endothélial Growth Factor) est une glycoprotéine dimérique, mitogène pour les cellules endothéliales. Il joue un rôle clé dans le processus physiologique ou pathologique de l'angiogenèse. Le VEGF augmente la perméabilité vasculaire, stimule la migration et la prolifération des cellules endothéliales et induit une néo- vascularisation. Le VEGF est sécrété par plusieurs types cellulaires, tels que les cellules endothéliales, les lymphocytes et monocytes mais aussi les kératinocytes. Ses effets biologiques sont médiés par les récepteurs VEGF-R1 et VEGF-R2. Le réseau vasculaire cutané chez l'adulte est remarquablement stable et n'active pas l'angiogenèse. Cependant, lors de processus pathologiques comme les maladies inflammatoires cutanées, la peau a le pouvoir d'initier un retour à l'homéostasie très rapide et efficace. Une régulation anormale de l'angiogenèse est impliquée dans la pathogenèse de plusieurs maladies dont la rosacée. Ce processus d'angiogenèse est associé avec la réponse inflammatoire où le VEGF joue un rôle crucial notamment dans le recrutement des cellules inflammatoires à partir du sang jusqu'au tissu inflammé. Chez l'homme, dans le cas d'une peau normale, les kératinocytes sécrètent du VEGF et expriment le VEGF-R alors que dans le cas de maladies inflammatoires de la peau, le VEGF et son récepteur sont surexprimés.

La rosacée est une maladie chronique de la peau dont l'étiologie reste peu comprise. La rosacée est caractérisée par des anormalités vasculaire et inflammatoire de la peau de la face et de la surface oculaire. Le VEGF et son récepteur sont exprimés dans des biopsies de peau de patients atteint de rosacée montrant l'importance probable de ce facteur de croissance dans cette pathologie. Les biopsies sont caractérisées par un infiltrat périvasculaire associé avec la vasodilatation. L'endothélium exprime les deux récepteurs du VEGF. Bien que le VEGF soit présent dans l'épiderme et l'endothélium, le VEGF n'est pas exprimé par l'endothélium mais plutôt par l'infiltration de cellules immunitaires inflammatoires telles que des lymphocytes et macrophages. La voie du VEGF pourrait contribuer aux changements vasculaires et l'infiltration immunitaire observée dans la rosacée.

Le but de cette étude est d'évaluer les effets possibles d'un extrait de coque de fèves de Theobroma cacao sur la libération d' IL8 et de VEGF (Steinhoff et al., JAAD, 69 : S15-

26, 2013) .

Protocole

Des kératinocytes normaux humains ont été obtenus à partir de morceaux de peau issus de déchets opératoires de plasties mammaires ou abdominales. Les kératinocytes ainsi obtenus sont placés en culture sur plaques de 12 ou 24 puits et sont exposés pendant une heure aux composés à tester, puis placés pendant 5 ou 24h dans un environnement de type rosacée. Sur la base de l'article de Steinhoff et al., JAAD, 69 : S15-26, 2013, l'environnement de rosacée est mimé par le mélange de : un médiateur de l'inflammation choisi parmi les agents activateurs de TNF, un médiateur de l'immunité innée choisi parmi les agents activateurs des récepteurs TRP (TRPV1, TRPA1 ) et un composant bactérien qui est le peptide LL37. Le surnageant de culture est alors enlevé, centrifugé et congelé à -20°C. Les productions de

VEGF et d' IL-8 sont quantifiées par ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay) . Un pourcentage d'inhibition de la production de VEGF et d'IL-8 après exposition aux différents composés testés est calculé. L'analyse statistique est réalisée en utilisant une analyse de variance à une voie (ANOVA) suivi du test de Dunnett.

Le même extrait que pour l'exemple 1 a été utilisé.

Résultats

Les résultats sont résumés dans le tableau 2 ci-dessous :

Ext coques de fèves de Th cacao : extrait de coques de fèves de Theobroma cacao ; Conc : concentration. **p<0.01 versus contrôle .

La doxycycline est utilisée comme inhibiteur de référence sur la production du VEGF, les résultats sont probants, l'utilisation de la doxycycline a permis de valider ce test.

L'extrait de coque de fèves de Theobroma cacao testé à deux concentrations inhibe fortement et statistiquement la production de VEGF après 5h et 24 H de stimulation. De même la production de la cytokine inflammatoire IL-8 est réduite de façon statistique et concentration-dépendante par l'extrait de coque de fèves de Theobroma cacao.

Ainsi, par l'activité anti-VEGF, l'extrait de coques de fèves de Theobroma cacao présente une composante vasculaire, anti rougeur, diminuant la vasodilatation des vaisseaux sanguins de la face et réduisant l'angiogenèse.

De même, l'extrait de coques de fèves de Theobroma cacao induit une inhibition de l'expression protéique d' IL8 in vitro sur des cellules stimulées par un environnement de type rosacée, démontrant une activité anti-inflammatoire.

Exemples 3 : Préparation d'un extrait selon l'invention Un extrait selon l'invention peut être obtenu par extraction de coques de fèves de Theobroma cacao concassées par un mélange de butylène glycol et d'eau, puis filtration. Composition obtenue :

Butylène glycol : 60-70%

Eau : 25-35%

Extrait Theobroma cacao : 3-4%