Die Erfindung betrifft wirkstoffhaltige filmförmige Zube- reitungen, die zur Applikation in der Mundhöhle und zur transmukosalen Verabreichung von Wirkstoffen verwendet wer- den können, und die sich durch eine verbesserte chemische Stabilität auszeichnen.

Die Erfindung erstreckt sich ferner auf Herstellungsverfah- ren, mittels welcher wirkstoffhaltige Filme der genannten Art erhalten werden können.

Wirkstoffhaltige Filme weisen im allgemeinen eine Matrix auf, die ein oder mehrere Polymere als Grundsubstanzen ent- hält. In dieser Polymermatrix ist mindestens ein Wirkstoff, z. B. ein Arzneistoff, in gelöster oder dispergierter Form enthalten. Häufig werden der Matrix verschiedenartige wei- tere Hilfsstoffe oder Zusatzstoffe zugesetzt, beispielswei- se zur Einstellung verschiedener physikalischer oder phar- mazeutischer Parameter. Derartige filmförmige Zubereitungen sind in der Lage, die enthaltenen Wirkstoffe am Applikati- onsort, beispielsweise in der Mundhöhle, freizusetzen, so daß sie vom Organismus resorbiert werden können.

Viele pharmazeutische Wirkstoffe sind chemisch instabil und können in Abbauprodukte zerfallen, beispielsweise durch längere Lagerung. Durch diese Abbaureaktionen wird die an- fänglich vorhandene Wirkstoffmenge verringert, und die ge- bildeten Abbauprodukte können toxikologisch bedenklich sein. Infolge dieser Abbaureaktionen wird deshalb die Halt- barkeit der Arzneiformen verringert.

Für diese Abbaureaktionen sind einerseits bestimmte physi- kalische Parameter verantwortlich (z. B. Temperatur, Licht- einwirkung), andererseits aber auch die chemische Zusammen- setzung der pharmazeutischen Zusammensetzung.

Unter den Abbaureaktionen sind vor allem oxidative Reaktio- nen zu erwähnen ; diese treten besonders stark ausgeprägt in Gegenwart von aktivem Sauerstoff, z. B. in Gegenwart von Peroxiden, auf. Dabei handelt es sich um Autoxidationsreak- tionen, die als Kettenreaktionen ablaufen. Derartige Auto- xidationsprozesse und die zugrundeliegenden Reaktionsmecha- nismen sind dem Fachmann grundsätzlich bekannt. Bei film- förmigen Zubereitungen ist in besonderem Maße mit dem Auf- treten unerwünschter oxidativer Prozesse zu rechnen, da diese eine relative große Oberfläche aufweisen, die dem An- griff des Luftsauerstoffs ausgesetzt sein kann.

Um derartige Abbaureaktionen zu unterdrücken, werden derar- tige Arzneiformen üblicherweise unter Sauerstoffausschluß, z. B. unter einer Stickstoffatmosphäre, hergestellt und verpackt, oder es werden Antioxidantien verwendet.

Es hat sich jedoch gezeigt, daß trotz dieser Vorsichtsmaß- nahmen bei längerer Lagerung von filmförmigen wirkstoffhal- tigen Zubereitungen eine mehr oder weniger starke Abnahme des Wirkstoffgehalts eintritt, insbesondere dann, wenn es sich um oxidationsempfindliche Wirkstoffe handelt.

Die der vorliegenden Erfindung zugrunde liegende Aufgabe bestand deshalb darin, filmförmige wirkstoffhaltige Zube- reitungen der im Oberbegriff des Anspruchs 1 genannten Art anzugeben, die eine verbesserte Wirkstoff-Stabilität auf- weisen. Ferner bestand die Aufgabe darin, Verfahren aufzu- zeigen, welche die Herstellung solcher Zubereitungen ermög- lichen.

Überraschenderweise wird diese Aufgabe durch Zubereitungen und Herstellungsverfahren gemäß den vorliegenden Ansprüchen gelöst.

Erfindungsgemäß läßt sich die Wirkstoffstabilität bei den genannten filmförmigen Zubereitungen dadurch verbessern,

indem die Peroxidzahl der Zubereitung bei der Herstellung auf einen Wert von höchstens 40, vorzugsweise höchstens 15, insbesondere von höchstens 5 eingestellt wird.

Die Peroxidzahl ist ein Maß für den Gehalt an Peroxiden ; sie gibt die Menge an Milli-Äquivalenten aktiven Sauer- stoffs pro kg einer Substanz an. Aufgrund der Begrenzung der Peroxidzahl auf einen Höchstwert von 40, vorzugsweise von 15 und insbesondere von 5, sind die erfindungsgemäßen filmförmigen Zubereitungen im wesentlichen frei von aktivem Sauerstoff.

Unter"aktivem Sauerstoff§ wird Sauerstoff verstanden, der eine Oxidationsstufe aufweist, die größer als-2 ist. Ins- besondere umfaßt dieser Begriff molekularen Sauerstoff so- wie Peroxide der allgemeinen Struktur R-O-O-R', worin R und R'H-Atome sind, oder R ein Alkylrest und R'ein H-Atom ist, oder R und R'Alkylreste sind, wobei R und R'iden- tisch oder verschieden sein können.

Es hat sich gezeigt, daß eine akzeptable, über Monate an- dauernde Lagerstabilität nur erreicht werden kann, wenn der relative Anteil des aktiven Sauerstoffs den Wert von 2 Gew. -% nicht übersteigt. Beispielsweise kann eine wirk- stoffhaltige filmförmige Zubereitung ("wafer") 200 mg eines Wirkstoffs mit einem Molekulargewicht von 250 Dalton ent- halten, welches 0,8 mMol Wirkstoff entspricht. Der Anteil des aktiven Sauerstoffs darf in diesem Fall nicht mehr als 2 % dieses Wertes betragen, d. h. ein Gehalt von 0,016 mMol aktiven Sauerstoffs darf nicht überschritten werden. Dieser Wert entspricht einer Peroxidzahl von ca. 30. Bei dem ge- nannten Wafer kann es sich beispielsweise um einen lutsch- baren Wafer mit einem Flächengewicht von 500 g/m2 und einer Wirkstoffbeladung von 40 % handeln, mit einer Flächenaus- dehnung von 10 cm2.

Im Falle von dünneren, schnell freisetzenden Wafern mit ei- ner niedrigeren Wirkstoffbeladung ergibt sich eine entspre- chend niedrigere Obergrenze für Gehalt an aktivem Sauer- stoff. Wenn der vorstehend erwähnte Wirkstoff (Molekularge- wicht 250 Dalton) in einer Menge von 14 mg in einem Wafer enthalten ist, entspricht dies 0,056 mMol Wirkstoff, und folglich darf der Gehalt an aktivem Sauerstoff den Wert von 0,001 mMol (entsprechend 2 %) nicht überschreiten. Dies entspricht einer Peroxidzahl von ca. 14. Der genannte Wafer kann beispielsweise ein Flächengewicht von 70 g/m2 und ei- ne Wirkstoffbeladung von 20 Gew.-% aufweisen, wobei das Ei- gengewicht eines einzelnen Systems (Wafer) 70 mg beträgt.

Für die Bestimmung der Peroxidzahl gibt es verschiedene be- kannte Methoden.

(A) Am gebräuchlichsten ist die Umsetzung einer definierten Menge der zu testenden Substanz in einer Chloroform/Eis- essig-Lösung mit einem Überschuß. aa Iodid-Ionea und an- schließender Rücktitration des gebildeten lods mit Natrium- thiosulfat.

(B) Weniger gebräuchlich und auf wässrige Lösungen be- schränkt ist die Umsetzung der zu testenden Substanz mit Titan (IV) -Ionen und die photometrische Bestimmung des sich bildenden Peroxokomplexes.

(C) Besonders einfach durchzuführen ist ein semiquantitati- ver Peroxid-Test mit kommerziell erhältlichen Teststäbchen.

Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß die bei der Herstellung der filmförmigen Zubereitungen verwendeten Roh- stoffe oder Formulierungsbestandteile im Ausgangszustand häufig relativ hohe Konzentrationen an Hydroperoxiden und Peroxiden aufweisen. Dies trifft häufig auf Polymere, Löse- mittel und bestimmte Zusatzstoffe (z. B. Permeations-Enhan- cer) zu. Begünstigt durch die Gegenwart von Luftsauerstoff und Schwermetall-Verunreinigungen, kommt es zu Radikal-

Kettenreaktionen, in deren Verlauf bestimmte Bindungen in Wirkstoffmolekülen angegriffen werden, z. B. C-H-Bindungen in Benzyl-oder Allylstellung, tertiäre C-H-Bindungen und C-H-Bindungen in der Nähe von Ethersauerstoffatomen. Wirk- stoffmoleküle, die über solche Gruppen verfügen, sind in besonderem Maße durch Peroxid-Angriff gefährdet.

Durch die erfindungsgemäß vorgeschlagene Verminderung der Peroxidzahl in der Zubereitung läßt sich die durch Radikal- kettenreaktionen verursachte Wirkstoffinstabilität wesent- lich wirksamer unterdrücken, als dies durch die bekannten Maßnahmen-Zusatz von Antioxidantien, Stickstoff-Atmosphä- re-möglich ist. Der Grund hierfür ist vermutlich, daß der Zusatz von Antioxidantien oder Stabilisatoren dann nicht mehr wirksam ist, wenn schon die verwendeten Ausgangsmate- rialien bzw. Formulierungsbestandteile relativ hohe Konzen- trationen an Peroxiden bzw. Hydroperoxid-Radikalen enthal- ten.

Grundsätzlich läßt sich die Peroxidzahl der hergestellten filmförmigen Zubereitungen nach den oben beschriebenen Me- thoden (A) oder (B) bestimmen. Allerdings kann es unter Um- ständen schwierig sein, eine ausreichende Menge der zu te- stenden filmförmigen Zubereitung in einer nicht zu großen Menge des angegebenen Lösemittels zu lösen.

Zur Vereinfachung wird deshalb vorzugsweise so vorgegangen, daß der Peroxid-Gehalt eines jeden Formulierungsbestand- teils der filmförmigen Zusammensetzung einzeln bestimmt wird (beispielsweise nach einer der oben angegebenen Metho- den), und anschließend die Peroxidzahl der Zusammensetzung berechnet wird, wobei die Peroxidzahlen der einzelnen For- mulierungsbestandteile entsprechend ihrem prozentualen An- teil an der Zusammensetzung gewichtet und schließlich ad- diert werden ; diese Summe stellt die Gesamt-Peroxidzahl der Zusammensetzung dar. Bei der Berechnung der Gesamt-Peroxid-

zahl ist auch der Peroxid-Gehalt der bei der Herstellung verwendeten Lösemittel zu berücksichtigen.

Die Berechnung der Gesamt-Peroxidzahl wird durch folgendes Rechenbeispiel veranschaulicht : Eine filmförmige Zusammensetzung besteht aus drei Formulie- rungsbestandteilen X, Y und Z, wobei der Anteil von X 70 Gew. -%, der Anteil von Y 20 Gew. -% und der Anteil von Z 10 Gew. -% beträgt. Für Bestandteil X wurde eine Peroxidzahl von 10 bestimmt, im Falle von Y und Z beträgt die Peroxid- zahl 15 bzw. 30.

Die Gesamt-Peroxidzahl berechnet sich wie folgt : (10 x 70/100) + (15 x 20/100) + (30 x 10/100) = = 7 + 3 + 3 = 13.

Wie ersichtlich, werden die Peroxidzahlen der einzelnen Be- standteile mit einem Faktor gewichtet, der ihrem prozentua- len Anteil an der Zusammensetzung entspricht.

Um die Stabilität der in den filmförmigen Zusammensetzungen enthaltenen Wirkstoffe weiter zu verbessern, ist nach einer bevorzugten Ausführungsform vorgesehen, daß die Zusammen- setzung mindestens ein Antioxidans enthält. In Betracht kommen insbesondere Antioxidantien aus Gruppe, die Ascor- binsäure, Ascorbylpalmitat, Natriumsulfit, Natriumdisulfit, Natrium-metabisulfit, Thioglycerol, Thioglykolsäure, Toco- pherole (Vitamin E), Tocopherolacetat, Vitamin A, Propyl- gallat, Octylgallat, Butylhydroxyanisol und Butylhydroxyto- luol umfaßt. Daneben kommen auch viele Antioxidantien in Betracht, die in der Lebensmittelindustrie eingesetzt wer- den. Die Konzentration dieser Stoffe beträgt vorzugsweise 0,001 bis 5 Gew. -%, besonders bevorzugt 0,01 bis 3 Gew.-%, jeweils bezogen auf die filmförmige Zusammensetzung.

Die erfindungsgemäßen filmförmigen Zusammensetzungen weisen eine Polymermatrix auf, die einschichtig oder auch mehr-

schichtig sein kann ; in jedem Fall ist mindestens eine Schicht wirkstoffhaltig. Die Polymermatrix enthält minde- stens ein Polymer, oder ein Polymergemisch, als Grundsub- stanz (en). Der Polymer-Anteil beträgt vorzugsweise 10 bis 95 Gew.-%, besonders bevorzugt 25-85 Gew. -%, jeweils bezo- gen auf die gesamte filmförmige Zusammensetzung.

Die Dicke der erfindungsgemäßen wirkstoffhaltigen Filme liegt vorzugsweise im Bereich von 0,01 bis 5 mm, besonders bevorzugt im Bereich von 0,05 bis 1 mm.

Für die Herstellung der Polymermatrix werden insbesondere folgende Polymere bevorzugt : Cellulose-Ether, insbesondere Ethylcellulose, Propylcellulose, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethyl-Cellulose, Ge- mische von Cellulose-Ethern, sowie Celluloseacetat, Poly- vinylalkohole, Polyvinylacetat, Polyvinylpyrrolidone, Poly- ethylenoxid-Polymere, Polyurethan, Polyacrylsäure, Poly- acrylate, Polymethacrylate, Alginate, Pectine, Gelatine, Stärke, und natürliche Gummen.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung sieht vor, daß die Matrix ein oder mehrere Polymer (e) enthält, das/die aus der Gruppe der hydrophilen, wasserlöslichen oder in wässrigen Medien zerfallsfähigen Polymere ausge- wählt ist/sind. Auf diese Weise kann die Wirkstoff-Frei- setzung aus der Zusammensetzung durch die Löslichkeit bzw. durch die Zerfallsfähigkeit in wässrigen Medien, z. B. in Körperflüssigkeiten, gesteuert werden. Beispielsweise kön- nen die Filme wahlweise als schnell oder als langsam frei- setzende Systeme formuliert werden.

Als hydrophile, wasserlösliche oder in wässrigen Medien zerfallsfähige Polymere kommen insbesondere in Betracht : Cellulosederivate, insbesondere Hydroxypropylmethylcellulo- se, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Me- thylcellulose, sowie Polyvinylalkohol, Polyvinylacetat, Po-

lyvinylpyrrolidon, Polyacrylate, wasserlösliche Polysaccha- ride, insbesondere Pullulan, Xanthan, Alginate, Dextrane und Pektine, Proteine, vorzugsweise gelbildende Proteine, insbesondere Gelatine.

Ferner ist gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform vorgesehen, daß zumindest eine Schicht oder zumindest eine Oberfläche der Zubereitung mukoadhäsive Eigenschaften auf- weist.

Die mucoadhäsiven Eigenschaften werden im wesentlichen durch die Art des/der matrixbildenden Polymers/Polymere, sowie die relativen Anteile dieser Polymere in der Zuberei- tung bestimmt. Als matrixbildende Polymere, welche Bestand- teile einer erfindungsgemäßen mucoadhäsiven Formulierung sein können, kommen-ohne andere geeignete Rohstoffe aus- zuschließen-vorzugsweise folgende Polymere in Betracht : Polyvinylalkohol (z. B. Mowiol@) ; Cellulosederivate wie Hy- droxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natri- um-Carboxymethylcellulose (z. B. Walocel), Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose und Hydroxypropylethylcellulose ; Stärke und Stärkederivate ; Gelatine (verschiedene Typen) ; Polyvinylpyrrolidon ; Gummi arabicum ; Pullulan ; Acrylate.

Als Wirkstoffe, die in den erfindungsgemäßen Zubereitungen enthalten sind, kommen grundsätzlich alle pharmazeutischen Wirkstoffe in Betracht, sowie alle anderen Wirkstoffe, die geeignet sind, in physiologische Vorgänge bei Mensch oder Tier einzugreifen.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen eignen sich insbesonde- re zur Verabreichung von Wirkstoffen, die aufgrund ihrer chemischen Struktur in erhöhtem Maße für oxidative Abbaure- aktionen empfänglich sind. Hierzu gehören vor allem Wirk- stoffmoleküle, die über mindestens eine der folgenden Teil- strukturen verfügen : - sekundäre oder tertiäre Aminogruppen

- C=C-Doppelbindungen, konjugierte Doppelbindungen - C-H-Gruppen in Allylstellung - benzylische C-H-Gruppen - tertiäre C-H-Gruppen - Sulfid-, Thioether-oder Sulfoxidgruppen.

Beispiele für solche Wirkstoffe sind : Steroide wie 17-beta- Estradiol, heterozyklische Verbindungen wie Dihydropyridine (z. B. Calciumantagonisten vom Dihydropyridin-Typ), Nico- tin, (-) -5,6, 7, 8,-Tetrahydro-6- [propyl [2- (2-thienyl)- ethyl] amino]-l-naphthol, aromatische Verbindungen, insbe- sondere substituierte aromatische Verbindungen (z. B. Ad- renalin, Salizylsäure und-derivate, Phenothiazine) ; sauer- stoffempfindliche Biopolymere, Proteine, oxidationsanfälli- ge Stoffe wie Amine, Hydroxylamine, Alkohole und Aldehyde.

Zur Erzielung bestimmter Wirkungen oder zur Modulation der chemischen oder physikalischen Eigenschaften kann es vor- teilhaft sein, wenn die filmförmigen Zubereitungen einen oder mehrere Zusatzstoffe enthalten, ausgewählt aus der Gruppe der Weichmacher, Farbstoffe und Pigmente, Zerfalls- förderer, Netzmittel, resorptions-oder permeationsfördern- den Substanzen, pH-Regulatoren, Füllstoffe, Geschmacks-und Aromastoffe und Süßstoffe. Hierfür geeignete pharmazeutisch verträgliche Stoffe sind dem Fachmann bekannt. Diese Zu- satzstoffe können vorzugsweise in einer Gesamtkonzentration von bis zu 50 Gew. -% enthalten sein, insbesondere in einer Gesamtkonzentration von 1,0 bis 15 Gew.-%.

Als Weichmacher kommen beispielsweise solche aus der Gruppe der Kohlenwasserstoffe, Alkohole (insbesondere höhere Alko- hole wie Dodecanol, Undecanol, Octanol), Triglyceride, mehrwertige Alkohole, Carbonsäuren, Derivate von Carbonsäu- ren, Ether, Ester (z. B. Diethylphthalat, n-Butyladipat, Citronensäure-Ester) und Amine in Betracht.

Zur Verbesserung der physikalischen Eigenschaften kann die Wirkstoffmatrix Füllstoffe enthalten, beispielsweise Titan- dioxid, Zinkoxid, Kreide, Aktivkohle, feinverteiltes Sili- ciumdioxid oder Maisstärke.

Als Resorptions-oder Permeationsbeschleuniger (Enhancer) eignen sich insbesondere Stoffe, die ausgewählt sind aus der Gruppe, die folgende Stoffe bzw. Stoffklassen umfaßt : gesättigte oder ungesättigte Fettsäuren, Fettsäure-Ester, insbesondere Ester mit Methanol, Ethanol oder Isopropanol (z. B. Ölsäureethylester, Ölsäuremethylester, Laurinsäure- methylester, Laurinsäureethylester, Adipinsäuremethylester, Adipinsäureethylester), geradkettige oder verzweigte Fett- alkohole bzw. deren Ester, insbesondere Ester mit Essigsäu- re oder Milchsäure (z. B. Ethyloleat, Ethyllaurat, Ethyl- palmitat, Ethyllactat, Propyllactat, Propylpalmitat, Pro- pyllaurat, Propyloleat), mehrwertige aliphatische Alkohole oder Polyethylenglykole, Sorbitanfettsäureester und deren durch Ethoxylierung erhältlichen Derivate, Fettalkohol- ethoxylate, Polyoxyethylenfettsäureester ; Laurinsäurediet- hanolamid, Ölsäurediethanolamid, Kokosfettsäurediethanola- mid, D-alpha-Tocopherol, Laurinsäurehexylester, 2-Octyl- dodecanol, Dexpanthenol, Isopropylidenglycerol, Transcutol (= Diethylenglycol-monoethylether), DEET (= N, N-Diethyl-m- Toluolamid), Solketal, Ethanol, 1, 2-Propandiol oder andere kurzkettige Alkohole (d. h. Alkohole mit bis zu 6 C-Ato- men), sowie Menthol und andere ätherische Öle oder Bestand- teile ätherischer Öle. Um den Wirkstoff-Flux zu optimieren, können auch Kombinationen zweier oder mehrerer Enhancer eingesetzt werden.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen eignen sich in vorteil- hafter Weise zur transmukosalen Verabreichung von Arznei- stoffen, beispielsweise über die Mundschleimhaut, aber auch an andere Schleimhautoberflächen des Körpers. Durch die mu- koadhäsiven Eigenschaften der wirkstoffhaltigen Filmschicht

kann eine kontrollierte Wirkstoffabgabe über einen längeren Zeitraum hinweg erfolgen. Die filmförmigen Zubereitungen können vorzugsweise zur Freisetzung von Wirkstoffen oder anderen Stoffen, z. B. von Geschmacks-oder Aromastoffen, in der Mundhöhle eingesetzt werden.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können ferner auch als orale Darreichungsformen verwendet werden, welche die Frei- setzung und/oder Resorption von pharmazeutischen Wirkstof- fen im Gastrointestinaltrakt ermöglichen. Beispielsweise kann im Falle von lutschbaren filmförmigen Zubereitungen die beim Lutschen entstehende wirkstoffhaltige Lösung oder Suspension geschluckt und anschließend im Gastrointestinal- trakt resorbiert werden. Als lutschbare wirkstoffhaltige Systeme werden bevorzugt relativ dicke Filme verwendet, vorzugsweise mit einer Dicke von bis zu 5 mm, insbesondere von 0,5 bis 5 mm.

Die Erfindung umfaßt aber auch solche orale filmförmige Arzneiformen, die zum Schlucken bestimmt sind und bei denen die Wirkstofffreisetzung im wesentlichen erst im Gastroin- testinaltrakt einsetzt. Dies schließt auch solche filmför- mige wirkstoffhaltige System mit ein, die nach oraler Ver- abreichung zunächst in der Mundhöhle in Bruchstücke zerfal- len, die dann geschluckt werden.

Die vorliegende Erfindung betrifft des weiteren Herstel- lungsverfahren, mittels derer filmförmige Zubereitungen der vorstehend genannten Art erhalten werden können.

Erfindungsgemäß erfolgt die Herstellung auf die Weise, daß in einem ersten Schritt die Peroxidzahl eines jeden der für die Herstellung der Zubereitung gemäß Rezeptur vorgesehenen Formulierungsbestandteils (einschließlich der verwendeten Lösemittel) bestimmt wird.

Anschließend werden in einem weiteren Schritt die Formulie- rungsbestandteile in der Weise ausgewählt, daß die Summe der Peroxidzahlen der einzelnen Formulierungsbestandteile

höchstens 40 beträgt, wobei die Peroxidzahl eines jeden Formulierungsbestandteils entsprechend dem prozentualen An- teil dieses Bestandteils an der Zubereitung gewichtet wird.

Aus diesen so ausgewählten Formulierungsbestandteilen wird eine Lösung, Dispersion oder Schmelze hergestellt, welche den/die freizusetzenden Wirkstoff (e) enthält.

Diese Lösung, Dispersion oder Schmelze wird durch Rakel-, Walzenauftrags-, Sprüh-oder Extrusionsverfahren auf eine inerte Unterlage beschichtet und getrocknet oder abkühlen lassen, wodurch eine Filmschicht gebildet wird.

Falls sich bei der Bestimmung der Peroxidzahlen der einzel- nen Komponenten herausstellt, daß ein zu hoher Peroxid- Gehalt vorliegt, so kann entweder ein Ersatzstoff für diese Komponente (z. B. ein Rohstoff eines anderen Herstellers) ausgewählt werden, der möglicherweise eine niedrigere Pero- xidzahl aufweist, oder der betreffende Formulierungsbe- standteil wird einer Behandlung unterworfen, welche geeig- net ist, den Peroxid-Gehalt zu vermindern. Hierzu kommt ei- ne Behandlung mit Reduktionsmittel (n) in Betracht, bei- spielsweise mit einem anorganischen Sulfit oder Hydrogen- sulfit, vorzugsweise mit Natriumsulfit oder Natriumhydro- gensulfit, jeweils in wässriger Lösung (z. B. 5 bis 30 Gew. -%). Der betreffende Formulierungsbestandteil wird da- bei in einer alkoholischen Lösung, vorzugsweise in methano- lischer oder ethanolischer Lösung, mit der genannten wäss- rigen Lösung des Reduktionsmittels versetzt. Durch diese Behandlung werden die anwesenden Peroxide in schneller Re- aktion problemlos zerstört.

Abhängig von den Lösungseigenschaften des zu behandelnden Bestandteils kann dieser auch in einem wässrigen Lösungs- mittel gelöst werden, oder in einem Alkohol-Wasser-Gemisch.

Falls es sich bei dem zu behandelnden Formulierungsbestand- teil oder Hilfsstoff um eine Flüssigkeit handelt (z. B. Lö- semittel), kann die Behandlung in der Weise erfolgen, daß

diese Flüssigkeit direkt mit einer wässrigen Lösung des Re- duktionsmittels (z. B. Natriumsulfit) versetzt wird.

Die Verwendung von Natriumsulfit bzw. Natriumhydrogensulfit ist besonders vorteilhaft, da es sich hierbei um pharmazeu- tisch erlaubte Hilfsstoffe handelt, so daß eine spätere Ab- trennung nicht erforderlich ist.

Falls es zur Ausfällung von Reaktionsprodukten kommt, kön- nen diese durch Zentrifugation, Sedimentation oder Filtra- tion abgetrennt werden.

Nach dieser Behandlung sind die Materialien praktisch frei von Peroxiden und können selbst bei vorheriger erheblichen Belastung bedenkenlos eingesetzt werden. Eine zusätzliche Verbesserung der Stabilität kann durch den Zusatz von Anti- oxidantien erreicht werden, die die Bildung von neuen Per- oxiden während der Lagerung der Systeme unterdrücken bzw. verlangsamen.

Die Erfindung und ihre vorteilhaften Eigenschaften werden durch die nachfolgenden Beispiele näher erläutert.

Es wurden filmförmige Zubereitungen nach folgenden Rezeptu- ren hergestellt : Beispiel 1 : Ethanol/Wasser Nikotin 15% HPMC 79, 998% Menthol 5% Ascorbylpalmitat 0,002 %

Beispiel 2 : Ethanol/Wasser Nikotin 15% HPMC 79,99% Menthol 5% Natriumdisulfit 0,01 % Beispiel 3 : Ethanol/Wasser Nikotin 15% HPMC 79,95% Menthol 5% Vitamin E 0,05 % Vergleichsbeispiel : wie Beispiel 1, jedoch ohne Ascorbylpalmitat.

Filmförmige Zubereitungen mit den in den Beispielen angege- benen Zusammensetzungen wurden einem Stabilitäts-Test un- terzogen. Hierbei wurden die Filme bei 40 OC und einer re- lativen Luftfeuchtigkeit von 75 % gelagert und in bestimm- ten Zeitabständen (2 Wochen, 1 Monat, 3 Monate) die durch oxidative Prozesse bedingte Verringerung des Wirkstoffge- halts bestimmt. Die Ergebnisse sind in Fig. 1 dargestellt, wobei die Prozentwerte den Gehalt an Abbauprodukten, bezo- gen auf den Gehalt an aktiver Substanz (Wirkstoff), ange- ben.