本发明属于化合物合成的技术领域，具体地涉 及到一种黄酮类或异黄酮 类化合物及其用途。 背景技术

丙型肝炎病毒（ HCV )是输血后以及散发性肝炎的主要病原，病毒� �呈 球形，直径小于 80nm (在肝细胞中为 36~ ⁴ 0nm ,在血液中为 36~6 ² nm ) , 为单股正链 R A病毒，在核衣壳外包绕含脂质的囊膜，囊膜� �有剌突。 HCV-RNA大约有 9500~10000bp组成，在 5'非编码区下游紧接一开放的阅读 框（ open reading frame , ORF ) ,基因组排列顺序为 5'-C-El-E2-p7-NS2 -NS3-NS4-NS5-3 ,编码 3014个氨基酸的单一多聚蛋白前体，经宿主信� �肽 酶和病毒蛋白酶裂解为结构蛋白（ C、 El、 E2 P ⁷ )和非结构蛋白（ NS ² 、 NS3、 NS4和 NS5 )。 非结构基因 NS5区位于基因组第 6258-9374nt ,由 NS3 丝氨酸蛋白酶裂解成 NS5a和 NS5b两部分，裂解位点位于 cys-2420/ ser2421 间，不同 HCV分离株的裂解位点及其侧翼序列相对保守。 NS5a 区位于 6258-7601nt ,编码 1973-2420aa ,蛋白的相对分子量为 56KD(即 P56 )和 58KD (即 P58 ) , P58是 P56的过磷酸化形式，在 NS3、 NS4a和 NS4b存在情况 下， P56才能转变成 P58。

目前公认对丙型肝炎抗病毒治疗有效药物是干 扰素（ IFN ) ,但 HCV感 染者对干扰素治疗的应答不一，平均应答率不 足 50% ,且停药后复发率较高。 FDA 于 2011 年批准了两个 NS3/4a 丝氨酸蛋白酶抑制剂 Telaprevir和 Boceprevir上巿，为丙型肝炎的治疗提供了新的� �效方法。 但是耐药性和毒 副作用的出现，使得 HCV病毒的治疗仍然需要新型药物，如作用于新 型靶 点 NS5a的抑制剂。 发明内容

本发明的目的在于提供一种式（ I )所示的黄酮类或式 (Π)所示的异黄酮 类化合物

(Π) 或其氮氧化物、 水合物、 溶剂化物. 代谢产物或药学上可接受的盐或前 其中，

为式 (m)、 式 (IV) 或式 (V)所示 ,

式 (m)

式 (IV)

式 (V) ,

其中， A为连接键、 d-C ₃ 亚烷基或(^-0 ₂ 亚烷基氨基甲酰基；

R ₂ 、 R ₃ 、 R ₄ 、 R ₅ 独立地为 H、 D、 OH、 鹵素、 CN、 氨基，或者选自未 被取代的或被 1~5个 R。取代的下列取代基组：（d-C ₈ 烷基) i_ ₂ 氨基、 d-C ₈ 烷 氧基甲酰基 '（C 烷基) i_ ₂ 氨基甲酰基，d-C ₈ 烷基巯基， d-C ₈ 烷基磺酰基， C 烷基亚磺酰基， d-C ₈ 烷基、 未被取代或被 1~2个羟基或 1~2个 (d-C ₂ 烷基) w氨基取代的 C 烷氧基、 C 。环烷基、 C ₂ -C ₈ 杂环烷基、 C ₆ -d。芳 基、 C ₆ -C ₁₍₎ 芳基氧基、 糖基氧基、 或被 1~5个氧取代的 d-C ₈ 烷基；

或者， 、 R ₂ 与其连接的碳原子一起形成咪唑环，即 、 R ₂ 与黄酮或 异黄酮上自身的苯基形成稠环结构一苯并咪唑 环，该咪唑环上两个氮原子 之间 一个碳原子连接有式 (VI)所示的基团；

式 (VI)

'独立地为 H、 D、 OH、 鹵素、 CN、 氨基，或者选自未被取代的或被 1~5个 R。取代的下列取代基组：（C _r C ₈ 烷基) i_ ₂ 氨基、 C _r C ₈ 烷氧基甲酰基， (C _r C ₈ 烷基) w氨基甲酰基 , C _r C ₈ 烷基巯基 , C _r C ₈ 烷基磺酰基 , C _r C ₈ 烷基 亚磺酰基， C 烷基、 未被取代或被 1~2个羟基或 1~2个 (C C2烷基) w氨 基取代的 C 烷氧基、 C 。环烷基、 C ₂ -C ₈ 杂环烷基、 C ₆ -C ₁₍₎ 芳基、 C ₆ -C ₁₀ 芳基氧基、 糖基氧基、 或被 1~5个氧取代的 C 烷基；

或者相邻两个碳原子上的 '与其连接的 2个碳原子一起形成 C ₃ -C ₇ 的碳 环 ,或者同一碳原子上的两个 '与其连接的 1个碳原子形成可被 0~2个选自 N、 0和 S杂原子插入的 3~7元环，或者中间间隔有 1个碳原子的 2个碳原 子上的 '与其连接的 2个碳原子一起形成 C ₃ -C ₇ 的碳环；

R2'为选自未被取代的或被 1~5个 R。取代的下列取代基组： C _r C ₈ 烷基、 C ₃ -C ₇ 环烷基、 C ₂ -C ₇ 杂环烷基或 C ₆ -C ₁₍₎ 的芳基；

R ₃ '为 H、 D ,或选自未被取代的或被 1~5个 R。取代的 C _r C ₈ 烷基；

R 为选自未被取代的或被 1~5个 R。取代的下列取代基组： d-C ₈ 烷基、 C 烷基甲酰基或 d-C ₈ 烷氧基甲酰基；

或者 '、 与其连接的氮原子形成含有 1个 N原子且含有 0~2个选自 N、 0和 S杂原子的 3~7元单环、 4~12元双环或 5~12元螺环。

R H、 D、 OH、 鹵素、 CN、 氨基、 （d-C ₈ 烷基) _1-2 氨基、 d-C ₈ 烷氧基 甲酰基 C 烷基) w氨基甲酰基，d-C ₈ 烷基巯基，d-C ₈ 烷基磺酰基，c _r c ₈ 烷基亚磺酰基， c c ₈ 烷基、 d-C ₈ 烷氧基、 C 。环烷基、 c ₂ -c ₈ 杂环烷基、

C ₆ -C _{1 ()} 芳基、 QrCi。芳基氧基、 糖基氧基、 或被 1~5个氧取代的 d-C ₈ 烷基。

在本发明中，优选地， 、 、 R ₄ 、 、 '独立地选自未被取代的或被 1~3个 R。取代的下列取代基组：（C _r C ₆ 烷基) i_ ₂ 氨基、 C _r C ₆ 烷氧基甲酰基， (C _r C ₆ 烷基) w氨基甲酰基 , C _r C ₆ 烷基巯基 , C _r C ₆ 烷基磺酰基 , C _r C ₆ 烷基 亚磺酰基， C _r C ₆ 烷基、 未被取代或被 1~2个羟基或 1~2个 (C _r C ₂ 烷基) w氨 基取代的 C _r C ₆ 烷氧基、 C ₃ -C ₇ 环烷基、 C ₂ -C ₆ 杂环烷基、 或被 1~3个氧取代 白勺。1_。6火元基 ,·

R2'为未被取代的或被 1~3个 R。取代的 d-C ₆ 烷基、 C ₃ -C ₇ 环烷基、 C ₂ -C ₆ 杂环烷基或 C ₆ -C ₈ 的芳基；

'为未被取代的或被 1~3个 R。取代的 C 烷基；

R 为未被取代的或被 1~3个 R。取代的 C 烷基、 d-C ₆ 烷基甲酰基或 C C ₆ 烷氧基甲酰基。

在本发明中，更优选地， R ₂ 、 R ₃ 、 R ₄ 、 R ₅ 、 '独立地选自未被取代的或 被 1个 R。取代的下列取代基组：（C _r C ₄ 烷基) i_ ₂ 氨基、 C _r C ₄ 烷氧基甲酰基， (C _r C ₄ 烷基) w氨基甲酰基 , C _r C ₄ 烷基巯基 , C _r C ₄ 烷基磺酰基 , C _r C ₄ 烷基 亚磺酰基， C _r C ₄ 烷基、 未被取代或被 1~2个羟基或 1~2个 (C _r C ₂ 烷基) w氨 基取代的 C _r C ₄ 烷氧基、 C ₃ -C ₇ 环烷基、 C ₂ -C ₄ 杂环烷基、 或被 1~3个氧取代 白勺 C1-C4火元基 ,·

R2'为未被取代的或被 1个 R。取代的 C C4烷基、 C ₃ -C ₇ 环烷基、 C ₂ -C ₄ 杂环烷基或苯基；

'为未被取代的或被 1个 R。取代的 C C4烷基；

R 为未被取代的或被 1 个 R。取代的 C C4烷基、 d-C ₄ 烷基甲酰基或 C _r C ₄ 烷氧基甲酰基。

在本发明中，所述的糖基氧基可以为任意单糖 糖基或二糖糖基，如为葡 萄糖基氧基、核糖基氧基、 阿拉伯糖基氧基、木糖基氧基或果糖基氧基等 等。

式（I ) 所示或式 (Π)所示的结构式中 表示为单键或双键。

优选地是， 为下列取代基之一：

或 d-C ₆ 烷氧基，更优选地为 c c ₄ 烷基或 c c ₄ 烷氧基。

本发明具体包括如下化合物：

本发明的另一目的在于提供式（ I )所示的黄酮类或式 (π)所示的异黄酮 类化合物在制备治疗 HCV感染的疾病的药物中的用途。

本发明的又一目的在于提供式（ I )所示的黄酮类或式 (Π)所示的异黄酮 类化合物在 HCV感染的疾病方面的应用。

本发明的再一目的在于给予 HCV感染的病人施加有效量的式（ I )所示 的黄酮类或式 (Π)所示的异黄酮类化合物。

本发明的再一目的在于提供式（ I )所示的黄酮类或式 (Π)所示的异黄酮 类化合物与 HCV NS3/4a蛋白酶抑制剂、 HCV NS5b聚合酶抑制剂或其它抗 丙肝药物联合用于治疗 HCV感染的病人。

本发明式（ I )所示的黄酮类或式 (Π)所示的异黄酮类化合物的合成流程 如下所示：

式（ I )或式 ( II )所示的目标化合物 步骤一 ：将黄酮类或异黄酮类原料与双联频哪醇硼酸 酯在催化剂

Pd(dppf)Cl ₂ 下于 1 ,4-二氧六环溶剂中加热反应得到中间体化合物 。

步骤二：再将中间体化合物与 (其中 L为鹵素或 OTf)在 1,4-二氧六环 /¾0溶剂中用 Pd(dppf)Cl ₂ 催化反应得到式（I )或式 (Π)所示的目标化合物。 具体实施方式

A-2的合成：三氟甲磺酸酐 (Tf ₂ 0)(2.2eq)在室温下加入到大豆素 A-l(lg) 和吡啶 (5eq)的二氯甲烷 (50mL)溶液中，加完后室温搅拌 3小时， TLC检测反 应完全后，加水淬灭，二氯甲烷萃取。二氯甲 烷层用 1N HC1、饱和碳酸氢钠、 盐水洗，干燥，旋干得到 1.75g产物，淡黄色中间体 A-2固体。

步骤一：中间体 A-3的合成

中间体 A-2 (2g)、 双联频哪醇硼酸酯 （4eq)、 KOAc(5eq)、 Pd(dppf)Cl ₂ ( [Ι, -双 (二苯基磷)二茂铁]二氯化钯 XO. leq)在 1,4-二氧六环 (40mL) 中加热 到 80°C过夜，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，柱层析 (PE/EA (石油醚 /乙酸乙 11)100: 1 ~10: 1)纯化得到 1.75g中间体 A-2 白色固体。

^ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ 8.31 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.84 (dd, J = 8.0 Hz, J = 0.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.40 (s, 12H), 1.38 (s, 12H).

步骤二：化合物 A (盐酸盐）的合成

中间体 A-3(100mg)、式（ i )化合物（ WO2011079327 ) (2eq)、 Na ₂ C0 ₃ (6eq) 和 Pd(dppf)Cl ₂ (0.2eq)在 1,4-二氧六环 /¾0(2/1, 3mL)中 80°C下搅拌过夜，反应 混合物用水和二氯甲烷萃取，二氯甲烷层用盐 水洗涤，干燥，浓缩，柱层析 (DCM/MeOH (二氯甲烷 /甲醇) =200: 1~100: 1)得到 80mg淡黄色产物。粗品制备 板 (EA/MeOH (醋酸乙酯 /甲醇） =50/1)分离后得到 30mg淡黄色固体。 然后溶 在甲基叔丁基醚 /1,4-二氧六环 (l/l,1.5mL)中，滴加 HCl/1,4-二氧六环 (4.5N) , 室温搅拌过夜，静置 1小时，上层清液吸走，固体抽干，然后在乙� �乙酯中 室温搅拌两小时，过滤，干燥得到 12mg淡黄色固体（化合物 A )。

^! H NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ 14.92 (s, 1H), 14.58 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.24-8.22 (m, 3H), 8.15 (s, 1H), 7.98-7.96 (m, 1H), 7.91 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35-7.31 (m, 2H), 5.16 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 4.15-4.11 (m, 2H), 3.95-3.86 (m, 4H), 3.55 (s, 6H), 2.43-2.33 (m, 2H), 2.22-2.12 (m, 4H), 2.08-2.02 (m, 4H), 0.87-0.77 (m, 12H). 实施例 2 化合物 B

化合物 B

B-l的合成： 2-乙酰基 -4-溴苯酚 （2g, 9.3 mmol) 溶解在吡啶 (10mL) 中， 再加入对溴苯甲酰氯 (2.042g, 9.3 mmol) ,把反应液加热到 80°C搅拌 30分钟， TLC反应完全，冷却到室温，反应液倒入冰水中 ，有固体析出，过滤固体， 滤饼用饱和 NaHC0 ₃ 洗两遍，然后再用石油醚洗三遍，干燥固 体，得到白色 固体 B- l (2.6g, 收率 70%)。

B-2的合成： B-l (2.6g,6.5 mmol )溶解在吡啶 (15mL) 中，再加入氢氧化 钾 (lg) ,该混合物加热到 70°C ,搅拌 3小时，冷却到室温，倒入冰水中，用 稀盐酸调 ρΗ =3~5 ,固体过滤，滤饼用石油醚洗三遍，重结晶，� �到黄色固 体 B-2 (2g, 收率 77%) 。

B-3的合成： B-2(2g,5mmol)加入到浓 H ₂ SO ₄ (10mL) 中 ,室温搅拌 1小 时 ,倒入冰水中过滤 ,滤饼用水洗 5遍，乙醇洗重结晶，得到白色固体 B-3(1.8g, 收率 90%)。

^! H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ )： δ 8.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0

Hz, 2H), 8.02(dd, J=8.4,2.0Hz, 1H), 7.80-7.83 (m, 3H), 7.17 (s, 1H).

B-4的合成：以 B-3为原料，方法同实施例 1的步骤一，得到 B-4( 180mg, 收率 80% ) 。 Ή NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.39 (s, 1H), 8.14(d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 1.30 (s, 12H), 1.20 (s, 12H).

化合物 B的合成：以 B-4为原料，方法同实施例 1的步骤二，得到化合 物 Β (盐酸盐） ( 46mg, 收率 20% ) 。

^1ι Ά NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ 14.80 (brs, 4H), 8.53 (s, 1H), 8.32 (m, 5H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz ,2H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz ,1H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 5.15-5.21 (m, 2H), 4.13 (m ,2H), 3.80-3.97 (m, , 4H), 3.65(s, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.23-2.45 (m, 2H), 2.14-2.20(m, 4H), 2.09-2,14 (m,4H), 0.85(m, 6H), 0.78(m, 6H); ESI-LCMS m/z 807.2 (M+H).

C43H52N8O8

C-2 的合成：化合物 C-l(21g, 93mmol) 溶解在 1,2-二氯乙烷 (200mL) 中，氮气保护，0°C下加入 AlCl ₃ (12.8g, 96mmol) ,搅拌 20分钟，间溴苯酚 (l lg, 64mmol) 的 1,2-二氯乙烷溶液在 0°C下加入到上述反应液中，混合物加热回 流过夜，冷却到室温，倒入到冰的 HC1 (1M) 中，用乙酸乙酯萃取 (300mLx 3) , 合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干 燥，过滤，减压浓缩，过柱纯 化 （ΡΕ:ΕΑ=100: 1) ,浓缩后用乙酸乙酯 /石油醚 （1/3)重结晶，得到白色固体 C-2(9g, 收率 38%)。

lR NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.83 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 6.0 Hz, 1.6 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H).

C-3的合成：中间体 C-2(3g, 8.1mmol) 加入到 NaOH(10%aq, 225mL)中， 然后在 60°C加入多聚甲醛 (0.486g, 16.2mmol) ,然后 60°C搅拌 5小时，中间 体 C-2 完全消失，过滤固体，干燥固体，然后用乙醇 重结晶得到白色固体 C-3(l . lg, 收率 36%)。

lR NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.82 (ά, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (ά, J = 8.8 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 11.2, 1 1.2 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 11.2, 5.2 Hz 1H), 4.30 (dd, J = 11.4, 5.2 Hz, 1H).

C-4的合成：中间体 C-3(200mg, 0.52mmol)、双联频哪醇硼酸酯 （532mg,

2.15mmol) Pd(dppf)Cl ₂ (76mg, O. lmmol), KOAc (308mg, 3.14mmol) 1,4-二 氧六环 (5mL)加入到拇指瓶中，氮气置换 3次，在氮气氛围下加热到 80°C搅 拌 2小时，浓缩反应液，柱层析纯化 (PE:EA=5: 1)得到白色产物 C-4 (200mg)。

ESI-LCMS m/z 478 (M+H).

化合物 C的合成

以 C-4为原料，方法同实施例 1的步骤二，得到化合物 C ( 60mg ) 。

^! H NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ 10.30-11.0 (multi brs, 2H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25-7.45(m, 4H), 7.18 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.40-5.50 (m, 2H), 5.20-5.30 (m, 2H), 4.68 (m, 1H), 4.33 (m, 2H), 3.55-3.98(m, 10H), 2.9-3.10(m,2H), 2.35 (m, 2H), 2.15 (m, 4H), 1.95 (m, 4H), 0.87 (m, 12H); ES-LCMS m/z 809.3 (M+H). 实施例 4 化合物 D

D-l的合成：中间体 C-2(lg, 2.7mmol)、 NaOAc(2.217g, 27mmol)、 醋酐 (8 mL) 加入到一个单口瓶中，氮气保护下加热回流过 夜，反应液倒入冰水中， 有固体析出，过滤，滤饼溶解在乙酸乙酯中， 用无水硫酸钠干燥，过滤，滤 液减压浓缩，过柱纯化 (ΡΕ:ΕΑ=20: 1) ,得到中间体 D-l(850mg, 收率 80%)。

lR NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (dd, J = 8.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H) .

D-2的合成：以 D-l为原料 (300mg, 0.761mmol) ,方法同实施例 1的步骤

― ,得到 D-2 (280mg, 收率 78%)。

ES-LCMS m/z 489.2 (M+H).

化合物 D的合成

以 D-2(450mg, 0.95 mmol)为原料，方法同实施例 1的步骤二，得到化合 物 D(120mg, 收率 15%)。

^1ι Ά NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ 10.85 (brs, 1H), 10.61 (brs, 1H), 10.41 (brs, 1H), 8.19-8.17 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.32 (m, 3H), 7.24 (s, 1H), 5.12 (t, J = 12 Hz, 2H), 5.29 (m, 2H), 4.35 (t, J = 7.6 Hz,2H), 3.86 (m, 2H), 3.75 (m, 9H), 3.10 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.25 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.05 (m, 3H), 1.08 (m, 2H), 0.90 (m, 12H); ES-LCMS m/z 821.3 (M+H). 实施例 5 化合物 E

化合物 E

E-l的合成：中间体 C-2 (2g, 5.4mmol)、 苯甲酸酐 (3.668g, 16.2mmol)、 三乙胺 (20mL)、 加入到单口瓶中，氮气下加热回流过夜，冷却 到室温，反应 液倒入冰水中，用 HCl (2Ν)调 pH =3 ,搅拌 2小时，过滤，滤饼溶解在甲醇 （50 mL)中， NaOH(2N,10 ml)溶液加入上述甲醇溶液中，回流 2小时，反应液冷 却到室温，倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，用 无水硫酸钠干燥。 柱层析纯化 (ΡΕ:ΕΑ=20: 1) ,得到 E-l(550mg)。

lR NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36-7.43 (m, 5H), 7.14 (d, J= 8.0 Hz, 2H) 。

E-2的合成：以 E-l(100mg, 0.219mmol)为原料，方法同实施例 1的步骤

― ,得到 E-2 (110mg)。

lR NMR(400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 8.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.83 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.35(1 J= 7.6 Hz, 1H), 7.25-7.29 (m, 4H), 1.41 (s, 12H), 1.36 (s, 12H)。

化合物 E的合成

以 E-2(110mg, 0.20mmol)为原料，方法同实施例 1的步骤二，得到化合 物 E (35mg)。

^! H NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ: 10.88 (brs, 1H), 10.75 (brs, 1H), 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.65-7.77 (m, 2H), 7.15-7.49 (m, 8H), 5.60 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.25-5.35 (m, 2H), 4.30-4.38 (m, 2H), 3.82-3.89 (m, 2H), 3.62-3.78 (m, 9H), 3.15 (m, 2H), 1.95-2.45 (m, 9H), 0.89 (m, 12H); ESI-LCMS m/z 883.3 (M+H).

化合物 F

F-1的合成： 5'-溴 -2'-羟基苯乙酮 (1.075g, 5mmol, l .Oeq)和原料对溴苯甲 醛 (0.925g, 5mmol, l .Oeq)搅拌下溶于 EtOH (乙醇 )(30mL)中。 将 NaOH(0.6g, 15mmol, 3.0eq)加入上述反应液中，室温搅拌。 反应完成后，反应液用 HC1 水溶液 (10%)调节 ρΗ=6~7 ,析出黄色固状物。 抽滤后所得固体溶于乙酸乙酯 (250mL)中，无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥。 过滤后，减压旋蒸得黄色固体 F-1 (1.53g, 收 率 80%)。

^! H NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ 12.68 (s, 1Η), 7.99 (d, J = 2.4 Hz ,1H), 7.88 (d, J= 15.2 Hz ,1H), 7.61-7.54 (m, 6H), 6.97 (d, J= 8.8 Hz ,1H)

F-2的合成：中间体 F-l(940mg, 2.46mmol, l .Oeq)加入醋酸 (55mL)中，油 浴 125°C ,加热搅拌反应。反应 30小时，冷至室温。将反应液倒入水 (500mL) 中，用乙酸乙酯 (150mL) 萃取三次。 用饱和 NaCl洗涤，无水 MgS0 ₄ 干燥， 过滤，浓缩，柱层析纯化（ PE:EA 200: 1~100: 1 )得 F-2(578mg)。

^! H NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ 8.04 (d, J = 2.4 Hz ,1H), 7.55-7.65 (m, 3H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H) ,6.96 (d, J = 8.4 Hz ,1H), 5.44 (dd, J = 13.2 Hz, J = 3.2 Ηζ,ΙΗ), 3.04 (dd, J = 17.2 Hz, J = 13.2 Ηζ,ΙΗ), 2.90 (dd, J = 17.2 Hz, J = 3.2

F-3的合成：以 F-2 (500 mg, 1.31 mmol, 1.0 eq)为原料，方法同实施例 1 的步骤—，得白色固体 F-3 (0.361g)。 ESI-LCMS m/z: 477.2 (M+H). 化合物 F的合成

以 F-3为原料，方法同实施例 1的步骤二，得到产物化合物 F ,制成盐 酸盐后得黄色粉末固体（ 8mg ) 。

^: H NMR (400 MHz, CD ₃ C1 ₃ ) δ 10.10-12.0 (multi-brs, 2H), 7.60-8.00 (m, 2H), 7.45-7.41 (m,2H) ,7.35-7.25 (m , 1H), 7.21-7.16 (m, lH) , 7.07-7.05 (m, lH) , 6.95-9.91 (m,2H) ,5.55-5.35 (m,3H), 5.35-5.22 (m, 2H), 4.36-4.30 (m, 2H), 3.86-3.80 (m, 2H), 3.70 (s, 6H), 3.73-3.61 (m, 2H), 3.1 1-2.91 (m,4H), 2.36-1.94 (m, 8H), 0.88-0.84 (m, 12H)。 ESI-LCMS m/z: 809.4 (M+H).

化合物 G

G-1的合成：将 5-溴 -2-羟基苯乙酮 (1.075g, 5mmol)和对溴苯甲醛 (0.925g, 5mmol)溶于无水乙醇 (30mL) ,加入 NaOH (0.6g, 15mmol) ,室温搅拌 32小时， 反应液用 HC1水溶液 (10%)调节 ρΗ=6~7 ,析出黄色固体，抽滤，所得固体溶 于乙酸乙酯（250mL) ,无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得黄色固体 G-1 ( 1.53g, 收率 80% )

^: H NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ 12.68 (s, 1H), 7.99 (d, J = 2.4Hz , 1H), 7.88 (d, J= 15.2 Hz ,1H), 7.61-7.54 (m, 6H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz ,1H)

G-2的合成：将 G-1 (1.23g, 3.22mmol)加入甲醇 (50mL)中，冰水浴下加入 10% NaOH溶液 （50mL) ,再滴入 30% H ₂ 0 ₂ (35mL) ,撤去冰水浴，室温下反 应 46小时，反应液加水 (400mL)稀释，力 Π 10% HC1调节 ρΗ=4-5 ,用二氯甲 烷 (150 mL x2)萃取，二氯甲烷层合并，无水硫酸钠干燥， 浓缩得粗产物，经 硅胶柱层析纯化（ PE:EA =20: 1-5: 1 )得到浅黄色固体 G- ² (200mg, 收率 15.7%)

^! H NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ 8.38 (d, J=2A Hz, 1H), 8.13 (dd, J= 6.8Hz, J=1.6 Hz,2H), 7.80(dd, J=8.8 Hz, J= 2.4Hz, lH), 7.67 (dd, J= 6.8 Hz, J=1.6 Hz,2H),7.50 (d, J=8.8 Ηζ, ΙΗ), 7.03(brs, lH); ES-LCMS m/z 395.1 (M+H).

化合物 G (盐酸盐）的合成

将 G-2 (139 mg, 0.35 mmol) 为原料，方法同实施例 1的步骤一，得浅黄 色固体（l l lmg, 收率 64.7%) ₀ ES-LCMS m/z 491.2 (M+H).

将上述浅黄色固体 （83mg,0.169mmol)为原料，方法同实施例 1 的步骤 二，制成盐酸盐后得黄色固体粉末 G (盐酸盐） （ ²⁴ . ⁴ mg, 收率 16.1%)

lR NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 15.08(brs, 2H), 14.71(brs, 2H), 10.07(d, J=2.8Hz, lH), 8.53(d, J=1.6Hz,lH), 8.39(d, J= 8.4Hz,2H), 8.27-8.21(m,3H) , 8.06-7.99(m,3H), 7.33(dd,J=8.8Hz, J=2.4Hz, 2H), 5.16(dd, J=12.8Hz, J=6Hz, 2H),4.15-4.11(m, 2H), 3.92-3.87(m, 4H), 3.54 (s, 6H), 2.42-2.39(m,2H), 2.20-2.12 (m, 4H), 2.08-1.97 (m, 4H), 0.89-0.77(m, 12H); ES-LCMS m/z 823.3 (M+H).

化合物 H

H-l的合成： 将 G-2 (200 mg, 0.5 mmol)溶于 DMF(N,N-二甲基甲酰胺 )(7 mL)中 ,加入 K ₂ C0 ₃ (345mg, 2.5 mmol) 、 碘甲烷 (284mg, 2.0mmol) _o 室温反 应 16小时，将反应液倒入稀盐酸 (0.26%, 70mL)中，用乙酸乙酯 (50mLx3)萃 取，有机相合并，饱和食盐水（ 50mLx5 )洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅 胶柱层析纯化（ PE:EA=200:1~40:1 )得浅黄色固体 H-1 (145mg, 收率： 70%)

^! H NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ 8.39 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.98 (dt, J= 8.8 Hz, J = 2.0 Hz, 2H), 7.77 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.4 Ηζ,ΙΗ), 7.67 (dt, J = 8.8 Hz, J = 2.0 Hz,2H),7.44 (d,J= 8.8 Hz ,1H), 3.90(s,3H); ES-LCMS m/z 409.0 (M+H). 化合物 H (盐酸盐）的合成

以 H-1为原料，方法先后分别同实施例 1的步骤一和步骤二，得到化合 物 Η (盐酸盐） （ 33.8mg, 收率 12.5%)

^! H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 15.12 -14.80 (m, 4H), 8.53 (d, J = 2.0 Ηζ,ΙΗ), 8.31-8.22 (m,5H), 8.11 (d,J= 8.8 Hz,2H), 7.99 (d,J= 8.8 Ηζ,ΙΗ), 7.33 (t, J= 8.0 Hz,2H), 5.17 (q, J= 8.0Hz, 2H),4.13 (t, J= 8.0 Hz,2H), 3.99-3.86 (m, 7H), 3.54 (s, 6H), 2.42-2.36 (m,2H), 2.21-2.17 (m, 4H), 2.10-2.00 (m, 4H), 0.85-0.77 (m, 12H); ES-LCMS m/z 837.4 (M+H).

化合物 I

1-1的合成化合物 G (150mg, 0.18mmol) ,溴乙酰葡萄糖 （83mg, 0.2mmol) 和 K ₂ C0 ₃ (27mg,0.27mmol)溶于 DMF(5mL) ,室温搅拌过夜，反应液用乙酸乙 酯 (50mL)溶解，水洗，饱和食盐水洗，干燥，浓缩 ，制备薄层层析分离 (二氯 甲烷:甲醇 =15: 1) ,得到黄色固体 1-1 (lOOmg, 收率 49%) ,再与盐酸的二氧六 环溶液成盐得到 1-1的盐酸盐。

lR NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) 515.29 (brs, 2H), 14.87 (brs, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.27-8.23 (m, 4H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.01 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.46 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 5.20 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 5.04-5.00 (m, 1H), 4.89 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.03-3.95 (m, 4H), 3.89-3.81 (m, 3H), 3.55 (s, 6H), 2.40-2.37 (m, 2H), 2.24-2.18 (m, 4H), 2.13-2.01 (m, 7H), 1.97 (s, 6H), 1.71 (s, 3H), 0.87-0.77 (m, 12H); ES-LCMS m/z 1 153.7 (M+H) ₀

化合物 I的合成

化合物 1-1 (lOOmg, 0.087mmol)溶解在 THF (四氢呋喃) (lOmL)禾卩 MeOH (甲醇 ) (lOmL) 中 ,加入 K ₂ C0 ₃ (24mg, 0.17mmol) ,室温反应 2小时 , TLC 跟踪反应完全，室温浓缩，制备薄层层析纯化 (二氯甲烷:甲醇 =10: 1) ,得到黄 色固体 1 (58 mg, 收率 68%)。

^! H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.50-12.10(m, 1H), 1 1.93 (s, 1H), 8.40 (s 1H), 8.19-8.15 (m, 3H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.49 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 5.15-4.95(m, 3H), 4.28-4.35(m, 1H), 4.15-4.05 (m, 2H), 3.87-3.79(m, 3H), 3.54 (s, 7H), 3.25-3.20(m, 1H), 3.17 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.10 (s, 2H), 2.21-2. l l(m, 3H), 2.05-1.90(m, 5H), 0.96-0.85 (m, 12H); ES-LCMS m/z 985.6 (M+H) ₀ 实施例 10 化合物 J

化合物 J

J-1的合成：采用 5-溴 -4-氟 -2-羟基苯乙酮为原料，方法同实施例 7的 G-1 的合成，得到 J-1 ( 690mg, 收率 80% ) 。

^! H NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ 13.06 (s, 1Η), 8.1 1 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 15.6 Hz ,1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz ,2H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz ,2H), 7.52 (d, J = 15.6 Hz ,1H), 6.84 (d, J = 9.6 Hz ,1H)； ES-LCMS m/z N/A

J-2的合成：采用中间体 J-1为原料，方法同实施例 7的 G-2的合成，得 到 J-2 ( 345mg, 收率 48% ) 。

lR NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ): δ 10.14 (s, 1H), 8.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H); ES-LCMS m/z N/A

J-3的合成：采用中间体 J-2为原料，方法同实施例 8的中间体 H-1的合 成，得到 J-3 ( 314mg, 收率 89% ) 。

化合物 J (盐酸盐）的合成

以 J-3为原料，方法先后分别同实施例 1的步骤一和步骤二，得到化合 物 J (盐酸盐） （ 220mg, 收率 32% ) 。 Ή NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 14.20-15.80 (brs, 4H), 8.63 (d, J = 8.0 Hz 1H), 8.27-8.22 (m, 3H), 8.14 (d, J = 8.8 Hz,2H), 8.05 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.36-7.32 (m, 2H), 5.19 (q, J = 7.6 Hz , 2H); 4.13 (t, J = 8.0 Hz , 2H);

4.02-3.99 (m, 1H); 3.90-3.84 (m, 6H), 3.549 (s, 6H), 2.43-2.37(m, 2H), 2.19-2.12 (m, 4H), 2.09-1.99 (m, 4H), 0.88-0.75(m, 12H)； ES-LCMS m/z 855.5(M+1). 实施例 11 化合物 K

化合物 K

K-l的合成：将 4-溴 -2-氟苯乙酰氯 （430mg, 1.71mmol)溶入 1,2-二氯乙烷 (8mL)中，在 0°C下分批加入三氯化铝 （284mg, 2.13mmol) ,搅拌 30分钟，再 加入间溴苯酚 (246mg, 1.42mmol)的 1,2-二氯乙烷 (2mL)溶液，撤去冰浴，室温 搅拌 1小时，然后回流过夜。 反应液冷却后用 1N盐酸淬灭，二氯甲烷萃取。 二氯甲烷层用 1N盐酸洗，饱和碳酸氢钠洗，盐水洗，无水硫� ��钠干燥，浓 缩，硅胶柱层析纯化 (石油醚 /乙酸乙酯 =100/1)得到 350mg淡黄色固体产物 K-l。

^! H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.61 (brs, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 9.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H).

K-2的合成：将 K-l(350mg, 0.9mmol)溶入 DMF(7mL)中，分批加入 Ν,Ν- 二甲基甲酰胺甲缩醛 （1.08g, 9.02mmol) ,室温搅拌 3小时，点板显示反应完 全。 将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。 乙酸乙酯层用 1N盐酸洗，饱 和碳酸氢钠洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓 缩，石油醚 /乙酸乙酯 (15/1)溶 解后过滤得到微黄色固体产物 Κ-2 ( 230mg, 收率 6 ⁴ % ) 。

^! H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.58 (s, 1Η), 8.1 1 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 9.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H).

化合物 K (盐酸盐）的合成

以 K-2为原料，方法先后分别同实施例 1的步骤一和步骤二，得到化合 物 Κ (盐酸盐） （ 162mg, 收率 31%)

^! H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 15.38 (brs, 2H), 15.04-14.44 (m, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.38 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.21 (d, J = Ί .6 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1 1.8 Hz, 1H), 7.84 (ά, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 2H), 5.21-5.16 (m, 2H), 4.13 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.05-3.95 (m, 2H), 3.84-3.74 (m, 2H), 3.54 (s, 6H), 2.42-2.36 (m, 2H), 2.24-2.18 (m, 4H), 2.12-1.96 (m, 4H), 0.85-0.76 (m, 12H); ES-LCMS m/z 825.4 (M+H). 实施例 12 化合物 L

L- l 的合成：采用 4-溴苯乙酰氯和 4-氟间苯二酚为原料，方法同实施例 11的中间体 K-1的合成，得到中间体 L- l ( 1.245g, 收率 21% ) 。

Ή NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.10 (s, 1H), 1 1.29 (brs, 1H), 7.86 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.45 (d, J = 7.6 Hz 1H), 4.33 (s, 2H) L-2的合成：以 L-1为原料，方法同实施例 11的中间体 Κ-2的合成，得 到白色固体 L-2 (1.04 g, 收率 92%)。

lR NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) 511.56 (brs, IH), 8.50 (s, IH), 7.76 (d, J = 10.8 Hz, IH), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, IH)

L-3的合成：将 L-2 (lg, 2.98mmol) 和吡啶 （707mg, 8.94mmol) 溶解在 二氯甲烷 (50 mL) 中，0°C下滴入三氟甲磺酸酐 (1.263g, 4.48mmol) ,升至室温 反应 2小时，反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取，� �机相用水洗，饱和氯化 钠洗，干燥，浓缩，硅胶柱层析纯化 (石油醚:乙酸乙酯 =10: 1) ,得到白色固体 L-3(1.02g, 收率 73%)。

化合物 L (盐酸盐）的合成

以 L-3为原料，方法先后分别同实施例 1的步骤一和步骤二，得到化合 物 L (盐酸盐） （ 96mg, 收率 18%)

^! H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 15.16 (brs, IH), 14.74 (brs, IH), 14.46 (brs, IH), 8.76 (s, IH), 8.56 (brs, IH), 8.16 (s, IH), 8.05 (s, IH), 7.99-7.96 (m, 3H), 7.79 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.32 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.23-5.17 (m, 2H), 4.13 (t J = 8.0 Hz ,2H), 4.05-3.94 (m, 2H), 3.89-3.81 (m, 2H), 3.57 (s, 6H), 2.41-2.36 (m, 2H), 2.25-2.14 (m, 4H), 2.13-1.95 (m, 4H), 0.89-0.75 (m, 12H); ES-LCMS m/z 825.4 (M+H) 实施例 13 化合物 M

M-l的合成：在 0°C下将间苯三酚（ l lg, 87.3 mmol )、 乙醚（ 150 mL )、 对溴苯乙腈（ 20.4g, 104.6 mmol )和氯化锌（ 12g, 87.5 mmol )加入 HCI的二 氧六环溶液（ 6.24 N, 50 mL ) ,室温反应过夜。 静置分层，取水层加入 1M HC1(225 mL)溶液，加热回流 2.5h ,冷却至室温，过滤得到浅黄色固体，经硅 胶柱层 石油醚 /乙酸乙酯 /丙酮 = 13/6/1 )纯化得到 M-1 ,为浅黄色固体（ 13g, 收率 50% ) 。

^! H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.21 (brs, 2Η), 10.44 (brs, 1H), 7.48 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.19 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.83 (s, 2H), 4.33 (s, 2H).

M-2的合成：将 M-l (6.5g, 20.2 mmol)加入 DMF (65mL) ,加热至 50°C , 滴加三氟化硼乙醚（ 22.9 g, 161.4 mmol )和 Ν,Ν-二甲基甲酰胺甲缩醛 （7.2g, 60.5 mmol)的 DMF溶液（ 65mL ) ,加热至 95°C反应 ² h。反应液冷却至室温， 倒入水（ 400 mL )中，过滤得到浅黄色固体，过柱（ PE/EA = 6/1-3/1 )纯化 得到浅黄色固体 M-2 ( 5.7g, 收率 87% ) 。

lR NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.80 (brs, 1H), 10.97(brs, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.65(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.26 (d, J= 2.0 Hz, 1H).

M-3的合成：以 M-2为原料，温度控制在 -15°C反应 1小时，其它方法 同实施例 12的中间体 L-3的合成，得到浅黄色固体 M-3 ( 2.7 g, 收率 77% ) ₀ lR NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 13.00 (brs, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.70 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H).

化合物 M (盐酸盐）的合成

以 M-3为原料，方法先后分别同实施例 1的步骤一和步骤二，得到化合 物 Μ (盐酸盐 ) ( 48.5 mg, 收率 1 1 %)

^! H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 14.2- 15.6 (m, 4Η), 12.76 (brs, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.32 (brs, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (brs, 1H), 7.39 (s, 2H), 7.30-7.35 (m, 2H) , 5.20-5.28 (m, 2H),

4.06-4.18 (m, 2H), 3.80-3.98 (m, 4H), 3.54-3.56 (m, 6H), 2.32-2.46 (m, 2H), 1.94-2.25 (m, 8H), 0.74-0.86 (m, 12H); ESI-LCMS m/z 823.4 (M+H).

化合物 N

N- 1的合成： NaH (2.8 g, 70 mmol) 溶于甲苯 （50 mL) 中，加入 5-溴 -2- 羟基苯乙酮 (3g, 14 mmol) ,室温下反应半小时，然后缓慢加入碳酸二乙� � （2.3 g, 19.5 mmol) 的甲苯溶液 （10 mL) ,回流 3小时，反应液冷却至室温，倒入 冰的盐酸 （1M)溶液中，用乙酸乙酯萃取，有机相水洗， 饱和食盐水洗，无 水硫酸钠干燥，浓缩，乙醇重结晶得到白色油 固体 N- 1 (2.4 g, 收率 71%)。

^! H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.75 (brs, 1H), 7.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H)。

N-2的合成： N- 1 (2.05 g, 8.5 mmol)、对溴苯甲醛 (3.147 g, 17 mmol)、石肖 基甲烷 (2.075 g, 34 mmol)、三乙胺 (3.44 g, 34 mmol)溶于甲酉早 (50 mL) ,加 热回流过夜，反应液浓缩，过柱 （石油醚 /乙酸乙酯 =10/1)纯化得到灰色固体 N-2 (300 mg, 收率 8%) ₀

^! H NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ 8.39 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 9.2 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 7.69-7.66 (m, 2H), 7.63-7.60 (m, 2H), 7.44 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H) ₀

化合物 N (盐酸盐）的合成

以 N-2为原料，方法先后分别同实施例 1的步骤一和步骤二，得到化合 物 Ν (盐酸盐 ) ( 48.5 mg, 收率 1 1%)

^! H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 14.80 (brs, 2H), 8.52 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 9.2 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32-7.28 (m, 2H), 5.18 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.00-3.94 (m, 2H), 3.90-3.82 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.54 (s, 6H), 2.41-2.38 (m, 2H), 2.21 -2.12 (m, 4H), 2.1 1 -1.99 (m, 4H), 0.85-0.76 (m, 12H); ESI-LCMS m/z 866.1 (M+H).

化合物 o

0- 1的合成： G-2 (1 g, 2.5 mmol)溶解在乙醇 （50 mL) 中，加入 ΚΟΗ (184 mg, 3.3 mmol) ,室温搅拌 30分钟，然后加入环氧氯丙烷 （2 mL) ,加热 回流 2小时，反应液倒入冰水中，用稀盐酸调节 ρΗ=4-5 ,乙酸乙酯萃取，乙 酸乙酯相用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠 干燥，浓缩得到白色固体 0-1 (900 mg, 收率 80%)。

^! H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.08-8.06 (m, 2H), 8.00 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.4 Ηζ,ΙΗ), 7.81-7.77 (m, 3H), 4.44 (dd, J = 1 1.6 Hz, J = 2.8 Ηζ, ΙΗ), 3.93-3.88 (dd, J = 1 1.6 Hz, J = 1.2 Ηζ, ΙΗ), 3.23-3.20 (m, 1H), 2.73(t, J = 4.8 Hz, 1H), 2.58-2.56 (dd, J = 5.2 Hz, J = 2.8 Hz,lH) ₀

0-2的合成： 0-1 (1.1 g, 2.4 mmol)溶解在四氢呋喃中，加入高氯酸水溶 液 （6%, 5 mL) ,室温搅拌 3小时，用饱和碳酸氢钠水溶液调节 ρΗ=8 ,乙酸 乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，硅 胶柱层析 （二氯甲烷 /甲醇 =100/1) 纯化，得到白色固体 0-2 (900 mg, 收率 80%)。

^! H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.16-8.15 (m, 2H), 8.14-8.12 (m, 1H), 7.99 (dd, J = 8.8 Hz, J = 3.0 Ηζ,ΙΗ), 7.78-7.75 (m, 3H), 4.91 (d, J = 4.8 Ηζ, ΙΗ), 4.60 (t, J =6.0 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 10 Hz, J = 4.0 Ηζ,ΙΗ), 3.98-3.94 (dd, J = 10 Hz, J = 6.4 Ηζ, ΙΗ), 3.75-3.71 (m, 1H) ₀

化合物 O (盐酸盐）的合成

以 0-2为原料，方法先后分别同实施例 1的步骤一和步骤二，得到化合 物 0 (盐酸盐） ，为黄色固体（ 90 mg, 收率 16% ) 。

^! H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) 514.95 (brs, 4H), 8.54 (ά, J = 1.6 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.31 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.26 (s, 2H), 8.08 (ά, J = 8.4 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33-7.30 (m, 2H), 5.18 (q, J = 4.0 Hz, 2H)„ 4.21-4.18 (m, 1H), 4.13 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.06-4.01 (m, 1H), 3.97-3.86 (m, 5H) 3.80-3.75 (m, 2H), 3.55 (s, 6H), 2.41-2.39 (m, 2H), 2.21-2.18 (m, 4H), 2.13-1.99 (m, 5H), 0.85-0.77(m, 12H); ESI-LCMS m/z 897.5 (M+H). 实施例 16 化合物 P

化合物 p

P-l的合成：将 5-溴 -2-羟基苯乙酮 (3g, 13.95mmol)溶于吡啶 (40mL)中， 分批加入对溴苯甲酰氯 (5.8g, 26.55mmol) , 70°C搅拌过夜，将反应液倒入 4Ν 盐酸 (50mL)中，过滤得固体，干燥，得到灰白色固体 P-l ( 6g, 收率 100% ) 。

P-2的合成：将 P-l (6g, 15.1mmol)溶于吡啶 (60mL)中，分批加入氢氧化 钾（1.5g , 22.6mmol) , 65°C搅拌 4小时。 将反应液倒入 4N盐酸 (200mL)中， 过滤得固体，干燥，得到灰白色固体产物 P-2(5.6g, 收率 93%)。

P-3的合成：将 P-2 (2.5g, 6.28mmol)溶于二氯甲烷 /乙腈 (1/1, 120mL)中， 分批加入 N-氟代双苯磺酰胺 (2.6g, 8.16mmol) ,室温搅拌 8天，反应液浓缩， 加水稀释，用 1N盐酸酸化，乙酸乙酯萃取。 乙酸乙酯层用 1N盐酸洗，饱和 碳酸氢钠洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩 ，硅胶柱层析 (石油醚 /乙酸乙 酯 =100/1~30/1)纯化得到黄色油状产物 P-3(1.6g, 收率 61%)。

P-4 的合成：将 P-3 (1.6g, 3.85mmol)溶于醋酸 (60mL)中，滴加浓硫酸 ( lmL ) ,反应回流半小时，反应液冷却到室温，倒入� �水中，过滤得到固 体，粗产物用石油醚 /乙酸乙酯 (1/1)重结晶得到灰白色固体产物 (900mg,收率 59%) ₀

^NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ 8.44 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.83 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H); ES-LCMS m/z 396.7 (M+H).

化合物 P (盐酸盐）的合成

以 P-4为原料，方法先后分别同实施例 1的步骤一和步骤二，得到化合 物 Ρ (盐酸盐） ，为淡黄色固体（ ⁴ 33 mg, 收率 ⁴ 8% ) 。

^NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 14.85 (brs, 4Η), 8.58 (ά, J = 2.0 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 8.20 (s, 4H), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 5.23-5.18 (m, 2H), 4.14 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.02-3.92 (m, 2H), 3.90-3.83 (m, 2H), 3.55 (s, 6H), 2.44-2.38 (m, 2H), 2.25-2.17 (m, 4H), 2.13-2.02 (m, 4H), 0.86-0.77 (m, 12H); ES-LCMS m/z 825.0 (M+H). 实施例 17 化合物 Q

化合物 Q

Q- l的合成：将 B-3 (3.0 g, 7.8 mmol) 溶于二氯甲烷 /乙腈 (1/1 , 400 mL) , 氮气保护下加入硝酸铵（ 3.8g, 25.6 mmol ) ,冰浴下加入三氟乙酸酐（ ²² .8g, 90.8 mmol ) , 40°C反应 4h。 反应液浓缩，析出固体，过滤，所得固体用乙 腈（ 10 mL )洗涤两次得到固体 Q-l ( 1.4g, 收率 46% ) 。

Q-2的合成：将中间体 Q- 1 (1.4 g, 3.3mmol)溶于乙醇（ 70 mL ) ,加入二 水合氯化亚锡（ 3.7 g, 16.4mmol ) , 50°C反应 4h。 反应液浓缩，加入饱和碳 酸氢钠（ 60 mL ) ,用乙酸乙酯 （200 mL x 3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠 干燥，浓缩得到产品 Q-2 ( 680 mg, 收率 50% ) 。

化合物 Q (盐酸盐）的合成

以 Q-2为原料，方法先后分别同实施例 1的步骤一和步骤二，得到淡黄 色固体化合物 Q (盐酸盐） （ 25 mg, 收率 5% ) 。

^! H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 14.4-14.8 (m, 7Η), 12.76 (brs, 1H), 8.50-8.54 (m, 1H), 8.10-8.34 (m, 5H), 7.98-8.04 (m, 2H), 7.386-7.92 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.10-5.20 (m, 2H), 4.06-4.18 (m, 2H), 3.80-3.98 (m, 4H), 3.54-3.56 (m, 6H), 2.32-2.46 (m, 2H), 1.94-2.25 (m, 8H), 0.74-0.86 (m, 12H) ; ES-LCMS m/z 823.0 (M+H).

化合物 R

R-l的合成：将 G-2 (500 mg, 1.26 mmol)溶解在乙醇 (50 mL) 中 ,加入 KOH (275 mg, 4.17 mmol) ,室温搅拌 30分钟，然后将二甲氨基氯乙烷盐酸 (364 mg, 5.52 mmol)加入反应液中，加热回流 2小时，反应完全后，倒入冰 水中，用乙酸乙酯萃取，水、 饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄 色固体 R-1 (400 mg, 收率 68%)。

lR NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.15-8.12 (m, 3H), 7.97 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.79-7.74 (m, 3H), 4.14 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.54-2.51 (m, 2H), 2.14 (s, 6H) o 化合物 R (盐酸盐）的合成

以 R-l为原料，方法先后分别同实施例 1的步骤一和步骤二，得到化合 物 R (盐酸盐） ，为黄色固体（ 160 mg, 收率 26% ) 。

^! H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 15.80-14.20 (m, 4Η), 10.42 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.4 Hz, J = 1.6 Hz, 2H), 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 8.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 5.24-5.17 (m, 2H)„ 4.36 (s, 2H), 4.14 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.02-3.93 (m, 2H), 3.82-3.65 (m, 2H), 3.56 (s, 6H), 2.93 (d, J = 4.8 Hz, 6H), 2.41-2.37 (m, 2H), 2.20-2.12 (m, 4H), 2.12-1.99 (m, 4H), 0.86-0.78(m, 12H); ES-LCMS m/z 894.0 (M+H).

化合物 S

S-l的合成：将 2-羟基 -4-溴苯乙酮 (2g, 9.3mmol)溶于 DMF ( 20mL ) ,加 入 Ν,Ν-二甲基甲酰胺二甲基缩醛 （4.42g, 37.2mmol) ,升温至 80°C反应 2.5小 时，反应液冷却至室温，倒入 80mL水中，有淡绿色固体析出，过滤，固体 用水洗 2次，得到中间体 S-l ( 2.0g, 收率 80% ) 。 S-2的合成：将中间体 S-l ( 2g, 7.4mmol )溶于氯仿（ 50mL ) ,加入单 质碘（ 2.8g, l l. lmmol ) ,室温反应过夜，反应液加入水 (lOOmL) ,用二氯甲 烷 (lOOmL)萃取 3 次，有机相合并，用饱和氯化钠洗，无水硫酸 钠干燥，浓 缩得中间体 S-2 ( 1.2g, 收率 46% )

S-3的合成：化合物 Rl(6) ( 4.25mmol ) (根据 WO2011119853制备） ， 双联频哪醇硼酸酯 (2.4g, 8.5mmol) , Pd(dppf)Cl ₂ ( 344mg, 0.43mmol ) ,醋酸 钾 （1160mg, 10.63mmol) 溶于二氧六环（ 50mL ) ,氮气保护下 80°C反应过 夜，浓缩，加入水 (80mL) ,用乙酸乙酯萃取数次，有机相合并，用饱和� �盐 水洗，干燥，浓缩得油状物，经硅胶柱层析（ ΡΕ: ΕΑ=4: 1 )纯化，石油醚洗 涤，得到 S-3 ( 1.3g, 收率 65% )

化合物 S (盐酸盐 )的合成： 以 S-2 ( 65mg, 0.185mmol ) , S-3 ( 183mg, 0.39mmol )为原料，方法同实施例 1的步骤二，得到化合物 S的盐酸盐（ 44mg, 收率 26% )

^! H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 15.8-14.2 (m, 4Η), 8.74 (s, 1H), 8.27 (d, J =8.4 Hz, 1H), 8.15(s,lH), 8.12 (s,lH), 8.05 (s,lH), 7.95( d, J=8.4 Hz,2H),7.86 (t, J=8.4Hz, 2H),7.74 (d, J=8.4Hz,lH),7.34 (d, J=8.4 Hz,2H), 5.30-5.26 (m,2H),4.17-4.13 (m,2H),3.90-3.86 (m, 4H), 3.55 (s, 6H), 2.44-2.41 (m, 2H),2.31-2.17 (m, 4H), 2.08-1.99 (m,4H), 0.86-0.76 (m, 12H) ; ES-LCMS m/z 831.3 (M+H)

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化合物 u

U-1 的合成：以 S-2 ( lmmol )禾卩 S-3(lmmol)为原料，方法同实施例 1 的步骤二，得到化合物 U-1 (未成盐） ，为淡黄色固体（ ² 30mg ) 。

化合物 U (盐酸盐）的合成

以 U-1为原料，方法先后分别同实施例 1的步骤一和步骤二，得到化合 物 U (盐酸盐） ，为黄色固体（ 70 mg, 收率 22% ) 。

^! H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 15.2-14.6 (m, 4Η), 8.61 (s, IH), 8.18-8.04 (m, 3H)， 7.92 (d, J=8.0 Hz, 2 H)， 7.74-7.71 (m,lH), 7.59-7.58 (m,lH), 7.33 (t, J=5.2 Hz, 2H), 5.26-5.23 (m, IH), 5.14-5.11 (m, IH), 4.14-4.10 (m, 2H), 3.91-3.81 (m, 4H), 3.56 (s,6H), 2.40-2.12 (m, 10H), 0.86-0.79 (m, 12H)。 ES-LCMS m/z: 781·4(Μ+Η)。 可以按照如下文献制备

式（ii) ,简写为 Κ (1)-Ι ,根据 WO2012041014制备 （iii) ,简写为 Ri(2)-I ,根据 WO2011059887制备 ) ,简写为 Ri(3)-I ,根据 WO2011119853制备

简写为 Ri(4)-I ,根据 WO2011079327制备

,简写为 Κ (5)-ΒΓ ,按 WO2011149856制备

式 (vii) ,简写为 Ri(6)-I ,根据 WO2010132601制备

Υ。

式 (viii) ,简写为 Κ (7)-ΒΓ ,根据 WO2011091446制备

,简写为 Κ (8)-ΒΓ ,根据 WO2010132601制备

) ,简写为 Κ (9)-Βι· ,其中 R„'为 d-C ₈ 烷基或 C 烷氧 基，优选 c c ₆ 烷基或 d-C ₆ 烷氧基，更优选 c c ₄ 烷基或 c _r c ₄ 烷氧基，根 备。

X i ) ,简写为 Κ (10)-ΒΓ ,根据 WO2010132601制备 根据上述实施例 1~21 合成出的含有主核结构的中间体以及文献给出 的 即式 式 ( X i ) ,再按照步骤一和步骤二所述的方法合成目标� �合物 ,如表 1所示。

表 1 化合物 1~22

化合物 结构 ^为 分子量

表 2 化合物 23~24

Υ。

式（X ii) ,根据 WO2010111483制备 式（ iii) ,根据 WO2010111483制备

化合物 23~24 ，根据 CN100348592C制备， 采用 WO2010111483和 US 20110092415揭示的方法合成式（X ii)、 式（x iii) 及化合物 23~24。 效果实施例 1

HCV复制子实验

按照文献 ( Science.1999 Jul 2; 285(5424): 110-3 以及 J.Virol.2003,Mar; 77(5):3007-19 )中所述方法准备、 进行和验证。 用 HCV基因型 GTla、 GTlb 和 GT2a复制子细胞来测试化合物 A~U ,以及 HCV lb野生型细胞和 Y93H、 L31F、 P32L、 I302V抗性细胞测试化合物 A~U。 GTla和 GTlb是分别转染 有 HCV la、 lb、 2a基因型的丙肝的复制子系统 (HCV Replicon System) ,该 系统含有 G418 抗性基因 ΝΕΟ 和荧光素酶报告基因，通过实时定量聚合酶 链反应 (qPCR) 检测 NEO 的含量和化学发光法检测荧光素酶基因的表达 高 低，可以用来确定丙肝的复制水平的高低，评 估化合物 A~U对 HCV病毒复 制的作用效果。

实验方法：

HCV复制子转染细胞： HCV复制子（野生型 lb )转染的 Huh7.5.1细胞。 将转染细胞接种于 96孔板中， 8000细胞每孔，在 37°C、 5%C0 ₂ 培养 24小 时。

样品处理：在 HCV复制子转染的 Huh7.5.1细胞中加入不同浓度的化合 物 A~U样品，每个浓度设二复孔，并设无样品对照 孔。受试样品从受试最高 浓度开始，用 POD810 全自动微孔板预处理系统加不同浓度化合物至 细胞 中； 3倍稀释 10个浓度；继续培养 72小时。

化合物的活性及细胞毒性测定：

加入 Cell Titer-fluor ( Promega )测定荧光信号， 获得的数据（ RFU )用 GraphPad Prism软件计算化合物的 EC ₅ 。。 效果实施例 2

HCV体外感染人肝肿瘤细胞 Huh7.5.1后 HCV繁殖抑制活性的检测 本实验采用的 J399EM是转染了 EGFP的 HCV全长突变株，可以产生与 JFH-1野生型具有相同感染能力的病毒，同时通� ��在 NS5A区域插入 EGFP 编码序列，可以直接在感染细胞内观察 NS5A-EGFP融合蛋白荧光。

本试验用 J399EM感染 Huh7.5.1细胞 8小时后，用不同浓度化合物 A~F 品处理感染细胞 72小时，通过荧光酶标仪上测定相对荧光强度� �� RFU )进行 样品对 HCV的抑制作用的检测。

试验方法： Huh7.5.1细胞准备： Huh7.5.1细胞接种于 96孔板中， 37° (：、 5% C0 ₂ 培 养 24h ₀

病毒感染： J399EM病毒上清（ moi« 0.1 )感染 Huh7.5.1细胞，同时设 无感染的细胞对照孔，感染 8小时后，以 PBS清洗。

药物处理：在 J399EM病毒感染的 Huh7.5.1细胞中加入不同浓度的化合 物 A~F样品，每个浓度设双复孔，并设无样品对照 孔。 受试样品从最高浓度 开始， 四倍稀释，五个浓度分别加入，继续培养 72小时。

HCV蛋白荧光检测：样品处理 72小时后，荧光酶标仪上，激发波长为 488nm ,发射波长为 516nm ,读取相对荧光强度（ RFU ) ,计算 HCV病毒抑 制率。

经测定，化合物 A~F不仅可以有效地抑制 HCV复制子 lb基因型，还 可以有效地抑制 HCV体外感染人肝肿瘤细胞 2a基因型。 化合物 A~F还具 有抑制多种 HCV基因型的活性。表 3列出了化合物 A~U针对 HCV lb和化 合物 A~F针对 2a基因型的 EC ₅ 。值。

针对 HCV lb禾□ HCV 2a的 EC ₅₀ 范围分别如下： a表示：0.0001nM≤ EC ₅ o

< O.lOOnM ； b表示： O.lOOnM < EC ₅ o< 10.00 nM ； c表示： ΙΟ.ΟΟηΜ < EC ₅ o

< ΙΟΟ.ΟηΜ ； d表示： EC ₅ o > 100nM。

表 3 化合物针对 HCV lb 和 2a基因型的 EC ₅ 。值

工业实用性

本发明的化合物具有优异的抗丙型肝炎病毒的 活性。目标化合物对 HCV 复制子转染细胞的 EC ₅ 。值均在 ΙΟΟηΜ内大部分化合物的 EC ₅ 。值小于 ΙΟηΜ； 对 HCV体外感染人肝肿瘤细胞的 EC ₅ 。值也均在 ΙΟΟηΜ内；而且具有良好的 药代动力学过程。