La présente invention concerne une composition souple comprenant un polymère de chlorure de vinyle et un copolymère à blocs, une utilisation de cette composition pour la fabrication d'un article, ainsi qu'un article comprenant cette composition. Depuis longtemps, les compositions souples à base de polymère de chlorure de vinyle sont utilisées dans des applications industrielles très diverses. On peut citer des applications, par exemple, dans les domaines du bâtiment, de l'auto¬ mobile, de la décoration et des accessoires médicaux.

Dans ce dernier domaine, il est particulièrement intéressant de disposer de matériaux présentant une bonne compatibilité et une parfaite innocuité vis-à-vis des tissus biologiques et des principes médicamenteux avec lesquels ces matériaux peuvent entrer en contact.

Les excellentes propriétés du polychlorure de vinyle souple, comme sa grande transparence, et la large gamme de degré de souplesse dont on peut disposer avec ce matériau en font un constituant très répandu dans beaucoup d'applications médicales.

Afin d'améliorer la biocompatibilité des matériaux polymériques comme le polychlorure de vinyle, plusieurs procédés ont été développés.

Certains de ces procédés font appel à des traitements de surface, traitements de nature physique ou chimique. Par exemple, la demande de brevet

EP-A-0 093 094 décrit un procédé selon lequel la surface du polymère à traiter est rendue davantage hydrophile après plusieurs cycles de mises en contact avec des solutions suivies d'évaporation du solvant. Ce type de procédé, avec manipulations de solvants, est compliqué et coûteux à mettre en oeuvre industriellement.

D'autres types de procédés font appel à l'incorporation d'agents modifiants dans la formulation de la composition. Ainsi, la demande de brevet JP-A-01 181 873 décrit un mélange de polychlorure de vinyle souple et d'un copolymère à blocs obtenu par réaction d'un polyester polycarboxylique avec un

polysiloxane polyol ou polysiloxane polyamine. De façon similaire, un article (TSAI et al., ASAIO JOURNAL (1994), vol. 40, n° 3, pp. M619-M624) décrit un copolymère à blocs poly-ε-caprolactone / polydiméthylsiloxane / poly-ε- caprolactone, incorporé à une composition souple de polymère de chlorure de vinyle.

Cependant, si ce dernier type de modification de surface améliore la compatibilité du polychlorure de vinyle avec les tissus biologiques et le sang en particulier, il ne garantit pas une parfaite neutralité vis-à-vis de ceux-ci. En particulier, l'adsorption de certains composants comme des protéines ou des cellules sanguines reste trop élevée. Ceci provoque une diminution de leur concentration réelle dans le milieu lorsque celui-ci est mis en contact avec la surface polymérique. Or, dans beaucoup d'applications, il est essentiel que la concentration de certains composants, dont notamment les protéines, dans des solutions ou dans les tissus, reste constante au cours du temps. Il est également important que les additifs employés dans ces formulations présentent une désorption minimale lorsqu'elles sont mises en contact avec un tissu biologique.

L'invention a donc pour objet une composition souple de polymère de chlorure de vinyle qui permette la mise en contact de cette composition avec des milieux comprenant des macromolécules organiques, plus particulièrement des protéines ou des peptides, sans adsorption sensible de ceux-ci à la surface de la composition, ni désorption significative de ses constituants.

Dès lors, l'invention concerne une composition souple comprenant un polymère de chlorure de vinyle et un copolymère à blocs, qui se caractérise en ce que le copolymère à blocs est choisi parmi les copolymères comprenant un bloc de polyethylene oxyde et un bloc d'un polymère miscible avec le polymère de chlorure de vinyle, différent de ce dernier lui-même.

Par polymère de chlorure de vinyle, on entend désigner tout homopolymère de chlorure de vinyle, tout copolymère de chlorure de vinyle, ainsi que les mélanges de ces homo- et/ou copolymères. Les homopolymères ont donné de très bons résultats.

La composition est dite souple lorsqu'elle comprend en outre une quantité substantielle de plastifiant, en particulier au moins 20 parts de plastifiant pour 100 parts de polymère de chlorure de vinyle (en poids). Tout type de plastifiant peut être employé, la quantité présente étant évidemment adaptée en conséquence. Par exemple, les phtalates, citrates, trimellitates et phosphates

d'alkyle sont largement employés. Le plastifiant utilisé peut aussi être polymérique, ce qui présente l'avantage de réduire son exsudation. Le plastifiant peut aussi se présenter, par exemple, sous la forme de groupements ou chaînes latérales greffées sur le polymère de chlorure de vinyle. Par copolymère à blocs, on désigne tout polymère constitué d'au moins deux types de monomères distincts et présentant au moins une longue séquence d'au moins un des monomères. Les copolymères à blocs utilisables dans le cadre de l'invention peuvent être de tout type. Les copolymères à blocs linéaires sont toutefois préférés. Les copolymères biblocs ont fourni d'excellents résultats. L'utilisation de mélanges de différents copolymères à blocs rentre aussi dans le cadre de cette invention.

La quantité relative de copolymère à blocs selon l'invention dans la composition n'est pas limitée. La demanderesse a cependant constaté qu'il était préférable d'utiliser une concentration d'au moins 0,5 parts pour 100 parts en poids de polymère plastifié de chlorure de vinyle, d'au moins 1 part plus préférentiellement, et d'au moins 3 parts encore plus préférentiellement. Avantageusement, cette concentration est d'au plus 10 parts pour 100 parts de polymère plastifié de chlorure de vinyle, d'au plus 8 parts plus avantageusement, et d'au plus 6 parts plus avantageusement encore. Un bloc est dit constitué de polyethylene oxyde s'il contient une longue séquence d'unités répétitive de formule (O-CH2-CH2) _n . La longueur du bloc de polyethylene oxyde peut être quelconque, mais une masse moléculaire moyenne au moins égale à 500 g/mol et plus particulièrement encore à 3000 g/mol est préférée (toutes les masses moléculaires spécifiées dans le cadre de cette invention sont des moyennes en nombre).

Le polymère miscible avec le polymère de chlorure de vinyle peut être de toute nature, à l'exception de ce polymère lui-même. Il peut s'agir d'un homopolymère aussi bien que d'un copolymère. Ce polymère est dit miscible avec le polymère de chlorure de vinyle lorsque, mélangé avec ce dernier, le mélange résultant est monophasique, c'est-à-dire qu'il ne présente plus qu'une seule température de transition vitreuse, intermédiaire entre les températures de transition vitreuse des composants du mélange pris séparément.

Parmi les polymères miscibles avec le polymère de chlorure de vinyle, on peut citer, de façon non limitative, certains polyesters, certains polyacrylates ou polyméthacrylates, certains copolymères d'acétate de vinyle ou d'acrylonitrile, etc.

Plus particulièrement, les polyesters aliphatiques et le polyméthacrylate de méthyle sont utilisables. De très bons résultats ont été obtenus avec la poly-ε- caprolactone.

La masse moléculaire moyenne du bloc de polymère miscible avec le polymère de chlorure de vinyle peut également être quelconque. On a toutefois observé qu'il était préférable d'utiliser un copolymère à blocs tel que la masse moléculaire moyenne dudit bloc soit supérieure ou égale à la masse moléculaire moyenne du bloc de polyethylene oxyde.

Il s'est avéré particulièrement avantageux que la masse moléculaire moyenne du bloc de polymère miscible avec le polymère de chlorure de vinyle soit au moins égale à 4000 g/mol.

Bien qu'il n'y ait généralement pas de limite supérieure à la masse moléculaire moyenne du bloc de polymère miscible avec le polymère de chlorure de vinyle, il a été constaté qu'une masse moléculaire moyenne inférieure ou égale à 30000 g/mol offrait des résultats intéressants. Une masse moléculaire moyenne inférieure ou égale à 20000 g/mol a permis des résultats particulièrement intéressants.

Notons que le copolymère à blocs peut comporter, dans la même molécule, plusieurs blocs de polyethylene oxyde et/ou plusieurs blocs de polymère miscible avec le polymère de chlorure de vinyle, et/ou un ou des blocs d'autres natures. D'excellents résultats ont été obtenus avec un copolymère à deux blocs constitué d'un bloc de polyethylene oxyde et d'un bloc d'un polymère miscible avec le polymère de chlorure de vinyle.

La masse moléculaire moyenne du copolymère à blocs peut être quelconque. Avantageusement, elle est d'au moins 4500 g/mol. De bons résultats ont été obtenus avec une masse moléculaire moyenne d'au moins 8500 g/mol. Des résultats particulièrement intéressants ont été obtenus avec une masse moléculaire moyenne d'au moins 10000 g mol.

Il est bien évident qu'en sus du polymère de chlorure de vinyle, du plastifiant et du copolymère à blocs caractéristique de l'invention, la composition peut aussi comprendre d'autres composants, polymériques ou non. De très bons résultats ont été obtenus avec une composition essentiellement constituée d'un polymère de chlorure de vinyle, d'un plastifiant et d'un copolymère à blocs caractéristique de l'invention. En outre, les additifs usuels comme les stabilisants, lubrifiants, colorants,

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pigments, agents "anti-blocking", ... peuvent être employés.

L'incorporation du copolymère à blocs peut s'effectuer selon tout procédé connu de l'homme du métier. Par exemple, le copolymère à bloc peut être mélangé à chaud au polymère de chlorure de vinyle lors de la mise en oeuvre finale, ou lors d'un compoundage intermédiaire. Une autre solution peut consister à introduire le copolymère à blocs dans le milieu de polymérisation du chlorure de vinyle, lors de la synthèse de ce polymère.

L'invention concerne également un copolymère à blocs utilisable dans la composition décrite ci-dessus et qui se caractérise en ce que le copolymère à blocs est un copolymère bibloc comprenant un bloc de polyethylene oxyde de masse moléculaire moyenne au moins égale à 300 g/mol, de préférence au moins égale à 500 g/mol, et un bloc de poly-ε-caprolactone de masse moléculaire moyenne au moins égale à 500 g/mol.

Le nouveau copolymère bibloc selon l'invention répond à la formule statis- tique générale

R-(O-CH2-CH2)n-O-[C-(CH ₂ )5-O-] _m -H (I)

I I O dans laquelle R représente un radical hydrocarboné monovalent et n et m représentent des nombres entiers tels que la masse moléculaire moyenne du bloc de polyethylene oxyde soit au moins égale à 300 g/mol, de préférence au moins égale à 500 g/mol, et celle du bloc de poly-ε-caprolactone soit au moins égale à 500 g/mol. De préférence, la masse moléculaire moyenne du bloc de polyethylene oxyde est au moins égale à 3000 g/mol. De préférence, celle du bloc de poly-ε- caprolactone est au moins égale à 3000 g/mol et plus particulièrement encore à 4000 g/mol.

Un copolymère bibloc de ce type qui est particulièrement préféré est celui dans lequel la masse moléculaire moyenne du bloc de poly-ε-caprolactone est supérieure ou égale à celle du bloc de polyethylene oxyde. De préférence, la masse moléculaire du bloc de poly-ε-caprolactone ne dépasse pas 30000 g/mol et plus particulièrement 20000 g/mol. Avantageusement, la masse moléculaire moyenne du copolymère bibloc est d'au moins 4500 g/mol. De préférence, elle est d'au moins 8500 g/mol et plus particulièrement encore d'au moins 10000 g/mol.

Avantageusement, le radical hydrocarboné R se trouvant en position

terminale du bloc de polyethylene oxyde est un radical aliphatique (qui peut être linéaire, ramifié ou cyclique) ou encore un radical aromatique. De préférence, le radical R- représente un radical aliphatique ne contenant pas plus de 20 atomes de carbone. D'excellents résultats ont été obtenus avec un copolymère bibloc dans lequel le radical terminal R du bloc de polyethylene oxyde représente un radical alkyle linéaire et en particulier un radical méthyle.

Le nouveau copolymère bibloc selon l'invention peut être synthétisé par toute méthode connue de l'homme du métier et, notamment, par polymérisation anionique de l'ε-caprolactone en présence de polyethylene oxyde monohydroxylé (R-(O-CH2-CH2) _n -OH) à l'intervention d'amorceurs organométalliques, plus particulièrement organoaluminiques ou organozinciques.

Avantageusement, l'amorceur de polymérisation est un composé organoalu- minique ou organozincique produit in situ par réaction entre le polyethylene oxyde monohydroxylé et un précurseur du type alkylaluminium ou alkylzinc dans un rapport pondéral au moins équimoléculaire, par exemple de 1 à 4, pour produire des alkoxydes d'aluminium ou de zinc. Lorsque le polyethylene oxyde monohydroxylé est mis en réaction avec une quantité équimolaire de précurseur du type alkylaluminium ou alkylzinc, on produit un monoalkoxyde d'aluminium ou de zinc de formule générale:

_/R ' ,R-

R-(O-CH ₂ -CH ₂ ) _n -O-Al (II) ou R-(O-CH2-CH ₂ ) _n -O-Zn (III)

\R" \R" dans laquelle R a la signification fournie ci-dessus et R' et R" représentent indépendamment l'un de l'autre un radical alkyle linéaire ou ramifié. Avantageu¬ sement, les radicaux hydrocarbonés R' et R" représentent indépendamment l'un de l'autre un radical alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 16 atomes de carbone. De préférence, ces radicaux sont identiques et représentent un radical alkyle linéaire ou ramifié contenant de 2 à 6 atomes de carbone.

Un mode opératoire donnant d'excellents résultats consiste à dissoudre du polyethylene oxyde monohydroxylé (par exemple du polyethylene oxyde contenant un radical terminal méthyle) sous agitation et sous azote dans la quantité appropriée d'ε-caprolactone, à porter la solution obtenue à une tempé- rature de l'ordre d'environ 80 °C jusqu'à l'obtention d'une solution homogène, à refroidir la solution jusqu'à environ 30-35 °C et à introduire ensuite du trialkylaluminium (par exemple du triéthylaluminium) ou du dialkylzinc (par

exemple du diéthylzinc) en une quantité équimolaire par rapport au polyethylene oxyde monohydroxylé. Dans ces conditions, il se forme in situ un monoalkoxyde d'aluminium (de formule générale II) ou un monoalkoxyde de zinc (de formule générale III) qui amorce la polymérisation de l'ε-caprolactone. Des taux de conversion proches de 100 % sont atteints en quelques dizaines de minutes.

La composition selon l'invention présente notamment l'avantage d'empêcher sensiblement l'adsorption de macromolécules organiques, telles des protéines ou des cellules biologiques, à sa surface. Un avantage supplémentaire est la faible désorption de ses constituants. Un autre avantage de la composition selon l'invention réside dans l'amélioration des propriétés de glissement qu'elle procure vis-à-vis des habituelles compositions souples de polymère de chlorure de vinyle. Elle trouve donc son domaine d'application préféré à la réalisation d'articles utilisés dans l'art médical.

De ce fait, l'invention a également pour objet une utilisation de la composition telle que décrite ci-dessus pour la fabrication d'un article.

Un autre objet de l'invention est encore un article comprenant au moins une couche constituée essentiellement d'une composition telle que décrite ci-dessus. Par exemple, l'article peut comprendre au moins une couche de nature quelconque et une couche en contact avec le milieu biologique, cette dernière étant constituée essentiellement d'une composition selon l'invention.

L'article concerné par la présente invention peut être de toute nature. Il peut s'agir, par exemple, d'un corps creux, comme un récipient ou un tuyau, ou d'un produit plat. Dans le cas d'un produit plat, le film ou la feuille sont préférés. Le domaine d'utilisation de l'article selon l'invention peut être quelconque, cependant c'est dans le domaine des accessoires à usage médical que l'on préfère l'utiliser. Par usage médical, on entend toutes les applications ayant un rapport avec l'art de conserver ou de rétablir la santé humaine ou animale. Ceci inclut notamment la chirurgie, la pharmacie ou la dentisterie. La nature des accessoires à usage médical peut aussi être quelconque : produit plat, récipient, gaine, tuyau, poche, entre autres.

Dans le cas d'accessoires à usage médical, l'article se présente de façon préférée sous forme d'une poche ou d'un tuyau. Ladite poche et ledit tuyau peuvent contenir ou transporter, par exemple, du sang, du plasma, des solutés divers et tout fluide biologique en général. Dans le cas d'un tuyau, les propriétés de glissement, particulièrement

améliorées après stérilisation à la vapeur d'eau ou après séjour en atmosphère humide, sont notamment utiles pour la réalisation de cathéters ou d'accessoires analogues. De même, la faible adhérence des microbes, en particulier des bactéries, est avantageuse dans le cas des cathéters notamment en réduisant les risques d'inflammation lors d'une utilisation prolongée. Exemples

L'exemple 1, non conforme à l'invention, est donné à titre de comparaison. Les exemples 2 et 3 illustrent l'invention, de façon non limitative. Exemple 1 (de référence) Dans un malaxeur interne de type PLASTOGRAPHE® BRABENDER®,

65 g d'une composition souple de polymère de chlorure de vinyle MEDIGRANUUL®, commercialisé par DRAKA POLNA B.V, de type PSV 3250 ont été malaxés pendant 12 minutes. La vitesse de rotation des cames était de 50 tr/rnin et la température de consigne pour le pétrin de 150 °C. Après malaxage, la composition a été introduite entre les plateaux d'une presse

SCHWABEΝTHAΝ®, conditionnés pendant 5 minutes à 170 °C. Des films de 300 μm d'épaisseur ont été obtenus par pressage pendant 5 minutes sous une pression de 200 bars. Exemple 2 L'exemple 1 est reproduit, à la seule différence que 2,6 g de copolymère à blocs sont ajoutés, dans le malaxeur, à la composition souple de polymère de chlorure de vinyle (soit 4 parts de copolymère à blocs pour 100 parts de cette dernière). Le copolymère à blocs est constitué d'un bloc de polyethylene oxyde de masse moléculaire moyenne égale à 750 g/mol et d'un bloc de poly-ε- caprolactone de masse moléculaire moyenne égale à 4100 g/mol. Exemple 3

L'exemple 2 est reproduit, à la seule différence que le copolymère à blocs est constitué d'un bloc de polyethylene oxyde de masse moléculaire moyenne égale à 5000 g/mol et d'un bloc de poly-ε-caprolactone de masse moléculaire moyenne égale à 5700 g/mol.

Plusieurs types de tests ont été effectués afin d'évaluer le comportement des films provenant des différents exemples, notamment lors de mises en contact avec des milieux couramment utilisés dans les applications médicales. Exsudation du copolymère à blocs Les films ont été stockés à température et humidité relative ambiantes,

pendant 3 mois Vi, entre deux feuilles de papier blanc. L'exsudation a été évaluée par l'apparition éventuelle de points ou d'un voile translucides ou opaques sur la surface des films, totalement transparents au départ. Désorption du copolymère à blocs au contact de l'eau Une surface de film correspondant à 61 cm^ a été immergée dans 25 ml d'eau déminéralisée pendant 24 heures, à température ambiante et sous agitation constante. La quantité de copolymère à blocs ayant migré dans l'eau a été dosée par chromatographie sur couche mince, suivie de mise en évidence par le réactif de Dragendorff (formation d'un complexe coloré avec le polyethylene oxyde) et mesure de la densité optique à 520 nm. La chromatographie s'est déroulée en utilisant de la silice de type 5729 de la firme MERCK comme phase stationnaire et des mélanges chlorure de méthylène/acétone (85/15 en volume) et chloro- forme/méthanol (75/25 en volume) comme phases mobiles. Les résultats ont été exprimé en poids de copolymère à blocs ayant migré dans la phase aqueuse. Adsorption de protéines

Des solutions de sérum-albumine bovine (ci-après dénommée BSA) marquée à l'europium ont d'abord été préparées. Le marquage à l'europium s'est effectué par mélange d'une solution de BSA (5,5 μg/ml dans un tampon bicarbonate 50 mM, de pH=8,53) avec une solution de marquage (Eu-DTTA-C6H4-NCS, kit DELFIA® de type 1244-302) et incubation pendant 24 heures à 4 °C. Le produit marqué a été dialyse intensément à l'eau distillée afin d'enlever tout l'europium non fixé sur la BSA. La BSA marquée a été diluée dans une solution de tampon phosphate salin.

Des disques de 12 mm de diamètre ont été découpés dans les films provenant des différents exemples. Chacun de ces disques a été placé dans une cavité d'une plaque dont les surfaces ont été préalablement bloquées, vis-à-vis de l'adsorption des protéines, par contact de 24 heures à 4 °C avec une solution à 5 % de lait écrémé dans un tampon phosphate salin. 2 ml de la solution de BSA marquée, de concentration donnée, ont été ajoutés, et le tout incubé pendant 2 heures à 37 °C. Les disques ont ensuite été lavés au moins cinq fois avec une solution à 0,02 % de détergent non ionique Tween® 20 dans un tampon phosphate et encore cinq fois à l'eau distillée. Après transfert des disques dans les cavités d'une plaque propre, 1 ml de solution d'accentuation (fournie avec le kit, libère l'europium) a été ajoutée dans chaque cavité. Le tout a été incubé 10 minutes à température ambiante. Des échantillons de 100 μl de la solution d'accentuation ont été

analysés à l'aide d'un fluorimètre DELFIA ("time-resolved fluorimetry"). Les résultats ont été exprimés en poids de BSA adsorbée par disque. Contact sanguin

4 ml de sang humain et 0,4 ml de solution aqueuse (0,129 molaire) de citrate de sodium, agissant en tant qu'anticoagulant, ont été mélangés dans un tube en verre fermé. Un morceau de film (5 cm x 0,8 cm) provenant des différents exemples a été introduit dans chaque tube et, après refermeture, laissé en contact avec le sang pendant 3 heures à température ambiante et sous agitation lente. Les films ont ensuite été rincés deux fois avec une solution à 0,09 % de NaCl et les plaquettes sanguines fixées au polymère par passage dans une solution à 3 % de glutaraldéhyde. Après séchage, la quantité de plaquettes sanguines adhérant au films a été estimée par microscopie électronique à balayage (grossissement 500X).

Les résultats des différentes évaluations sont rassemblés dans le Tableau 1

Tableau 1 : Résultats des évaluations