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Patent Searching and Data


Title:
FLUIDS MANIPULATION DEVICE WITH FORMAT CONVERSION
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2000/056442
Kind Code:
A1
Abstract:
The invention relates to a fluids manipulation device comprising a substrate (20) having a first surface (21) and a second surface (23). A plurality of fluid inlets (28), preferably media reservoirs, following a first pattern is formed on the first surface (21) of the substrate (20). A plurality of fluid outlets, preferably nozzles, following a second pattern differing from the first pattern is formed on the second surface (23) of the substrate (20). A plurality of fluid lines (26) formed on the substrate (20) for connecting the fluid inlets (28) to the corresponding fluid outlets (14) is provided so that format conversion is effected from the fluid inlets to the fluid outlets.

Inventors:
Zengerle, Roland (Weiherstrasse 15/2 Villingen-Schwenningen, D-78050, DE)
Hey, Nicolaus (Hardter Strasse 22 Eschbronn-Mariazell, D-78664, DE)
Gruhler, Holger (Auf der Breite 30 Tuningen, D-78609, DE)
Freygang, Michael (Rietheimer Strasse 4/2 Villingen-Schwenningen, D-78050, DE)
Müller, Martin (Schloss Hohenstein Dietingen, D-78661, DE)
Application Number:
PCT/EP2000/002542
Publication Date:
September 28, 2000
Filing Date:
March 22, 2000
Export Citation:
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Assignee:
Hahn-schickard-gesellschaft V, Für Angewandte Forschung E. (Wilhelm-Schickard-Strasse 10 Villingen-Schwenningen, D-78052, DE)
Zengerle, Roland (Weiherstrasse 15/2 Villingen-Schwenningen, D-78050, DE)
Hey, Nicolaus (Hardter Strasse 22 Eschbronn-Mariazell, D-78664, DE)
Gruhler, Holger (Auf der Breite 30 Tuningen, D-78609, DE)
Freygang, Michael (Rietheimer Strasse 4/2 Villingen-Schwenningen, D-78050, DE)
Müller, Martin (Schloss Hohenstein Dietingen, D-78661, DE)
International Classes:
G01N33/53; B01J4/00; B01J19/00; B01L3/02; F04B19/00; G01N1/00; G01N1/28; G01N33/48; G01N33/566; G01N35/10; G01N37/00; C40B60/14; (IPC1-7): B01J19/00; B01L3/02; F04B19/00
Domestic Patent References:
WO1998051999A1
WO1997045730A1
Foreign References:
US5847105A
Other References:
None
Attorney, Agent or Firm:
Schoppe, Fritz (Schoppe, Zimmermann & Stöckeler Postfach 71 08 67 München, D-81458, DE)
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Claims:
Patentansprüche
1. Fluidhandhabungsvorrichtung mit folgenden Merkmalen : einem Substrat (20) mit einer ersten Oberfläche (21) und einer zweiten Oberfläche (23) ; einer Mehrzahl von in einem ersten Muster in der ersten Oberfläche (21) des Substrats (20) gebildeten Fluidein gängen (28) ; einer Mehrzahl von in einem zweiten, von dem ersten Mu ster unterschiedlichen Muster in der zweiten Oberfläche (23) des Substrats (20) gebildeten Fluidausgängen (14) ; und einer Mehrzahl von in dem Substrat (20) gebildeten Fluidleitungen (26) zum Verbinden jeweiliger Fluidein gänge (28) mit jeweiligen Fluidausgängen (14).
2. Fluidhandhabungsvorrichtung nach Anspruch 1, bei der das erste Muster Abstände zwischen benachbarten Fluideingän gen (28) definiert, die größer sind als Abstände zwi schen benachbarten Fluidausgängen (14), die durch das zweite Muster definiert sind.
3. Fluidhandhabungsvorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, bei der die Fluideingänge (28) in dem ersten Muster im Ra stermaß von Mikrotiterplatten angeordnet sind.
4. Fluidhandhabungsvorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei der die Fluideingänge (28) Fluidreservoire definieren, die von der ersten Oberfläche (21) aus be füllbar sind.
5. Fluidhandhabungsvorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, bei der die Fluidausgänge (14) in einem Raster angeordnet sind, in dem Analyte auf einen Biochip aufge bracht werden sollen.
6. Fluidhandhabungsvorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, bei der die Fluideingänge (28) in dem ersten Muster in einem ersten MikrotiterplattenRastermaß angeordnet sind und die Fluidausgänge (14) in dem zweiten Muster in einem zweiten MikrotiterplattenRastermaß angeordnet sind.
7. Fluidhandhabungsvorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, bei der die Fluidleitungen (26) derart dimensio niert sind, daß ein Fluid durch Kapillarkräfte durch dieselben bewegbar ist.
8. Fluidhandhabungsvorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, bei der das Substrat aus Silizium, einem Sili ziumglasverbund, einem Metall oder einer Keramik be steht.
9. Fluidhandhabungsvorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, bei der das Substrat aus einem Kunststoff oder einem Polymer besteht.
10. Fluidhandhabungsvorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, bei der das Substrat mehrere Ebenen aufweist und die Fluidleitungen über die mehreren Ebenen verteilt sind.
Description:
Fluidhandhabungsvorrichtung mit Formatumwandlung Beschreibung Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Fluidhandha- bungsvorrichtung, die eine Formatumwandlung zwischen einer Mehrzahl von Fluideingängen und einer Mehrzahl von Fluidaus- gängen liefert, die beispielsweise zur Verwendung in einem Dosierkopf geeignet ist.

Die erfindungsgemäße Fluidhandhabungsvorrichtung ist bei- spielsweise vorteilhaft in dem Dosierkopf einer Vorrichtung zum Aufbringen zumindest eines Mikrotröpfchens auf ein Sub- strat verwendbar, mit der eine Mehrzahl von Mikrotröpfchen auf ein Substrat aufbringbar sind. Insbesondere ist die er- findungsgemäße Fluidhandhabungsvorrichtung geeignet, um bei der Erzeugung von sogenannten Biochips, bei denen eine Mehr- zahl unterschiedlicher Analyte auf ein Substrat aufgebracht ist, um unterschiedliche Stoffe in einer unbekannten Probe nachzuweisen, verwendet zu werden. Daneben ist die vorlie- gende Erfindung geeignet, um eine Formatumwandlung zwischen Mikrotiterplatten mit unterschiedlichen Rastermaßen zu im- plementieren.

Die zunmehmende Entschlüsselung der Genome von Menschen, Tieren und Pflanzen schafft eine Vielzahl neuer Möglichkei- ten, von der Diagnose von genetisch bedingten Krankheiten bis hin zur wesentlich beschleunigten Suche nach pharmazeu- tisch interessanten Wirkstoffen. So werden beispielsweise die oben genannten Biochips künftig eingesetzt werden, um Lebensmittel hinsichtlich einer Vielzahl möglicher, gentech- nisch veränderter Bestandteile zu untersuchen. In einem wei- teren Anwendungsgebiet können derartige Biochips verwendet werden, um bei genetisch bedingten Krankheiten den genauen Gendefekt festzustellen, um daraus die ideale Strategie zur Behandlung der Krankheit abzuleiten.

Die Biochips, die für derartige Anwendungen verwendbar sind, bestehen in der Regel aus einem Trägermaterial, d. h. einem Substrat, auf welches eine Vielzahl unterschiedlicher Sub- stanzen in Form eines Rasters, aufgebracht wird. Typische Rasterabstände in dem Array liegen zwischen 100 pm und 1.000 um. Die Vielfalt der unterschiedlichen Substanzen, die als sogenannte Analyte bezeichnet werden, auf einem Biochip reicht je nach Anwendung von einigen wenigen unterschiedli- chen Stoffen bis hin zu einigen 100.000 verschiedenen Stof- fen pro Substrat. Mit jedem dieser unterschiedlichen Analyte kann ein ganz bestimmter Stoff in einer unbekannten Probe nachgewiesen werden.

Bringt man eine unbekannte Probenflüssigkeit auf einen Bio- chip auf, so treten bei bestimmten Analyten Reaktionen auf, die über geeignete Verfahren, beispielsweise eine Fluores- zenzerfassung detektiert werden können. Die Anzahl der un- terschiedlichen Analyte auf dem Biochip entspricht dabei der Anzahl der unterschiedlichen Bestandteile in der unbekannten Probenflüssigkeit, die mit dem jeweiligen Biochip gleichzei- tig analysiert werden können. Bei einem solchen Biochip han- delt es sich somit um ein Diagnosewerkzeug, mit welchem eine unbekannte Probe gleichzeitig und gezielt hinsichtlich einer Vielzahl von Inhaltsstoffen untersucht werden kann.

Zum Aufbringen der Analyte auf ein Substrat, um einen sol- chen Biochip zu erzeugen, sind derzeit drei grundsätzlich verschiedene Verfahren bekannt. Diese Verfahren werden al- ternativ je nach benötigter Stückzahl der Biochips bzw. nach notwendiger Analytenzahl pro Chip eingesetzt.

Das erste Verfahren wird als"Contactprinting"bezeichnet, wobei bei diesem Verfahren ein Bündel aus Stahlkapillaren verwendet wird, die im Inneren mit verschiedenen Analyten gefüllt sind. Dieses Bündel aus Stahlkapillaren wird auf das Substrat gestempelt. Beim Abheben des Bündels bleiben die Analyte in Form von Mikrotröpfchen an dem Substrat haften. Bei diesem Verfahren wird die Qualität des Druckmusters al- lerdings sehr stark durch die Wirkung von Kapillarkräften bestimmt und hängt dadurch von einer Vielzahl von kritischen Parametern ab, beispielsweise der Qualität und der Beschich- tung der Oberfläche des Substrats, der genauen Geometrie der Düse und vor allem von den verwendeten Medien. Daneben ist das Verfahren sehr anfällig gegenüber Verunreinigungen des Substrats sowie der Düsen. Dieses eben beschriebene Verfah- ren eignet sich bis zu einer Analytenvielfalt von einigen 100 pro Substrat.

Bei einem zweiten Verfahren zum Erzeugen von Biochips, dem sogenannten"Spotting"werden meist sogenannte Mikrodispen- ser eingesetzt, die ähnlich wie Tintendrucker in der Lage sind, einzelne Mikrotröpfchen einer Flüssigkeit auf einen entsprechenden Steuerbefehl hin auf ein Substrat zu schießen. Ein solches Verfahren wird als"drop-on-demand" bezeichnet. Solche Mikrodispenser sind von einigen Firmen kommerziell erhältlich. Der Vorteil bei diesem Verfahren liegt darin, daß die Analyte berührungslos auf ein Substrat aufgebracht werden können, wobei der Einfluß von Kapillar- kräften bedeutungslos ist. Ein wesentliches Problem besteht jedoch darin, daß es sehr teuer und überaus schwierig ist, eine Vielzahl von Düsen, die alle mit unterschiedlichen Me- dien versorgt werden, parallel, bzw. in einem Array, anzu- ordnen. Das limitierende Element ist hierbei die Aktorik sowie die Medienlogistik, die nicht in dem gewünschten Maße miniaturisierbar sind.

Als ein drittes Verfahren zur Herstellung von Biochips wird derzeit das sogenannte"Syntheseverfahren"verwendet, bei dem die Analyte, die in der Regel aus einer Kette aneinan- derhängender Nukleinsäuren bestehen, chemisch auf dem Sub- strat hergestellt, also synthetisiert werden. Zur Abgrenzung der räumlichen Position der unterschiedlichen Analyte werden Verfahren verwendet, wie sie aus der Mikroelektronik bekannt sind, beispielsweise Lithographieverfahren mit Maskentech- nik. Dieses Syntheseverfahren ist unter dem genannten Ver- fahren mit Abstand das teuerste, wobei jedoch die größte Analytenvielfalt auf einem Chip herstellbar ist, in der Größenordnung von 100.000 verschiedenen Analyten pro Sub- strat.

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine Fluidhandhabungsvorrichtung zu schaffen, die es ermöglicht, Mikrotröpfchen aus einer Mehrzahl von Fluidreservoiren in einem vorbestimmten Muster kostengünstig und exakt auf ein Substrat aufzubringen.

Diese Aufgabe wird durch eine Fluidhandhabungsvorrichtung nach Anspruch 1 gelöst.

Die vorliegende Erfindung schafft eine Fluidhandhabungsvor- richtung mit einem Substrat mit einer ersten Oberfläche und einer zweiten Oberfläche. Eine Mehrzahl von Fluideingängen ist in einem ersten Muster in der ersten Oberfläche des Sub- strats gebildet. Eine Mehrzahl Fluidausgängen ist in einem zweiten, von dem ersten Muster unterschiedlichen Muster in der zweiten Oberfläche des Substrats gebildet. Schließlich ist eine Mehrzahl von Fluidleitungen in dem Substrat gebil- det, um jeweilige Fluideingänge mit jeweiligen Fluidausgän- gen zu verbinden.

Die vorliegende Erfindung schafft somit eine Fluidhandha- bungsvorrichtung, die eine Formatumwandlung zwischen einem ersten Muster und einem zweiten Muster liefert. Die automa- tische Formatumwandlung wird durch die Anordnung der Fluid- eingänge, der Fluidausgänge und durch die Medienleitungen bewirkt. Das Substrat der erfindungsgemäßen Fluidhandha- bungsvorrichtung ist vorzugsweise mikromechanisch, d. h. bei- spielsweise durch Siliziumbearbeitungstechniken oder Spritz- gußtechniken, gefertigt.

Die in der ersten Oberfläche des Substrats der erfindungsge- mäßen Fluidhandhabungsvorrichtung gebildeten Fluideingänge sind vorzugsweise als Fluidreservoire ausgebildet, die im Rastermaß von gebräuchlichen Mikrotiterplatten, die bei- spielsweise 96,384,1536, usw., Kammern aufweisen, angeord- net sind. Somit können die Fluidreservoire mit konventionel- len Labor-Pipettierautomaten automatisiert und parallel be- füllt werden. Dagegen sind die Düsen vorzugsweise in dem en- geren Raster angeodnet, in dem Analyte auf Microarrays bzw.

Biochips aufgebracht werden sollen.

Die vorliegende Erfindung basiert auf der Erkenntnis, daß bei den oben genannten bekannten Verfahren jeweils ein Posi- tioniervorgang notwendig ist, um Flüssigkeiten, die aus weit voneinander entfernten Reservoirs aufgenommen werden, in en- gen Abständen auf ein Substrat zu drucken. Erfindungsgemäß kann die Fluidhandhabungsvorrichtung mit Standard-Automaten befüllt werden, wobei, obwohl die Flüssigkeit in"weit"von- einander beabstandete Öffnungen (Reservoire) eingefüllt wird, Mikrotröpfchen ohne weiteren Positionierungsvorgang gleichzeitig und eng benachbart zueinander gedruckt werden können.

Die erfindungsgemäße Fluidhandhabungsvorrichtung kann als ein Dosierkopf dienen oder in einem solchen vorteilhaft ver- wendet werden. Der Dosierkopf besitzt vorzugsweise Flüssig- keitsspeicherbereiche, die mit den Düsenöffnungen der Fluid- handhabungsvorrichtung fluidmäßig verbunden sind, derart, daß durch ein Beaufschlagen des Dosierkopfes mit einer Be- schleunigung durch die Trägheit einer in dem Flüssigkeits- speicherbereichen vorliegenden Flüssigkeit Mikrotröpfchen aus der Düsenöffnung treibbar sind. Dabei kann der Flüssig- keitsspeicherbereich vorzugsweise durch eine Steigleitung gebildet sein, die sich in einer Richtung von der Düsenöff- nung weg erstreckt, die entgegengesetzt zu der Richtung ist, in der das Mikrotröpfchen aus dem Dosierkopf treibbar ist.

Die vorliegende Erfindung schafft somit eine Fluidhandha- bungsvorrichtung, mit der beispielsweise Biochips kostengün- stig in hohen Stückzahlen hergestellt werden können. Ferner ist die erfindungsgemäße Fluidhandhabungsvorrichtung geeig- net, um eine Formatumwandlung zwischen Mikrotiterplatten mit unterschiedlichen Rastermaßen durchzuführen.

Insbesondere ermöglicht die Erfindung vorteilhaft die Imple- mentierung eines Dosierkopfes, bei dem durch eine mechani- sche Beschleunigung, mit der ein Dosierkopf durch ein exter- nes mechanisches System beaufschlagt wird, Mikrotröpfchen aus dem Dosierkopf getrieben werden. Bei dem externen mecha- nischen System, daß eine Antriebseinrichtung darstellt, kön- nen beliebige geeignete Vorrichtungen verwendet werden, bei- spielsweise Piezo-Biegewandler, Piezo-Stapel, pneumatische Antriebe und dergleichen. Auf eine Flüssigkeit, die sich in mit der Düsenöffnung fluidmäßig verbundenen Bereichen, d. h. beispielsweise der Düse selbst, einer Medienleitung und ei- nem Reservoir befinden wirken dabei Trägheitskräfte. Da die Flüssigkeit nicht starr mit dem Dosierkopf verbunden ist, ergibt sich infolge der Trägheitskräfte eine Beschleunigung der Flüssigkeit relativ zu dem die Flüssigkeit tragenden Do- sierkopf. Die Flüssigkeit setzt sich somit relativ zu dem Dosierkopf in Bewegung. Ist diese Relativbewegung zwischen der sich in der Düse befindlichen Flüssigkeit und der Düsen- öffnung groß genug, so reißt ein Mikrotropfen an der Düse ab. Die Größe dieses Tropfens ist durch die Größe und Dauer der Beschleunigung des Dosierkopfes, die Größe der Flüssig- keitsmasse, durch deren Trägheit der Ausstoß bewirkt wird, den Düsendurchmesser sowie den Strömungswiderstand der Bewe- gung der Flüssigkeit in dem Dosierkopf bestimmt. Die Rich- tung der Beschleunigung, mit der der Dosierkopf beaufschlagt wird, muß dabei so orientiert sein, daß die Flüssigkeit auf- grund ihrer Trägheit aus der Düse herausgeschleudert wird und sich nicht in Flüssigkeitsspeicherbereiche oder Medien- leitungen in dem Dosierkopf zurückzieht. Unter Verwendung der erfindungsgemäßen Fluidhandhabungsvor- richtung wird gleichzeitig eine Mehrzahl von Mikrotröpfchen auf ein Substrat aufgebracht, so daß kostengünstig und zu- verlässig beispielsweise ein Biochip, bei dem unterschiedli- che biologisch relevante Stoffe in einem regelmäßigen Muster auf ein Substrat aufgebracht sind, erzeugt werden kann. Durch die Beschleunigung des Dosierkopfes wird aus jeder einzelnen Düse in einem Dosierkopf gleichzeitig ein Mikro- tröpfchen herausgetrieben, wobei die Trägheit der Flüssig- keit genutzt wird.

Der Dosierkopf mit der erfindungsgemäßen Fluidhandhabungs- vorrichtung kann dabei mit unterschiedlichen Beschleunigun- gen beaufschlagt werden, um den Ausstoß von Flüssigkeits- tröpfchen zu bewirken. Eine Möglichkeit besteht darin, den Dosierkopf aus einer Position benachbart zu dem Substrat sehr stark aus seiner Ruhelage heraus zu beschleunigen, um eine Bewegung des Dosierkopfes von dem Substrat weg zu be- wirken. Eine alternative Möglichkeit besteht darin, den Do- sierkopf aus einer kontinuierlichen Bewegung zu dem Substrat hin heraus abrupt abzubremsen, wobei dieses Abbremsen bei- spielsweise durch einen mechanischen Anschlag unterstützt werden kann. Daneben ist es ebenfalls möglich, eine mecha- nisch genügend steife Halterung für den Dosierkopf vorzu- sehen, die in Bereiche der Eigenfrequenz derselben angeregt wird, derart, daß die Halterung und damit der Dosierkopf eine Halbschwingung durchführt. Die maximale Beschleunigung tritt in diesem Fall im Umkehrpunkt der Schwingung auf, so daß die Halterung und der Dosierkopf derart angeordnet wer- den, daß der Dosierkopf im Umkehrpunkt der Schwingung be- nachbart zu dem Substrat angeordnet ist.

Wird ein solcher Dosierkopf aus einer Bewegung auf das Sub- strat zu unmittelbar vor dem Substrat schlagartig abge- bremst, behält die Flüssigkeit aufgrund ihrer Trägheit und aufgrund der Tatsache, daß sie mit dem Dosierkopf nicht starr verbunden ist, ihre Bewegung bei und wird aus der Düse heraus auf das Substrat geschleudert. Wird ein unmittelbar über einem Substrat befindlicher, ruhender Dosierkopf schlagartig vom Substrat weg beschleunigt, kann die Flüssig- keit aufgrund ihrer Trägkeit und aufgrund der Tatsache, daß sie mit dem Dosierkopf nicht starr verbunden ist, dieser Be- wegung nicht folgen, und verläßt die Düse entgegengesetzt zur Richtung der Bewegung des Dosierkopfes, die durch die Beschleunigung von dem Substrat weg bewirkt wird, und steht zunächst frei im Raum, bevor die Tropfen aufgrund der Schwerkraft auf das Substrat fallen. Hierbei kann eine Vor- richtung vorgesehen sein, um ein elektrostatisches Feld zwi- schen Dosierkopf und Substrat zu erzeugen, um dadurch das Aufbringen der Tröpfchen auf das Substrat zu unterstützen.

In beiden oben genannten Fällen ist es günstig, wenn die Be- schleunigung des Dosierkopfes in einer Position geschieht, in der der Abstand zwischen den Düsen in dem Dosierkopf und dem Substrat sehr gering ist. Dann ist gewährleistet, daß, wenn sich beim Ablösen der Mikrotropfen jeweils Satelliten- tropfen bilden, diese sich spätestens auf dem Substrat mit dem Muttertropfen vereinigen. Durch den geringen Abstand ist sichergestellt, daß die Satellitentropfen auch dann auf dem Muttertropfen landen, wenn sie die Düse unter einem etwas anderen Winkel verlassen haben.

Bevorzugte Ausführungsbeispiele der vorliegenden Erfindung werden nachfolgend bezugnehmend auf die beiliegenden Zeich- nungen näher erläutert. Es zeigen : Fig. 1 schematisch eine Querschnittansicht eines Ausfüh- rungsbeispiels einer erfindungsgemäßen Fluidhandha- bungsvorrichtung in der Form eines Dosierkopfes ; Fig. 2 schematisch eine Unteransicht des in Fig. 1 gezeig- ten Dosierkopfes ; Fig. 3 schematisch eine Draufsicht des in Fig. 1 gezeigten Dosierkopfes ; Fig. 4 schematisch ein Beispiel einer Verwendung der erfin- dungsgemäßen Fluidhandhabungsvorrichtung bei einer Vorrichtung zum Aufbringen von Mikrotröpfchen auf ein Substrat ; und Fig. 5,6,7a), 7b) und 8 schematisch Querschnittansichten von Beispielen alternativer Fluidhandhabungsvorrich- tungen gemäß der Erfindung.

Bezugnehmend auf die Figuren werden nachfolgend bevorzugte Ausführungsbeispiele der vorliegenden Erfindung hinsichtlich eines Dosierkopfs detaillierter beschrieben. Es ist jedoch klar, daß die erläuterten Grundsätze in gleicher Weise für andere Fluidhandhabungsvorrichtungen, beispielsweise Ein- richtungen zur Formatumwandlung zwischen Mikrotiterplatten mit unterschiedlichen Rastermaßen gelten können.

Bezugnehmend auf die Fig. 1 bis 3 wird nachfolgend ein be- vorzugtes Ausführungsbeispiel der erfindungsgemäßen Fluid- handhabungsvorrichtung, bei der es sich um einen Dosierkopf handeln kann, näher erläutert. Bei dem Dosierkopf kann es sich beispielsweise um einen Chip handeln, der mit den Ver- fahren der Silizium-Mikromechanik hergestellt ist. Alterna- tive kann der Dosierkopf beispielsweise mittels einer Spritzgußtechnik aus einem Kunststoff oder einem Polymer ge- bildet sein. Ferner kann der Dosierkopf aus einem Silizium- glasverbund, einem Metall oder einer Keramik bestehen.

Eine schematische Querschnittansicht eines solchen Chips, d. h. einer erfindungsgemäßen Fluidhandhabungsvorrichtung ist in Fig. 1 gezeigt und mit dem Bezugszeichen 20 bezeichnet, wobei Fig. 1 ferner eine vergrößerte Ansicht 22 des Be- reichs, in dem die Düsenöffnungen 14 angeordnet sind, ent- hält. Der Chip bzw. das Substrat 20 besitzt eine erste Ober- fläche 21 und eine zweite Oberfläche 23. Die Düsen 14 sind in der zweiten Oberfläche 23, d. h. in den Figuren in der Un- terseite, des Chips 20 mikrostrukturiert und gegenüber der umgebenden Siliziumoberfläche exponiert. In Fig. 1 sind sechs nebeneinander angeordnete Düsen 14 dargestellt, wobei eine Unteransicht des Chips mit dem in der Unterseite des- selben strukturierten Düsen 14 in Fig. 2 gezeigt ist, wobei zu sehen ist, daß das dargestellte Ausführungsbeispiel eines Dosierkopfes vierundzwanzig Düsen enthält. Wie ebenfalls zu erkennen ist, sind die Düsen bei dem dargestellten Ausfüh- rungsbeispiel gegenüber der umgebenden Siliziumoberfläche exponiert, wobei der Dosierkopf in der Unteransicht dessel- ben von einer Umrandung 24 umgeben ist. Die Düsen 14 sind bei dem dargestellten Ausführungsbeispiel über Fluidleitun- gen bzw. Medienleitungen 26 mit Medienreservoirs 28 (Fig. 3) verbunden, die ebenfalls auf dem Chip integriert sind. Die Medienreservoirs 28 sind in der ersten Oberfläche 21 des Chips 20 strukturiert. Aufgrund der Darstellung als Quer- schnitt sind in Fig. 1 die vier inneren Medienleitungen le- diglich als vertikale Leitungen zu sehen.

Eine schematische Draufsicht des in Fig. 1 gezeigten Dosier- kopfes 20 ist in Fig. 3 dargestellt, wobei vierundzwanzig Medienreservoirs 28, die über Medienleitungen 26 mit jewei- ligen Düsen 14 verbunden sind, dargestellt sind. Die Medien- reservoirs 28 sind bei dem dargestellten Ausführungsbeispiel in der den Düsen 14 gegenüberliegenden Oberfläche des Chips, der den Dosierkopf bildet, strukturiert. Die Medienreser- voirs 28 werden vorzugsweise so ausgelegt, daß sie mit Stan- dard-Pipettierautomaten automatisiert mit Flüssigkeiten ge- füllt werden können. Dazu können dieselben beispielsweise identische Durchmesser und Abstände besitzen wie die Kammern einer bekannten Mikrotiterplatte, beispielsweise einer 348- Well-Mikrotiterplatte. Die Flüssigkeit aus den Medienreser- voiren 28 wird vorzugsweise durch Kapillarkräfte über die Medienleitungen 26 zu den Düsen 14 gezogen. Die Medienlei- tungen 26 dienen dabei dazu, die eng beieinanderliegenden Düsen 14 mit Flüssigkeit aus einem größeren Reservoir 28 zu versorgen. Die Befüllung der Struktur kann durch eine aktive Steuerung, beispielsweise das Anlegen eines externen Drucks, unterstützt werden.

Die bezugnehmend auf die Fig. 1 bis 3 beschriebenen Düsen können beispielsweise einen Durchmesser von 200 pm aufwei- sen, wobei die Medienleitungen 26 ebenfalls eine Breite von 200 pm aufweisen können. Somit lassen sich bequem vierund- zwanzig Düsen in einem Array aus sechs mal vier Düsen, wie in Fig. 2 zu sehen ist, im gegenseitigen Abstand von 1 mm anordnen. Der limitierende Faktor für die Anzahl der Düsen, die sich in einem Array anordnen lassen, ist die Breite der Verbindungskanäle, welche die Düsen mit den Reservoirs ver- binden. Diese Verbindungskanäle müssen zwischen den Düsen nach außen geführt werden. Bei einer Reduzierung der Breite dieser Kanäle lassen sich auch 48,96 oder mehr Düsen auf einem Dosierkopf unterbringen.

In Fig. 4 ist eine schematische Querschnittansicht einer Vorrichtung zum Aufbringen von Mikrotröpfchen auf ein Sub- strat 2 dargestellt, bei der die erfindungsgemäße Fluidhand- habungsvorrichtung verwendbar ist. Wie in Fig. 4 gezeigt ist, ist ein Piezo-Biegewandler 4 einseitig an einer Halte- rung 6 eingespannt, wobei an dem nicht eingespannten Ende des Piezo-Biegewandlers 4 ein Dosierkopf 8 angebracht ist.

Der Dosierkopf 8 kann durch eine erfindungsgemäße Fluidhand- habungsvorrichtung gebildet sein.

Wie in Fig. 4 zu sehen ist, ist die Halterung 6 derart aus- gestaltet, daß dieselbe einen Anschlag 10 bildet, durch den eine Bewegung des Piezo-Biegewandlers 4 und somit des Do- sierkopfes 8, die schematisch durch den Pfeil 12 gezeigt ist, bei der Darstellung von Fig. 4 nach unten begrenzt ist.

Der Dosierkopf 8 weist eine Mehrzahl der Düsenöffnungen 14 auf, über denen jeweils eine Flüssigkeitsmenge angeordnet ist, wie durch das Bezugszeichen 16 schematisch angezeigt ist und im weiteren detaillierter erläutert wird. Im Betrieb wird nun der Piezo-Biegewandler 4 angetrieben, um den Dosierkopf 8 nach unten zu bewegen. Diese Bewegung wird abrupt beendet, wenn das rechte Ende des Piezo-Biegewandlers auf den Anschlag 10 trifft, so daß der Dosierkopf 8 mit ei- ner starken negativen Beschleunigung beaufschlagt wird.

Durch diese starke negative Beschleunigung bewirkt die Träg- heit der oberhalb der Düsenöffnungen 14 angeordneten Flüs- sigkeitsmengen 16, daß ein Mikrotröpfchen aus den Düsenöff- nungen 14 getrieben wird und auf das Substrat 2 trifft. Han- delt es sich dabei jeweils um unterschiedliche Flüssigkei- ten, kann dadurch mittels der Mehrzahl von Düsenöffnungen 14 ein Array von Analyten auf dem Substrat 2 erzeugt werden.

Wie in Fig. 4 schematisch gezeigt ist, ist es vorteilhaft, daß der Dosierkopf 8 zu dem Zeitpunkt, zu dem derselbe mit der negativen Beschleunigung beaufschlagt wird, unmittelbar benachbart zu dem Substrat angeordnet ist, um ein exaktes Positionieren der Mikrotröpfchen auf dem Substrat 2 zu er- möglichen und ferner zu bewirken, daß mögliche Satelliten- tröpfchenanteile sich mit dem Muttertröpfchen vereinigen.

Das tatsächliche Profil der Beschleunigung, mit der der Do- sierkopf beaufschlagt wird, kann über die Flankensteilheit des Spannungssignals, mit dem der Biegewandler angetrieben wird, variiert werden. Die Amplitude der Bewegung kann ein- fach über die Länge des Piezo-Biegewandlers oder die Ampli- tude des Spannungssignals angepaßt werden, wobei, wie in Fig. 4 gezeigt ist, ein Anschlag 10 vorgesehen sein kann, um das abrupte Abbremsen des Dosierkopfes zu unterstützen. Al- ternativ kann es ausreichend sein, ein schlagartiges Abbrem- sen des Dosierkopfes über ein elektrisches Steuersignal mit hoher Flankensteilheit zu bewirken.

Neben dem in Fig. 4 dargestellten Piezo-Biegewandler kann als Antriebseinrichtung zur schlagartigen Beschleunigung des Dosierkopfes beispielsweise ein Piezo-Stapelaktor verwendet werden. In diesem Fall empfiehlt es sich jedoch, die Weglän- ge des Aktors, die typischerweise zwischen 20 pm und 100 pm liegt, durch einen mechanischen Hebel zu vergrößern. Insge- samt ist es vorteilhaft, wenn die gesamte Strecke, um die der Dosierkopf bewegt wird, größer ist als der Durchmesser des Tropfens, der aus der Düse herausgeschleudert werden soll. Bei sehr kleinen Bewegungen besteht sonst die Gefahr, daß ein Tropfen, der sich bereits außerhalb der Düse befin- det, wieder in die Düse zurückgezogen wird, bevor er voll- ständig abreißen kann. Überdies kann es vorteilhaft sein, den Dosierkopf nach dem schlagartigen Abbremsen, nachdem sich derselbe auf das Substrat zubewegt hat, wieder mit ho- her Geschwindigkeit von dem Substrat wegzubewegen, um da- durch das Abreißen des Tropfens vorteilhaft zu beeinflussen.

Insgesamt ist es vorteilhaft, den Dosierkopf 8 und die me- chanische Antriebsvorrichtung, die bei dem Ausführungsbei- spiel in Fig. 4 durch den Piezo-Biegewandler 4 und die Hal- terung 6 gebildet ist, modular auszulegen, so daß der Do- sierkopf einfach ausgetauscht werden kann.

Um zu vermeiden, daß sich die Flüssigkeiten aus verschie- denen Medienleitungen im Bereich der Düsen untereinander vermischen, kann die Oberseite des Chips entweder mit einer hydrophoben Schicht (nicht dargestellt), mit einer Folie oder einem auf die Oberseite des Chips gebondeten weiteren Siliziumchip oder Glas-Chip bedeckt sein. Ein solcher Deckelchip 30 ist in Fig. 5 gezeigt, wobei zu erkennen ist, daß der Deckelchip 30 Öffnungen 32 besitzt, die eine Befül- lung der Medienreservoirs 28 ermöglichen. Es kann bevorzugt sein, als Deckelschicht 30 eine elastische Folie zu verwen- den, die aufgrund ihrer Nachgiebigkeit Vorteile gegenüber einer starren Abdeckplatte haben kann.

Bei den oben beschriebenen Ausführungsbeispielen eines Do- sierkopfes kann die Dosierqualität von den Strömungswider- ständen der Flüssigkeit in den Medienleitungen abhängen. Es kann daher bevorzugt sein, bei dem Dosierkopf die direkt über der Düse stehende Flüssigkeitsmasse zu vergrößern, um zu erreichen, daß die Dosierqualität unabhängig von den Strömungswiderständen der Medienleitungen wird. Ausführungs- beispiele von Dosierköpfen, bei denen eine solche Vergröße- rung der Flüssigkeitsmasse oberhalb der Düsen realisiert ist, sind in den Fig. 6 und 7 gezeigt. Wie in Fig. 6 zu sehen ist, ist über den Düsen 14 jeweils eine axiale Steig- leitung 34 angeordnet, die sich entgegengesetzt zu der Aus- stoßrichtung erstreckt. Diese Steigleitungen können über ei- ne T-förmige Verbindung (nicht dargestellt) nahe der Düse an die Medienleitungen angebunden sein, die sich unverändert an der Oberseite des Chips befinden. Die Steigleitungen 34 be- füllen sich mit Flüssigkeit aus den Medienleitungen allein aufgrund von Kapillarkräften. Es sei angemerkt, daß die Me- dienleitungen aus Gründen der Übersichtlichkeit in den Quer- schnittansichten der Fig. 5 bis 7 nicht dargestellt sind.

In den Fig. 7a) und 7b) sind zwei Schnittansichten des Do- sierkopfes 8, der bei der Vorrichtung, die in Fig. 1 gezeigt ist, verwendet ist, dargestellt, wobei der Schnitt in Fig.

7a) entlang der Querrichtung vier Düsen 14 zeigt, während der Schnitt in Fig. 7b) entlang der Längsrichtung sechs Dü- sen 14 zeigt, so daß sich wiederum eine Gesamtzahl von vier- undzwanzig Düsen ergibt. Wie in den Fig. 7a) und 7b) zu er- kennen ist, ist bei dem dargestellten Ausführungsbeispiel über der Deckelschicht 30 eine weitere Schicht 36 angeord- net, die zum einen vergrößerte Medienreservoirs 38 und zum anderen vergrößerte Steigleitungen 40 liefert. Auch diese Steigleitungen 40 befüllen sich mit Flüssigkeit aus den Me- dienleitungen (nicht dargestellt) allein aufgrund von Kapil- larkräften. Somit sind die außenliegenden Reservoire sehr bequem mit Standard-Pipettierautomaten zu befüllen, während sich die Steigleitungen automatisch über Kapillarkräfte be- füllen.

Die nach oben offenen Steigleitungen 34 bzw. 40 bewirken, daß die direkt über der Düse stehende Flüssigkeitsmasse ver- größert ist. Die in den Steigleitungen befindliche Flüssig- keit wird anders als die Flüssigkeit in den Medienleitungen 26 bzw. die Flüssigkeit in den Reservoiren 28 direkt in Richtung Düse beschleunigt und ist über einen minimalen Strömungswiderstand an diese angekoppelt. Wird der Dosier- kopf beispielsweise auf eine Bewegung nach unten hin schlag- artig abgebremst, beispielsweise durch den in Fig. 1 gezeig- ten Anschlag 10, so wird die Flüssigkeit aus den Steiglei- tungen 34 bzw. 40 direkt in Richtung Düsenausgang beschleu- nigt, wohingegen die in den Reservoiren 28 befindliche Flüs- sigkeit erst über die Medienleitungen 26 quer zur Beschleu- nigungsrichtung fließen muß. Dabei muß die Flüssigkeit einen sehr viel größeren Strömungswiderstand überwinden.

Wie bereits oben ausgeführt wurde, sind die Steigleitungen 34 bzw. 40 derart ausgeführt, daß sie aufgrund von Kapillar- kräften stets mit Flüssigkeit befüllt sind. Neben den be- schriebenen Ausführungsbeispielen, bei denen jede Düse einen eigenen Flüssigkeitsspeicherbereich aufweist, können auch mehrere Düsen eine Düsengruppe bilden und über eine gemein- same Medienleitung mit derselben Flüssigkeit versorgt wer- den. Ferner ist es möglich, mehrere Abdeckplatten überein- ander zu montieren, um die Packungsdichte der Düsen zu er- höhen, da dann das System der Medienleitungen auf mehrere Ebenen verteilt werden kann. Indem Leitungen auf verschiede- nen Ebenen geführt werden, können sich diese auch scheinbar kreuzen, ohne daß eine Vermischung der verschiedenen Flüs- sigkeiten in den jeweiligen Leitungen stattfindet.

In Fig. 8 ist ein weiteres Ausführungsbeispiel einer erfin- dungsgemäßen Fluidhandhabungsvorrichtung dargestellt, bei der im Vergleich zu Fig. 7b) die Steigleitungen 40 weggelas- sen sind.

Zusätzlich zu der Verwendung der erfindungsgemäßen Fluid- handhabungsvorrichtung als ein Dosierkopf kann dieselbe fer- ner vorteilhaft eingesetzt werden, um eine Formatumwandlung zwischen Mikrotiterplatten mit unterschiedlichen Rastermaßen zu realisieren. Zu diesem Zweck können die Muster von Ein- gangsöffnungen und Ausgangsöffnungen an unterschiedliche Ra- stermaße von Mikrotiterplatten angepaßt sein, so daß mittels der Eingangsöffnungen ein Fluid bzw. eine Flüssigkeit von einer Mikrotiterplatte mit einem ersten Rastermaß aufgenom- men werden kann und mittels der Ausgangsöffnungen das Fluid bzw. die Flüssigkeit zu einer Mikrotiterplatte mit einem zweiten Rastermaß ausgegeben werden kann.

Unter dem Ausdruck Muster von Fluideingängen und Fluidaus- gängen ist hierin zum einen die Anordnung der Fluid-Eingänge und-Ausgänge unter Einbeziehung der Beabstandung derselben zueinander zu verstehen. Zum anderen betrifft der Ausdruck jedoch alternativ oder zusätzlich auch die Größe und/oder Form der Fluid-Eingänge und-Ausgänge.