FORMULIERUNG ZUR PARENTERALEN APPLIKATION EINES NA-KANAL-BLOCKERS Die Erfindung betrifft eine neue Formulierung von (-)- (1 R, 2"S)-2- (2"-Benzyloxy)- propyl-4'-hydroxy-5, 9, 9-trimethyl-6, 7-benzomorphan (Bill 890) oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze, insbesondere seines Hydrochlorids, enthaltend einen Komplex aus dem Wirkstoff und einem Cyclodextrin, insbesondere Hydroxy- propyl-y-Cyclodextrin, gegebenenfalls in Gegenwart einer Hydroxysäure, zur parenteralen, insbesondere zur intravenösen Anwendung, deren Herstellung und Verwendung.
Mit den Bezeichnungen"BIII 890"und"Wirkstoff"ist stets die aus der WO 99/14199 bekannte Verbindung (-)- (1 R, 2"S)-2- (2"-Benzyloxy) propyl-4'-hydroxy-5, 9, 9-trimethyl- 6, 7-benzomorphan der Formel in Form der freien Base oder der entsprechenden Säureadditionssalze mit pharma- kologisch unbedenklichen Säuren, insbesondere in Form ihres Hydrochlorids, ge- meint. Andere Bezeichnungen für Bill 890 sind Crobenetine und [2R- [2, 3 (S*), 6] ]- 1,2, 3,4, 5,6-Hexahydro-6, 11, 11-trimethyl-3- [2- (phenylmethoxy) propyl]-2, 6-methano-3- benzazocin-10-ol. Bill 890 ist ein Natrium-Kanal-Blocker mit neuroprotektiven Eigen- schaften ; die Hauptindikationsgebiete sind thromboembolischer Schlaganfall, Hirn- verletzungen und Schmerz.
Aufgabe der Erfindung ist es, eine neue Formulierung für den Wirkstoff Bill 890, insbesondere für dessen Hydrochlorid, bereitzustellen.
Gegenstand der Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen umfassend den Wirkstoff Blil 890 oder eines seiner pharmazeutisch verträglichen Salze, insbesondere sein Hydrochlorid, und ein Cyclodextrin-Derivat, insbesondere gamma- Cyclodextrin (y-CD), Hydroxypropyl-gamma-cyclodextrin (HP-y-CD), Hydroxypropyl- beta-cyclodextrin (HP-ß-CD) oder Sulfobutylether-beta-cyclodextrin (SBE-ß-CD). Das bevorzugte Cyclodextrin-Derivat ist Hydroxypropyl-y-cyclodextrin. Hydroxypropyl-y- cyclodextrin mit einem molaren Substitutionsgrad von 0,5 bis 0,7 ist beispielsweise von der Firma Wacker-Chemie GmbH, D-Burghausen, unter dem Namen"CAVASOL W8 HP Pharma"im Handel."CAVASOL (É) W8 HP Pharma"ist für die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung besonders bevorzugt.
Für die oben genannten Indikationen ist eine leichte Steuerbarkeit der Dosierung erforderlich, um die Aufrechterhaltung von steady-state Plasmaspiegeln sicher gewährleisten zu können. Blil 890 wird daher zweckmäßigerweise parenteral verabreicht.
Neben dem Wirkstoff und dem Cyclodextrin-Derivat können die zur parenteralen Anwendung bestimmten erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammen- setzungen Hydroxysäuren wie beispielsweise Äpfelsäure, Milchsäure, Weinsäure oder Zitronensäure enthalten. Gegebenenfalls enthalten sie ferner übliche Hilfs-und Trägerstoffe wie beispielsweise die Isotonanzien Glucose, Mannitol oder Natriumchlorid oder Natriumacetat bzw. Natriumacetat-Trihydrat als Puffer in Verbindung mit Essigsäure oder einen Zitronensäure/Phosphat-Puffer bestehend z. B. aus Zitronensäure und Dinatriumhydrogenphosphat bzw. Dinatriumhydrogen- phosphat-Dihydrat. Als Lösungsmittel dient üblicherweise Wasser für Injektions- zwecke.
Im folgenden sollen die einzelnen Ausführungsformen der Erfindung näher erläutert werden.
Komplexieruna des Wirkstoffs mit Cyclodextrinen Zu den geeigneten Cyclodextrinen gehören beispielsweise substituierte ß-Cyclo- dextrin (bestehend aus 7 Glucopyranoseeinheiten), Hydroxypropyl-ß-Cyclodextrin (HPßCD), Sulfobutylether-ß-Cyclodextrin (SBEßCD), y-Cyclodextrin (bestehend aus 8 Glucopyranoseeinheiten) und Hydroxypropyl-y-Cyclodextrin (HPyCD).
Löslichkeitsexperimente bzw. H-NMR-Spektren zeigen überraschenderweise, daß y- Cyclodextrin sowie Hydröxypropyl-y-Cyclodextrin (HPyCD), Hydroxypropyl-ß-Cyclo- dextrin (HPßCD) und Sulfobutylether-ß-cyclodextrin (SBEßCD) das Hydrochlorid von Bill 890 komplexieren.
Komplexierung des Wirkstoffs mit Cyclodextrinen und Hydroxvsäuren Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft die Komplexierung des Wirk- stoffs oder eines seiner Salze mit Cyclodextrinen und Hydroxysäuren.
Dabei kann die benötigte Menge an Cyclodextrin durch die Bildung eines ternären Komplexes bestehend aus BlIl 890, dem jeweiligen Cyclodextrin und einer Hydroxy- säure reduziert werden. Zu den geeigneten Cyclodextrinen gehören beispielsweise, Hydroxypropyl-ß-Cyclodextrin (HPßCD), Sulfobutylether-ß-cyclodextrin (SBEßCD), y- Cyclodextrin und Hydroxypropyl-y-Cyclodextrin (HPyCD). Als Hydroxysäuren kom- men beispielsweise Äpfelsäure, Milchsäure, Weinsäure und Zitronensäure in Frage.
Eine erfindungsgemäße Ausführung einer parenteralen Zubereitung von Blil 890 oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze, wie z. B. das Hydrochlorid, ent- hält den Wirkstoff in Dosierungen von 1 mg/kg Körpergewicht bis 30 mg/kg Körper- gewicht täglich, vorzugsweise im Bereich 3-15 mg/kg Körpergewicht. Die Mengen-, Konzentrations-bzw. Dosierungsangaben beziehen sich stets auf die Wirkstoffbase, unabhängig davon, ob Bill 890 in Form der"Base" (= Verbindung der auf Seite 1 angegebenen Formel) oder in Form eines der pharmakologisch verträglichen Salze eingesetzt wird.
Die Anwendung erfolgt vorzugsweise über eine kontinuierliche Infusion über 24 Stun- den oder gegebenenfalls über mehrere Tage, um einen Steady-State Plasmaspiegel aufrechtzuerhalten. Die Applikationsvolumina liegen im Bereich von 50 bis 500 ml, vorzugsweise bei 100 bis 250 ml, d. h. die Anwendungskonzentrationen des Wirkstoffs liegen im Bereich 150 mg/500 ml = 0,3 mg/ml (0,03 %) bis 1500 mg/100 ml = 15 mg/ml (1,5 %). Bevorzugt ist eine Wirkstoffkonzentration von 0,5 mg/ml = 0,05 % (g/v) bis 3,5 mg/ml = 0,35 % (g/v).
Das molare Verhältnis von Wirkstoff zu Cyclodextrin liegt erfindungsgemäß zwischen 1 : 1 und 1 : 5. Bevorzugt ist ein molares Verhältnis von 1 : 2,5 bis 1 : 3, 5. In Gegenwart von Hydroxysäure liegt das molare Verhältnis von Wirkstoff zu Cyclodextrin erfindungsgemäß zwischen 1 : 0,5 und 1 : 3 ; bevorzugt ist ein molares Verhältnis von 1 : 0, 5 bis 1 : 1,5.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern : BEISPIELE Beispiel 1 : <BR> <BR> <BR> <BR> Infusions-/Injektionslösung enthaltend einen Hydroxypropyl-y-Cyclodextrin-Komplex Bill 890 Hydrochlorid 767 mg* HpyCD**) 10000 mg Mannitol 11000 mg Essigsäure 99% 125, 25 mg Natriumacetat-Trihydrat 56,5 mg Wasser für njektiöhszwecke ad 250 ml *) entspricht 700 mg Blil 890 in Form der Base **) beispielsweise"CAVASOL (E) W8 HP Pharma"von Wacker Beispiel 2 : Infusions-/Injektionslösung enthaltend einen γ-Cyclodextrin-Komplex Blil 890 CL 383,5 mg*** yCD 5000 mg NaCl 2250 mg Wasser für Injektionszwecke ad 250 ml ***) entspricht 350 mg BIII 890 in Form der Base Beispiel 3 : Infusions-/Injektionslösung enthaltend einen Hydroxypropyl-ß-Cyclodextrin-Komplex Bill 890 CL 767 mg* HPßCD 7500mg Mannitol 12500 mg Essigsäure 99% 125, 25 mg Natriumacetat-Trihydrat 56,5 mg Wasser für Injektionszwecke ad 250 ml *) entspricht 700 mg BIII 890 in Form der Base Beispiel 4 : Infusions-/Injektionslösung enthaltend einen Sulfobutylether-ß-Cyclodextrin-Komplex BIII 890 CL 767 mg* SBEßCD 5000 mg Mannitol 12500 mg Essigsäure 99% 125, 25 mg Natriumacetat-Trihydrat 56,5 mg Wasser für Injektionszwecke ad 250 ml *) entspricht 700 mg BIII 890 in Form der Base Beispiel 5 : Infusions-/lnjektionslösung enthaltend einen Hydroxypropyl-y-Cyclodextrin-Komplex in Gegenwart von Hydroxysäuren Blil 890 CL 767 mg* HPyCD 2500 mg Citronensäure 708 mg Mannitol 12500 mg Essigsäure 99% 125, 25 mg Natriumacetat-Trihydrat 56,5 mg Wasser für Injektionszwecke ad 250 ml *) entspricht 700 mg Blil 890 in Form der Base Beispiel 6 : Infusions-/Injektionslösung enthaltend einen y-Cyclodextrin-Komplex in Gegenwart einer Hydroxysäure BIII 890 CL 767 mg* yCD 2500 mg Weinsäure 138, 25 mg NaCI 2250 mg Wasser für Injektionszwecke ad 250 ml *) entspricht 700 mg Blil 890 in Form der Base Durch Gabe eines bestimmten Volumens einer der oben beschriebenen Lösungen kann die verabreichte Menge des Wirkstoffs gesteuert werden. Beispielsweise entspricht die tägliche Applikation von 100 ml einer Lösung gemäß Beispiel 1 einer Gabe von 280 mg Bill 890 täglich.
