Formulierung mit reduzierter Hygroskopizität

Die Erfindung betrifft Formulierungen von hygroskopischen, festen Stoffen mit einer lipophilen Hüllschicht, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung. Eine Vielzahl von Stoffen, die z.B. als pharmazeutischer Wirkstoff verwendet werden, sind hygroskopisch. D.h. die Stoffe neigen zur Aufnahme von Wasser, z.B. aus der Umgebungsluft.

Einige dieser Stoffe werden durch die Aufnahme von Wasser aber in ihrer Eigenschaft, z.B. als pharmazeutischer Wirkstoff, negativ beeinflusst. Es kommt beispielsweise zu einer chemischen Zersetzung des Wirkstoffes.

In der WO 2007/142628 wird offenbart, dass eine Möglichkeit der Stabilisierung dieser Stoffe etwa darin besteht, eine Formulierung dieser Stoffe bereitzustellen, die mindestens einen weiteren Stoff umfasst, der eine noch höhere Affinität zur Aufnahme von Wasser hat als der Wirkstoff, so dass der Stoff, der als Wirkstoff in der Formulierung vorhanden sein soll, der Feuchtigkeit erst ausgesetzt wird, wenn der Stoff mit der höheren Affinität zur Aufnahme von Wasser eine gewisse Sättigung erfahren hat. Als solche Stoffe, die eine höhere Affinität zur Aufnahme von Wasser haben, werden etwa Adsorberharze offenbart. Speziell offenbart die WO 2007/142628 Copovidon (Plasdone®S-630) als möglichen Stoff zur Aufnahme von Wasser. Die WO 2007/142628 offenbart weiter eine Formulierung, umfassend einen feuchtesensitiven Wirkstoff mit mindestens einem Hilfsstoff, wobei der Hilfsstoff bevorzugt ein Binder ist. Das offenbarte Verfahren zur Herstellung dieser Formulierung umfasst eine Nass-Granulation des Wirkstoffes zusammen mit dem Binder. Die resultierende Formulierung umfasst also ein Matrixmaterial von mindestens einem Hilfsstoff und dem Wirkstoff.

Die Formulierung und das Verfahren zu ihrer Herstellung sind nachteilig, da nicht verhindert wird, dass Feuchtigkeit in die Formulierung eindringt. Somit zeigt die Offenbarung, dass stabilere Formulierungen erhalten werden, wenn im Zuge der Granulation Lösemittel mit 95% Ethanol anstelle von Lösemitteln mit höheren Anteilen von Wasser eingesetzt werden, dass der Stabilisierung des Wirkstoffes in solchen Formulierungen enge Grenzen gesetzt sind. Es ist davon auszugehen, dass eine Stabilisierung des Wirkstoffs nur solange erfolgt, wie die Sättigung des mindestens einen Hilfsstoffs mit Wasser nicht ein

Maß erreicht, dass die Affinität des Wirkstoffs zur Aufnahme von Wasser der des Hilfsstoffes ähnlich wird.

In der EP 1 161 941 wird eine Formulierung von Wirkstoffen und ein Verfahren zu deren Herstellung offenbart, das eine Oberflächenbeschichtung von Pulvern von Wirkstoffen vorsieht. Der gewünschte technische Effekt bezieht sich jedoch auf die Möglichkeit die Fließfähigkeit der Pulver durch die Oberflächenbeschichtung zu verbessern, um eine Trocken-Granulation oder ein direktes Tablettieren der Trockensubstanz zu ermöglichen.

Die Wirkstoffe, die für eine solche Formulierung geeignet sind, umfassen auch typische hygroskopische Stoffe, wie etwa Kalziumkarbonat und Magnesiumoxid. Die Oberflächenbeschichtung erfolgt offenbarungsgemäß durch eine Granulation des ebenfalls pulverförmigen Beschichtungsmaterials mit dem Wirkstoff. Das Beschichtungs- material kann ebenfalls hygroskopische Stoffe, wie etwa Kalziumkarbonat umfassen.

Die Offenbarung der EP 1 161 941 ist hinsichtlich der Möglichkeit eine Stabilisierung des Wirkstoffes zu erreichen unvorteilhaft, da eine Granulation des Wirkstoffes mit dem Beschichtungsmaterial erfolgt. Hierdurch werden Agglomerate erzeugt, die als intrinsische Eigenschaft eine Porosität aufweisen. Diese Porosität fuhrt dazu, dass ein Eindringen von Feuchte in den Kern der Formulierung nicht verhindert werden kann, so dass eine Stabilisierung des Wirkstoffes nicht sicher erfolgen kann.

Weiter muss eine sehr dicke Schicht von Beschichtungsmaterial auf den Wirkstoff auf- getragen werden, damit zumindest eine gewisse Hemmung des Feuchtedurchtritts erzielt werden kann. Dies wiederum führt zu geringeren Beladungen an Wirkstoff pro Granulatkorn.

Ausgehend vom Stand der Technik besteht also die Aufgabe Formulierungen von hygroskopischen, festen Stoffen und ein Verfahren zu deren Herstellung zu entwickeln, die bzw. das die Nachteile des Standes der Technik überwindet, so dass die Formulierungen der hygroskopischen, festen Stoffe nicht mehr hygroskopisch sind.

Es wurde überraschend gefunden, dass die Aufgabe durch eine Formulierung mindestens eines unter Normalbedingungen hygroskopischen, festen Stoffes, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie 1. einen Kern, umfassend mindestens einen hygroskopischen, festen Stoff und

2. eine den Kern umgebende, lipophile Hülle

umfasst, wobei Kern und Hülle durch ionische Wechselwirkung miteinander verbunden sind, gelöst werden kann.

Ein Stoff gilt im Sinne der Erfindung als hygroskopisch, wenn er unter Normalbedingungen in einer Zeit von 24 Stunden eine relative Massezunahme bezogen auf sein Ausgangsgewicht von mindestens 3 %, durch Aufnahme von Wasser aus der in Umgebung enthaltenen Feuchte, aufweist. Alle Stoffe, die geringere Massezunahme unter Normalbedingungen aufweisen, gelten im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung als nicht hygroskopisch.

Normalbedingungen bezeichnen im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung einen Druck von 1013 hPa, Raumtemperatur (20 ⁰ C), und eine relative Luftfeuchte von 100 %.

Bei den hygroskopischen, festen Stoffen handelt es sich üblicherweise um Wirkstoffe und/oder Füllstoffe.

Wirkstoffe sind im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung üblicherweise Stoffe, die pharmazeutische Verwendung finden oder im Pflanzenschutz verwendet werden können.

Wirkstoffe, die pharmazeutische Verwendung finden, sind beispielsweise Wirkstoffe, die im Bereich der Heilung und Linderung von Krankheiten des Tieres und des Menschen zum Einsatz kommen können, wie z.B. Acidosetherapeutika, Analeptika/Antihypoxämika, Analgetika/Antirheumatika, Antacide, Antiallergika, Antianämika, Antiarryhtmika, Antibiotika/Antiinfektiva, Antidementiva, Antidiabetika, Antidota, Antiepileptika, Antihypertonika, Antihyperglykämika, Antihypotonika, Antikoagulantia, Antimykotika, Antiparasitäre Mittel, Antiphlogistika, Arteriosklerosemittel, Broncholytika/Anti- asthmatika, Cholagoga und Gallenwegstherapeutika, Cholinergika, Corticoide, Dermatika, Diuretika, Durchblutungsfördernde Mittel, Mittel zur Behandlung von Suchterkrankungen, Enzymihibitoren, Fibrinolytika, Geriatrika, Gichtmittel, Gynekologika, Hypatika, Hypnotika/Sedativa, Immunmodulatoren, Kardika, Koronarmittel, Laxantia, Lipidsenker, Lokalanästhetika/Neuraltherapeutika, Magen-Darm-Mittel, Migränemittel, Muskel- relaxanzien, Ophtalmika, Osteoporosemittel, Otologika, Psychopharmaka, Rhinologika, Schilddrüsentherapeutika, Sexualhormone, Spasmolytika, Umstimmungsmittel, Urologika, Venentherapeutika, Vitamine und Zytostatika.

Wirkstoffe, die im Pflanzenschutz verwendet werden können sind im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindungen Stoffe aus den Klassen der Herbizide, Fungizide,

Insektizide, Akarizide, Nematizide, Schutzstoffe gegen Vogelfraß, Pflanzennährstoffe und Bodenstrukturverbesserungsmittel.

Füllstoffe sind im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung alle Stoffe, die zusammen mit Wirkstoffen entweder für eine pharmazeutische Verwendung oder entsprechend für eine Verwendung in einem Pflanzenschutzmittel zugelassen sind. Bevorzugte Füllstoffe sind die Karbonat- und Phosphatsalze sowie Oxide und/oder Hydroxide der Alkali und Erdalkalimetalle, wie zum Beispiel Kalziumkarbonat, Kalziumphosphat, Kalziumoxid, oder Cellulosederivate, wie zum Beispiel Hydroxypropylmethylzellulose (HPMC), Hydroxypropyltzellulose (HPC) etc. Bevorzugt sind Wirkstoffe und/oder Füllstoffe, die als Antacide oder Magen-Darm-Mittel verwendet werden können. Besonders bevorzugt sind Oxide und/oder Hydroxide von Erdalkalimetallen. Insbesondere bevorzugt sind Calciumoxid und/oder Magnesiumoxid, die sowohl als Füllstoffe, als auch als Wirkstoffe zur pharmazeutischen Verwendung eingesetzt werden. Die vorliegende Erfindung ist hinsichtlich der hygroskopischen, festen Stoffe nicht auf die oben angegebenen bevorzugten Stoffe beschränkt. Vielmehr sind diese Stoffe vielfach dadurch gekennzeichnet, dass sie auch nach längerer Lagerung nicht durch die Aufnahme von Wasser ihre Eigenschaften als Wirkstoff verlieren dürfen, so dass der Gegenstand der vorliegenden Erfindung sich hier besonders positiv auswirkt. Eine Beschränkung der Erfindung existiert nur dahingehend, als dass der hygroskopische, feste Stoff mindestens eine chemische Gruppe aufweisen muss, die die Ausbildung der ionischen Wechselwirkung mit der lipophilen Hülle ermöglicht.

Die Ausbildung einer ionischen Wechselwirkung zwischen dem hygroskopischen, festen Stoff und der lipophilen Hülle ist besonders vorteilhaft, weil hierdurch eine Orientierung der lipophilen Stoffe mit ihrem lipophilen Anteil nach außen erreicht wird, so dass auch dünne Lagen der Hüllschicht bereits die positiven technischen Effekte der Umhüllung erzielen. Dies ist zum einen wirtschaftlich vorteilhaft, weil weniger Hüllmaterial verwendet werden muss, zum anderen werden die Eigenschaften des hygroskopischen festen Stoffes, die mit seiner Partikelgröße korrelieren, nicht stark beeinflusst. So bleibt etwa der aerodynamische Durchmesser der erfindungsgemäßen Formulierung annähernd gleich, so dass eine Einengung des Verwendungsspektrums z.B. Inhalationsprodukte etc. nicht resultiert.

Bevorzugt umfasst der hygroskopische, feste Stoff mindestens eine positiv geladene chemische Gruppe.

Die erfϊndungsgemäß den Kern umgebende lipophile Hülle umfasst üblicherweise ein Salz des mindestens einen hygroskopischen, festen Stoffes mit mindestens einer organischen Säure, die durch einen lipophilen Anteil und mindestens eine Säuregruppe gekennzeichnet ist.

Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung wird ein lipophiler Anteil einer organischen Säure als jener Teil eines organischen Säuremoleküls bezeichnet, der mindestens vier, nicht im Ring angeordnete Kohlenstoffatome umfasst und gegebenenfalls eine oder mehrere Mehrfachbindungen zwischen den mindestens vier, nicht im Ring angeordneten Kohlenstoffatomen besitzt. Bevorzugt werden organische Säuren der homologen Reihen der Alkane, Alkene und Alkine mit mindestens vier Kohlenstoffatomen.

Säuregruppe bezeichnet im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung jenen Teil eines organischen Säuremoleküls, der im Wässrigen durch Dissoziation eines in ihm befindlichen Protons (H ⁺ ) zu einer Erniedrigung des wässrigen Mediums führt. Bevorzugt werden Säuregruppen der Carboxylate, Sulfonate und Phosphate.

Die organischen Säuren können eine oder mehrere Säuregruppen besitzen. Bevorzugt werden organische Säuren mit nur einer Säuregruppe oder Mischungen verschiedener organischer Säuren mit nur einer Säuregruppe. Besonders bevorzugt werden Carboxylate von Alkanen oder Alkenen mit nur einer Säuregruppe und mindestens zwölf Kohlenstoffatomen oder Mischungen verschiedener Carboxylate von Alkanen oder Alkenen mit nur einer Säuregruppe.

Insbesondere bevorzugt werden Alkancarboxysäuren, wie z.B. Caprinsäure, Undecansäure, Laurinsäure, Tridecansäure, Myristinsäure, Pentadecansäure, Palmitinsäure, Margarin- säure, Stearinsäure, Nonadecansäure und Arachinsäure, oder Alkencarboxysäuren, wie z.B Linolsäure, Linolensäure und Arachidonsäure, oder Mischungen hiervon.

Die erfindungsgemäßen Formulierungen sind besonders vorteilhaft, weil sie die Eigenschaften des hygroskopischen, festen Stoffs wie etwa Löslichkeit in Wasser und pH- Wert beim Auflösen in Wasser nicht negativ beeinflusst. Weiter kann mit der erfindungs- gemäßen Formulierung eine steile verzögerte Freisetzung des hygroskopischen, festen Stoffs erzielt werden.

Löslichkeit in Wasser ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung die Masse des hygroskopischen, festen Stoffes, die bei Raumtemperatur (20°C) und Atmosphärendruck (1013 hPa) maximal in Wasser molekular gelöst werden kann.

Bevorzugt verringert sich die Löslichkeit der Formulierung gegenüber dem formulierten Stoff um nicht mehr als 10%. Besonders bevorzugt ändert sie sich nicht. pH- Wert beim Auflösen in Wasser, bezeichnet im Rahmen der vorliegenden Erfindung den messbaren pH- Wert nach einer Stunde in einer wässrigen Lösung mit einer Konzentration von 0,1 Gew. % eines Stoffes oder seiner Formulierung.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Formulierungen hygroskopischer, fester Stoffe, die aus einem Kern mindestens eines hygroskopischen, festen Stoffs und einer lipophilen Hülle bestehen, gekennzeichnet durch die Schritte a) Bereitstellen einer Lösung A mindestens einer Säure in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch 1 ; b) Vermischen der Lösung A mit einem hygroskopischen, festen Stoff unter

Erhalt einer Dispersion B; c) Abtrennen des Feststoffanteils aus Dispersion B; d) gegebenenfalls Nachbehandeln des abgetrennten Feststoffanteils aus Dispersion B aus c). Die mindestens eine organische Säure der Lösung A des Schrittes a) gemäß des erfindungsgemäßen Verfahrens umfasst die bereits im Zusammenhang mit der erfindungsgemäßen Formulierung beschriebenen organischen Säuren, sowie Mischungen dieser.

Das Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch 1 der Lösung A des Schritt a) gemäß des erfindungsgemäßen Verfahrens umfasst unpolare Lösungsmittel oder deren Mischungen mit einer Polarität von maximal 1,5 Debye. Als nicht abschließende Beispiele seien Anilin, Anisol und Toluol, sowie auch deren Mischungen und Mischungen mit Lösungsmitteln niedrigerer Polarität genannt.

Bevorzugt sind Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische mit einer Polarität kleiner 0,5 Debye. Als nicht abschließende Beispiele seien Hexan, Cyclohexan, Benzen,

Schwefelkohlenstoff, Tetrachlorethen, Tetrachlorkohlenstoff oder Mischungen dieser mit Lösungsmitteln höherer Polarität genannt.

Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische mit einer höheren Polarität vermögen die bevorzugten organischen Säuren nicht hinreichend zu lösen und sind daher ungeeignet. Der mindestens eine hygroskopische, feste Stoff der Dispersion B des Schrittes b) gemäß des erfindungsgemäßen Verfahrens umfasst die bereits im Zusammenhang mit der erfindungsgemäßen Formulierung beschriebenen hygroskopischen, festen Stoffe, die weiter dadurch gekennzeichnet sind, dass sie für das Verfahren in Form eines Pulvers vorliegen. Bevorzugt hat das Pulver eine mittlere Partikelgröße von 0,1-200 μm, besonders bevorzugt hat dieses Pulver eine mittlere Partikelgröße von 0,1-20 μm.

Das Abtrennen des Feststoffanteils aus der Dispersion B, gemäß Schritt c) des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt üblicherweise durch die dem Fachmann hierfür allgemein bekannten Verfahren wie etwa Dekantieren, Filtration, Zentrifugation etc. Das erfindungsgemäße Verfahren kann mit einem Schritt d) in Form von Nachbehandeln, oder ohne ein Nachbehandeln ausgeführt werden. Bevorzugt wird ein Nachbehandeln durchgeführt.

Das Nachbehandeln gemäß dem Schritt d) des erfindungsgemäßen Verfahrens umfasst üblicherweise ein Trocknen und/oder Waschen des Feststoffanteils. Wird ein Waschen ausgeführt, so wird das Waschen bevorzugt zusammen mit einem nachfolgenden weiteren Abtrennen gemäß dem Schritt c) des erfindungsgemäßen Verfahrens ausgeführt.

üblicherweise wird das Waschen mit einem Lösemittel für die eingesetzte Säure durchgeführt. Solche Lösemittel sind zum Beispiel Wasser oder Alkohole oder Mischungen von Wasser mit Alkoholen.

Das Durchfuhren eines Waschens ist besonders vorteilhaft, weil hierdurch der Feststoffanteil von Resten der freien Säure befreit werden kann, womit der Feststoffanteil zum Beispiel für pharmazeutische Anwendungen besser einsetzbar wird.

Das Trocknen kann unter Umgebungsdruck (1013 hPa) oder unter gegenüber Umgebungsdruck verringertem Druck ausgeführt werden.

Weiter ist das Trocknen üblicherweise ein thermisches Trocknen. Thermisches Trocknen bezeichnet im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung ein Trocknen unter gegenüber Normalbedingungen erhöhten Temperaturen. Bevorzugt wird ein Trocknen bei Temperaturen durchgeführt, die etwa der Verdampfungstemperatur des Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches 1, bei dem Druck während des Trocknens entsprechen. Die Verdampfungstemperaturen der Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische 1 unter bestimmten Drücken sind dem Fachmann allgemein zum Beispiel aus Tabellenwerken wie dem VDI-Wärmeatlas bekannt.

In dem Fall, dass ein Waschen mit Wasser vor dem Trocknen durchgeführt worden ist, beträgt die Temperatur des thermischen Trocknens bei Umgebungsdruck (1013 hPa) zum Beispiel bevorzugt 100°C.

Die erfindungsgemäßen Formulierungen oder die Formulierungen nach dem erfindungsgemäßen Verfahren sind besonders geeignet zur Verwendung im Zusammenhang mit therapeutischen Verfahren an Säugetieren, bevorzugt dem Menschen oder an Haustieren. Bevorzugt finden die erfindungsgemäßen Formulierungen oder die Formulierungen nach dem erfindungsgemäßen Verfahren Verwendung als Füllstoffe oder Hilfsstoffe von weiteren Formulierungen, die als Arzneimittel verwendet werden.

Die Erfindung wird nachfolgend durch Beispiele oder anhand von Diagrammen näher erläutert, ohne sie jedoch dadurch hierauf zu beschränken. FIG. 1 zeigt den Verlauf der relativen Gewichtsänderung in % von einer erfindungsgemäßen Formulierung (F) und reinem Magnesiumhydroxid (Mg) bei einer Lagerung unter Luft mit 100 % relativer Luftfeuchte und bei 30°C.

FIG. 2 zeigt den gemäß Beispiel 3 protokollierten Verlauf des pH-Wertes einer erfindungsgemäßen Formulierung (F) und von Magnesiumhydroxid (Mg).

Beispiele

Beispiel 1: Herstellung einer Formulierung

135 g n-Hexan wurden vorgelegt und in dieses 25 g pulverförmiges Magnesiumhydroxid suspendiert. Diese Dispersion wurde auf 30°C erwärmt. Hiernach wurden 68 g Tetradecansäure in 90 g Hexan gelöst. Diese Lösung wurde nachfolgend über einen Zeitraum von zwei Minuten unter kontinuierlichem Fluss in die bereits hergestellte Suspension dosiert. Das entstandene Gemisch wurde nachfolgend für vier Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

Das Gemisch wurde abschließend mit einem Papierfilter filtriert und der erhaltene Feststoff mit n-Hexan gewaschen. Abschließend wurde der erhaltene Filterkuchen durch offene Lagerung an Raumluft getrocknet.

Beispiel 2: Hygroskopizität

6,22 g des trockenen Filterkuchens aus Beispiel 1, sowie 6,12 g trockenen, reinen Magnesiumhydroxids wurden jeweils als lose Schüttung in ein Becherglas gefüllt. Die Bechergläser wurden nachfolgend in einem größeren abgedeckten, aber nicht verschlossenen Behältnis, dessen Boden bis zu einer Höhe von 1 cm mit destilliertem Wasser bedeckt war, bei 30°C in einem Trockenschrank gelagert. Etwaige Verluste an Wasser wurden sequentiell ergänzt, so dass die freie Wasseroberfläche während der Versuchsdauer unverändert blieb. Die relative Gewichtsänderung der Proben, bezogen auf ihr Ausgangsgewicht, wurde gemessen. Die Ergebnisse sind in FIG. 1 zusammengefasst. Man erkennt, dass im Gegensatz zum trockenen, reinen Magnesiumhydroxid die erfmdungsgemäße Formulierung einen deutlich reduzierten Gewichtsanstieg aufweist.

Beispiel 3: pH-Endwert der Formulierung

Zur überprüfung des pH-Endwertes nach Auflösen, wurden in einem Becherglas 100 g einer 0,01 molaren Salzsäure vorgelegt und mit einem Schrägblattrührer mit 400 rpm gerührt. Anschließend wurden 0,1 g zu überprüfenden Feststoffs (Formulierung aus

Beispiel 1, sowie Magnesiumhydroxid) zugegeben und der Anstieg des pH- Wertes protokolliert (pH-Meter: Knick®Calimatic 766). Die Ergebnisse sind in FIG. 2 zusammengefasst. Man erkennt, dass sich nach einer Zeit von etwa 1800 s der gleiche pH- Endwert im Fall von reinem Magnesiumhydroxid (Mg), wie dies im Fall der erfindungsgemäßen Formulierung (F) der Fall ist, einstellt. Weiter zeigt FIG. 2 die

verzögerte Freisetzung des Magnesiumhydroxid aus der erfindungsgemäßen Formulierung mit annähernd dem gleichen Gradienten wie bei einer Freisetzung des reinen Magnesiumhydroxid. Der Zeitversatz betrug hier etwa 300 s.