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Title:
FP RECEPTOR AGONIST
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2009/004990
Kind Code:
A1
Abstract:
It is intended to provide a prostaglandin F2α receptor agonist (FP receptor agonist), which comprises a biphenyl derivative represented by the following general formula (I) (wherein m represents an integer of 0 to 2; n represents an integer of 0 to 5; R1 represents optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkanoyl, etc.; R2 represents optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkoxycarbonyl, an optionally substituted aliphatic heterocyclic group, etc.;and R3 represents a halogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkoxy, etc.;)or a pharmaceutically acceptable salt thereof as the active ingredient, and so on: (I)

Inventors:
SAEKI SATOSHI
SASAKI KATSUTOSHI
KINPARA KEISUKE
YANAGAWA KOJI
NAKASATO YOSHISUKE
ERA TOMOHIRO
Application Number:
PCT/JP2008/061699
Publication Date:
January 08, 2009
Filing Date:
June 27, 2008
Export Citation:
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Assignee:
KYOWA HAKKO KIRIN CO LTD (JP)
SAEKI SATOSHI
SASAKI KATSUTOSHI
KINPARA KEISUKE
YANAGAWA KOJI
NAKASATO YOSHISUKE
ERA TOMOHIRO
International Classes:
A61K31/05; A61K31/215; A61K31/357; A61P9/10; A61P27/02; A61P27/06; C07C43/178; C07C49/84; C07C69/18; C07C69/738; C07C203/04; C07C229/42; C07C255/57; C07C309/66; C07D271/06; C07D317/30; C07D319/06
Domestic Patent References:
WO2005063222A12005-07-14
Other References:
SHAROF, N.A. ET AL.: "Ocular Hypotensive FP Prostaglandin(PG) Analogs: PG Receptor Subtype Binding Affinities and Selectivities, and Agonist Potencies at FP and Other PG Receptors in Cultured Cells", JOURNAL OF OCULAR PHARMACOLOGY AND THERAPEUTICS, vol. 19, no. 6, 2003, pages 501 - 515, XP055354672
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Claims:
式(I)
{式中、mは0~2の整数を表し、
nは0~5の整数を表し、
R 1 は、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい低級アルカノイルまたは置換基を有していてもよいアロイルを表し、
R 2 は、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、-CONR 4 R 5 (式中、R 4 及びR 5 は同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよいアロイルを表すか、またはR 4 とR 5 が隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する)、-NR 6 R 7 [式中、R 6 及びR 7 は同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよいアロイルまたは-CONR 8 R 9 (式中、R 8 及びR 9 はそれぞれ前記R 4 及びR 5 と同義である)を表すか、またはR 6 とR 7 が隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する]または-OR 10 (式中、R 10 は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表す)を表し、
R 3 は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルまたは置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表し、mが2の場合、2つのR 3 は同一でも異なっていてもよい}で表されるビフェニル誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するプロスタグランジンF 2 α受容体作動薬。
R 1 が置換基を有していてもよい低級アルカノイルである請求項1記載のプロスタグランジンF 2 α受容体作動薬。
R 1 がアセチル、プロピオニルまたはトリフルオロアセチルである請求項1記載のプロスタグランジンF 2 α受容体作動薬。
R 1 が置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよいアリールである請求項1記載のプロスタグランジンF 2 α受容体作動薬。
nが1または2であり、R 2 が置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルである請求項1~4のいずれかに記載のプロスタグランジンF 2 α受容体作動薬。
nが0または1であり、R 2 が置換基を有していてもよい脂肪族複素環基である請求項1~4のいずれかに記載のプロスタグランジンF 2 α受容体作動薬。
nが2であり、R 2 が置換基を有していてもよい低級アルコキシである請求項1~4のいずれかに記載のプロスタグランジンF 2 α受容体作動薬。
mが0である請求項1~7のいずれかに記載のプロスタグランジンF 2 α受容体作動薬。
式(Ia)
(式中、naは0~2の整数を表し、
R 1a は、置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表し、
R 2a は、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、-CONR 5a R 6a (式中、R 5a  及びR 6a は同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよいアロイルを表すか、またはR 5a とR 6a が隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する)、-OR 7a (式中、R 7a  は置換基を有していてもよい低級アルカノイルまたは置換基を有していてもよいアリールを表す)またはヒドロキシ置換C 1-6 アルキルを表し、
R 3a は、ハロゲン、シアノ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシまたは置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表し、
R 4a は、水素原子またはハロゲンを表す)で表されるビフェニル誘導体またはその薬学的に許容される塩。
naが1または2であり、R 2a が置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルである請求項9記載のビフェニル誘導体またはその薬学的に許容される塩。
R 2a が置換基を有していてもよい脂肪族複素環基である請求項9記載のビフェニル誘導体またはその薬学的に許容される塩。
naが1であり、R 2a が置換基を有していてもよい脂肪族複素環基であり、該脂肪族複素環基が含酸素複素環基である請求項9記載のビフェニル誘導体またはその薬学的に許容される塩。
naが1であり、R 2a が1つまたは同一もしくは異なる2つの置換基を有する脂肪族複素環基であり、該脂肪族複素環基が含酸素複素環基であり、該置換基がヒドロキシ置換C 1-6 アルキルである請求項9記載のビフェニル誘導体またはその薬学的に許容される塩。
naが1であり、
R 2a が式(IVa)

(式中、pは1または2を表し、
R 11a およびR 12a は、同一または異なって、水素原子、ヒドロキシまたは置換されていてもよい低級アルキルを表す)を表す請求項9記載のビフェニル誘導体またはその薬学的に許容される塩。
R 11a がヒドロキシ置換C 1-6 アルキルであり、R 12a が水素原子である請求項14記載のビフェニル誘導体またはその薬学的に許容される塩。
R 11a およびR 12a が、同一または異なって、ヒドロキシ置換C 1-6 アルキルである請求項14記載のビフェニル誘導体またはその薬学的に許容される塩。
naが1であり、R 2a が-CONR 5a R 6a (式中、R 5a  及びR 6a はそれぞれ前記と同義である)である請求項9記載のビフェニル誘導体またはその薬学的に許容される塩。
naが2であり、R 2a が-OR 7a (式中、R 7a  は前記と同義である)である請求項9記載のビフェニル誘導体またはその薬学的に許容される塩。
naが1であり、R 2a がヒドロキシ置換C 1-6 アルキルである請求項9記載のビフェニル誘導体またはその薬学的に許容される塩。
R 3a がトリフルオロメトキシである請求項9~19のいずれかに記載のビフェニル誘導体またはその薬学的に許容される塩。
R 3a が4’位に結合している請求項9~20のいずれかに記載のビフェニル誘導体またはその薬学的に許容される塩。
式(Ib)
(式中、nbは1または2を表し、
R 1b は、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよいアリールを表し、
R 2b は、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表し、
R 3b は、シアノ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシまたは置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表し、
R 4a は、水素原子またはハロゲンを表す)で表されるビフェニル誘導体またはその薬学的に許容される塩。
R 3b がトリフルオロメトキシである請求項22記載のビフェニル誘導体またはその薬学的に許容される塩。
式(Ic)
(式中、ncは1または2を表し、
R 1c は、置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表し、
R 2c は、置換基を有していてもよい低級アルコキシを表し、
R 3c は、シアノ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシまたは置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表し、
R 4c は、水素原子またはハロゲンを表す)で表されるビフェニル誘導体またはその薬学的に許容される塩。
R 3c がトリフルオロメトキシである請求項24記載のビフェニル誘導体またはその薬学的に許容される塩。
請求項9~25のいずれかに記載のビフェニル誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
請求項9~25のいずれかに記載のビフェニル誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するプロスタグランジンF 2 α受容体作動薬。
請求項9~25のいずれかに記載のビフェニル誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する緑内障治療剤。
請求項9~25のいずれかに記載のビフェニル誘導体またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、緑内障の治療方法。
請求項9~25のいずれかに記載のビフェニル誘導体またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、プロスタグランジンF 2 α受容体の作動方法。
緑内障治療剤の製造のための、請求項9~25のいずれかに記載のビフェニル誘導体またはその薬学的に許容される塩の使用。
プロスタグランジンF 2 α受容体作動薬の製造のための、請求項9~25のいずれかに記載のビフェニル誘導体またはその薬学的に許容される塩の使用。
請求項1~8のいずれかに記載のビフェニル誘導体またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、緑内障の治療方法。
請求項1~8のいずれかに記載のビフェニル誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する緑内障治療剤。
緑内障治療剤の製造のための、請求項1~8のいずれかに記載のビフェニル誘導体またはその薬学的に許容される塩の使用。
請求項1~8のいずれかに記載のビフェニル誘導体またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、プロスタグランジンF 2 α受容体の作動方法。
プロスタグランジンF 2 α受容体作動薬の製造のための、請求項1~8のいずれかに記載のビフェニル誘導体またはその薬学的に許容される塩の使用。
Description:
FP受容体作動薬

 本発明は、ビフェニル誘導体を有効成分と て含有するプロスタグランジンF 2 α受容体作動薬(FP受容体作動薬)等に関する。

 プロスタグランジンは、遊離アラキドン酸 らシクロオキシゲナーゼにより生成される 体内局所ホルモンの一種である。天然型プ スタグランジンは、基本構造の違いにより ロスタグランジンD 2 、プロスタグランジンE 2 、プロスタグランジンF 2 α、プロスタグランジンI 2 に分類される。それぞれに選択的な受容体は DP、EP、FP、IPと呼ばれ、DPにはDP 1 、DP 2 の2種類のサブタイプ受容体が、EPにはEP 1 、EP 2 、EP 3 、EP 4 の4種類のサブタイプ受容体がある(Science, 200 1;294:1871-1875)。いずれのプロスタグランジン 容体もG蛋白質共役型受容体(GPCR)である。

 天然型プロスタグランジンは、広範な薬理 的性質を有していることが知られている。 れらの薬理作用は、プロスタグランジン受 体を活性化することによって発現している 例えば、プロスタグランジンF 2 α(PGF 2 α)はプロスタグランジンF 2 α受容体(FP受容体)を活性化し、細胞内カルシ ウム濃度を上昇させることによって、多くの 薬理的作用を示すことが知られている[Journal of Biological Chemistry, 1994 Jan 28;269(4):2632-6]。

 FP受容体作動薬は、例えば眼圧降下作用を すことが知られており、緑内障を含む多様 高眼圧症状の処置に有用であると考えられ いる。
 緑内障とは、何らかの原因で視神経が損傷 、それにより視野に欠損が生じ、視野障害 進行する難治性の疾患である。視神経損傷 原因は、眼圧が通常よりも上昇することに るとされるが、正常な眼圧であっても視野 欠損がみられる場合があり、これは正常眼 緑内障と呼ばれる。また、高眼圧症とは、 常値を超える高眼圧が認められるものの、 野異常を伴わない病態をいい、長期的には 内障に発展する可能性が高いとされている 正常眼圧緑内障を含む緑内障、及び高眼圧 の患者において、薬物治療または手術によ 眼圧降下療法が視野障害進行を抑制すると 臨床エビデンスが確認されている[例えば、 「Ocular Hypertension Treatment Study」 Current Opini on in Ophthalmology, 2003 Apr;14(2):74-7;「The Early  Manifest Glaucoma Trial」 Ophthalmology, 1999 Nov;106( 11):2144-53;「Collaborative Normal-Tension Glaucoma Stud y Group」 American Journal of Ophthalmology, 1998;126 (4):498-505]。

 FP作動活性を有するPGF 2 α誘導体は、強い眼圧降下作用を示すため、 く緑内障治療薬として使用されている[例え ば、XALATAN(登録商標)、TRAVATAN(登録商標)、LUMIG AN(登録商標)、RESCULA(登録商標)]。PGF 2 α誘導体を点眼することにより、毛様体細胞 隙が拡張する結果[Investigative Ophthalmology &am p; Visual Science, 2003 Oct;44(10):4419-26]、房水流 路の一つであるぶどう膜強膜流出路を介し 房水流出が促進され、眼圧が低下する(Advanc es in Prostaglandin, Thromboxane, and Leukotriene Rese arch, 1995;23:513-8)。FP受容体のmRNAは、毛様体平 滑筋に発現している[Investigative Ophthalmology &a mp; Visual Science, 2002 May;43(5):1475-87]。PGF 2 α誘導体がFP受容体を活性化した結果、毛様 平滑筋からのマトリックス・メタロプロテ ーゼ及びティシュー・インヒビター・オブ マトリックス・メタロプロテアーゼ分泌が 進されることが報告されており、この現象 毛様体細胞間隙拡張の機序である可能性が 摘されている[Investigative Ophthalmology & Vis ual Science,2002 Dec;43(12):3705-11;Investigative Ophthal mology & Visual Science, 2005 May;46(5):1706-13]。

 現在眼圧降下剤として臨床で使用されてい PGF 2 α誘導体は、すべてFP受容体作動活性を示す[J ournal of Ocular Pharmacology and Therapeutics, 2003  Dec;19(6):501-15]。また、FP受容体遺伝子欠損マ スでは、いずれのPGF 2 α誘導体の眼圧降下作用も顕著に減弱する。 のことからも、PGF 2 α誘導体の眼圧降下作用がFP受容体作動活性 依存することは明らかである[Investigative Opht halmology & Visual Science, 2005 Nov;46(11):4159-63 ]。

 2,4-ジヒドロキシビフェニル構造を有するヒ ートショック蛋白質(Hsp)90阻害薬(特許文献1) が知られている。
 また、Olivetolの微生物代謝産物として、2,2 ,4,4’-テトラヒドロキシ-6,6’-ジペンチルビ ェニルが知られている(非特許文献1)。

国際公開第2005/063222号パンフレット 「ジャーナル・オブ・ナチュラル・プロ ダクツ(Journal of Natural Products)」、1985年、第 48巻、p.660-663

 本発明の目的は、ビフェニル誘導体また その薬学的に許容される塩を有効成分とし 含有するFP受容体作動薬等を提供すること ある。

 本発明は、以下の(1)~(37)に関する。
(1)式(I)

{式中、mは0~2の整数を表し、
nは0~5の整数を表し、
R 1 は、置換基を有していてもよい低級アルキル 、置換基を有していてもよいアリール、置換 基を有していてもよい低級アルカノイルまた は置換基を有していてもよいアロイルを表し 、
R 2 は、置換基を有していてもよい低級アルキル 、置換基を有していてもよい低級アルケニル 、置換基を有していてもよい低級アルキニル 、置換基を有していてもよいシクロアルキル 、置換基を有していてもよい低級アルカノイ ル、置換基を有していてもよい低級アルコキ シカルボニル、置換基を有していてもよいア リール、置換基を有していてもよいアロイル 、置換基を有していてもよいアリールスルホ ニル、置換基を有していてもよい脂肪族複素 環基、置換基を有していてもよい芳香族複素 環基、-CONR 4 R 5 (式中、R 4 及びR 5 は同一または異なって、水素原子、置換基を 有していてもよい低級アルキル、置換基を有 していてもよいシクロアルキル、置換基を有 していてもよい低級アルカノイル、置換基を 有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を 有していてもよい芳香族複素環基または置換 基を有していてもよいアロイルを表すか、ま たはR 4 とR 5 が隣接する窒素原子と一緒になって置換基を 有していてもよい含窒素複素環基を形成する )、-NR 6 R 7 [式中、R 6 及びR 7 は同一または異なって、水素原子、置換基を 有していてもよい低級アルキルスルホニル、 置換基を有していてもよい低級アルキル、置 換基を有していてもよいシクロアルキル、置 換基を有していてもよい低級アルカノイル、 置換基を有していてもよいアリール、置換基 を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基 を有していてもよい芳香族複素環基、置換基 を有していてもよいアロイルまたは-CONR 8 R 9 (式中、R 8 及びR 9 はそれぞれ前記R 4 及びR 5 と同義である)を表すか、またはR 6 とR 7 が隣接する窒素原子と一緒になって置換基を 有していてもよい含窒素複素環基を形成する ]または-OR 10 (式中、R 10 は置換基を有していてもよい低級アルキル、 置換基を有していてもよい低級アルケニル、 置換基を有していてもよい低級アルカノイル 、置換基を有していてもよいアリール、置換 基を有していてもよい脂肪族複素環基または 置換基を有していてもよい芳香族複素環基を 表す)を表し、
R 3 は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ 、置換基を有していてもよい低級アルキル、 置換基を有していてもよい低級アルケニル、 置換基を有していてもよい低級アルキニル、 置換基を有していてもよい低級アルコキシ、 アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキ ルアミノ、カルボキシ、置換基を有していて もよい低級アルコキシカルボニルまたは置換 基を有していてもよい低級アルカノイルを表 し、mが2の場合、2つのR 3 は同一でも異なっていてもよい}で表される フェニル誘導体またはその薬学的に許容さ る塩を有効成分として含有するプロスタグ ンジンF 2 α受容体作動薬。

(2)R 1 が置換基を有していてもよい低級アルカノイ ルである(1)記載のプロスタグランジンF 2 α受容体作動薬。
(3)R 1 がアセチル、プロピオニルまたはトリフルオ ロアセチルである(1)記載のプロスタグランジ ンF 2 α受容体作動薬。
(4)R 1 が置換基を有していてもよい低級アルキルま たは置換基を有していてもよいアリールであ る(1)記載のプロスタグランジンF 2 α受容体作動薬。
(5)nが1または2であり、R 2 が置換基を有していてもよい低級アルコキシ カルボニルである(1)~(4)のいずれかに記載の ロスタグランジンF 2 α受容体作動薬。
(6)nが0または1であり、R 2 が置換基を有していてもよい脂肪族複素環基 である(1)~(4)のいずれかに記載のプロスタグ ンジンF 2 α受容体作動薬。
(7)nが2であり、R 2 が置換基を有していてもよい低級アルコキシ である(1)~(4)のいずれかに記載のプロスタグ ンジンF 2 α受容体作動薬。
(8)mが0である(1)~(7)のいずれかに記載のプロス タグランジンF 2 α受容体作動薬。
(9)式(Ia)

(式中、naは0~2の整数を表し、
R 1a は、置換基を有していてもよい低級アルカノ イルを表し、
R 2a は、置換基を有していてもよい低級アルコキ シカルボニル、置換基を有していてもよい脂 肪族複素環基、置換基を有していてもよい芳 香族複素環基、-CONR 5a R 6a (式中、R 5a  及びR 6a は同一または異なって、水素原子、置換基を 有していてもよい低級アルキル、置換基を有 していてもよいシクロアルキル、置換基を有 していてもよい低級アルカノイル、置換基を 有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を 有していてもよい芳香族複素環基または置換 基を有していてもよいアロイルを表すか、ま たはR 5a とR 6a が隣接する窒素原子と一緒になって置換基を 有していてもよい含窒素複素環基を形成する )、-OR 7a (式中、R 7a  は置換基を有していてもよい低級アルカノイ ルまたは置換基を有していてもよいアリール を表す)またはヒドロキシ置換C 1-6 アルキルを表し、
R 3a は、ハロゲン、シアノ、アミノ、低級アルキ ルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、置換基を 有していてもよい低級アルキル、置換基を有 していてもよい低級アルコキシまたは置換基 を有していてもよい低級アルカノイルを表し 、
R 4a は、水素原子またはハロゲンを表す)で表さ るビフェニル誘導体またはその薬学的に許 される塩。

(10)naが1または2であり、R 2a が置換基を有していてもよい低級アルコキシ カルボニルである(9)記載のビフェニル誘導体 またはその薬学的に許容される塩。
(11)R 2a が置換基を有していてもよい脂肪族複素環基 である(9)記載のビフェニル誘導体またはその 薬学的に許容される塩。
(12)naが1であり、R 2a が置換基を有していてもよい脂肪族複素環基 であり、該脂肪族複素環基が含酸素複素環基 である(9)記載のビフェニル誘導体またはその 薬学的に許容される塩。
(13)naが1であり、R 2a が1つまたは同一もしくは異なる2つの置換基 有する脂肪族複素環基であり、該脂肪族複 環基が含酸素複素環基であり、該置換基が ドロキシ置換C 1-6 アルキルである(9)記載のビフェニル誘導体ま たはその薬学的に許容される塩。
(14)naが1であり、
R 2a が式(IVa)

(式中、pは1または2を表し、
R 11a およびR 12a は、同一または異なって、水素原子、ヒドロ キシまたは置換されていてもよい低級アルキ ルを表す)を表す(9)記載のビフェニル誘導体 たはその薬学的に許容される塩。

(15)R 11a がヒドロキシ置換C 1-6 アルキルであり、R 12a が水素原子である(14)記載のビフェニル誘導 またはその薬学的に許容される塩。
(16)R 11a およびR 12a が、同一または異なって、ヒドロキシ置換C 1-6 アルキルである(14)記載のビフェニル誘導体 たはその薬学的に許容される塩。
(17)naが1であり、R 2a が-CONR 5a R 6a (式中、R 5a  及びR 6a はそれぞれ前記と同義である)である(9)記載 ビフェニル誘導体またはその薬学的に許容 れる塩。
(18)naが2であり、R 2a が-OR 7a (式中、R 7a  は前記と同義である)である(9)記載のビフェ ル誘導体またはその薬学的に許容される塩
(19)naが1であり、R 2a がヒドロキシ置換C 1-6 アルキルである(9)記載のビフェニル誘導体ま たはその薬学的に許容される塩。
(20)R 3a がトリフルオロメトキシである(9)~(19)のいず かに記載のビフェニル誘導体またはその薬 的に許容される塩。
(21)R 3a が4’位に結合している(9)~(20)のいずれかに記 載のビフェニル誘導体またはその薬学的に許 容される塩。
(22)式(Ib)

(式中、nbは1または2を表し、
R 1b は、置換基を有していてもよい低級アルキル または置換基を有していてもよいアリールを 表し、
R 2b は、置換基を有していてもよい脂肪族複素環 基を表し、
R 3b は、シアノ、アミノ、低級アルキルアミノ、 ジ低級アルキルアミノ、置換基を有していて もよい低級アルキル、置換基を有していても よい低級アルコキシまたは置換基を有してい てもよい低級アルカノイルを表し、
R 4a は、水素原子またはハロゲンを表す)で表さ るビフェニル誘導体またはその薬学的に許 される塩。
(23)R 3b がトリフルオロメトキシである(22)のビフェ ル誘導体またはその薬学的に許容される塩
(24)式(Ic)

(式中、ncは1または2を表し、
R 1c は、置換基を有していてもよい低級アルカノ イルを表し、
R 2c は、置換基を有していてもよい低級アルコキ シを表し、
R 3c は、シアノ、アミノ、低級アルキルアミノ、 ジ低級アルキルアミノ、置換基を有していて もよい低級アルキル、置換基を有していても よい低級アルコキシまたは置換基を有してい てもよい低級アルカノイルを表し、
R 4c は、水素原子またはハロゲンを表す)で表さ るビフェニル誘導体またはその薬学的に許 される塩。

(25)R 3c がトリフルオロメトキシである(24)のビフェ ル誘導体またはその薬学的に許容される塩
(26)(9)~(25)のいずれかに記載のビフェニル誘導 体またはその薬学的に許容される塩を有効成 分として含有する医薬。
(27)(9)~(25)のいずれかに記載のビフェニル誘導 体またはその薬学的に許容される塩を有効成 分として含有するプロスタグランジンF 2 α受容体作動薬。
(28)(9)~(25)のいずれかに記載のビフェニル誘導 体またはその薬学的に許容される塩を有効成 分として含有する緑内障治療剤。
(29)(9)~(25)のいずれかに記載のビフェニル誘導 体またはその薬学的に許容される塩の有効量 を投与する工程を含む、緑内障の治療方法。
(30)(9)~(25)のいずれかに記載のビフェニル誘導 体またはその薬学的に許容される塩の有効量 を投与する工程を含む、プロスタグランジン F 2 α受容体の作動方法。

(31)緑内障治療剤の製造のための、(9)~(25)のい ずれかに記載のビフェニル誘導体またはその 薬学的に許容される塩の使用。
(32)プロスタグランジンF 2 α受容体作動薬の製造のための、(9)~(25)のい れかに記載のビフェニル誘導体またはその 学的に許容される塩の使用。
(33)(1)~(8)のいずれかに記載のビフェニル誘導 またはその薬学的に許容される塩の有効量 投与する工程を含む、緑内障の治療方法。
(34)(1)~(8)のいずれかに記載のビフェニル誘導 またはその薬学的に許容される塩を有効成 として含有する緑内障治療剤。
(35)緑内障治療剤の製造のための、(1)~(8)のい れかに記載のビフェニル誘導体またはその 学的に許容される塩の使用。
(36)(1)~(8)のいずれかに記載のビフェニル誘導 またはその薬学的に許容される塩の有効量 投与する工程を含む、プロスタグランジンF 2 α受容体の作動方法。
(37)プロスタグランジンF 2 α受容体作動薬の製造のための、(1)~(8)のいず れかに記載のビフェニル誘導体またはその薬 学的に許容される塩の使用。

 本発明により、ビフェニル誘導体または の薬学的に許容される塩を有効成分として 有するFP受容体作動薬等が提供される。

 以下、式(I)で表される化合物を化合物(I)と う。他の式番号の化合物についても同様で る。
 式(I)の各基の定義において、
 低級アルキル、ならびに低級アルコキシ、 級アルコキシカルボニル、低級アルカノイ 、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルア ノ及び低級アルキルスルホニルの低級アル ル部分としては、例えば直鎖または分岐状 炭素数1~10のアルキルがあげられ、より具体 的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロ ピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert- ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペン チル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニ ル、デシル等があげられる。ジ低級アルキル アミノの2つの低級アルキル部分は、同一で 異なっていてもよい。

 ヒドロキシ置換C 1-6 アルキルとしては、例えば炭素数1~6のアルキ ルの1~3個の水素原子がヒドロキシで置換され た基があげられる。炭素数1~6のアルキルとし ては、例えば前記低級アルキルの例示であげ た基のうち炭素数が1~6であるものが例示され る。ヒドロキシ置換C 1-6 アルキルにおけるヒドロキシの置換数は1で るのが好ましい。
 低級アルケニルとしては、例えば直鎖また 分岐状の炭素数2~10のアルケニルがあげられ 、より具体的にはビニル、アリル、1-プロペ ル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、 プテニル、オクテニル、ノネニル、デセニ 等があげられる。

 低級アルキニルとしては、例えば直鎖また 分岐状の炭素数2~10のアルキニルがあげられ 、より具体的にはエチニル、プロピニル、ブ チニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニ ル、オクチニル、ノニニル、デシニル等があ げられる。
 シクロアルキルとしては、例えば炭素数3~8 シクロアルキルがあげられ、より具体的に シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ チル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、 クロオクチル等があげられる。

 アリール、ならびにアロイル及びアリール ルホニルのアリール部分としては、例えば 素数6~14のアリールがあげられ、より具体的 にはフェニル、ナフチル、アズレニル、アン トリル等があげられる。
 脂肪族複素環基としては、例えば窒素原子 酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なく も1つの原子を含む5員または6員の単環性脂 族複素環基、3~8員の環が縮合した二環また 三環性で窒素原子、酸素原子及び硫黄原子 ら選ばれる少なくとも1つの原子を含む縮環 性脂肪族複素環基等があげられ、より具体的 にはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジ ニル、ピペリジノ、ピペリジニル、アゼパニ ル、1,2,5,6-テトラヒドロピリジル、イミダゾ ジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、 モピペラジニル、ピラゾリニル、オキシラ ル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ ラニル、5,6-ジヒドロ-2H-ピラニル、オキサ リジニル、モルホリノ、モルホリニル、チ キサゾリジニル、チオモルホリニル、2H-オ サゾリル、2H-チオキサゾリル、ジヒドロイ ドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒド ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリジニル ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベ ゾチオキサゾリル、ベンゾジオキソリニル テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソ ノリル、ジヒドロクロマニル、ジヒドロチ クロマニル、テトラヒドロキノキサリニル テトラヒドロキナゾリニル、ジヒドロベン ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、1,3-ジオ キサニル等があげられる。

 芳香族複素環基としては、例えば窒素原 、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少な とも1つの原子を含む5員または6員の単環性 香族複素環基、3~8員の環が縮合した二環ま は三環性で窒素原子、酸素原子及び硫黄原 から選ばれる少なくとも1つの原子を含む縮 環性芳香族複素環基等があげられ、より具体 的にはフリル、チエニル、ピロリル、イミダ ゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオ キサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル 、イソチアゾリル、チアジアゾリル、トリア ゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジ ニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジ ニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル 、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、 イソインドリル、インドリル、インダゾリル 、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル 、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミ ジニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジ ニル、イミダゾピリジニル、プリニル、キノ リニル、イソキノリニル、シンノリニル、フ タラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル 、ナフチリジニル等があげられる。

 含酸素複素環基としては、例えば前記脂 族複素環基の例示のうち、少なくとも1つの 酸素原子をその環内に有するものがあげられ 、より具体的にはオキシラニル、テトラヒド ロフラニル、テトラヒドロピラニル、5,6-ジ ドロ-2H-ピラニル、オキサゾリジニル、モル リノ、モルホリニル、ジヒドロクロマニル ジヒドロベンゾジオキサニル、1,3-ジオキソ ラニル、1,3-ジオキサニル等があげられる。

 隣接する窒素原子と一緒になって形成さ る含窒素複素環基としては、例えば少なく も1つの窒素原子を含む5員または6員の単環 複素環基(該単環性複素環基は、他の窒素原 子、酸素原子または硫黄原子を含んでいても よい)、3~8員の環が縮合した二環または三環 で少なくとも1つの窒素原子を含む縮環性複 環基(該縮環性複素環基は、他の窒素原子、 酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい )等があげられ、より具体的にはアジリジニ 、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジ 、アゼパニル、ピロリル、イミダゾリジニ 、イミダゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾ ニル、ピラゾリル、ピペラジニル、ホモピ ラジニル、オキサゾリジニル、2H-オキサゾ ル、チオキサゾリジニル、2H-チオキサゾリ 、モルホリノ、チオモルホリニル、ジヒド インドリル、ジヒドロイソインドリル、イ ドリル、イソインドリル、テトラヒドロキ リル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒド ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチオ サゾリル、ベンゾイミダゾリジニル、ベン イミダゾリル、ジヒドロインダゾリル、イ ダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピロロピ ジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピ ジニル、プリニル等があげられる。

 ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素 各原子を意味する。
 置換基を有していてもよい低級アルキル、 換基を有していてもよい低級アルケニル、 換基を有していてもよい低級アルキニル、 換基を有していてもよい低級アルコキシ、 換基を有していてもよい低級アルコキシカ ボニル、置換基を有していてもよい低級ア カノイル及び置換基を有していてもよい低 アルキルスルホニルにおける置換基として 、同一または異なって、例えば置換数1~3の ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シア 、カルボキシ、カルバモイル、-ONO 2 、C 3-8 シクロアルキル、C 6-14 アリール、脂肪族複素環基、芳香族複素環基 、C 1-10 アルコキシ、C 3-8 シクロアルコキシ、C 6-14 アリールオキシ、C 7-16 アラルキルオキシ、-ONO 2 で置換されていてもよいC 2-11 アルカノイルオキシ、C 7-15 アロイルオキシ、C 1-10 アルキルスルファニル、C 1-10 アルキルスルホニルオキシ、C 1-10 アルキルで置換されていてもよいC 6-14 アリールスルホニルオキシ、-NR X1 R Y1 (式中、R X1 及びR Y1 は同一または異なって、水素原子、C 1-10 アルキル、C 3-8 シクロアルキル、C 6-14 アリール、芳香族複素環基、C 7-16 アラルキル、C 2-11 アルカノイル、C 7-15 アロイル、C 1-10 アルコキシカルボニルまたはC 7-16 アラルキルオキシカルボニルを表す)、C 2-11 アルカノイル、C 7-15 アロイル、C 1-10 アルコキシカルボニル、C 6-14 アリールオキシカルボニル、C 1-10 アルキルカルバモイル及びジC 1-10 アルキルカルバモイルからなる群から選ばれ る置換基または置換数1~置換可能な数のハロ ンがあげられる。該置換基がハロゲンであ とき、置換数は1~6であるのが好ましく、1~3 あるのがより好ましい。

 置換基を有していてもよいアリール、置換 を有していてもよいアロイル、置換基を有 ていてもよいアリールスルホニル及び置換 を有していてもよい芳香族複素環基におけ 置換基としては、同一または異なって例え 置換数1~3の、ヒドロキシ、スルファニル、 トロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル C 1-10 アルキル、ハロゲン置換C 1-10 アルキル、ヒドロキシ置換C 1-10 アルキル、-ONO 2 、-ONO 2 置換C 1-10 アルキル、C 3-8 シクロアルキル、C 6-14 アリール、脂肪族複素環基、芳香族複素環基 、C 1-10 アルコキシ、ハロゲン置換C 1-10 アルコキシ、ヒドロキシ置換C 1-10 アルコキシ、C 3-8 シクロアルコキシ、C 6-14 アリールオキシ、C 7-16 アラルキルオキシ、C 2-11 アルカノイルオキシ、C 7-15 アロイルオキシ、C 1-10 アルキルスルファニル、-NR X2 R Y2 (式中、R X2 及びR Y2 はそれぞれ前記R X1 及びR Y1 と同義である)、C 2-11 アルカノイル、C 7-15 アロイル、C 1-10 アルコキシカルボニル、C 6-14 アリールオキシカルボニル、C 1-10 アルキルカルバモイル及びジC 1-10 アルキルカルバモイルからなる群から選ばれ る置換基、または置換数1~置換可能な数のハ ゲンがあげられる。該置換基がハロゲンで るとき、置換数は1~6であるのが好ましく、1 ~3であるのがより好ましい。

 置換基を有していてもよいシクロアルキル 置換基を有していてもよい脂肪族複素環基 び隣接する窒素原子と一緒になって形成さ る置換基を有していてもよい含窒素複素環 における置換基としては、同一または異な て、例えば置換数1~3の、オキソ、ヒドロキ 、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルボ シ、カルバモイル、-ONO 2 、以下の置換基群から選ばれる1つ~置換可能 数の置換基で置換されていてもよいC 1-10 アルキル(置換基群:ハロゲン、ヒドロキシ、C 1-10 アルキルスルホニルオキシ、C 1-10 アルキルで置換されていてもよいC 6-14 アリールスルホニルオキシ、及び-CH 2 -ONO 2 で置換されていてもよいC 7-15 アロイルオキシ)、C 3-8 シクロアルキル、C 6-14 アリール、脂肪族複素環基、芳香族複素環基 、C 1-10 アルコキシ、ハロゲン置換C 1-10 アルコキシ、ヒドロキシ置換C 1-10 アルコキシ、C 3-8 シクロアルコキシ、C 6-14 アリールオキシ、C 7-16 アラルキルオキシ、C 2-11 アルカノイルオキシ、C 7-15 アロイルオキシ、C 1-10 アルキルスルファニル、-NR X3 R Y3 (式中、R X3 及びR Y3 はそれぞれ前記R X1 及びR Y1 と同義である)、C 2-11 アルカノイル、C 7-15 アロイル、C 1-10 アルコキシカルボニル、C 6-14 アリールオキシカルボニル、C 1-10 アルキルカルバモイル及びジC 1-10 アルキルカルバモイルからなる群から選ばれ る置換基または置換数1~置換可能な数のハロ ンがあげられる。該置換基がハロゲンであ とき、置換数は1~6であるのが好ましく、1~3 あるのがより好ましい。

 ここで示したC 1-10 アルキル、ならびにC 1-10 アルコキシ、C 2-11 アルカノイルオキシ、C 1-10 アルキルスルファニル、C 2-11 アルカノイル、C 1-10 アルコキシカルボニル、C 1-10 アルキルスルホニルオキシ、C 1-10 アルキルカルバモイル及びジC 1-10 アルキルカルバモイルのC 1-10 アルキル部分としては、例えば前記低級アル キルの例示であげた基が例示される。ジC 1-10 アルキルカルバモイルにおける2つのC 1-10 アルキルは同一でも異なっていてもよい。

 C 3-8 シクロアルキル及びC 3-8 シクロアルコキシのシクロアルキル部分とし ては、例えば前記シクロアルキルの例示であ げた基が例示される。
 C 6-14 アリール、ならびにC 6-14 アリールオキシ、C 7-15 アロイル、C 7-15 アロイルオキシ、C 6-14 アリールオキシカルボニル及びC 6-14 アリールスルホニルオキシのアリール部分と しては、例えば前記アリールの例示であげた 基が例示される。

 C 7-16 アラルキル、ならびにC 7-16 アラルキルオキシ及びC 7-16 アラルキルオキシカルボニルのアラルキル部 分としては、例えば炭素数7~16のアラルキル あげられ、より具体的にはベンジル、フェ チル、フェニルプロピル、フェニルブチル フェニルペンチル、フェニルヘキシル、フ ニルヘプチル、フェニルオクチル、フェニ ノニル、フェニルデシル、ナフチルメチル ナフチルエチル、ナフチルプロピル、ナフ ルブチル、ナフチルペンチル、ナフチルヘ シル、アントリルメチル、アントリルエチ 等があげられる。

 脂肪族複素環基、芳香族複素環基及びハロ ンとしては、それぞれ例えば前記脂肪族複 環基、前記芳香族複素環基及び前記ハロゲ の例示であげた基が例示される。
 ハロゲン置換C 1-10 アルキル及びハロゲン置換C 1-10 アルコキシにおけるハロゲン置換C 1-10 アルキル部分としては、例えば前記低級アル キルの例示であげた基の1~置換可能な数の水 原子がハロゲンで置換された基があげられ 。

 ヒドロキシ置換C 1-10 アルキル及びヒドロキシ置換C 1-10 アルコキシにおけるヒドロキシ置換C 1-10 アルキル部分としては、例えば前記低級アル キルの例示であげた基の1~3個の水素原子がヒ ドロキシで置換された基があげられる。
 -ONO 2 置換C 1-10 アルキルとしては、例えば前記低級アルキル の例示であげた基の1~3個の水素原子が-ONO 2 で置換された基があげられる。

 化合物(I)の各基において、
 R 1 としては、置換基を有していてもよいアルカ ノイル等が好ましく、アセチル、プロピオニ ル、トリフルオロアセチル等がより好ましい 。
 R 2 としては、低級アルコキシカルボニル、置換 基を有していてもよい脂肪族複素環基等が好 ましく、メトキシカルボニル、置換基を有し ていてもよい1,3-ジオキソラニル、置換基を していてもよい1,3-ジオキサニル等がより好 しい。

 R 3 としては、置換基を有していてもよい低級ア ルコキシ等が好ましく、4-トリフルオロメト シ等がより好ましい。
 nとしては、1~5の整数であることが好ましく 、1または2であることがより好ましい。
 化合物(I)としては、上記で示した好ましいR 1 、R 2 、及びR 3 の基ならびにnの値がそれぞれ組み合わされ 化合物が好ましい。

 化合物(Ia)の各基において、R 1a としてはアセチル、プロピオニル、トリフル オロアセチル等が好ましく、R 2a 及びR 3a としてはそれぞれ前記R 2 及びR 3 の好ましい例としてあげたものが好ましく、 naとしては1または2であることが好ましい。
 化合物(Ia)としては、上記で示した好ましい R 1a 、R 2a 、及びR 3a の基ならびにnaの値がそれぞれ組み合わされ 化合物が好ましい。

 化合物(Ib) の各基において、R 2b としては置換基を有していてもよい1,3-ジオ ソラニル、置換基を有していてもよい1,3-ジ キサニル等が好ましく、R 3b としては前記R 3 の好ましい例としてあげたものが好ましい。
 化合物(Ic) の各基において、R 1c してはアセチル、プロピオニル、トリフルオ ロアセチル等が好ましく、R 3c としては前記R 3 の好ましい例としてあげたものが好ましい。

 化合物(I)の薬学的に許容される塩は、例 ば薬学的に許容される酸付加塩、金属塩、 ンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ 付加塩等を包含する。化合物(I)の薬学的に 容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩 臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩 の無機酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイ 酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、安息香酸 、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩等があ られ、薬学的に許容される金属塩としては 例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアル リ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩 のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、 鉛塩等があげられ、薬学的に許容されるア モニウム塩としては、例えばアンモニウム テトラメチルアンモニウム等の塩があげら 、薬学的に許容される有機アミン付加塩と ては、例えばモルホリン、ピペリジン等の 加塩があげられ、薬学的に許容されるアミ 酸付加塩としては、例えばリジン、グリシ 、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グ タミン酸等の付加塩があげられる。

 FP受容体作動薬は、例えば緑内障治療剤 高眼圧症治療剤[例えば、「Preclinical pharmacol ogy of AL-12182, a new ocular hypotensive 11-oxa pro staglandin analog」Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics, 2006 Oct;22(5):291-309]、陣痛誘発剤 陣痛促進剤、分娩促進剤、月経困難症治療 [例えば、「Prostaglandin F2alpha and its receptor as activators of human decidua」Seminars in Reproduc tive Medicine, 2007 Jan;25(1):60-8]、骨粗鬆症治療 [例えば、「The design and synthesis of selective  prostaglandin analogs as bone anabolic agents for t he potential treatment of osteoporosis」Advances in E xperimental Medicine and Biology, 2002;507:303-7]、日 け誘導剤、白髪防止剤[例えば、「Effects of PGF2alpha on human melanocytes and regulation of the  FP receptor by ultraviolet radiation」Experimental C ell Research, 2005 Apr 1;304(2):407-16]、発毛促進 、睫毛伸長剤[例えば、「Prostanoid receptors in  anagen human hair follicles」Experimental Dermatology , 2008 Jan;17(1):63-72]等として有用である。

 次に化合物(I)の製造法について説明する。
 なお、以下に示す製造法において、定義し 基が該製造法の条件下で変化するかまたは 製造法を実施するのに不適切な場合、有機 成化学で常用される保護基の導入及び除去 法[例えば、プロテクティブ・グループス・ イン・オーガニック・シンセシス第4版(Protect ive Groups in Organic Synthesis, forth edition)、グ ーン(T. W. Greene)著、John Wiley & Sons Inc. (1999年)等に記載の方法]等を用いることによ 、目的化合物を製造することができる。ま 、必要に応じて置換基導入等の反応工程の 序を変えることもできる。

 化合物(I)は、例えば以下に示す製造法1及び 2等によって得ることができる。
製造法1
 化合物(I)は、例えば化合物(II)から、以下の 工程により製造することができる。

 (式中、R 1 、R 2 、R 3 、m及びnはそれぞれ前記と同義であり、R 15 はベンジル、アリル、メトキシメチル、テト ラヒドロピラニル、メチルチオメチル、tert- チルジメチルシリル、アセチル及びベンゾ ル等の保護基を表す)
 化合物(I)は、化合物(II)から公知の方法[例 ば、プロテクティブ・グループス・イン・ ーガニック・シンセシス第4版、グリーン著 ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・イン ーポレイテッド(2006年)等に記載の方法]によ り製造することができる。

 化合物(II)のうち、R 15 がアリルである化合物(IId)を不活性溶媒中、 えばビス(トリフェニルホスフィン)パラジ ム(II)ジクロリド等のパラジウム錯体とギ酸 ンモニウム等のギ酸塩の組み合わせ、例え トリブチルスズヒドリド等の典型金属水素 物、例えばモルホリン等の二級アミン、例 ばジメドン等の活性メチレン化合物等の求 剤等で処理することにより化合物(I)を得る とができる。不活性溶媒としては、例えば トラヒドロフラン(THF)、酢酸、1,4-ジオキサ 等があげられる。これらの処理は、通常室 から用いる溶媒の沸点の間の温度で、1分間 ~24時間行われる。

 また、化合物(IId)を、例えば酢酸、ギ酸 の有機酸中またはそれらとTHFの混合溶媒中 例えばトリフェニルホスフィン等の配位子 在下または非存在下、例えば酢酸パラジウ (II)で処理するか、あるいは例えばテトラキ (トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)等 パラジウム錯体、二酸化セレン等で処理す ことにより化合物(I)を得ることもできる。 れらの処理は、通常室温から用いる溶媒の 点の間の温度で、1分間~24時間行われる。

 また、化合物(II)のうち、R 15 がメトキシメチルである化合物(IIe)を溶媒中 例えば塩酸、酢酸等の酸で処理することに り化合物(I)を得ることもできる。溶媒とし は、例えば水、メタノール、2-プロパノー 等のプロトン性溶媒、これらと1,4-ジオキサ 等の不活性溶媒との混合溶媒等があげられ 。これらの処理は、通常0 ℃から用いる溶 の沸点の間の温度で、5分間~24時間行われる 。

 また、化合物(II)のうち、R 15 がベンジルである化合物(IIf)を溶媒中、例え パラジウム炭素、パラジウム炭素エチレン アミン複合体、酸化白金、ラネーニッケル の金属触媒存在下、水素または例えばギ酸 ンモニウム、ギ酸トリエチルアンモニウム リン酸二水素ナトリウム、ヒドラジン等の 素源で処理することにより化合物(I)を得る ともできる。溶媒としては、例えば水、メ ノール、2-プロパノール等のプロトン性溶 、酢酸エチル、THF、N,N-ジメチルホルムアミ (DMF)等の非プロトン性溶媒等があげられる これらの処理は、通常0 ℃から用いる溶媒 沸点の間の温度で、5分間~200時間行われる。 水素源が水素であるとき、反応器内の水素の 分圧は0.01 MPaから1 MPaの間であるのが好まし い。

 なお、化合物(II)は、参考例記載の方法もし くは公知の方法[例えば、コンプリヘンシブ オーガニック・トランスフォーメーション 第二版(Comprehensive Organic Transformations, second edition)、ラロック(R. C. Larock)著、ジョン・ イリー・アンド・サンズ・インコーポレイ ッド(John Wiley & Sons Inc.)(1999年)等に記載 の方法]またはそれらに準じた方法により得 こともできる。
製造法2
 化合物(I)は、例えば以下の工程により製造 ることもできる。

[式中、R 1 、R 2 、R 3 、m及びnはそれぞれ前記と同義であり、Xはハ ロゲン(該ハロゲンは前記と同義である)を表 、Yは-B(OR 13 ) 2 (式中、R 13 は水素原子または低級アルキルを表し、該低 級アルキルは前記と同義であり、R 13 のそれぞれは同一または異なっていてもよい )または-Sn(R 14 ) 3 (式中、R 14 は低級アルキルを表し、該低級アルキルは前 記と同義であり、R 14 のそれぞれは同一または異なっていてもよい )を表す]
 化合物(I)は、化合物(III)と1~10当量の化合物( IV)とを、触媒存在下、必要に応じて例えば炭 酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸フッ化セ シウム等の炭酸塩存在下、不活性溶媒中で反 応させることにより得ることができる。

 触媒としては、例えばビス(トリ-o-トリル ホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、ビス( トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジク リド、テトラキス(トリフェニルホスフィン )パラジウム(II)、ビス[1,1’-ビス(ジフェニル スフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロ ド=ジクロロメタン錯体等の遷移金属触媒、 トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウ と2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニルの 組み合わせ、トリス(ジベンジリデンアセト )ジパラジウムとトリフェニルホスフィンの み合わせ、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2 ’,6’-ジメトキシビフェニルと酢酸パラジウ ム(II)との組み合わせ等があげられ、化合物(I II)に対して、好ましくは0.001~1当量用いられ 。不活性溶媒としては、例えばジクロロメ ン、DMF、1,2-ジメトキシエタン、水、これら 混合溶媒等があげられる。これらの反応は 通常-50 ℃から用いる溶媒の沸点の間の温 で、5分間~24時間行われる。

 なお、化合物(III)は公知の方法[例えば、コ プリヘンシブ・オーガニック・トランスフ ーメーションズ第二版、ラロック著、ジョ ・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポ イテッド(1999年)等に記載の方法]もしくはそ れらに準じた方法により得ることができる。
製造法3
 化合物(I)のうち、硝酸エステル体である化 物(Ih)は、例えば以下の工程により製造する ことができる。

{式中、R 1 、R 3 、m及びnはそれぞれ前記と同義であり、Zは以 下のR 2i から水素原子を1つ除いて形成される基を表 [R 2i :置換基を有していてもよい低級アルキル、 換基を有していてもよい低級アルケニル、 換基を有していてもよい低級アルキニル、 換基を有していてもよいシクロアルキル、 換基を有していてもよい低級アルカノイル 置換基を有していてもよい低級アルコキシ ルボニル、置換基を有していてもよいアリ ル、置換基を有していてもよいアロイル、 換基を有していてもよいアリールスルホニ 、置換基を有していてもよい脂肪族複素環 、置換基を有していてもよい芳香族複素環 、-CONR 4 R 5 (式中、R 4 及びR 5 はそれぞれ前記と同義である)、-NR 6 R 7 (式中、R 6 及びR 7 はそれぞれ前記と同義である)及び-OR 10 (式中、R 10 は前記と同義である)を表す]、X 1 はメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホ ニルオキシ、パラトルエンスルホニルオキシ 、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表 し、Y 1 は結合または低級アルキレン(該低級アルキ ンは、前記低級アルキルの定義から水素原 を1つ除いたものと同義である)を表す。ここ で、置換基を有していてもよい低級アルキル 、置換基を有していてもよい低級アルケニル 、置換基を有していてもよい低級アルキニル 、置換基を有していてもよいシクロアルキル 、置換基を有していてもよい低級アルカノイ ル、置換基を有していてもよい低級アルコキ シカルボニル、置換基を有していてもよいア リール、置換基を有していてもよいアロイル 、置換基を有していてもよいアリールスルホ ニル、置換基を有していてもよい脂肪族複素 環基及び置換基を有していてもよい芳香族複 素環基は、ぞれぞれ前記と同義である}

 化合物(Ih)は、化合物(Ig)を不活性溶媒中 1~20当量の硝酸塩と反応させることにより得 ことができる。硝酸塩としては例えば硝酸 トリウム、硝酸カリウム、硝酸銀、硝酸ア モニウム、硝酸セシウム等があげられる。 活性溶媒としては、例えばDMF、N,N-ジメチル アセトアミド、1,3-ジメチル-2-イミダゾリド (DMI)、N-メチルピロリドン、アセトニトリル THF、1,2-ジメトキシエタン、これらの混合溶 媒等があげられる。これらの反応は、通常0  ℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分 ~24時間行われる。

 上記各製造法における中間体及び目的化合 は、有機合成化学で常用される分離精製法 例えば、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、 結晶、各種クロマトグラフィー等に付して 離精製することができる。また、中間体に いては特に精製することなく次の反応に供 ることも可能である。
 化合物(I)の中には、幾何異性体、光学異性 等の立体異性体、互変異性体等が存在し得 ものもあるが、本発明のプロスタグランジ F 2 α受容体作動薬及び緑内障治療剤には、これ を含め、全ての可能な異性体及びそれらの 合物が使用できる。

 化合物(I)の塩を取得したいとき、化合物(I) 塩の形で得られるときはそのまま精製すれ よく、また、遊離の形で得られるときは、 合物(I)を適当な溶媒に溶解または懸濁し、 または塩基を加えることにより塩を形成さ て単離、精製すればよい。
 また、化合物(I)及びその薬学的に許容され 塩は、水または各種溶媒との付加物の形で 在することもあるが、これらの付加物も本 明のプロスタグランジンF 2 α受容体作動薬及び緑内障治療剤に使用でき 。

 本発明によって得られる化合物(Ia) 、(Ib) および (Ic)の具体例を表1-1、表1-2、表1-3、表 1-4、表1-5及び表1-6に示す。また、本発明で用 いられる化合物(I)の具体例を表2に示す。た し、本発明に使用できる、または本発明の 合物はこれらに限定されるものではない。 お、表中でMeはメチルを表す。

 次に、代表的な化合物(I)の薬理作用につい 試験例により具体的に説明する。
試験例1:FP受容体作動活性の測定
(1)サルFP受容体遺伝子のクローニング
 サルゲノムDNAを鋳型としてPCR法でFP遺伝子 クローニングを行った。
 サルFP受容体遺伝子の配列情報は、遺伝子 列データベースRefSeqに登録されているもの 参考にした(Accession No. XM001104323)。サルFP受 体遺伝子はオープンリーディングフレーム( ORF)中に1つのイントロンを含むため、5’側ORF 及び3’側ORFに分割して、それぞれをPCR法で ローニングした。5’側ORFのクローニングに 、合成DNAプライマーであるmky-FP-f(配列番号1 )及びmky-FP-r2(配列番号2)を使用した。100 ngの ルゲノムDNAに、該プライマーを各20 pmolず 添加し、Pyrobest DNA polymerase(宝酒造社製)を 用して、PCR反応をサーマルサイクラーDNA Eng ine PTC-200(MJ Research製)にて行った(反応条件:94  ℃で30秒間、68 ℃で30秒間、72 ℃で30秒間 35サイクル)。そのPCR産物をアガロースゲル 気泳動し、約0.8 kbの5’側ORFのDNA断片を回収 した。3’側ORFのクローニングには、合成DNA ライマーであるmky-FP-f2(配列番号3)及びmky-FP-r (配列番号4)を使用した。PCR反応及びDNA断片の 回収は5’側ORFのDNA断片の場合と同様に行い 約0.3 kbの3’側ORFのDNA断片を回収した。

 回収した5’側ORFのDNA断片と3’側ORFのDNA 片を混合したものを鋳型としたPCR法で、全 ORFをクローニングした。ORF全長の増幅には 合成DNAプライマーであるmky-FP-f(配列番号1)及 びmky-FP-r(配列番号4)を使用した。この場合、 伝子の5’末端にHindIIIサイトが、3’末端にN otIサイトが付加される。回収した5’側ORFのDN A断片及び3’側ORFのDNA断片に該プライマーを 20 pmolずつ添加し、Pyrobest DNA polymeraseを使 して、PCR反応をサーマルサイクラーDNA Engin e PTC-200にて行った(反応条件:94 ℃で30秒間、 68 ℃で30秒間、72 ℃で1分間を20サイクル)。 られたPCR産物をアガロースゲル電気泳動し 約1.1 kbのDNA断片を回収した後、プラスミド ベクターであるpCR-Blunt(インビトロジェン社 )を用いて、サルFP受容体遺伝子をクローニ グした。

(2)サルFP受容体アッセイ細胞の構築
 サルFP受容体アッセイ細胞の構築には、KJMGE R8細胞を宿主細胞として用いた。サルFP受容 誘導発現プラスミドの構築には、17β-エスト ラジオールによる誘導発現が可能な誘導発現 ベクターであるpAGal9-nd(WO03/087366)を用いた。G q蛋白質発現プラスミドの構築には、構成的 発現が可能な発現ベクターであるpAMohベク ー(WO03/087366)を用いた。pAGal9-nd及びpAMohは、 れぞれGeneticin耐性遺伝子、Hygromycin B耐性遺 子を含む。また、両ベクターはKJMGER8細胞に おいてエピゾーマルに維持される性質をもつ 。該宿主ベクター系については、WO03/087366に 細に記載されている。

 pCR-BluntベクターからHindIIIとNotIの制限酵素 用いてサルFP受容体をコードする挿入断片を 得た。Ligation-high(東洋紡製)を用いて、これら の断片をpAGal9-ndのHindIIIとNotI切断部位に挿入 た。このようにして、サルFP受容体誘導発 プラスミドpAGal9-mkyFPを構築した。
 PCR法を用いてヒトGαqをコードするDNAをクロ ーニングし、発現ベクターpAMohに組み込むこ により、ヒトGαq発現プラスミドpAMoh-Gqを構 した。ヒトGαqの配列情報は、遺伝子配列デ ータベースRefSeqに登録されているものを参考 にした (Accession No. NM_002072.)。

 KJMGER8細胞は、2.0 μg/mL Blasticidin S(科研 薬社製)を添加したRPMI・ITPSG培地[RPMI1640培地( 日水製薬社製)に、40分の1量の7.5% 炭酸水素 トリウム、3% 200 mmol/L L-グルタミン溶液(イ ンビトロジェン社製)、10 mmol/L 4-(2-ヒドロキ シエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸(HEPE S)、0.5%ペニシリン・ストレプトマイシン溶液 (インビトロジェン社製)、3 μg/mLインシュリ 、5μg/mLトランスフェリン、5 mmol/L ピルビ 酸ナトリウム、125 nmol/L亜セレン酸ナトリ ム、1 mg/mLガラクトースを添加した培地]で 養した。

 エレクトロポレーション法を用いて、1.6×10 6 個のKJMGER8細胞に、サルFP受容体誘導発現プラ スミドpAGal9-mkyFP(2μg)とヒトGαq発現プラスミ pAMoh-Gq(2μg)を共導入し、1日後に選択培地[2.0 μg/ml blastcidin S、0.3 mg/mL hygromycin B(和光純 薬:大阪)と0.5 mg/mL geneticin(インビトロジェン 社製)を含むRPMI・ITPSG培地]に培地交換し、10 間以上培養を継続することによって、安定 質転換細胞(サルFP受容体アッセイ細胞)を取 した。また、pAGal9-mkyFPの代わりに誘導発現 クターpAGal9-ndを導入した安定形質転換細胞( コントロール細胞)を構築した。
(3)カルシウム変動アッセイ
 試験化合物のFP受容体作動活性を測定する めに、サルFP受容体アッセイ細胞を用いたカ ルシウム変動アッセイを実施した。

 カルシウム変動アッセイを実施する24時間 に、サルFP受容体アッセイ細胞に17β-エスト ジオール(シグマ社製)(最終濃度10 nmol/L)を 加し、サルFP受容体の発現を誘導した。該サ ルFP受容体発現細胞を10 mmol/L HEPES(pH 7.0)を むHanks’balanced salt solution(インビトロジェ 社製)(以下、洗浄用バッファーと呼ぶ)で洗 した。次に洗浄用バッファーで20倍希釈した カルシウム3アッセイバルクキット試薬(モレ ュラーデバイス社製)に細胞を懸濁し、細胞 密度を2×10 5 細胞/mLとした。懸濁した細胞を40μL/穴(1×10 4 細胞/穴)ずつ384-well assay plate(グライナー社 )に播種し、1時間インキュベートした。次に FDSS6000(浜松ホトニクス社製)を用いて、細胞 100μmol/Lの試験化合物溶液を2 μL添加し、2分 間細胞内カルシウム変動を測定した。該測定 法において、細胞内カルシウム変動は蛍光強 度の変動として検出される。

 試験化合物による細胞内カルシウム変動の 性化率を以下の式より算出し、さらにEC 50 値またはEC 10 値を算出した。

F100:試験物質としてLatanoprost acid(ケイマンケ カル社製)を添加した場合の最大蛍光強度
F0:試験化合物を添加しない場合の最大蛍光強 度
Fs:試験化合物を添加した場合の最大蛍光強度
 化合物1~26、30~53、及び2Aは、EC 10 <30μmol/Lであった。

 また、コントロール細胞を用いて同様の試 を実施した結果、カルシウム変動は見られ かった。以上の結果から、化合物(I)はFP受 体作動活性を有することがわかる。
試験例2:眼圧降下作用の測定
 化合物(I)の眼圧降下作用を、正常眼圧サル 用いて評価した。
 5匹の雄の正常眼圧カニクイザル(5歳齢以上) を拘束椅子に座るように訓練し、化学的に拘 束することなく実験手順に順応するよう調教 した。眼科用表面麻酔剤ベノキシール(登録 標)0.4%液(参天製薬製)で軽く角膜麻酔した後 空圧圧平式眼圧計Model 30 Classic(ライカート 社製)を用いて、両眼の眼圧を測定した。

 片眼には0.1 mmol/Lリン酸バッファー(pH 7.4) 溶解した試験化合物を局所投与した。反対 には0.1 mmol/Lリン酸バッファー(pH 7.4)を同様 に投与した。基準眼圧を投与直前に測定し、 投与後2から6時間後に眼圧を測定した。
 化合物のうちの1つを投与した眼においては 、点眼4時間後をピークとして明確な眼圧降 が確認された。一方で、リン酸バッファー 与眼においては、明らかな眼圧変動は確認 れなかった。

 以上の結果から、化合物(I)は眼圧降下作用 示すことが確認された。
 化合物(I)またはその薬学的に許容される塩 、そのまま単独で投与することも可能であ が、通常各種の医薬製剤として提供するの 望ましい。また、それら医薬製剤は、動物 たは人に使用されるものである。
 本発明に係わる医薬製剤は、活性成分とし 化合物(I)またはその薬学的に許容される塩 単独で、または任意の他の治療のための有 成分との混合物として含有することができ 。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬 的に許容される一種またはそれ以上の担体( 例えば、希釈剤、溶剤、賦形剤等)と一緒に 合し、製剤学の技術分野においてよく知ら ている任意の方法により製造される。

 投与経路としては、治療に際し最も効果的 ものを使用するのが望ましく、経口または 例えば静脈内等の非経口をあげることがで る。
 投与形態としては、例えば錠剤、注射剤等 あげられる。
 経口投与に適当な、例えば錠剤等は、乳糖 の賦形剤、澱粉等の崩壊剤、ステアリン酸 グネシウム等の滑沢剤、ヒドロキシプロピ セルロース等の結合剤等を用いて製造でき 。

 非経口投与に適当な、例えば注射剤等は、 溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖 液の混合液等の希釈剤または溶剤等を用い 製造できる。
 化合物(I)またはその薬学的に許容される塩 投与量及び投与回数は、投与形態、患者の 齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは 篤度等により異なるが、通常経口の場合、 人一人あたり、0.01~1000 mg、好ましくは0.05~1 00 mgの範囲で、1日1回ないし数回投与する。 脈内投与等の非経口投与の場合、成人一人 たり0.001~1000 mg、好ましくは0.01~100 mgを1日1 回ないし数回投与する。しかしながら、これ ら投与量及び投与回数に関しては、前述の種 々の条件により変動する。

 以下、本発明を実施例及び参考例によりさ に具体的に説明するが、本発明の範囲はこ らの実施例に限定されることはない。
 なお、実施例及び参考例で用いられるプロ ン核磁気共鳴スペクトル( 1 H NMR)は、270 MHzまたは300 MHzで測定されたも であり、化合物及び測定条件によって交換 プロトンが明瞭には観測されないことがあ 。なお、シグナルの多重度の表記としては 常用いられるものを用いるが、brとは見か 上幅広いシグナルであることを表す。

 化合物1A、2A、3A、4A及び5Aは、それぞれWO2005 /06322記載の実施例125、287、69、151及び299に従 て合成することができる。
 化合物1~53の合成例を実施例1~53に、それら 原料の合成例を参考例1~28および参考例30~53 示す。

参考例1:6-アセチル-3,5-ビス(ベンジルオキシ)- 2-(4-トリフルオロメトキシフェニル)フェニル 酢酸メチル(化合物1-a)
(工程1)市販の3,5-ジヒドロキシフェニル酢酸 チル(化合物1-a-a, 3 g, 16.47 mmol)をアセトン( 100 mL)に溶解し、ベンジルブロミド(7.8 mL, 65 .87 mmol)と炭酸カリウム(13.7 g, 98.8 mmol)を加 、60 ℃にて2時間攪拌した。反応混合物を 温まで冷却し、水を加えて、酢酸エチルで 出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減 下で留去した。残渣にヘキサン(100 mL)を加 、氷浴にて1時間攪拌した。析出した固体を 取し、減圧乾燥させ、3,5-ビス(ベンジルオ シ)フェニル酢酸メチル(化合物1-a-b, 4.7 g, 8 0%)を得た。
ESI-MS (m/z): 363 (M+H) + .

(工程2)化合物1-a-b(4.7 g, 12.96 mmol)をジクロロ メタン(47 mL)に溶解し、氷浴にて冷却し、無 酢酸(2.45 mL, 25.93 mmol)と三フッ化ホウ素エ テル錯体(3.28 mL, 25.93 mmol)を加え、氷浴に 4時間攪拌した。反応混合物に水を加えて、 酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水 で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカ ゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘキ ン=0/1~1/3)にて精製し、6-アセチル-3,5-ビス(ベ ンジルオキシ)フェニル酢酸メチル(化合物1-a- c, 4.54 g, 87%)を得た。
ESI-MS (m/z): 405 (M+H) + .

(工程3)化合物1-a-c(4.5 g, 11.27 mmol)をDMF(45 mL) 溶解し、N-ブロモスクシンイミド(1.98 g, 11. 27 mmol)を加え、3時間攪拌した。反応混合物 水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機 を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグ シウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した 残渣にジエチルエーテル(10 mL)を加え、氷浴 にて1時間リスラリーした。固体を濾取し、 圧乾燥させ、6-アセチル-3,5-ビス(ベンジルオ キシ)-2-ブロモフェニル酢酸メチル(化合物1-a- d, 4.65 g, 87%)を得た。
ESI-MS (m/z): 483, 485 (M+H) + .

(工程4)化合物1-a-d(1 g, 2.07 mmol)を1,2-ジメト シエタン(18 mL)と水(1.5 mL)の混合溶媒に溶解 し、4-トリフルオロメトキシフェニルボロン (596 mg, 2.90 mmol)、炭酸セシウム(1.95 g, 5.99  mmol)及びビス(トリ-o-トリルホスフィン)パラ ジウム(II)ジクロリド(49 mg, 0.062 mmol)を加え 、80 ℃で6時間攪拌した。反応混合物をセ イトを通して濾過し、濾液に水を加え、酢 エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で 浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し 溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲ クロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘキサン= 0/1~1/3)にて精製し、化合物1-a(1.02 g, 87%)を得 。
ESI-MS (m/z): 565 (M+H) + .

参考例2:6-アセチル-3,5-ビス(ベンジルオキシ)- 2-(3,4-ジフルオロフェニル)フェニル酢酸メチ (化合物2-a)
 参考例1の工程4と同様にして、化合物1-a-d ( 100 mg, 0.207 mmol)から、3,4-ジフルオロフェニ ボロン酸(46 mg, 0.288 mmol)、炭酸セシウム(19 5 mg, 0.597 mmol)及びビス(トリ-o-トリルホスフ ィン)パラジウム(II)ジクロリド(4.9 mg, 0.0062  mmol)を用いて、化合物2-a(91 mg, 86%)を得た。
ESI-MS (m/z): 517 (M+H) + .

参考例3:6-アセチル-3,5-ビス(ベンジルオキシ)- 2-(4-フルオロフェニル)フェニル酢酸メチル( 合物3-a)
 参考例1の工程4と同様にして、化合物1-a-d(10 0 mg, 0.207 mmol)から、4-フルオロフェニルボ ン酸(42 mg, 0.30 mmol)、炭酸セシウム(195 mg,  0.60 mmol)及びビス(トリ-o-トリルホスフィン) ラジウム(II)ジクロリド(4.9 mg, 0.0062 mmol)を いて、化合物3-a(80 mg, 78%)を得た。
ESI-MS (m/z): 499 (M+H) + .

参考例4:6-アセチル-3,5-ビス(ベンジルオキシ)- 2-(4-トリフルオロメチルフェニル)フェニル酢 酸メチル(化合物4-a)
 参考例1の工程4と同様にして、化合物1-a-d(10 0 mg, 0.207 mmol)から、4-トリフルオロメチル ェニルボロン酸(55 mg, 0.288 mmol)、炭酸セシ ム(195 mg, 0.60 mmol)及びビス(トリ-o-トリル スフィン)パラジウム(II)ジクロリド(4.9 mg, 0 .0062 mmol)を用いて、化合物4-a(80 mg, 71%)を得 。
ESI-MS (m/z): 549 (M+H) + .

参考例5:6-アセチル-3,5-ビス(ベンジルオキシ)- 2-(4-クロロフェニル)フェニル酢酸メチル(化 物5-a)
 参考例1の工程4と同様にして、化合物1-a-d(10 0 mg, 0.207 mmol)から、4-クロロフェニルボロ 酸(45 mg, 0.288 mmol)、炭酸セシウム(195 mg, 0. 60 mmol)及びビス(トリ-o-トリルホスフィン)パ ジウム(II)ジクロリド(4.9 mg, 0.0062 mmol)を用 いて、化合物5-a(86 mg, 81%)を得た。
ESI-MS (m/z): 515 (M+H) + .

参考例6:6-アセチル-3,5-ビス(ベンジルオキシ)- 2-(4-メトキシフェニル)フェニル酢酸メチル( 合物6-a)
 参考例1の工程4と同様にして、化合物1-a-d(10 0 mg, 0.207 mmol)から、4-メトキシフェニルボ ン酸(44 mg, 0.288 mmol)、炭酸セシウム(195 mg, 0.60 mmol)及びビス(トリ-o-トリルホスフィン) ラジウム(II)ジクロリド(4.9 mg, 0.0062 mmol)を 用いて、化合物6-a(50 mg, 48%)を得た。
ESI-MS (m/z): 511 (M+H) + .

参考例7:6-アセチル-3,5-ビス(ベンジルオキシ)- 2-(4-ジメチルアミノフェニル)フェニル酢酸メ チル(化合物7-a)
 参考例1の工程4と同様にして、化合物1-a-d(10 0 mg, 0.207 mmol)から、4-ジメチルアミノフェ ルボロン酸(51 mg, 0.31 mmol)、炭酸セシウム(1 35 mg, 0.414 mmol)及びビス[1,1’-ビス(ジフェニ ルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジク ロリド=ジクロロメタン錯体(8.4 mg, 0.0104 mmol )を用いて、化合物7-a(30 mg, 28%)を得た。
ESI-MS (m/z): 524 (M+H) + .

参考例8:6-アセチル-3,5-ビス(ベンジルオキシ)- 2-(4-メチルフェニル)フェニル酢酸メチル(化 物8-a)
 参考例1の工程4と同様にして、化合物1-a-d(10 0 mg, 0.207 mmol)から、4-メチルフェニルボロ 酸(42 mg, 0.31 mmol)、炭酸セシウム(135 mg, 0.4 14 mmol)及びビス[1,1’-ビス(ジフェニルホスフ ィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド= クロロメタン錯体(8.4 mg, 0.0104 mmol)を用い 、化合物8-a(70 mg, 67%)を得た。
ESI-MS (m/z): 495 (M+H) + .

参考例9:6-アセチル-2-(4-アセチルフェニル)-3,5 -ビス(ベンジルオキシ)フェニル酢酸メチル( 合物9-a)
 参考例1の工程4と同様にして、化合物1-a-d(10 0 mg, 0.207 mmol)から、4-アセチルフェニルボ ン酸(51 mg, 0.31 mmol)、炭酸セシウム(135 mg,  0.414 mmol)及びビス[1,1’-ビス(ジフェニルホス フィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド =ジクロロメタン錯体(8.4 mg, 0.0104 mmol)を用 て、化合物9-a(80 mg, 74%)を得た。
ESI-MS (m/z): 523 (M+H) + .

参考例10:6-アセチル-3,5-ビス(ベンジルオキシ) -2-(2,4-ジフルオロフェニル)フェニル酢酸メチ ル(化合物10-a)
 参考例1の工程4と同様にして、化合物1-a-d(10 0 mg, 0.207 mmol)から、2,4-ジフルオロフェニル ボロン酸(65 mg, 0.414 mmol)、炭酸セシウム(135 mg, 0.414 mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィ -2’,6’-ジメトキシビフェニル(17 mg, 0.041  mmol)及び酢酸パラジウム(II)(4.7 mg, 0.021 mmol) 用いて、化合物10-a(91 mg, 85%)を得た。
ESI-MS (m/z): 517 (M+H) + .

参考例11:6-アセチル-3,5-ビス(ベンジルオキシ) -2-(4-エチルフェニル)フェニル酢酸メチル(化 物11-a)
 参考例1の工程4と同様にして、化合物1-a-d(10 0 mg, 0.207 mmol)から、4-エチルフェニルボロ 酸(62 mg, 0.414 mmol)、炭酸セシウム(135 mg, 0. 414 mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’, 6’-ジメトキシビフェニル(17 mg, 0.041 mmol)及 び酢酸パラジウム(II)(4.7 mg, 0.021 mmol)を用い て、化合物11-a(60 mg, 57%)を得た。
ESI-MS (m/z): 509 (M+H) + .

参考例12:6-アセチル-3,5-ビス(ベンジルオキシ) -2-(4-エトキシフェニル)フェニル酢酸メチル( 合物12-a)
(工程1)参考例1の工程4と同様にして、化合物1 -a-d(500 mg, 1.03 mmol)から、4-ヒドロキシフェ ルボロン酸(284 mg, 2.06 mmol)、炭酸セシウム( 671 mg, 2.06 mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフ ノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル(85 mg, 0.20 6mmol)及び酢酸パラジウム(II)(23 mg, 0.103 mmol) 用いて、6-アセチル-3,5-ビス(ベンジルオキ )-2-(4-ヒドロキシフェニル)フェニル酢酸メチ ル(化合物12-a-a, 406 mg, 79%)を得た。
ESI-MS (m/z): 497 (M+H) + .

(工程2)化合物12-a-a(100 mg, 0.201 mmol)をTHF(2 mL) に溶解し、エタノール(0.026 mL, 0.443 mmol)、 ゾジカルボン酸ジエチル(2.2 mol/L トルエン 液, 0.183 mL, 0.402 mmol)及びトリフェニルホ フィン(111 mg, 0.422 mmol)を加え、室温にて5 間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残 をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチ ル/n-ヘキサン=0/1~1/4)にて精製し、化合物12-a(9 7 mg, 92%)を得た。
ESI-MS (m/z): 525 (M+H) + .

参考例13:6-アセチル-3,5-ビス(ベンジルオキシ) -2-(4-プロピルオキシフェニル)フェニル酢酸 チル(化合物13-a)
 参考例12の工程2と同様にして、化合物12-a-a( 100 mg, 0.201 mmol)から、n-プロパノール(0.033 m L, 0.443 mmol)、アゾジカルボン酸ジエチル(2.2 mol/L トルエン溶液, 0.183 mL, 0.402 mmol)及び リフェニルホスフィン(111 mg, 0.422 mmol)を いて、化合物13-a(101 mg, 94%)を得た。
ESI-MS (m/z): 539 (M+H) + .

参考例14:6-アセチル-3,5-ビス(ベンジルオキシ) -2-(4-イソプロピルオキシフェニル)フェニル 酸メチル(化合物14-a)
 参考例12の工程2と同様にして、化合物12-a-a( 100 mg, 0.201 mmol)から、2-プロパノール(0.033 m L, 0.443 mmol)、アゾジカルボン酸ジエチル(2.2 mol/L トルエン溶液, 0.183 mL, 0.402 mmol)及び リフェニルホスフィン(111 mg, 0.422 mmol)を いて、化合物14-a(101 mg, 94%)を得た。
ESI-MS (m/z): 539 (M+H) + .

参考例15:6-アセチル-3,5-ビス(ベンジルオキシ) -2-[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]フ ェニル酢酸メチル(化合物15-a)
 化合物12-a-a(100 mg, 0.201 mmol)を、アセトン(3  mL)に溶解し、トリフルオロメタンスルホン -2,2,2-トリフルオロエチル(0.058 mL, 0.402 mmol )と炭酸カリウム(83 mg, 0.603 mmol)を加え、60  ℃で4時間攪拌した。反応混合物を室温まで 却し、水を加えて、酢酸エチルで抽出した 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫 マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留 した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ (酢酸エチル/n-ヘキサン=0/1~1/5)にて精製し、 合物15-a(90 mg, 77%)を得た。
ESI-MS (m/z): 579 (M+H) + .

参考例16:6-アセチル-3,5-ビス(ベンジルオキシ) -2-(4-メトキシメトキシフェニル)フェニル酢 メチル(化合物16-a)
 化合物12-a-a(200 mg, 0.40 mmol)を、ジクロロメ タン(6 mL)に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチ アミン(0.21 mL, 1.2 mmol)とクロロメチルメチ ルエーテル(0.067 mL, 0.88 mmol)を加え、室温に て4時間攪拌した。反応混合物に水を加えて 酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩 で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾 し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリ ゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘキ ン=0/1~1/3)にて精製し、化合物16-a(105 mg, 49%) を得た。
ESI-MS (m/z): 541 (M+H) + .

参考例17:6-アセチル-1,3-ビス(ベンジルオキシ) -5-(5-ベンジルオキシメチル-1,3-ジオキサン-2- ルメチル)-4-(4-トリフルオロメトキシフェニ ル)ベンゼン(化合物17-a)
(工程1)参考例1の工程3と同様にして、化合物1 -a-b(8.5 g, 23.45 mmol)から、N-ブロモスクシン ミド(4.18 g, 23.45 mmol)を用いて、3,5-ビス(ベ ジルオキシ)-2-ブロモフェニル酢酸メチル( 合物17-a-a, 10.1 g, 98%)を得た。
ESI-MS (m/z): 441, 443 (M+H) + .

(工程2)参考例1の工程4と同様にして、化合物1 7-a-a(6.7 g, 15.1 mmol)から、4-トリフルオロメ キシフェニルボロン酸(4.38 g, 21.2 mmol)、炭 セシウム(14.3 g, 43.8 mmol)及びビス(トリ-o- リルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(35 6 mg, 0.453 mmol)を用いて、3,5-ビス(ベンジル キシ)-2-(4-トリフルオロメトキシフェニル)フ ェニル酢酸メチル(化合物17-a-b, 7.06 g, 90%)を 得た。
ESI-MS (m/z): 523 (M+H) + .

(工程3)水素化アルミニウムリチウム(966 mg, 2 5.5 mmol)とTHF(500 mL)を混合し、氷浴にて冷却 た。そこへ化合物17-a-b(7g, 13.4 mmol)のTHF(200  mL)溶液を15分間かけて滴下し、氷浴にて1時間 攪拌した。反応混合物に硫酸ナトリウム十水 和物(20 g)を加え、室温にて2時間攪拌した。 ライトを通して反応混合物を濾過し、濾液 減圧下で濃縮した。残渣にn-ヘキサン(200 mL )を加え、室温にて1時間リスラリーした。固 を濾取し、減圧乾燥させ、2-[3,5-ビス(ベン ルオキシ)-2-(4-トリフルオロメトキシフェニ )フェニル]エタノール(化合物17-a-c, 6.41 g,  97%)を得た。
ESI-MS (m/z): 495 (M+H) + .

(工程4)化合物17-a-c(2.46 g, 4.97 mmol)をジクロ メタン(25 mL)に溶解し、氷浴にて冷却し、Des s-Martin試薬(2.33 g, 5.48 mmol)を加え、氷浴にて 2時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素 トリウム水溶液と飽和亜硫酸水素ナトリウ 水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。 機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸 グネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去 た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー( 酸エチル/n-ヘキサン=0/1~1/3)にて精製し、3,5- ビス(ベンジルオキシ)-2-(4-トリフルオロメト シフェニル)フェニルエタナール(化合物17-a- d, 2.1 g, 86%)を得た。
ESI-MS (m/z): 493 (M+H) + .

(工程5)化合物17-a-d(1.94 g, 3.94 mmol)をクロロ ルム(40 mL)に溶解し、氷浴にて冷却し、ヨウ 素(1.2 g, 4.73 mmol)と[ビス(トリフルオロアセ キシ)ヨード]ベンゼン(2.03 g, 4.73 mmol)を加 、氷浴にて1時間攪拌した。反応混合物に飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和亜硫酸ナ トリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出 した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無 水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下 で留去した。残渣にジエチルエーテル(10 mL) n-ヘキサン(100 mL)を加え、室温にて1時間リ ラリーした。固体を濾取し、減圧乾燥させ 3,5-ビス(ベンジルオキシ)-6-ヨード-2-(4-トリ ルオロメトキシフェニル)フェニルエタナー ル(化合物17-a-e, 179 mg, 71%)を得た。
ESI-MS (m/z): 619 (M+H) + .

(工程6)化合物17-a-e(300 mg, 0.485 mmol)をトルエ (15 mL)に溶解し、2-ヒドロキシメチル-1,3-プ パンジオール(103 mg, 0.97 mmol)とDL-10-カンフ ァースルホン酸(34 mg, 0.146 mmol)を加え、80  にて24時間攪拌した。反応混合物に飽和炭 水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチ で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し 後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒 減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロ トグラフィー(酢酸エチル/n-ヘキサン=0/1~1/3) て精製し、1,3-ビス(ベンジルオキシ)-5-(5-ヒ ロキシメチル-1,3-ジオキサン-2-イルメチル)- 6-ヨード-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル) ベンゼン(化合物17-a-f, 327 mg, 96%)をジアステ レオマー混合物(1/1)として得た。
ESI-MS (m/z): 707 (M+H) + .

(工程7)化合物17-a-f(300 mg, 0.425 mmol)をTHF(5 mL) に溶解し、氷浴にて冷却し、水素化ナトリウ ム(34 mg, 0.85 mmol)とベンジルブロミド(0.101 m L, 0.85 mmol)を加え、室温にて24時間攪拌した 反応混合物に水を加えて、酢酸エチルで抽 した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧 で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグ フィー(酢酸エチル/n-ヘキサン=0/1~1/2)にて精 製し、1,3-ビス(ベンジルオキシ)-5-(5-ベンジル オキシメチル-1,3-ジオキサン-2-イルメチル)-6- ヨード-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル) ンゼン(化合物17-a-g, 252 mg, 75%)をジアステ オマー混合物(1/1)として得た。
ESI-MS (m/z): 797 (M+H) + .

(工程8)化合物17-a-g(250 mg, 0.31 mmol)をTHF(5 mL) 溶解し、ドライアイス-アセトンバスを用い て-78 ℃に冷却した。そこへn-ブチルリチウ (1.56 mol/L n-ヘキサン溶液, 0.30 mL, 0.465 mmol )を加え、5分間攪拌した後、無水酢酸(0.058 mL , 0.62 mmol)を加え、-78 ℃にて30分間攪拌した 。反応混合物に水を加えて、酢酸エチルで抽 出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧 下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグ ラフィー(酢酸エチル/n-ヘキサン=0/1~1/4)にて 製し、化合物17-a(94 mg, 43%)をジアステレオ ー混合物(1/1)として得た。
ESI-MS (m/z): 713 (M+H) + .

参考例18:6-アセチル-1,3-ビス(ベンジルオキシ) -5-(4-ベンジルオキシメチル-1,3-ジオキソラン- 2-イルメチル)-4-(4-トリフルオロメトキシフェ ニル)ベンゼン(化合物18-a)
(工程1)参考例17の工程6と同様にして、化合物 17-a-e(170 mg, 0.275 mmol)から、グリセロール(50. 6 mg, 0.550 mmol)及びDL-10-カンファースルホン (19 mg, 0.082 mmol)を用いて、1,3-ビス(ベンジ オキシ)-5-(4-ヒドロキシメチル-1,3-ジオキソ ン-2-イルメチル)-6-ヨード-4-(4-トリフルオロ メトキシフェニル)ベンゼン(化合物18-a-a, 142 mg, 75%)をジアステレオマー混合物(1/2)として 得た。
ESI-MS (m/z): 693 (M+H) + .

(工程2)参考例17の工程7と同様にして、化合物 18-a-a(135 mg, 0.195 mmol)から、水素化ナトリウ (15.6 mg, 0.39 mmol)及びベンジルブロミド(0.04 6 mL, 0.39 mmol)を用いて、1,3-ビス(ベンジルオ キシ)-5-(4-ベンジルオキシメチル-1,3-ジオキソ ラン-2-イルメチル)-6-ヨード-4-(4-トリフルオ メトキシフェニル)ベンゼン(化合物18-a-b, 82. 5 mg, 54%)をジアステレオマー混合物(1/2)とし 得た。
ESI-MS (m/z): 783 (M+H) + .

(工程3)参考例17の工程8と同様にして、化合物 18-a-b(235 mg, 0.3 mmol)から、n-ブチルリチウム( 1.56 mol/L n-ヘキサン溶液, 0.288 mL, 0.45 mmol) び無水酢酸(0.055 mL, 0.36 mmol)を用いて、化 物18-a(80 mg, 38%)をジアステレオマー混合物( 1/2)として得た。
ESI-MS (m/z): 699 (M+H) + .
参考例19:6-アセチル-1,3-ビス(ベンジルオキシ) -5-[(4S,5S)-4,5-ビス(ベンジルオキシメチル)-1,3- オキソラン-2-イルメチル]-4-(4-トリフルオロ メトキシフェニル)ベンゼン(化合物19-a)

(工程1)参考例17の工程6と同様にして、化合物 17-a-e(1.58 g, 3.21 mmol)から、(-)-1,4-ジ-O-ベンジ ル-L-トレイトール(1.94 g, 6.42 mmol)及びDL-10- ンファースルホン酸(232 mg, 0.963 mmol)を用い て、1,3-ビス(ベンジルオキシ)-5-[(4S,5S)-4,5-ビ (ベンジルオキシメチル)-1,3-ジオキソラン-2- ルメチル]-6-ヨード-4-(4-トリフルオロメトキ シフェニル)ベンゼン(化合物19-a-a, 2.19 g, 88% )を得た。
ESI-MS (m/z): 903 (M+H) + .

(工程2)参考例17の工程8と同様にして、化合物 19-a-a(100 mg, 0.11 mmol)から、n-ブチルリチウム (1.56 mol/L n-ヘキサン溶液, 0.106 mL, 0.166 mmol )及び無水酢酸(0.021 mL, 0.22 mmol)を用いて、 合物19-a(34 mg, 38%)を得た。
ESI-MS (m/z): 819 (M+H) + .

参考例20:6-アセチル-1,3-ビス(ベンジルオキシ) -5-[(4S,5S)-4,5-ジメチル-1,3-ジオキソラン-2-イル メチル]-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル) ンゼン(化合物20-a)
(工程1)参考例17の工程6と同様にして、化合物 17-a-e(200 mg, 0.323 mmol)から、(2S,3S)-(+)-2,3-ブタ ンジオール(0.059 mL, 0.647 mmol)及びDL-10-カン ァースルホン酸(23 mg, 0.097 mmol)を用いて、1 ,3-ビス(ベンジルオキシ)-6-ヨード-5-[(4S,5S)-4,5- ジメチル-1,3-ジオキソラン-2-イルメチル]-4-(4- トリフルオロメトキシフェニル)ベンゼン(化 物20-a-a, 177 mg, 79%)を得た。
ESI-MS (m/z): 691 (M+H) + .

(工程2)参考例17の工程8と同様にして、化合物 20-a-a(175 mg, 0.253 mmol)から、n-ブチルリチウ (1.56 mol/L n-ヘキサン溶液, 0.240 mL, 0.38 mmol )及び無水酢酸(0.048 mL, 0.507 mmol)を用いて、 合物20-a(80 mg, 52%)を得た。
ESI-MS (m/z): 607 (M+H) + .

参考例21:1,3-ビス(ベンジルオキシ)-5-[(4S,5S)-4,5 -ビス(ベンジルオキシメチル)-1,3-ジオキソラ -2-イルメチル]-6-トリフルオロアセチル-4-(4- トリフルオロメトキシフェニル)ベンゼン(化 物21-a)
(工程1)化合物19-a-a(389 mg, 0.431 mmol)をTHF(6 mL) に溶解し、ドライアイス-アセトンバスを用 て-78 ℃に冷却した。そこへn-ブチルリチウ (1.56 mol/L n-ヘキサン溶液, 0.414 mL, 0.647 mm ol)を加え、5分間攪拌した後、DMF(0.067 mL, 0.86 2 mmol)を加え、-78 ℃にて5時間攪拌した。反 混合物に水を加えて、酢酸エチルで抽出し 。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水 酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で 去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフ ー(酢酸エチル/n-ヘキサン=0/1~1/3)にて精製し 、1,3-ビス(ベンジルオキシ)-5-[(4S,5S)-4,5-ビス( ンジルオキシメチル)-1,3-ジオキソラン-2-イ メチル]-6-ホルミル-4-(4-トリフルオロメトキ シフェニル)ベンゼン(化合物21-a-a, 127 mg, 37% )を得た。
ESI-MS (m/z): 805 (M+H) + .

(工程2)化合物21-a-a(290 mg, 0.36 mmol)をDMF(8 mL) 溶解し、(トリフルオロメチル)トリメチル ラン(0.064 mL, 0.43 mmol)と炭酸カリウム(59 mg,  0.43 mmol)を加え、室温にて24時間攪拌した。 反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を 加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽 和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウ ムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残渣 をTHF(10 mL)に溶解し、フッ化テトラブチルア モニウム(0.1 mL)を加え、室温にて1時間攪拌 した。反応混合物に水を加えて、酢酸エチル で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した 後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を 減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマ トグラフィー(酢酸エチル/n-ヘキサン=0/1~1/3) て精製し、1,3-ビス(ベンジルオキシ)-5-[(4S,5S) -4,5-ビス(ベンジルオキシメチル)-1,3-ジオキソ ラン-2-イルメチル]-6-(1-ヒドロキシ-2,2,2-トリ ルオロエチル)-4-(4-トリフルオロメトキシフ ェニル)ベンゼン(化合物21-a-b, 258 mg, 82%)を た。
ESI-MS (m/z): 875 (M+H) + .

(工程3)参考例17の工程4と同様にして、化合物 21-a-b(258 mg, 0.29 mmol)から、Dess-Martin試薬(138  mg, 0.32 mmol)を用いて化合物21-a(237 mg, 93%)を た。
ESI-MS (m/z): 873 (M+H) + .

参考例22:1,3-ビス(ベンジルオキシ)-5-[(4S,5S)-4,5 -ビス(ベンジルオキシ)-1,3-ジオキソラン-2-イ メチル]-6-イソプロペニル-4-(4-トリフルオロ メトキシフェニル)ベンゼン(化合物22-a)
 参考例1の工程4と同様にして、化合物19-a-a(1 00 mg, 0.11 mmol)から、2-イソプロペニル-4,4,5,5 -テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.031 mL , 0.17 mmol)、炭酸セシウム(107 mg, 0.33 mmol)及 びビス[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フ ロセン]パラジウム(II)ジクロリド=ジクロロ タン錯体(4.5 mg, 0.0055 mmol)を用いて、化合 22-a(54 mg, 61%)を得た。
ESI-MS (m/z): 917 (M+H) + .

参考例23:6-アセチル-1,3-ビス(ベンジルオキシ) -5-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]-4-(4-トリ ルオロメトキシフェニル)ベンゼン(化合物23 -a)
(工程1)化合物17-a-c(400 mg, 0.81 mmol)をDMF(4.5 mL )に溶解し、氷浴にて冷却した。そこへ水素 ナトリウム(97 mg, 2.4 mmol)を加え、室温に戻 して1時間攪拌した後、2-(2-ブロモエトキシ) トラヒドロピラン(0.244 mL, 1.62 mmol)を加え さらに2時間攪拌した。反応混合物に飽和塩 アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチル 抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した 、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を 圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマ グラフィー(酢酸エチル/n-ヘキサン=0/1~1/4)に て精製し、1,3-ビス(ベンジルオキシ)-5-{2-[2-( トラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]エ チル}-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ベ ゼン(化合物23-a-a, 240 mg, 48%)を得た。
ESI-MS (m/z): 623 (M+H) + .

(工程2)参考例17の工程5と同様にして、化合物 23-a-a(350 mg, 0.562 mmol)から、ヨウ素(171 mg, 0. 675 mmol)及び[ビス(トリフルオロアセトキシ) ード]ベンゼン(290 mg, 0.675 mmol)を用いて、1, 3-ビス(ベンジルオキシ)-6-ヨード-5-{2-[2-(テト ヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]エチ }-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ベンゼ ン(化合物23-a-b, 307 mg, 73%)を得た。
ESI-MS (m/z): 749 (M+H) + .

(工程3)参考例17の工程8と同様にして、化合物 23-a-b(230 mg, 0.3 mmol)から、n-ブチルリチウム( 1.56 mol/L n-ヘキサン溶液, 0.30 mL, 0.46 mmol) び無水酢酸(0.058 mL, 0.61 mmol)を用いて、6-ア セチル-1,3-ビス(ベンジルオキシ)-5-{2-[2-(テト ヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]エチ }-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ベンゼ ン(化合物23-a-c, 80 mg, 40%)を得た。
ESI-MS (m/z): 665 (M+H) + .

(工程4)化合物23-a-c(106 mg, 0.16 mmol)をTHF(2 mL) メタノール(2 mL)の混合溶媒に溶解し、6 mol /L塩酸(1 mL)を加え、室温にて1時間攪拌した 反応混合物に水を加えて、酢酸エチルで抽 した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧 で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグ フィー(酢酸エチル/n-ヘキサン=0/1~1/1)にて精 し、化合物23-a(85.7mg, 93%)を得た。
ESI-MS (m/z): 581 (M+H) + .

参考例24:6-アセチル-1,3-ビス(ベンジルオキシ) -5-(2-アセトキシエチル)-4-(4-トリフルオロメ キシフェニル)ベンゼン(化合物24-a)
 化合物17-a-c(100 mg, 0.20 mmol)をジクロロメタ ン(1.5 mL)に溶解し、氷浴にて冷却した。そこ へ、無水酢酸(0.038 mL, 0.40 mmol)と三フッ化ホ ウ素エーテル錯体(0.051 mL, 0.40 mmol)を加え、 氷浴にて4時間攪拌した。反応混合物に水を えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽 食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウ で乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残渣 シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ n-ヘキサン=0/1~1/3)にて精製し、化合物24-a (55 mg, 47%)を得た。
ESI-MS (m/z): 537 (M+H) + .

参考例25:6-アセチル-1,3-ビス(ベンジルオキシ) -5-(2-メトキシエチル)-4-(4-トリフルオロメト シフェニル)ベンゼン(化合物25-a)
(工程1)化合物17-a-c(200 mg, 0.40 mmol)をDMF(3 mL) 溶解し、氷浴にて冷却した。そこへ水素化 トリウム(19 mg, 0.49 mmol)とヨウ化メチル(0.0 3 mL, 0.49 mmol)を加え、氷浴にて2時間攪拌し 。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液 加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を 和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシ ムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残 をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチ ル/n-ヘキサン=0/1~1/5)にて精製し、1,3-ビス(ベ ジルオキシ)-5-(2-メトキシエチル)-4-(4-トリ ルオロメトキシフェニル)ベンゼン(化合物25- a-a, 160 mg, 78%)を得た。
ESI-MS (m/z): 509 (M+H) + .

(工程2)参考例1の工程2と同様にして、化合物2 5-a-a(164 mg, 0.32 mmol)から、無水酢酸(0.061 mL, 0.64 mmol)及び三フッ化ホウ素エーテル錯体(0. 082 mL, 0.64 mmol)を用いて、化合物25-a(67 mg, 3 8%)を得た。
ESI-MS (m/z): 551 (M+H) + .

参考例26:6-アセチル-1,3-ビス(ベンジルオキシ) -5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルメ ル)-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ベン ゼン(化合物26-a)
(工程1)化合物17-a-b(350 mg, 0.67 mmol)をTHF(3 mL) メタノール(6 mL)の混合溶媒に溶解し、2 mol /L水酸化ナトリウム水溶液(4.5 mL)を加え、70  ℃にて30分間攪拌した。室温まで冷却し、反 混合物に1 mol/L塩酸を加えて酸性にし、酢 エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で 浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し 溶媒を減圧下で留去し、3,5-ビス(ベンジルオ キシ)-2-(4-トリフルオロメトキシフェニル)フ ニル酢酸(化合物26-a-a, 339 mg, 99%)を得た。
ESI-MS (m/z): 509 (M+H) + .

(工程2)化合物26-a-a(410 mg, 0.8 mmol)をDMF(12 mL) 溶解し、N-ヒドロキシアセトアミジン(118 mg , 1.6 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロ ピル)カルボジイミド(307 mg, 1.6 mmol)及び1-ヒ ドロキシベンゾトリアゾール一水和物(245 mg,  1.6 mmol)を加え、室温にて終夜攪拌した後、 120 ℃にて2時間攪拌した。室温まで冷却し、 反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し た。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で 留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフ ィー(酢酸エチル/n-ヘキサン=0/1~1/3)にて精製 、1,3-ビス(ベンジルオキシ)-5-(3-メチル-1,2,4- キサジアゾール-5-イルメチル)-4-(4-トリフル オロメトキシフェニル)ベンゼン(化合物26-a-b,  191 mg, 44%)を得た。
ESI-MS (m/z): 547 (M+H) + .

(工程3)参考例1の工程2と同様にして、化合物2 6-a-b(172 mg, 0.32 mmol)から、無水酢酸(0.119 mL, 1.26 mmol)及び三フッ化ホウ素エーテル錯体(0. 160 mL, 1.26 mmol)を用いて、化合物26-a(47 mg, 2 6%)を得た。
ESI-MS (m/z): 589 (M+H) + .

参考例27:6-アセチル-1,3-ビス(ベンジルオキシ) -5-(4-フルオロメチル-1,3-ジオキソラン-2-イル チル)-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル) ンゼン(化合物27-a)
(工程1)参考例17の工程6と同様にして、化合物 17-a-e(300 mg, 0.485 mmol)から、3-フルオロ-1,2-プ ロパンジオール(0.083 mL, 0.970 mmol)及びDL-10- ンファースルホン酸(113 mg, 0.485 mmol)を用い て、1,3-ビス(ベンジルオキシ)-5-(4-フルオロメ チル-1,3-ジオキソラン-2-イルメチル)-6-ヨード -4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ベンゼ (化合物27-a-a, 262 mg, 78%)をジアステレオマ 混合物(1/2)として得た。
ESI-MS (m/z): 695 (M+H) + .

(工程2)参考例17の工程8と同様にして、化合物 27-a-a(215 mg, 0.310 mmol)から、n-ブチルリチウ (1.56 mol/L n-ヘキサン溶液, 0.287 mL, 0.465 mmo l)及び無水酢酸(0.059 mL, 0.62 mmol)を用いて、 合物27-a(102 mg, 54%)をジアステレオマー混合 物(1/2)として得た。
ESI-MS (m/z): 611 (M+H) + .

参考例28:6-アセチル-1,3-ビス(ベンジルオキシ) -5-[2-(2-メタンスルホニルオキシエトキシ)エ ル]-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ベン ゼン(化合物28-a)
 化合物23-a(110 mg, 0.19 mmol)を酢酸エチル(2.2 mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.053 mL, 0.38  mmol)、メタンスルホン酸無水物(56 mg, 0.32 m mol)及び4-ジメチルアミノピリジンを加え、室 温にて24時間撹拌した。水を加え、酢酸エチ で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し 後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を 圧下で留去し、化合物28-a(110 mg, 85%)を得た 。
ESI-MS (m/z): 659 (M+H) + .

参考例30:6-アセチル-3,5-ビス(ベンジルオキシ) -2-(4-シアノフェニル)フェニル酢酸メチル ( 合物30-a)
 参考例1の工程4と同様にして、化合物1-a-d ( 100 mg, 0.207 mmol)から、4-シアノフェニルボロ ン酸(61 mg, 0.414 mmol)、炭酸セシウム(135 mg,  0.414 mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2 ,6’-ジメトキシビフェニル(17 mg, 0.041mmol)及 び酢酸パラジウム(II) (4.7 mg, 0.021 mmol)を用 て、化合物30-a (86 mg, 83%)を得た。
ESI-MS (m/z): 506 (M+H) + .

参考例31:6-アセチル-3,5-ビス(ベンジルオキシ) -2-(4-ジフルオロメトキシフェニル)フェニル 酸メチル (化合物31-a)
(工程1)市販の1-ブロモ-4-(ジフルオロメトキシ )ベンゼン(化合物31-a-a, 400 mg, 1.79 mmol)をDMF( 6 mL)に溶解し、ビス(ピナコラト)ジボラン (5 00 mg, 1.97 mmol)、ビス[1,1’-ビス(ジフェニル スフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロ ド=ジクロロメタン錯体(73 mg, 0.0895 mmol)及 酢酸カリウム(527 mg, 5.37 mmol)を加え、90℃ て2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷 却し、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。 有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒 を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロ マトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘキサン= 0/1~1 /7)にて精製し、2-[4-(ジフルオロメトキシ)フ ニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロ ラン(化合物31-a-b, 483 mg, 55%)を得た。
ESI-MS (m/z): 271 (M+H) + .

(工程2)参考例1の工程4と同様にして、化合物1 -a-d (100 mg, 0.207 mmol)から、化合物31-a-b (112 mg, 0.414 mmol)、炭酸セシウム(202 mg, 0.62 mmol )及びビス(トリ-o-トリルホスフィン)パラジウ ム(II)ジクロリド(7.9 mg, 0.01 mmol)を用いて、 合物31-a (83 mg, 73%)を得た。
ESI-MS (m/z): 547 (M+H)

参考例32:6-アセチル-1,3-ビス(ベンジルオキシ) -5-(4-ベンジルオキシメチル-1,3-ジオキサン-2- ルメチル)-4-(4-トリフルオロメトキシフェニ ル)ベンゼン (化合物32-a)
(工程1)参考例17の工程6と同様にして、化合物 17-a-e (850 mg, 1.37 mmol)から、1,2,4-ブタントリ オール(0.25 mL, 2.75 mmol)及びDL-10-カンファー ルホン酸(96 mg, 0.41 mmol)を用いて、1,3-ビス (ベンジルオキシ)-5-(4-ヒドロキシメチル-1,3- オキサン-2-イルメチル)-6-ヨード-4-(4-トリフ オロメトキシフェニル)ベンゼン(化合物32-a- a, 519 mg, 53%)を得た。
ESI-MS (m/z): 707 (M+H) + .

(工程2)参考例17の工程7と同様にして、化合物 32-a-a (518 mg, 0.73 mmol)から、水素化ナトリウ ム(117 mg, 2.93 mmol)及びベンジルブロミド(0.35  mL, 2.93 mmol)を用いて、1,3-ビス(ベンジルオ シ)-5-(4-ベンジルオキシメチル-1,3-ジオキサ -2-イルメチル)-6-ヨード-4-(4-トリフルオロメ トキシフェニル)ベンゼン(化合物32-a-b, 467 mg , 80%)を得た。
ESI-MS (m/z): 797 (M+H) + .

(工程3)参考例17の工程8と同様にして、化合物 32-a-b (467 mg, 0.59 mmol)から、n-ブチルリチウ (1.62 mol/L n-ヘキサン溶液, 0.54 mL, 0.88 mmol )及び無水酢酸(0.11 mL, 1.17 mmol)を用いて、化 合物32-a (230 mg, 55%)を得た。
ESI-MS (m/z): 713 (M+H) + .

参考例33:6-アセチル-1,3-ジヒドロキシ-5-(5-ベ ジルオキシ-1,3-ジオキサン-2-イルメチル)-4-(4 -トリフルオロメトキシフェニル)ベンゼン ( 合物33-a)
(工程1)参考例17の工程6と同様にして、化合物 17-a-e (243 mg, 0.39 mmol)から、2-ベンジルオキ -1,3-プロパンジオール(143 mg, 0.79 mmol)及びD L-10-カンファースルホン酸(27 mg, 0.12 mmol)を いて、1,3-ベンジルオキシ-5-(5-ベンジルオキ シ-1,3-ジオキサン-2-イルメチル)-6-ヨード-4-(4- トリフルオロメトキシフェニル)ベンゼン(化 物33-a-a, 163 mg, 53%)を得た。
ESI-MS (m/z): 783 (M+H) + .

(工程2)参考例17の工程8と同様にして、化合物 33-a-a (162 mg, 0.21 mmol)から、n-ブチルリチウ (1.62 mol/L n-ヘキサン溶液, 0.19 mL, 0.31 mmol )及び無水酢酸(0.039 mL, 0.41 mmol)を用いて、6- アセチル-1,3-ベンジルオキシ-5-(5-ベンジルオ シ-1,3-ジオキサン-2-イルメチル)-4-(4-トリフ オロメトキシフェニル)ベンゼン(化合物33-a- b, 69 mg, 47%)を得た。
ESI-MS (m/z): 699 (M+H) + .

(工程3)化合物33-a-b (67 mg, 0.096 mmol) をTHF(1.5  mL)に溶解し、10%パラジウム炭素(13 mg)を加 、水素雰囲気下、室温にて23時間攪拌した。 エタノール(1 mL)と10%パラジウム炭素(27 mg)を 加え、さらに室温にて7時間攪拌した。反応 合物をセライトを通して濾過し、濾液を減 下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマト ラフィー(酢酸エチル/n-ヘキサン=0/1~33/67)に 精製し、化合物33-a (33 mg, 67%)を得た。
ESI-MS (m/z): 519 (M+H) + .

参考例34:6-アセチル-1,3-ビス(ベンジルオキシ) -5-[5,5-ビス(ベンジルオキシメチル)-1,3-ジオキ サン-2-イルメチル]-4-(4-トリフルオロメトキ フェニル)ベンゼン (化合物34-a)
(工程1)参考例17の工程6と同様にして、化合物 17-a-d (2.52 g, 5.12 mmol)から、ビス(ヒドロキ メチル)マロン酸ジエチル(2.25 g, 10.2 mmol)と DL-10-カンファースルホン酸(1.19 g, 5.12 mmol) 用いて、1,3-ベンジルオキシ-5-[5,5-ビス(エト シカルボニル)-1,3-ジオキサン-2-イルメチル] -4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ベンゼ (化合物34-a-a, 3.02 g, 85%)を得た。
ESI-MS (m/z): 695 (M+H) + .

(工程2)THF(40 mL)中に水素化アルミニウムリチ ム(495 mg, 13.0 mmol)を加えた懸濁液を調製し た。化合物34-a-a(3.02 g, 4.35 mmol)をTHF(20 mL)に 溶解した液を、前記懸濁液に氷冷下にて滴下 した。0℃にて2.5時間攪拌した後、硫酸ナト ウム十水和物、ヘキサン及びセライトを加 、室温にて攪拌した。反応混合物を濾過し 後、濾液の溶媒を減圧下で留去した。残渣 シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホル /メタノール=1/0~97/3)にて精製し、1,3-ベンジ オキシ-5-[5,5-ビス(ヒドロキシメチル)-1,3-ジ キサン-2-イルメチル]-4-(4-トリフルオロメト キシフェニル)ベンゼン(化合物34-a-b, 1.31 g,  49%)を得た。
ESI-MS (m/z): 611 (M+H) + .

(工程3)参考例17の工程7と同様にして、化合物 34-a-b (1.31 g, 2.15 mmol)から、水素化ナトリウ ム(515 mg, 12.9 mmol)及びベンジルブロミド(1.53  mL, 12.9 mmol)を用いて、1,3-ベンジルオキシ-5 -[5,5-ビス(ベンジルオキシメチル)-1,3-ジオキ ン-2-イルメチル]-4-(4-トリフルオロメトキシ ェニル)ベンゼン(化合物34-a-c, 1.62 g, 96%)を 得た。
ESI-MS (m/z): 792 (M+H) + .

(工程4)参考例17の工程5と同様にして、化合物 34-a-c (1.62 g, 2.05 mmol)から、ヨウ素(624 mg, 2 .46 mmol)及び[ビス(トリフルオロアセトキシ) ード]ベンゼン(1.06 g, 2.46 mmol)を用いて、1,3 -ベンジルオキシ-5-[5,5-ビス(ベンジルオキシ チル)-1,3-ジオキサン-2-イルメチル]-6-ヨード- 4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ベンゼン (化合物34-a-d, 549 mg, 29%)を得た。
ESI-MS (m/z): 917 (M+H) + .

(工程5)参考例17の工程8と同様にして、化合物 34-a-d (548 mg, 0.60 mmol)から、n-ブチルリチウ (1.62 mol/L n-ヘキサン溶液, 0.55 mL, 0.90 mmol )及び無水酢酸(0.11 mL, 1.20 mmol)を用いて、化 合物34-a (226 mg, 45%)を得た。
ESI-MS (m/z): 834 (M+H) + .

参考例35:6-アセチル-1,3-ビス(ベンジルオキシ) -5-[(4S,5S)-4,5-ビス(ベンジルオキシメチル)-1,3- オキソラン-2-イル]-4-(4-トリフルオロメトキ シフェニル)ベンゼン (化合物35-a)
(工程1)参考例1の工程3と同様にして、市販の3 ,5-ビス(ベンジルオキシ)ベンズアルデヒド(化 合物35-a-a, 3.13 g, 9.83 mmol)から、N-ブロモス シンイミド(1.75 g, 9.83 mmol)を用いて、3,5- ス(ベンジルオキシ)-2-ブロモベンズアルデヒ ド(化合物35-a-b, 3.88 g, 99%)を得た。
ESI-MS (m/z): 398 (M+H) + .

(工程2)参考例1の工程4と同様にして、化合物3 5-a-b (3.88 g, 9.77 mmol)から、4-トリフルオロ トキシフェニルボロン酸(2.82 g, 13.67 mmol)、 炭酸セシウム(6.37 g, 19.54 mmol)及びビス(トリ -o-トリルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリ (230 mg, 0.293 mmol)を用いて、3,5-ビス(ベンジ ルオキシ)-2-(4-トリフルオロメトキシフェニ )ベンズアルデヒド(化合物35-a-c, 3.18 g, 68%) 得た。
ESI-MS (m/z): 479 (M+H) + .

(工程3)参考例17の工程6と同様にして、化合物 35-a-c (300 mg, 0.627 mmol)から、(-)-1,4-ジ-O-ベン ジル-L-トレイトール(379 mg, 1.25 mmol)及びDL-10 -カンファースルホン酸(44 mg, 0.188 mmol)を用 て、1,3-ビス(ベンジルオキシ)-5-[(4S,5S)-4,5-ビ ス(ベンジルオキシメチル)-1,3-ジオキソラン-2 -イル]-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ベ ンゼン(化合物35-a-d, 355 mg, 74%)を得た。
ESI-MS (m/z): 763 (M+H) + .

(工程4)参考例17の工程5と同様にして、化合物 35-a-d (355 mg, 0.465 mmol)から、ヨウ素(142 mg,  0.558 mmol)及び[ビス(トリフルオロアセトキシ) ヨード]ベンゼン(240 mg, 0.558 mmol)を用いて、 1,3-ビス(ベンジルオキシ)-5-[(4S,5S)-4,5-ビス(ベ ジルオキシメチル)-1,3-ジオキソラン-2-イル] -6-ヨード-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル )ベンゼン(化合物35-a-e, 361 mg, 87%)を得た。
ESI-MS (m/z): 889 (M+H) + .

(工程5)参考例17の工程8と同様にして、化合物 35-a-e (360 mg, 0.405 mmol)から、n-ブチルリチウ ム(1.56 mol/L n-ヘキサン溶液, 0.39 mL, 0.608 mm ol)及び無水酢酸(0.076 mL, 0.81 mmol)を用いて、 化合物35-a (174 mg, 54%)を得た。
ESI-MS (m/z): 805 (M+H) + .

参考例36:6-アセチル-1,3-ジヒドロキシ-5-(4-ベ ジルオキシエチル-1,3-ジオキソラン-2-イルメ チル)-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ベ ゼン (化合物36-a)
(工程1)参考例17の工程6と同様にして、化合物 17-a-e (850 mg, 1.37 mmol)から、1,2,4-ブタントリ オール(0.25 mL, 2.75 mmol)及びDL-10-カンファー ルホン酸(96 mg, 0.41 mmol)を用いて、1,3-ビス (ベンジルオキシ)-5-(4-ヒドロキシエチル-1,3- オキソラン-2-イルメチル)-6-ヨード-4-(4-トリ ルオロメトキシフェニル)ベンゼン(化合物36 -a-a, 311 mg, 32%)を得た。
ESI-MS (m/z): 707 (M+H) + .

(工程2)参考例17の工程7と同様にして、化合物 36-a-a (311 mg, 0.44 mmol)から、水素化ナトリウ ム(71 mg, 1.76 mmol)及びベンジルブロミド(0.21 mL, 1.76 mmol)を用いて、1,3-ビス(ベンジルオ シ)-5-(4-ベンジルオキシエチル-1,3-ジオキソ ン-2-イルメチル)-6-ヨード-4-(4-トリフルオロ トキシフェニル)ベンゼン(化合物36-a-b, 321  mg, 92%)を得た。
ESI-MS (m/z): 797 (M+H) + .

(工程3)参考例17の工程8と同様にして、化合物 36-a-b (321 mg, 0.40 mmol)から、n-ブチルリチウ (1.62 mol/L n-ヘキサン溶液, 0.37 mL, 0.60 mmol )及び無水酢酸(0.076 mL, 0.81 mmol)を用いて、6- アセチル-1,3-ビス(ベンジルオキシ)-5-(4-ベン ルオキシエチル-1,3-ジオキソラン-2-イルメチ ル)-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ベン ン(化合物36-a-c, 177 mg, 62%)を得た。
ESI-MS (m/z): 713 (M+H) + .

(工程4)参考例33の工程3と同様にして、化合物 36-a-c (174 mg, 0.24 mmol) から、10%パラジウム 素(35 mg)を用いて、化合物36-a (114 g, 88%)を 得た。
ESI-MS (m/z): 533 (M+H) + .

参考例37:6-アセチル-1,3-ビス(ベンジルオキシ) -5-(4-ベンジルオキシプロピル-1,3-ジオキソラ -2-イルメチル)-4-(4-トリフルオロメトキシフ ェニル)ベンゼン (化合物37-a)
(工程1)参考例17の工程6と同様にして、化合物 17-a-e (300 mg, 0.49 mmol)から、1,2,5-ペンタント リオール(0.10 mL, 0.97 mmol)及びDL-10-カンファ スルホン酸(34 mg, 0.15 mmol)を用いて、1,3-ビ ス(ベンジルオキシ)-5-(4-ヒドロキシプロピル- 1,3-ジオキソラン-2-イルメチル)-6-ヨード-4-(4- リフルオロメトキシフェニル)ベンゼン(化 物37-a-a, 287 mg, 82%)を得た。
ESI-MS (m/z): 721 (M+H) + .

(工程2)参考例17の工程7と同様にして、化合物 37-a-a (285 mg, 0.40 mmol)から、水素化ナトリウ ム(95 mg, 2.37 mmol)及びベンジルブロミド(0.28 mL, 2.37 mmol)を用いて、1,3-ビス(ベンジルオ シ)-5-(4-ベンジルオキシプロピル-1,3-ジオキ ラン-2-イルメチル)-6-ヨード-4-(4-トリフルオ メトキシフェニル)ベンゼン(化合物37-a-b, 29 2 g, 91%)を得た。
ESI-MS (m/z): 811 (M+H) + .

(工程3)参考例17の工程8と同様にして、化合物 37-a-b (288 mg, 0.36 mmol)から、n-ブチルリチウ (1.62 mol/L n-ヘキサン溶液, 0.33 mL, 0.53 mmol )及び無水酢酸(0.067 mL, 0.71 mmol)を用いて、 合物37-a (171 g, 66%)を得た。
ESI-MS (m/z): 727 (M+H) + .

参考例38:6-アセチル-1,3-ビス(ベンジルオキシ) -5-(4-ベンジルオキシブチル-1,3-ジオキソラン- 2-イルメチル)-4-(4-トリフルオロメトキシフェ ニル)ベンゼン (化合物38-a)
(工程1)参考例17の工程6と同様にして、化合物 17-a-e (350 mg, 0.56 mmol)から、ヘキサン-1,2,6- リオール(152 mg, 1.13 mmol)及びDL-10-カンファ スルホン酸(39 mg, 0.168 mmol)を用いて、1,3- ス(ベンジルオキシ)-5-(4-ヒドロキシブチル-1, 3-ジオキソラン-2-イルメチル)-6-ヨード-4-(4-ト リフルオロメトキシフェニル)ベンゼン(化合 38-a-a, 356 mg, 87%)を得た。
ESI-MS (m/z): 735 (M+H) + .

(工程2)参考例17の工程7と同様にして、化合物 38-a-a (356 mg, 0.48 mmol)から、水素化ナトリウ ム(78 mg, 1.94 mmol)及びベンジルブロミド(0.23 mL, 1.94 mmol)を用いて、1,3-ビス(ベンジルオ シ)-5-(4-ベンジルオキシブチル-1,3-ジオキソ ン-2-イルメチル)-6-ヨード-4-(4-トリフルオロ トキシフェニル)ベンゼン(化合物38-a-b, 344  mg, 87%)を得た。
ESI-MS (m/z): 825 (M+H) + .

(工程3)参考例17の工程8と同様にして、化合物 38-a-b (340 mg, 0.41 mmol)から、n-ブチルリチウ (1.56 mol/L n-ヘキサン溶液, 0.40 mL, 0.62 mmol )及び無水酢酸(0.077 mL, 0.82 mmol)を用いて、 合物38-a (192 mg, 63%)を得た。
ESI-MS (m/z): 741 (M+H) + .

参考例39:6-アセチル-1,3-ビス(ベンジルオキシ) -5-[(4S)-4-ベンジルオキシメチル-1,3-ジオキソ ン-2-イルメチル]-4-(4-トリフルオロメトキシ ェニル)ベンゼン (化合物39-a)
(工程1)参考例17の工程6と同様にして、化合物 17-a-e (500 mg, 0.81 mmol)から、(R)-3-(ベンジル キシ)プロパン-1,2-ジオール(294 mg, 1.62 mmol) びDL-10-カンファースルホン酸(56 mg, 0.24 mmo l)を用いて、1,3-ビス(ベンジルオキシ)-5-[(4S)-4 -ベンジルオキシメチル-1,3-ジオキソラン-2-イ ルメチル]-6-ヨード-4-(4-トリフルオロメトキ フェニル)ベンゼン(化合物39-a-a, 359 mg, 57%) 得た。
ESI-MS (m/z): 783 (M+H) + .

(工程2)参考例17の工程8と同様にして、化合物 39-a-a (350 mg, 0.45 mmol)から、n-ブチルリチウ (1.56 mol/L n-ヘキサン溶液, 0.43 mL, 0.67 mmol )及び無水酢酸(0.084 mL, 0.89 mmol)を用いて、 合物39-a (202 mg, 65%)を得た。
ESI-MS (m/z): 699 (M+H) + .

参考例40:6-アセチル-1,3-ビス(ベンジルオキシ) -5-[(4R)-4-ベンジルオキシメチル-1,3-ジオキソ ン-2-イルメチル]-4-(4-トリフルオロメトキシ ェニル)ベンゼン (化合物40-a)
(工程1)参考例17の工程6と同様にして、化合物 17-a-e (500 mg, 0.81 mmol)から、(S)-3-(ベンジル キシ)プロパン-1,2-ジオール(294 mg, 1.62 mmol) びDL-10-カンファースルホン酸(56 mg, 0.24 mmo l)を用いて、1,3-ビス(ベンジルオキシ)-5-[(4R)-4 -ベンジルオキシメチル-1,3-ジオキソラン-2-イ ルメチル]-6-ヨード-4-(4-トリフルオロメトキ フェニル)ベンゼン(化合物40-a-a, 488 mg, 77%) 得た。
ESI-MS (m/z): 783 (M+H) + .

(工程2)参考例17の工程8と同様にして、化合物 40-a-a (400 mg, 0.51 mmol)から、n-ブチルリチウ (1.56 mol/L n-ヘキサン溶液, 0.49 mL, 0.77 mmol )及び無水酢酸(0.096 mL, 1.02 mmol)を用いて、 合物40-a (245 mg, 70%)を得た。
ESI-MS (m/z): 699 (M+H) + .

参考例41:3-[6-アセチル-3,5-ビス(ベンジルオキ )-2-(4-トリフルオロメトキシフェニル)フェ ル]プロパン酸メチル (化合物41-a)
(工程1)水素化ナトリウム(60 mg, 1.5 mmol)にTHF( 5 mL)を加え、氷浴にて0℃に冷却した。そこ 2-(ジメトキシホスホリル)酢酸メチル(0.24 mL,  1.5 mmol)を加え、氷浴にて30分間攪拌した。 の後、化合物35-a-c (300 mg, 0.63 mmol)を加え 0℃にて1時間攪拌した。反応混合物に水を えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽 塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水 酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で 去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフ ー(酢酸エチル/n-ヘキサン= 0/1~1/4)にて精製 、3-[3,5-ビス(ベンジルオキシ)-2-(4-トリフル ロメトキシフェニル)フェニル]プロペン酸メ チル (化合物41-a-a, 303 mg, 90%)を得た。
ESI-MS (m/z): 535 (M+H) + .

(工程2)実施例1と同様にして、化合物41-a-a (30 0 mg, 0.56 mmol)から、10%パラジウム炭素(120 mg )を用いて、3-[1,3-ジヒドロキシ-4-(4-トリフル ロメトキシフェニル)フェニル]プロパン酸 チル(化合物41-a-b, 200 mg, 99%)を得た。
ESI-MS (m/z): 357 (M+H) + .

(工程3)参考例1の工程1と同様にして、化合物4 1-a-b (130 mg, 0.37 mmol)から、炭酸カリウム(302  mg, 2.19 mmol)及びベンジルブロミド(0.17 mL,  1.46 mmol)を用いて、3-[1,3-ビス(ベンジルオキ )-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)フェニ ル]プロパン酸メチル (化合物41-a-c, 190 mg, 9 7%)を得た。
ESI-MS (m/z): 537 (M+H) + .

(工程4)参考例1の工程2と同様にして、化合物4 1-a-c (190 mg, 0.35 mmol)から、無水酢酸(0.067 mL , 0.71 mmol)及び三フッ化ホウ素エーテル錯体( 0.09 mL, 0.71 mmol)を用いて、化合物41-a (95 mg,  47%)を得た。
ESI-MS (m/z): 579 (M+H) + .

参考例42:6-アセチル-1,3-ビス(ベンジルオキシ) -5-(4-ベンジルオキシ-1-ブテン-1-イル)-4-(4-ト フルオロメトキシフェニル)ベンゼン (化合 42-a)
(工程1)(3-ベンジルオキシプロピル)トリフェ ルホスホニウムブロミド(200 mg, 0.41 mmol)をT HF(5 mL)に溶解し、氷浴にて0℃に冷却した。 こへ、リチウム ヘキサメチルジシラジド(29 % THF溶液, 0.95 mL, 1.6 mmol)を加え、氷浴にて 30分間攪拌した後、化合物35-a-c (200 mg, 0.41  mmol)を加え、0℃にて1時間攪拌した。反応混 物に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。 機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し 後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒 減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロ トグラフィー(酢酸エチル/n-ヘキサン= 0/1~1/8 )にて精製し、1,3-ビス(ベンジルオキシ)-5-[4-( ンジルオキシ) -1-ブテン-1-イル]-4-(4-トリフ ルオロメトキシフェニル)ベンゼン(化合物42-a -a, 223 mg, 90%)を得た。
ESI-MS (m/z): 611 (M+H) + .

(工程2)参考例17の工程5と同様にして、化合物 42-a-a (220 mg, 0.36 mmol)から、ヨウ素(109 mg, 0 .43 mmol)及び[ビス(トリフルオロアセトキシ) ード]ベンゼン(185  mg, 0.43 mmol)を用いて、1 ,3-ビス(ベンジルオキシ)-5-[4-(ベンジルオキシ ) -1-ブテン-1-イル]-6-ヨード-4-(4-トリフルオ メトキシフェニル)ベンゼン(化合物42-a-b, 160  mg, 60%)を得た。
ESI-MS (m/z): 737 (M+H) + .

(工程3)参考例17の工程8と同様にして、化合物 42-a-b (160 mg, 0.22 mmol)から、n-ブチルリチウ (1.56 mol/L n-ヘキサン溶液, 0.21 mL, 0.33 mmol )及び無水酢酸(0.041 mL, 0.43 mmol)を用いて、 合物42-a (42 mg, 30%)を得た。
ESI-MS (m/z): 653 (M+H) + .

参考例43:6-アセチル-1,3-ビス(ベンジルオキシ) -5-(5-ベンジルオキシ-2-ペンテン-1-イル)-4-(4- リフルオロメトキシフェニル)ベンゼン (化 物43-a)
(工程1)参考例42の工程1と同様にして、化合物 17-a-e (300 mg, 0.49 mmol)から、(3-ベンジルオキ シプロピル)トリフェニルホスホニウムブロ ド(476 mg, 0.97 mmol)及びリチウム=ヘキサメチ ルジシラジド(29% THF溶液, 0.56 mL, 0.97 mmol) 用いて、1,3-ビス(ベンジルオキシ)-5-(5-ベン ルオキシ-2-ペンテン-1-イル)-4-(4-トリフルオ メトキシフェニル)ベンゼン(化合物43-a-a, 34 9 mg, 96%)を得た。
ESI-MS (m/z): 751 (M+H) + .

(工程2)参考例17の工程8と同様にして、化合物 43-a-a (340 mg, 0.45 mmol)から、n-ブチルリチウ (1.56 mol/L n-ヘキサン溶液, 0.44 mL, 0.68 mmol )及び無水酢酸(0.085 mL, 0.91 mmol)を用いて、 合物43-a (160 mg, 53%)を得た。
ESI-MS (m/z): 667 (M+H) + .

参考例44:6-アセチル-1,3-ビス(ベンジルオキシ) -5-{2-[2-ベンジルオキシ-1-(ベンジルオキシメ ル)エトキシ]エチル}-4-(4-トリフルオロメト シフェニル)ベンゼン (化合物44-a)
(工程1)市販の1,3-ビス(ベンジルオキシ)プロパ ン-2-オール(化合物44-a-a, 400 mg, 1.47 mmol)を クロロメタン(16 mL)に溶解し、氷浴にて0℃ 冷却した。そこへ、トリエチルアミン(0.22 m L, 1.6 mmol)、N,N-ジメチル-4-アミノピリジン(3. 6 mg, 0.03 mmol)及び無水トリフルオロ酢酸(0.27  mL, 1.6 mmol)を加え、0℃にて24時間攪拌した 反応混合物に水を加えて、酢酸エチルで抽 した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液 洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥 、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカ ルクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘキサ ン= 0/1~1/3)にて精製し、トリフルオロメタン ルホン酸=2-ベンジルオキシ-1-(ベンジルオキ シメチル)エチル(化合物44-a-b, 250 mg, 42%)を た。
ESI-MS (m/z): 405 (M+H) + .

(工程2)参考例17の工程5と同様にして、化合物 17-a-c (18 g, 36.4 mmol)から、ヨウ素(11 g, 43.7 mmol)及び[ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨー ド]ベンゼン(18.8 g, 43.7 mmol)を用いて、1,3-ビ ス(ベンジルオキシ)-5-(2-ヒドロキシエチル)-6- ヨード-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル) ンゼン(化合物44-a-c, 21.9 g, 97%)を得た。
ESI-MS (m/z): 621 (M+H) + .

(工程3)化合物44-a-c(191 mg, 0.31 mmol)をTHF(1.5 mL )に溶解し、氷浴にて0℃に冷却した。そこへ 水素化ナトリウム(37 mg, 0.93 mmol)と化合物4 4-a-b(250 mg)のTHF(2 mL)溶液を加え、室温にて2 間攪拌した。反応混合物に水を加えて、酢 エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナト ウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネ ウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。 渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エ ル/n-ヘキサン= 0/1~1/3)にて精製し、1,3-ビス( ベンジルオキシ)-5-{[2-ベンジルオキシ-1-(ベン ジルオキシメチル)エチル]エチル}-6-ヨード-4- (4-トリフルオロメトキシフェニル)ベンゼン( 合物44-a-d, 148 mg, 55%)を得た。
ESI-MS (m/z): 875 (M+H) + .

(工程4)参考例17の工程8と同様にして、化合物 44-a-d (145 mg, 0.165 mmol)から、n-ブチルリチウ ム(1.56 mol/L n-ヘキサン溶液, 0.16 mL, 0.25 mmo l)及び無水酢酸(0.031 mL, 0.33 mmol)を用いて、 合物44-a (55 mg, 42%)を得た。
ESI-MS (m/z): 791 (M+H) + .

参考例45:6-アセチル-1,3-ビス(ベンジルオキシ) -5-{2-[4-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]エチル }-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ベンゼ  (化合物45-a)
(工程1)化合物44-a-c(471 mg, 0.76 mmol)をトルエ (8 mL)に溶解し、トリフェニルホスフィン(418  mg, 1.59 mmol)、アゾジカルボン酸ジエチル(2. 2 mol/Lトルエン溶液, 0.69 mL, 1.52 mmol)及びp- ドロキシ安息香酸メチル(254 mg, 1.67 mmol)を 加え、室温にて2.5時間攪拌した。溶媒を減圧 下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラ フィー(酢酸エチル/n-ヘキサン=0/1~1/9)にて精 し、1,3-ビス(ベンジルオキシ)-5-{2-[4-(メトキ カルボニル)フェノキシ]エチル}-6-ヨード-4-( 4-トリフルオロメトキシフェニル)ベンゼン( 合物45-a-a, 415 mg, 72%)を得た。
ESI-MS (m/z): 755 (M+H) + .

(工程2)化合物45-a-a (414 mg, 0.55 mmol)をTHF(5 mL )に溶解し、氷冷下水素化アルミニウムリチ ム(52 mg, 1.37 mmol)を加えた。氷冷下にて1時 攪拌した後、硫酸ナトリウム十水和物、ヘ サン及びセライトを加え、室温にて攪拌し 。反応混合物を濾過した後、濾液の溶媒を 圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマ グラフィー(酢酸エチル/n-ヘキサン=0/1~1/3)に て精製し、1,3-ビス(ベンジルオキシ)-5-{2-[4-( ドロキシメチル)フェノキシ]エチル}-4-(4-ト フルオロメトキシフェニル)ベンゼン(化合物 45-a-b, 269 mg, 82%)を得た。
ESI-MS (m/z): 601 (M+H) + .

(工程3)化合物45-a-b(269 mg, 0.37 mmol)をDMF(3 mL) 溶解し、イミダゾール(76 mg, 1.11 mmol)とN,N -ジメチルアミノピリジン(4.5 mg, 0.037 mmol) 加えた。さらに氷冷下でtert-ブチルジメチ シリルクロリド(112 mg, 0.74 mmol)を加え、氷 下にて1時間攪拌した。反応混合物に飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル で抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウ ム水溶液で順次洗浄した後、溶媒を減圧下で 留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフ ィー(酢酸エチル/n-ヘキサン=0/1~1/9)にて精製 、1,3-ビス(ベンジルオキシ)-5-{2-[4-(tert-ブチ ジメチルシリルオキシメチル)フェノキシ]エ チル}-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ベ ゼン(化合物45-a-c, 235 g, 75%)を得た。
ESI-MS (m/z): 841 (M+H) + .

(工程4)参考例17の工程5と同様にして、化合物 45-a-c(232 mg, 0.33 mmol)から、ヨウ素(99 mg, 0.39  mmol)及び[ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨ ド]ベンゼン(167 mg, 0.39 mmol)を用いて、1,3- ス(ベンジルオキシ)-5-({2-[4-(tert-ブチルジメ ルシリルオキシ)メチル]フェノキシ}エチル)- 6-ヨード-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル) ベンゼン(化合物45-a-d, 148 mg, 54%)を得た。
ESI-MS (m/z): 842 (M+H) + .

(工程5)参考例17の工程8と同様にして、化合物 45-a-d (145 mg, 0.17 mmol)から、n-ブチルリチウ (1.62 mol/L n-ヘキサン溶液, 0.16 mL, 0.26 mmol )及び無水酢酸(0.033 mL, 0.35 mmol)を用いて、6- アセチル-1,3-ビス(ベンジルオキシ)-5-{2-[4-(tert -ブチルジメチルシリルオキシメチル)フェノ シ]エチル}-4-(4-トリフルオロメトキシフェ ル)ベンゼン(化合物45-a-e, 53 mg, 41%)を得た
ESI-MS (m/z): 758 (M+H) + .

(工程6)化合物45-a-e(52 mg, 0.069 mmol)をTHF(2 mL) 溶解し、テトラブチルアンモニウムフロリ (1.0 mol/L THF溶液, 0.21 mL, 0.21 mmol)を加え 室温にて1時間攪拌した。反応混合物に飽和 酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチ で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム 溶液で洗浄した後、溶媒を減圧下で留去し 。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢 酸エチル/n-ヘキサン=0/1~1/2)にて精製し、化合 物45-a (35 mg, 79%)を得た。
ESI-MS (m/z): 643 (M+H) + .

参考例46:6-アセチル-1,3-ビス(ベンジルオキシ) -5-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-4-(4-トリフ オロメトキシフェニル)ベンゼン (化合物46-a )
 化合物1-a(200 mg, 0.35 mmol)をメタノール(2 mL )とTHF(2 mL)の混合溶媒に溶解し、水酸化ナト ウム水溶液(2 mol/L,4 mL)を加え、室温にて5.5 時間攪拌した。反応混合物に塩酸水溶液(1 mo l/L)を加えてpHを1以下にし、酢酸エチルで抽 した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液 洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥 、溶媒を減圧下で留去した。得られた粗生 物をDMF(2 mL)に溶解し、モルホリン(0.062 mL,  0.71 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロ ル)カルボジイミド塩酸塩(136 mg, 0.71 mmol)及 び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(108mg, 0.71  mmol)を加え、室温にて2.5時間攪拌した。反 混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した 有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄 た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶 を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルク マトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘキサン=0/1~1/ 2)にて精製し、化合物46-a (129 mg, 59%)を得た
ESI-MS (m/z): 621 (M+H) + .

参考例47:6-アセチル-1,3-ビス(ベンジルオキシ) -5-{2-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル] -2-オキソエチル}-4-(4-トリフルオロメトキシ ェニル)ベンゼン (化合物47-a)
 参考例46と同様にして、化合物1-a (200 mg, 0 .35 mmol)から、4-ピペリジンメタノール(82 mg, 0.71 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロ ル)カルボジイミド塩酸塩(136 mg, 0.71 mmol) び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(108mg, 0.7 1 mmol)を用いて、化合物47-a (106 mg, 46%)を得 。
ESI-MS (m/z): 648 (M+H) + .

参考例48:6-アセチル-1,3-ビス(ベンジルオキシ) -5-{2-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-イ ]-2-オキソエチル}-4-(4-トリフルオロメトキシ フェニル)ベンゼン (化合物48-a)
 参考例46と同様にして、化合物1-a (200 mg, 0 .35 mmol)から、4-ピペリジンエタノール(92 mg, 0.71 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロ ル)カルボジイミド塩酸塩(136 mg, 0.71 mmol) び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(108mg, 0.7 1 mmol)を用いて、化合物48-a (114 mg, 49%)を得 。
ESI-MS (m/z): 663 (M+H) + .

参考例49:6-アセチル-1,3-ビス(ベンジルオキシ) -5-{2-[3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル] -2-オキソエチル}-4-(4-トリフルオロメトキシ ェニル)ベンゼン (化合物49-a)
 参考例46と同様にして、化合物1-a (200 mg, 0 .35 mmol)から、3-ピペリジンメタノール(82 mg, 0.71 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロ ル)カルボジイミド塩酸塩(136 mg, 0.71 mmol) び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(108mg, 0.7 1 mmol)を用いて、化合物49-a (106 mg, 46%)を得 。
ESI-MS (m/z): 648 (M+H) + .

参考例50:1,3-ビス(ベンジルオキシ)-5-[(4S,5S)-4,5 -ビス(ベンジルオキシメチル)-1,3-ジオキソラ -2-イルメチル]-6-フェニル-4-(4-トリフルオロ メトキシフェニル)ベンゼン (化合物50-a)
 参考例1の工程4と同様にして、化合物19-a-a  (160 mg, 0.177 mmol)から、フェニルボロン酸(30 mg, 0.25 mmol)、炭酸セシウム(167 mg, 0.51 mmol) 及びビス(トリ-o-トリルホスフィン)パラジウ (II)ジクロリド(4.2 mg, 0.0053 mmol)を用いて、 化合物50-a (144 mg, 96%)を得た。
ESI-MS (m/z): 853 (M+H) + .

参考例51:1,3-ビス(ベンジルオキシ)-5-[(4S,5S)-4,5 -ビス(ベンジルオキシメチル)-1,3-ジオキソラ -2-イルメチル]-6-エチル-4-(4-トリフルオロメ トキシフェニル)ベンゼン (化合物51-a)
 参考例17の工程8と同様にして、化合物19-a-a (100 mg, 0.11 mmol)から、n-ブチルリチウム(1.56  mol/L n-ヘキサン溶液, 0.11 mL, 0.17 mmol)及び アセトアルデヒド(0.012 mL, 0.22 mmol)を用いて 、化合物51-a (46 mg, 51%)を得た。
ESI-MS (m/z): 821 (M+H) + .

参考例52:1,3-ビス(ベンジルオキシ)-5-[(4S,5S)-4,5 -ビス(ベンジルオキシメチル)-1,3-ジオキソラ -2-イルメチル]-6-プロピオニル-4-(4-トリフル オロメトキシフェニル)ベンゼン (化合物52-a)
(工程1)参考例17の工程8と同様にして、化合物 19-a-a (330 mg, 0.37 mmol)から、n-ブチルリチウ (1.56 mol/L n-ヘキサン溶液, 0.35 mL, 0.55 mmol )及びプロピオンアルデヒド(0.053 mL, 0.73 mmol )を用いて、1,3-ビス(ベンジルオキシ)-5-[(4S,5S) -4,5-ビス(ベンジルオキシメチル)-1,3-ジオキソ ラン-2-イルメチル]-6-(1-ヒドロキシプロピル)- 4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ベンゼン (化合物52-a-a, 228 mg, 75%)を得た。
ESI-MS (m/z): 835 (M+H) + .

(工程2)参考例17の工程4と同様にして、化合物 52-a-a (128 mg, 0.153 mmol)から、Dess-Martin試薬(72  mg, 0.168 mmol)を用いて、化合物52-a (91 mg, 7 2%)を得た。
ESI-MS (m/z): 833 (M+H) + .

参考例53:1,3-ビス(ベンジルオキシ)-5-(4-ベンジ ルオキシメチル-1,3-ジオキソラン-2-イルメチ )-6-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-4-(4-トリフ オロメトキシフェニル)ベンゼン (化合物53- a)
(工程1)参考例17の工程6と同様にして、化合物 17-a-d (500 mg, 0.81 mmol)から、プロパン-1,2,3- リオール(112 mg, 1.22 mmol)及びDL-10-カンファ スルホン酸(42 mg, 0.18 mmol)を用いて、1,3-ビ ス(ベンジルオキシ)-5-(4-ヒドロキシメチル-1,3 -ジオキソラン-2-イルメチル)-4-(4-トリフルオ メトキシフェニル)ベンゼン(化合物53-a-a, 25 2 mg, 73%)を得た。
ESI-MS (m/z): 567 (M+H) + .

(工程2)参考例17の工程7と同様にして、化合物 53-a-a (345 mg, 0.61 mmol)から、水素化ナトリウ ム(49 mg, 1.22 mmol)及びベンジルブロミド(0.15 mL, 1.22 mmol)を用いて、1,3-ビス(ベンジルオ シ)-5-(4-ベンジルオキシメチル-1,3-ジオキソ ン-2-イルメチル)-4-(4-トリフルオロメトキシ ェニル)ベンゼン(化合物53-a-b, 280 mg, 70%)を 得た。
ESI-MS (m/z): 657 (M+H) + .

(工程3)参考例17の工程5と同様にして、化合物 53-a-b (685 mg, 1.03 mmol)から、ヨウ素(317 mg, 1 .25 mmol)及び[ビス(トリフルオロアセトキシ) ード]ベンゼン(537  mg, 1.25 mmol)を用いて、1 ,3-ビス(ベンジルオキシ)-5-(4-ベンジルオキシ チル-1,3-ジオキソラン-2-イルメチル)-6-ヨー -4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ベンゼ ン(化合物53-a-c, 604  mg, 75%)を得た。
ESI-MS (m/z): 783 (M+H) + .

(工程4)参考例21の工程1と同様にして、化合物 53-a-c (600 mg, 0.76 mmol)から、n-ブチルリチウ (1.56 mol/L n-ヘキサン溶液, 0.74 mL, 1.15 mmol )及びDMF(0.12 mL, 1.52 mmol)を用いて、1,3-ビス( ンジルオキシ)-5-(4-ベンジルオキシメチル-1, 3-ジオキソラン-2-イルメチル)-6-ホルミル-4-(4- トリフルオロメトキシフェニル)ベンゼン(化 物53-a-d, 170 mg, 33%)を得た。
ESI-MS (m/z): 685 (M+H) + .

(工程5)参考例21の工程2と同様にして、化合物 53-a-d (300 mg, 0.44 mmol)から(トリフルオロメ ル)トリメチルシラン(0.323 mL, 2.19 mmol)及び 酸カリウム(12 mg, 0.088 mmol)を用いて、1,3- ス(ベンジルオキシ)-5-(4-ベンジルオキシメチ ル-1,3-ジオキソラン-2-イルメチル)-6-(2,2,2-ト フルオロ-1-ヒドロキシエチル)-4-(4-トリフル ロメトキシフェニル)ベンゼン(化合物53-a-e, 289 mg, 88%)を得た。
ESI-MS (m/z): 755 (M+H) + .
(工程6)参考例17の工程4と同様にして、化合物 53-a-e (210 mg, 0.278 mmol)から、Dess-Martin試薬(13 0 mg, 0.306 mmol)を用いて、化合物53-a (192 mg, 92%)を得た。
ESI-MS (m/z): 753 (M+H) + .

6-アセチル-3,5-ジヒドロキシ-2-(4-トリフルオ メトキシフェニル)フェニル酢酸メチル(化合 物1)
 化合物1-a(80 mg, 0.14 mmol)をTHF(1.5 mL)に溶解 、10%パラジウム炭素(16 mg)を加えた。水素 囲気下、室温にて2時間攪拌した。セライト 通して反応混合物を濾過し、濾液を減圧下 濃縮した。残渣にクロロホルム(2 mL)を加え 、室温にて1時間リスラリーした。固体を濾 し、減圧乾燥させ、化合物1(41 mg, 75%)を得 。
1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d 6 )δ(ppm): 2.42 (s, 3H), 3.28 (s, 2H), 3.48 (s, 3H),  6.51 (s, 1H), 7.15-7.21 (m, 2H), 7.31-7.38 (m, 2H) , 9.90 (br s, 1H), 10.27 (br s, 1H); ESI-MS (m/z):  385 (M+H) + .

6-アセチル-2-(3,4-ジフルオロフェニル)-3,5-ジ ドロキシフェニル酢酸メチル (化合物2)
 実施例1と同様にして、化合物2-a(90 mg, 0.174  mmol)から化合物2(40 mg, 69%)を得た。
1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d 6 )δ(ppm): 2.42 (s, 3H), 3.30 (s, 2H), 3.49 (s, 3H),  6.51 (s, 1H), 6.80-6.94 (m, 1H), 7.06-7.15 (m, 1H) , 7.35-7.47 (m, 1H), 9.85 (br s, 1H), 10.20 (br s,  1H); ESI-MS (m/z): 337 (M+H) + .

6-アセチル-2-(4-フルオロフェニル)-3,5-ジヒド キシフェニル酢酸メチル(化合物3)
 実施例1と同様にして、化合物3-a(80 mg, 0.16 mmol)から化合物3(33 mg, 65%)を得た。
1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d 6 )δ(ppm): 2.42 (s, 3H), 3.28 (s, 2H), 3.48 (s, 3H),  6.50 (s, 1H), 7.04-7.22 (m, 4H), 9.75 (br s, 1H),  10.15 (br s, 1H); ESI-MS (m/z): 319 (M+H) + .

6-アセチル-3,5-ジヒドロキシ-2-(4-トリフルオ メチルフェニル)フェニル酢酸メチル(化合物 4)
 実施例1と同様にして、化合物4-a(78 mg, 0.142  mmol)から化合物4(40 mg, 77%)を得た。
1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d 6 )δ(ppm): 2.43 (s, 3H), 3.28 (s, 2H), 3.48 (s, 3H),  6.54 (s, 1H), 7.30 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 9.88 (br s, 1H), 10.22 (br s,  1H); ESI-MS (m/z): 369 (M+H) + .

6-アセチル-2-(4-クロロフェニル)-3,5-ジヒドロ シフェニル酢酸メチル(化合物5)
 実施例1と同様にして、化合物5-a(85 mg, 0.165  mmol)から化合物5(47 mg, 85%)を得た。
1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d 6 )δ(ppm): 2.42 (s, 3H), 3.28 (s, 2H), 3.49 (s, 3H),  6.50 (s, 1H), 7.04-7.10 (m, 2H), 7.38-7.44 (m, 2H) , 9.79 (br s, 1H), 10.18 (br s, 1H); ESI-MS (m/z):  335 (M+H) + .

6-アセチル-3,5-ジヒドロキシ-2-(4-メトキシフ ニル)フェニル酢酸メチル(化合物6)
 実施例1と同様にして、化合物6-a(50 mg, 0.098  mmol)から化合物6(20 mg, 63%)を得た。
1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d 6 )δ(ppm): 2.41 (s, 3H), 3.31 (s, 2H), 3.49 (s, 3H),  3.76 (s, 3H), 6.49 (s, 1H), 6.87-7.00 (m, 4H), 9. 61 (br s, 1H), 10.05 (br s, 1H); ESI-MS (m/z): 331  (M+H) + .

6-アセチル-2-(4-ジメチルアミノフェニル)-3,5- ヒドロキシフェニル酢酸メチル (化合物7)
 実施例1と同様にして、化合物7-a(30 mg, 0.057  mmol)から化合物7(15 mg, 79%)を得た。
1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d 6 )δ(ppm): 2.41 (s, 3H), 2.90 (s, 6H), 3.34 (s, 2H),  3.49 (s, 3H), 6.47 (s, 1H), 6.66-6.74 (m, 2H), 6. 82-6.89 (m, 2H), 9.48 (br s, 1H), 9.97 (br s, 1H);  ESI-MS (m/z): 344 (M+H) + .

6-アセチル-3,5-ジヒドロキシ-2-(4-メチルフェ ル)フェニル酢酸メチル(化合物8)
 実施例1と同様にして、化合物8-a(70 mg, 0.14 mmol)から化合物8(43 mg, 99%)を得た。
1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d 6 )δ(ppm): 2.31 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.29 (s, 2H),  3.48 (s, 3H), 6.49 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.1 Hz , 2H), 7.15 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 9.62 (br s, 1H), 10.07 (br s, 1H); ESI-MS (m/z): 315 (M+H) + .

6-アセチル-2-(4-アセチルフェニル)-3,5-ジヒド キシフェニル酢酸メチル(化合物9)
 実施例1と同様にして、化合物9-a(60 mg, 0.115  mmol)から、10%パラジウム炭素エチレンジア ン複合体(12 mg)を用いて、化合物9(35 mg, 90%) を得た。
1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d 6 )δ(ppm): 2.42 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 3.29 (s, 2H),  3.49 (s, 3H), 6.54 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz , 2H), 7.94 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 9.84 (br s, 1H), 10.20 (br s, 1H); ESI-MS (m/z): 343 (M+H) + .

6-アセチル-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,5-ジ ドロキシフェニル酢酸メチル (化合物10)
 実施例1と同様にして、化合物10-a(90 mg, 0.17  mmol)から化合物10(43 mg, 99%)を得た。
1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d 6 )δ(ppm): 2.43 (s, 3H), 3.16-3.45 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 6.51 (s, 1H), 7.02-7.30 (m, 3H), 9.89 (br s, 1H), 10.23 (br s, 1H); ESI-MS (m/z): 337 (M+H) + .

6-アセチル-2-(4-エチルフェニル)-3,5-ジヒドロ シフェニル酢酸メチル(化合物11)
 実施例1と同様にして、化合物11-a(60 mg, 0.11 8 mmol)から化合物11(30 mg, 79%)を得た。
1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d 6 )δ(ppm): 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.62 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.48 (s,  3H), 6.50 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7. 19 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 9.66 (br s, 1H), 10.09 ( br s, 1H); ESI-MS (m/z): 329 (M+H) + .

6-アセチル-2-(4-エトキシフェニル)-3,5-ジヒド キシフェニル酢酸メチル(化合物12)
 実施例1と同様にして、化合物12-a(96 mg, 0.18  mmol)から化合物12(56 mg, 90%)を得た。
1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d 6 )δ(ppm): 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 4.03 (q, J = 7.0 Hz,  2H), 6.48 (s, 1H), 6.85-6.98 (m, 4H), 9.59 (br s,  1H), 10.05 (br s, 1H); ESI-MS (m/z): 345 (M+H) + .

6-アセチル-3,5-ジヒドロキシ-2-(4-プロピルオ シフェニル)フェニル酢酸メチル (化合物13)
 実施例1と同様にして、化合物13-a(94 mg, 0.17  mmol)から化合物13(53 mg, 88%)を得た。
1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d 6 )δ(ppm): 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.74 (sext, J = 7.4 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H), 3.31 (s, 2H), 3.48  (s, 3H), 3.93 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 6.48 (s, 1H), 6.85-6.98 (m, 4H), 9.59 (br s, 1H), 10.06 (br s,  1H); ESI-MS (m/z): 359 (M+H) + .

6-アセチル-3,5-ジヒドロキシ-2-(4-イソプロピ オキシフェニル)フェニル酢酸メチル(化合物 14)
 実施例1と同様にして、化合物14-a(108 mg, 0.2  mmol)から化合物14(42 mg, 59%)を得た。
1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d 6 )δ(ppm): 1.28 (d, J = 5.9 Hz, 6H), 2.41 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 4.60 (sept, J = 5.9  Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.82-7.00 (m, 4H), 9.59 (br s, 1H), 10.06 (br s, 1H); ESI-MS (m/z): 359 (M+H) + .

6-アセチル-3,5-ジヒドロキシ-2-[4-(2,2,2-トリフ オロエトキシ)フェニル]フェニル酢酸メチ (化合物15)
 実施例1と同様にして、化合物15-a(87 mg, 0.15  mmol)から化合物15(58 mg, 97%)を得た。
1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d 6 )δ(ppm): 2.41 (s, 3H), 3.30 (s, 2H), 3.49 (s, 3H),  4.77 (q, J = 8.9 Hz, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.95-7.0 8 (m, 4H), 9.66 (br s, 1H), 10.10 (br s, 1H); ESI -MS (m/z): 399 (M+H) + .

6-アセチル-3,5-ジヒドロキシ-2-(4-メトキシメ キシフェニル)フェニル酢酸メチル(化合物16)
 実施例1と同様にして、化合物16-a(95 mg, 0.17  mmol)から化合物16(59 mg, 98%)を得た。
1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d 6 )δ(ppm): 2.41 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 3.40 (s, 3H),  3.49 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.92-7. 05 (m, 4H), 9.65 (br s, 1H), 10.09 (br s, 1H); ES I-MS (m/z): 361 (M+H) + .

6-アセチル-1,3-ジヒドロキシ-5-(5-ヒドロキシ チル-1,3-ジオキサン-2-イルメチル)-4-(4-トリ ルオロメトキシフェニル)ベンゼン(化合物17)
 実施例1と同様にして、化合物17-a(94 mg, 0.13  mmol)から化合物17(50 mg, 88%)をジアステレオ ー混合物(1/1)として得た。
1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d 6 )δ(ppm): 1.84 (br s, 1H), 2.38 (s, 1.5H), 2.39 (s,  1.5H), 2.53-2.66 (m, 2H), 3.06-3.36 (m, 3H), 3.38-3 .61 (m, 2H), 3.72-3.92 (m, 2H), 4.05-4.27 (m, 1H),  4.46 (t, J = 5.1 Hz, 0.5H), 4.56 (t, J = 5.1 Hz,  0.5H), 6.42 (s, 0.5H), 6.43 (s, 0.5H), 9.48 (br s , 1H), 9.87 (br s, 1H); ESI-MS (m/z): 443 (M+H) + .

6-アセチル-1,3-ジヒドロキシ-5-(4-ヒドロキシ チル-1,3-ジオキソラン-2-イルメチル)-4-(4-ト フルオロメトキシフェニル)ベンゼン(化合物 18)
 実施例1と同様にして、化合物18-a(78 mg, 0.11  mmol)から化合物18(30 mg, 64%)をジアステレオ ー混合物(1/2)として得た。
1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d 6 )δ(ppm): 2.65 (s, 1H), 2.66 (s, 2H), 3.05-3.40 (m, 3H), 3.43-3.67 (m, 3H), 3.68-4.15 (m, 2H), 4.83-5.06  (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 7.30-7.43 (m, 4H), 11.06 ( br s, 0.67H), 11.34 (br s, 0.33H); ESI-MS (m/z): 42 9 (M+H) + .

6-アセチル-1,3-ジヒドロキシ-5-[(4S,5S)-4,5-ビス( ヒドロキシメチル)-1,3-ジオキソラン-2-イルメ チル]-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ベ ゼン(化合物19)
 実施例1と同様にして、化合物19-a(350 mg, 0.4 3 mmol)から化合物19(110 mg, 56%)を得た。
1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d 6 )δ(ppm): 2.45 (s, 3H), 2.57-2.80 (m, 2H), 3.20-3.70 (m, 6H), 4.67-4.82 (m, 3H), 6.44 (s, 1H), 7.20-7.38  (m, 4H), 9.53 (br s, 1H), 9.92 (br s, 1H); ESI-M S (m/z): 459 (M+H) + .

6-アセチル-1,3-ジヒドロキシ-5-[(4S,5S)-4,5-ジメ ル-1,3-ジオキソラン-2-イルメチル]-4-(4-トリ ルオロメトキシフェニル)ベンゼン(化合物20 )
 実施例1と同様にして、化合物20-a(80 mg, 0.13  mmol)から化合物20(45 mg, 82%)を得た。
1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 )δ(ppm): 1.06-1.40 (m, 6H), 2.66 (s, 3H), 3.02-3.20 (m, 3H), 3.38-3.51 (m, 1H), 4.90 (br s, 1H), 4.97- 5.30 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 7.30-7.41 (m, 4H), 11.68 (br s, 1H); ESI-MS (m/z): 427 (M+H) + .

1,3-ジヒドロキシ-5-[(4S,5S)-4,5-ビス(ヒドロキシ メチル)-1,3-ジオキソラン-2-イルメチル]-6-ト フルオロアセチル-4-(4-トリフルオロメトキ フェニル)ベンゼン(化合物21)
 実施例1と同様にして、化合物21-a(235 mg, 0.2 7 mmol)から化合物21(120 mg, 88%)を得た。
1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d 6 )δ(ppm): 2.61-2.82 (m, 2H), 3.15-3.78 (m, 6H), 4.64- 4.79 (m, 3H), 6.48 (s, 1H), 7.22-7.39 (m, 4H), 10.1 1 (br s, 1H), 10.54 (br s, 1H); ESI-MS (m/z): 513 (M+H) + .

1,3-ジヒドロキシ-5-[(4S,5S)-4,5-ビス(ヒドロキシ メチル)-1,3-ジオキソラン-2-イルメチル]-6-イ プロピル-4-(4-トリフルオロメトキシフェニ )ベンゼン(化合物22)
 実施例1と同様にして、化合物22-a(73 mg, 0.08 9 mmol)から化合物22(20 mg, 50%)を得た。
1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 )δ(ppm): 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 2.85 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.25 (sept, J = 7.1 Hz, 1H), 3.47-3. 95 (m, 5H), 3.83-3.91 (m, 1H), 4.35 (br s, 1H), 4. 79 (br s, 1H), 5.07 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.32 (s , 1H), 7.29-7.38 (m, 4H); ESI-MS (m/z): 457 (M+H) + .

6-アセチル-1,3-ジヒドロキシ-5-[2-(2-ヒドロキ エトキシ)エチル]-4-(4-トリフルオロメトキシ フェニル)ベンゼン(化合物23)
 実施例1と同様にして、化合物23-a(82 mg, 0.14 1 mmol)から化合物23(40 mg, 71%)を得た。
1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 )δ(ppm): 1.87 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.99 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.30-3.38 (m, 4H), 3.57 -3.64 (m, 2H), 4.88 (s, 1H), 6.48(s, 1H), 7.28-7.40 (m, 4H), 11.33 (s, 1H); ESI-MS (m/z): 401 (M+H) + .

6-アセチル-1,3-ジヒドロキシ-5-(2-アセトキシ チル)-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ベ ンゼン(化合物24)
 実施例1と同様にして、化合物24-a(52 mg, 0.09 0 mmol)から化合物24(15 mg, 42%)を得た。
1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d 6 )δ(ppm): 1.86 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.57 (t, J=  7.4 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 6.46 (s,  1H), 7.21-7.41 (m, 4H), 9.64 (br s, 1H), 10.04 (br s, 1H); ESI-MS (m/z): 399 (M+H) + .

6-アセチル-1,3-ジヒドロキシ-5-(2-メトキシエ ル)-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ベン ゼン(化合物25)
 実施例1と同様にして、化合物25-a(65 mg, 0.11 8 mmol)から化合物25(39 mg, 91%)を得た。
1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 )δ(ppm): 2.69 (s, 3H), 2.98 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.25 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.89 (s,  1H), 6.47 (s, 1H), 7.28-7.43 (m, 4H), 11.96 (s, 1 H); ESI-MS (m/z): 371 (M+H) + .

6-アセチル-1,3-ジヒドロキシ-5-(3-メチル-1,2,4- キサジアゾール-5-イルメチル)-4-(4-トリフル オロメトキシフェニル)ベンゼン(化合物26)
 実施例1と同様にして、化合物26-a(47 mg, 0.08 0 mmol)から化合物26(27 mg, 84%)を得た。
1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d 6 )δ(ppm): 2.21 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.86 (s, 2H),  6.57 (s, 1H), 7.11-7.21 (m, 2H), 7.26-7.35 (m, 2H) , 9.91 (br s, 1H), 10.27 (br s, 1H); ESI-MS (m/z):  409 (M+H) + .

6-アセチル-1,3-ヒドロキシ-5-(4-フルオロメチ -1,3-ジオキソラン-2-イルメチル)-4-(4-トリフ オロメトキシフェニル)ベンゼン(化合物27)
 実施例1と同様にして、化合物27-a(99 mg, 0.16 2 mmol)から化合物27(67 mg, 96%)をジアステレオ マー混合物(1/2)として得た。
1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d 6 )δ(ppm): 2.65 (s, 3H), 3.06-3.24 (m, 1H), 3.52-3.73 (m, 1H), 3.75-4.57 (m, 4H), 4.85 (t, J = 3.8 Hz, 0.67H), 4.94 (s, 0.33H), 4.95 (s, 0.67H), 5.01 (t, J= 3.8 Hz, 0.33H), 6.50 (s, 0.33H), 6.51 (s, 0.67H ), 7.35 (s, 4H), 11.42 (s, 0.33H), 11.60 (s, 0.67H) ; ESI-MS (m/z): 431 (M+H) + .

6-アセチル-1,3-ジヒドロキシ-5-[2-(2-メタンス ホニルオキシエトキシ)エチル]-4-(4-トリフル オロメトキシフェニル)ベンゼン(化合物28)
 実施例1と同様にして、化合物28-a(110 mg, 0.1 7 mmol)から化合物28(69 mg, 86%)を得た。
1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 )δ(ppm): 2.68 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.00 (t, J=  8.1 Hz, 2H), 3.46-3.54 (m, 2H), 3.83 (t, J = 8.1  Hz, 2H), 4.18-4.25 (m, 2H), 5.23 (br s, 1H), 6.47  (s, 1H), 7.28-7.42 (m, 4H); ESI-MS (m/z): 479 (M+H) + .

6-アセチル-1,3-ジヒドロキシ-5-[2-(2-ニトロオ シエトキシ)エチル]-4-(4-トリフルオロメトキ シフェニル)ベンゼン(化合物29)
 化合物28(69 mg, 0.14 mmol)をDMI(1.4 mL)に溶解 、硝酸ナトリウム(61 mg, 0.72 mmol)を加え、10 0 ℃にて5時間攪拌した。放冷後、水を加え 酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩 で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥 、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカ ルクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘキサ =0/1~1/3)にて精製し、化合物29(33 mg, 53%)を得 た。
1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 )δ(ppm): 2.67 (s, 3H), 2.99 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.46-3.54 (m, 2H), 4.43 -4.51 (m, 2H), 4.92 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 7.24-7.4 2 (m, 4H), 11.7 (s, 1H); ESI-MS (m/z): 446 (M+H) + .

6-アセチル-3,5-ジヒドロキシ-2-(4-シアノフェ ル)フェニル酢酸メチル (化合物30)
 実施例1と同様にして、化合物30-a (85 mg, 0. 17 mmol)から、化合物30 (46 mg, 85%)を得た。
1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d 6 )δ(ppm): 2.42 (s, 3H), 3.29 (s, 2H), 3.49 (s, 3H),  6.53 (s, 1H), 7.28 (d, J = 7.9Hz, 2H), 7.82 (d, J = 7.9Hz, 2H), 9.93 (br s, 1H), 10.26 (br s, 1H ); ESI-MS (m/z): 326 (M+H) + .

6-アセチル-3,5-ジヒドロキシ-2-(4-ジフルオロ トキシフェニル)フェニル酢酸メチル (化合 31)
 実施例1と同様にして、化合物31-a (80 mg, 0. 14 mmol)から、化合物31 (40 mg, 78%)を得た。
1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d 6 )δ(ppm): 2.42 (s, 3H), 3.29 (s, 2H), 3.49 (s, 3H),  6.51 (s, 1H), 6.96-7.58 (m, 5H), 9.76 (br s, 1H),  10.14 (br s, 1H); ESI-MS (m/z): 367 (M+H) + .

6-アセチル-1,3-ジヒドロキシ-5-(4-ヒドロキシ チル-1,3-ジオキサン-2-イルメチル)-4-(4-トリ ルオロメトキシフェニル)ベンゼン (化合物3 2)
 実施例1と同様にして、化合物32-a (230 mg, 0 .32 mmol) から、化合物32 (99 mg, 69%)をジアス テレオマー混合物(1/1)として得た。
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 )δ(ppm): 1.23-1.28 (m, 1H), 1.60-1.72 (m, 1H), 2.08 (dd, J = 8.4, 5.5 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.98 (d d, J = 14.7, 4.0 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 14.7, 6. 5 Hz, 1H), 3.45-3.63 (m, 4H), 3.98-4.04 (m, 1H), 4. 33 (dd, J= 6.5, 4.0 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 6.50 ( s, 1H), 7.27-7.38 (m, 4H), 10.90 (s, 1H); ESI-MS (m /z): 443 (M+H) + .

6-アセチル-1,3-ジヒドロキシ-5-(5-ヒドロキシ-1 ,3-ジオキサン-2-イルメチル)-4-(4-トリフルオ メトキシフェニル)ベンゼン (化合物33)
 実施例1と同様にして、化合物33-a (33 mg, 0. 064 mmol) から化合物33 (21 mg, 78%)をジアステ レオマー混合物(1/1)として得た。
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 )δ(ppm): 1.43 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 3.08 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.20-3.13 (m, 2H), 3.73 -3.82 (m, 1H), 4.02-4.08 (m, 2H), 4.19 (t, J = 5.3  Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 7.29-7.38 (m , 4H), 11.75 (s, 1H); ESI-MS (m/z): 429 (M+H) + .

6-アセチル-1,3-ジヒドロキシ-5-[5,5-ビス(ヒド キシメチル)-1,3-ジオキサン-2-イルメチル]-4-( 4-トリフルオロメトキシフェニル)ベンゼン ( 化合物34)
 実施例1と同様にして、化合物34-a (223 mg, 0 .27 mmol) から化合物34 (44 mg, 35%)を得た。
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 )δ(ppm): 2.04 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 2.11 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 3.07 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.35 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.40 (d, J = 5. 1 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 4.31 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.94  (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 7.29-7.37 (m, 4H), 11.42 (s,  1H) ; ESI-MS (m/z): 473 (M+H) + .

6-アセチル-1,3-ジヒドロキシ-5-{(4S,5S)-4,5-ビス( ヒドロキシメチル)-1,3-ジオキソラン-2-イル}-4 -(4-トリフルオロメトキシフェニル)ベンゼン (化合物35)
 実施例1と同様にして、化合物35-a (170 mg, 0 .21 mmol)から化合物35 (85 mg, 91%)を得た。
1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d 6 )δ (ppm): 2.32 (s, 3H), 3.26-3.78 (m, 4H), 4.73 (m , 2H), 5.31 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 7.33 (br s, 4H ), 9.60 (br s, 1H), 9.88 (br s, 1H); ESI-MS (m/z):  445(M+H) + .

6-アセチル-1,3-ジヒドロキシ-5-[4-(2-ヒドロキ エチル)-1,3-ジオキソラン-2-イルメチル]-4-(4- リフルオロメトキシフェニル)ベンゼン (化 合物36)
 実施例1と同様にして、化合物36-a (110 mg, 0 .21 mmol)から化合物36 (91 mg, 99%)をジアステ オマー混合物(2/3)として得た。
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 )δ(ppm): 1.61-1.71 (m, 2H), 2.64 (s, 1.8H), 2.66 (s , 1.2H), 3.02-3.18 (m, 2H), 3.22 (t, J = 7.5 Hz,  0.6H), 3.31 (t, J = 8.2 Hz, 0.4H), 3.64-3.80 (m, 3 H), 3.82 (dd, J = 7.5, 6.6 Hz, 0.6H), 3.91 (dd, J  = 8.2, 5.7 Hz, 0.4H), 4.02-4.14 (m, 1H), 4.85 (t,  J = 3.6 Hz, 0.6H), 5.02 (t, J = 3.6 Hz, 0.4H), 6.50 (br s, 1H), 7.34-7.37 (m, 4H); ESI-MS (m/z):  443 (M+H) + .

6-アセチル-1,3-ジヒドロキシ-5-[4-(3-ヒドロキ プロピル)-1,3-ジオキソラン-2-イルメチル]-4-( 4-トリフルオロメトキシフェニル)ベンゼン ( 化合物37)
 実施例1と同様にして、化合物37-a (168 mg, 0 .23 mmol)から化合物37 (82 mg, 78%)をジアステ オマー混合物(2/5)として得た。
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 )δ(ppm): 1.44-1.63 (m, 4H), 2.64 (s, 0.84H), 2.66 ( s, 2.16H), 3.10 (t, J = 4.0 Hz, 0.72H), 3.14-3.20  (m, 2H), 3.28 (t, J = 7.9 Hz, 0.28H), 3.59-3.67 (m , 3H), 3.77-3.94 (m, 2H), 4.85 (t, J = 3.8 Hz, 0. 72H), 4.97-5.04 (m, 1.28H), 6.50 (br s, 1H), 7.35 ( br s, 4H), 11.49 (s, 0.28H), 11.63 (s, 0.72H) ; ES I-MS (m/z): 457 (M+H) + .

6-アセチル-1,3-ジヒドロキシ-5-[4-(4-ヒドロキ ブチル)-1,3-ジオキソラン-2-イルメチル]-4-(4- リフルオロメトキシフェニル)ベンゼン (化 合物38)
 実施例1と同様にして、化合物38-a (190 mg, 0 .26 mmol)から化合物38 (101 mg, 84%)をジアステ オマー混合物(1/1)として得た。
1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 )δ(ppm): 1.15-1.65 (m, 6H), 2.64 (s, 1.5H), 2.66 (s , 1.5H), 3.01-3.31 (m, 3H), 3.55-3.95 (m, 5H), 4.80- 5.07 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 7.35 (br s, 4H), 11.50  (s, 0.5H), 11.63 (s, 0.5H); ESI-MS (m/z): 471 (M+H ) + .

6-アセチル-1,3-ジヒドロキシ-5-[(4S)-4-ヒドロキ シメチル-1,3-ジオキソラン-2-イルメチル]-4-(4- トリフルオロメトキシフェニル)ベンゼン ( 合物39)
 実施例1と同様にして、化合物39-a (200 mg, 0 .29 mmol)から化合物39 (73 mg, 60%)をジアステ オマー混合物(2/3)として得た。
1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d 6 )δ (ppm): 2.64 (s, 1.2H), 2.66 (s, 1.8H), 3.00-3.70  (m, 5H), 3.70-4.12 (m, 2H), 4.87 (t, J = 3.6 Hz,  0.6H), 5.01 (t, J = 3.6 Hz, 0.4H), 5.29 (br s,  0.4H), 5.41 (br s, 0.6H), 6.47 (s, 1H), 7.30-7.39 ( m, 4H), 10.97 (br s, 0.6H), 11.24 (br s, 0.4H); ES I-MS (m/z): 429 (M+H) + .

6-アセチル-1,3-ジヒドロキシ-5-[(4R)-4-ヒドロキ シメチル-1,3-ジオキソラン-2-イルメチル]-4-(4- トリフルオロメトキシフェニル)ベンゼン ( 合物40)
 実施例1と同様にして、化合物40-a (270 mg, 0 .39 mmol)から化合物40 (130 mg, 79%)をジアステ オマー混合物(1/2)として得た。
1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d 6 )δ (ppm): 2.65 (s, 1H), 2.66 (s, 2H), 3.05-4.21 (m , 7H), 4.83-5.08 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 7.31-7.47 ( m, 4H), 11.08 (br s, 0.67H), 11.36 (br s, 0.33H);  ESI-MS (m/z): 429 (M+H) + .

6-アセチル-3,5-ジヒドロキシ-2-(4-トリフルオ メトキシフェニル)フェニルプロパン酸メチ  (化合物41)
 実施例1と同様にして、化合物41-a (80 mg, 0. 14 mmol)から、化合物41 (50 mg, 91%)を得た。
1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 )δ (ppm): 2.28 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H) , 3.02 (t, J = 8.3Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 5.02 (s,  1H), 6.47 (s, 1H), 7.28-7.43 (m, 4H), 11.87 (s, 1 H); ESI-MS (m/z): 399 (M+H) + .

6-アセチル-1,3-ジヒドロキシ-5-(4-ヒドロキシ チル)-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ベ ンゼン (化合物42)
 実施例1と同様にして、化合物42-a (41 mg, 0. 063 mmol)から化合物42 (6.6 mg, 28%)を得た。
1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 )δ(ppm): 1.24-1.53 (m, 4H), 2.60-2.74 (m, 5H), 3.44 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 5.68 (br s, 1H), 6.40 (s,  1H), 7.26-7.36 (m, 4H), 11.85 (br s, 1H); ESI-MS (m /z): 385 (M+H) + .

6-アセチル-1,3-ジヒドロキシ-5-(5-ヒドロキシ ンチル)-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル) ベンゼン (化合物43)
 実施例1と同様にして、化合物43-a (160 mg, 0 .24 mmol)から化合物43 (74 mg, 78%)を得た。
1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 )δ(ppm): 1.12-1.43 (m, 6H), 2.61-2.69 (m, 5H), 3.50 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 5.04 (s, 1H), 6.44 (s, 1H),  7.27-7.41 (m, 4H), 12.08 (s, 1H); ESI-MS (m/z): 39 9 (M+H) + .

6-アセチル-1,3-ジヒドロキシ-5-[2-(2-ヒドロキ -1-ヒドロキシメチルエトキシ)エチル]-4-(4-ト リフルオロメトキシフェニル)ベンゼン (化 物44)
 実施例1と同様にして、化合物44-a (50 mg, 0. 063 mmol)から化合物44 (17 mg, 63%)を得た。
1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d 6 )δ (ppm): 2.40-2.53 (m, 5H), 2.90-3.37 (m, 7H), 6.4 1(s, 1H), 7.22-7.34 (m, 4H), 9.54 (br s, 1H), 9.96 (br s, 1H); ESI-MS (m/z): 431 (M+H) + .

6-アセチル-1,3-ジヒドロキシ-5-{2-[4-(ヒドロキ メチル)フェノキシ]エチル}-4-(4-トリフルオ メトキシフェニル)ベンゼン (化合物45)
 実施例1と同様にして、化合物45-a (34 mg, 0. 053 mmol)から化合物45 (17 mg, 69%)を得た。
1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 )δ(ppm): 2.73 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 3.18 (dt, J =  12.9, 6.8 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4. 59 (s, 2H), 5.75 (br s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.65 ( dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 2H), 7.20-7.37 (m, 6H), 10.92  (s, 1H) ; ESI-MS (m/z): 461 (M-H) + .

6-アセチル-1,3-ジヒドロキシ-5-(2-モルホリノ-2 -オキソエチル)-4-(4-トリフルオロメトキシフ ニル)ベンゼン (化合物46)
 実施例1と同様にして、化合物46-a (126 mg, 0 .20 mmol)から化合物46 (32 mg, 36%)を得た。
1 H-NMR (300 MHz, CD 3 OD)δ(ppm): 2.51 (s, 3H), 3.24-3.28 (m, 2H), 3.45-3.4 8 (m, 4H), 3.53-3.58 (m, 4H), 6.41 (s, 1H), 7.22-7. 29 (m, 4H) ; ESI-MS (m/z): 440 (M+H) + .

6-アセチル-1,3-ジヒドロキシ-5-{2-[4-(ヒドロキ メチル)ピペリジン-1-イル] -2-オキソエチル }-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ベンゼ  (化合物47)
 実施例1と同様にして、化合物47-a (105 mg, 0 .16 mmol)から化合物47 (60 mg, 79%)を得た。
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )δ(ppm): 0.55-0.67 (m, 1H), 0.74-0.85 (m, 1H), 1.43- 1.62 (m, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.37-2.45 (m, 1H), 2.65 -2.73 (m, 1H), 3.17 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 3.26-3.39  (m, 2H), 3.44-3.52 (m, 1H), 4.22-4.26 (m, 1H), 4.45 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 7.12-7.19 (m, 2H), 7.31-7.33 (m, 2H), 9.61 (br s, 1H), 9.99 (br s, 1H) ; ESI-MS (m/z): 468 (M+H) + .

6-アセチル-1,3-ジヒドロキシ-5-{2-[4-(2-ヒドロ シエチル)ピペリジン-1-イル]-2-オキソエチル }-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ベンゼ  (化合物48)
 実施例1と同様にして、化合物48-a (112 mg, 0 .17 mmol)から化合物48 (73 mg, 90%)を得た。
1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d 6 )δ(ppm): 0.52-0.65 (m, 1H), 0.74-0.87 (m, 1H), 1.28 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 1.40-1.59 (m, 3H), 2.36-2.45 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.65-2.76 (m, 1H), 3.24-3.51  (m, 5H), 4.20-4.25 (m, 1H), 4.34 (t, J = 5.0 Hz,  1H), 6.46 (s, 1H), 7.11-7.20 (m, 2H), 7.30-7.34 (m , 2H), 9.60 (br s, 1H), 10.00 (br s, 1H) ; ESI-MS  (m/z): 482 (M+H) + .

6-アセチル-1,3-ジヒドロキシ-5-{2-[3-(ヒドロキ メチル)ピペリジン-1-イル]-2-オキソエチル}- 4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ベンゼン  (化合物49)
 実施例1と同様にして、化合物49-a (105 mg, 0 .16 mmol)から化合物49 (69 mg, 91%)を得た。
1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d 6 )δ(ppm): 0.91-1.61 (m, 5H), 2.20-2.29 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.39-2.76 (m, 2H), 3.15-3.26 (m, 1H), 3.30 -3.51 (m, 3H), 4.06-4.24 (m, 1H), 4.41-4.49 (m, 1H),  6.46 (s, 1H), 7.13-7.19 (m, 2H), 7.31-7.34 (m, 2H) , 9.61 (br s, 1H), 9.98 (br s, 1H) ; ESI-MS (m/z) : 468 (M+H) + .

1,3-ジヒドロキシ-5-[(4S,5S)-4,5-ビス(ヒドロキシ メチル)-1,3-ジオキソラン-2-イルメチル]-6-フ ニル-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ベ ゼン (化合物50)
 実施例1と同様にして、化合物50-a (140 mg, 0 .16 mmol)から化合物50 (28 mg, 36%)を得た。
1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 )δ (ppm): 2.63-2.76 (m, 2H), 3.33-3.73 (m, 6H), 4.6 5 (s, 1H), 4.71 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H ), 6.59 (s, 1H), 7.31-7.56 (m, 9H); ESI-MS (m/z): 4 93 (M+H) + .

1,3-ジヒドロキシ-5-[(4S,5S)-4,5-ビス(ヒドロキシ メチル)-1,3-ジオキソラン-2-イルメチル]-6-エ ル-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ベン ン (化合物51)
 実施例1と同様にして、化合物51-a (45 mg, 0. 054 mmol)から化合物51 (23 mg, 65%)を得た。
1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 )δ (ppm): 1.16 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.71 (q, J  = 7.4 Hz, 2H), 2.86 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.48-3.8 9 (m, 6H), 4.50 (s, 1H), 5.04 (t, J = 5.0 Hz, 1H ), 5.08 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 7.33 (s, 4H); ESI-M S (m/z): 445 (M+H) + .

1,3-ジヒドロキシ-5-[(4S,5S)-4,5-ビス(ヒドロキシ メチル)-1,3-ジオキソラン-2-イルメチル]-6-プ ピオニル-4-(4-トリフルオロメトキシフェニ )ベンゼン (化合物52)
 実施例1と同様にして、化合物52-a (150 mg, 0 .18 mmol)から化合物52 (75 mg, 88%)を得た。
1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 )δ (ppm): 1.21 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.94 (q, J  = 7.3 Hz, 2H), 3.03-3.12 (m, 2H), 3.41-3.90 (m, 6H) , 5.04 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 7.30-7. 39 (m, 4H), 10.12 (br s, 1H); ESI-MS (m/z): 473 (M +H) + .

1,3-ジヒドロキシ-5-(4-ヒドロキシメチル-1,3-ジ オキソラン-2-イルメチル)-6-トリフルオロア チル-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ベ ゼン (化合物53)
 実施例1と同様にして、化合物53-a (190 mg, 0 .25 mmol)から化合物53 (70 mg, 58%)をジアステ オマー混合物(1/2)として得た。
1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d 6 )δ(ppm): 2.86-3.15 (m, 2H), 3.31-4.40 (m, 5H), 4.79 (t, J = 3.8 Hz, 0.33H), 4.91 (t, J = 4.2 Hz, 0. 67H), 4.97 (s, 0.67H), 5.16 (s, 0.33H), 6.42 (s, 0. 33H), 6.44 (s, 0.67H), 6.47 (s, 0.67H), 6.84 (s, 0. 33H), 7.29-7.40 (m, 4H); ESI-MS (m/z): 483 (M+H) +

 本発明により、ビフェニル誘導体または の薬学的に許容される塩を有効成分として 有するFP受容体作動薬等が提供される。

配列番号1-人工配列の説明:合成DNA
配列番号2-人工配列の説明:合成DNA
配列番号3-人工配列の説明:合成DNA
配列番号4-人工配列の説明:合成DNA