Fredericamycin wurde 1981 aus Streptomyces griseus isoliert und zeigt Antitumoraktivität.

Fredericamycin und einige Fredericamycin-Derivate sind bekannt.

In Heterocycles 37 (1994) 1893-1912, J. Am. Chem. Soc. 116 (1994) 9921-9926, J. Am. Chem. Soc. 116 (1994) 11275-11286, J. Am. Chem.

Soc. 117 (1995) 11839-11849 und in J. Am. Chem. Soc. 123 (2001) sind verschiedene, auch enantioselektive, Totalsynthesen von Fredericamycin A beschrieben.

In US 4673768 sind Alkalisalze des Fredericamycin A beschrieben. In US 4584377 Fredericamycin-Derivate, insbesondere am Ring E und F acylierte Derivate, beschrieben. In US 5,166, 208 sind ebenso Fredericamycin-Derivate beschrieben, insbesondere Derivate, die am Ring F Thio-oder Amino-substituenten tragen. Die Derivate werden semisynthetisch oder totalsynthetisch hergestellt.

Überraschenderweise wurde gefunden, dass Fredericamycin-Derivate, die insbesondere am Ring E, am Ring F oder an den Ringen E und F derivatisiert sind, potente Arzneimittel darstellen. Es wurde außerdem eine semisynthetische Möglichkeit gefunden Reste am Ring E, am Ring F oder an beiden Ringen E und F einzuführen, die erlauben unter anderem die Wasserlöslichkeit der Derivate zu erhöhen. Weitere aus dem Stand der Technik bekannte Wege zur Derivatisierung können an den erfindungsgemäßen Derivaten zusätzlich durchgeführt werden.

Es wurde des weiteren eine Alternative gefunden Fredericamycin- Derivate wasserlöslich zu machen, in dem Cyclodextrin Einschlussverbindungen hergestellt werden. Die Erfindung betrifft neue Fredericamycin-Derivate der allgemeinen Formel Ia oder Ib :

wobei jeweils R1 H, C1-C6-Alkyl, Cycloalkyl, C1-C4-Alkyl-Cycloalkyl, R2 C1-C14-Alkyl, C2-C14-Alkenyl, C1-C4-Alkyl-Aryl, Heteroaryl, C1-C4-Alkyl-Heteroaryl, Cycloalkyl, C1-C4- Alkyl-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, C1-C4-Alkyl- Heterocycloalkyl, CmH2m+o-pYp (mit m = 1 bis 6, für o = 1, p = 1 bis 2m+o ; für m = 2 bis 6, o =-1, p = 1 bis 2m+o ; für m = 4 bis 6, o =-2, p = 1 bis 2m+o ; Y = unabhängig von einander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, OH, OR21, NH2, NHR21, NR21R22, SH, SR21), CH2NHCOR21, CH2NHCSR21,

CH2S (O) nR21 mit n=0, 1, 2, CH2SCOR21, CH2OSO2-R21, CHO, CH=NOH, CH (OH) R21,-CH=NOR21,-CH=NOCOR21, -CH=NOCH2CONR21R22, -CH=NOCH (CH3) CONR21R22, - CH=NOC (CH3) 2CONR21R22,-CH=N-NHCO-R23,-CH=N-NHCO- CH2NHCOR21, -C=N-O-CH2NHCOR21, -CH=N-NHCS-R23, -CH=CR24R25 ( trans oder cis), COOH, COOR21, CONR21R22, NR215, O, S und R211, R212, R213, R214, R215 unabhängig voneinander H oder C1-C6-Alkyl),-CH=N-NHSO2-Aryl, -CH=N-NHSO2-Heteroaryl, R21, R22 unabhängig voneinander C1-C14-Alkyl, C1-C14-Alkanoyl, C1-C6- Alkylhydroxy, C1-C6-Alkylamino, C1-C6-Alkylamino-Cl-C6- Alkyl, C1-C6-Alkylamino-di-Cl-C6-Alkyl, Cycloalkyl, C1-C4- Alkyl-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, C1-C4-Alkyl- Heterocycloalkyl, Aryl, Aryloyl, C1-C4-Alkyl-Aryl, Heteroaryl, Heteroaryloyl, C1-C4-Alkyl-Heteroaryl, Cycloalkanoyl, C1-C4-Alkanoyl-Cycloalkyl, Heterocycloalkanoyl, C1-C4-Alkanoyl-Heterocycloalkyl, C1- C4-Alkanoyl-Aryl, C1-C4-Alkanoyl-Heteroaryl, Mono-und Di- Zuckerreste, die verknüpft sind über ein C-Atom, das im Zucker eine OH-Gruppe tragen würde, wobei die Zucker unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Glucuronsäure und ihren Stereoisomeren an allen optischen C-Atomen, Aldopentosen, Aldohexosen einschließlich ihren Desoxyverbidungen (wie z. B. Glucose, Desoxyglucose, Ribose, Desoxyribose), R23 unabhängig von R21, die selben Bedeutungen wie R21 oder CH2pyridinium-salze, CH2tri-C1-C6-alkylammonmium-salze, R24 unabhängig von R21, die selben Bedeutungen wie R21 oder H, CN, COCH3, COOH, COOR21, CONR21R22, NHz, NHCOR21

R25 unabhängig von R21, die selben Bedeutungen wie R21 oder H, CN, COCH3, COOH, COOR21, CONR21R22, NH2, NHCOR21 R24, R25 zusammen C4-C8-Cycloalkyl, R3 H, F, Cl, Br, I, , OH, OR31, NO2, NH2, NHR31, NR31R32, NHCHO, NHCOR31, NHCOCF3, CH3-mHalm (mit Hal = Cl, F, insbesondere F, und m = 1, 2,3), OCOR31, R31, R32 unabhängig voneinander C1-C6-Alkyl, R5, R6 unabhängig voneinander H, C1-C14-Alkyl, C2-C14-Alkenyl, Aryl, C1-C4Alkyl-Aryl, Heteroaryl, C1-C4-Alkyl-Heteroaryl, Cycloalkyl, C1-C4-Alkyl-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, C1- C4-Alkyl-Heterocycloalkyl, CmH2m+o-pYp (mit m = 1 bis 6, für o = l, p = 1 bis 2m+o ; für m = 2 bis 6, o =-1, p = 1 bis 2m+o ; für m = 4 bis 6, o =-2, p = 1 bis 2m+o ; Y = unabhängig von einander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, OH, OR21, NH2, NHR21, NR21R22, SH, SR21), oder R5 und R6 ergeben zusammen mit X1-C-C-X2 einen 5,6 oder 7 gliedrigen Ring, R4, R7, R8 unabhängig voneinander H, C1-C6-Alkyl, CO-R41 R41 unabhängig von R21, die selben Bedeutungen wie R21 XI O, S, NH, N-C1-C8-Alkyl, N-Cycloalkyl X2 O, S, NH, N-C1-C8-Alkyl, N-Cycloalkyl Y1 O, N-R9, wobei R9 unabhängig von R5 die selben Bedeutungen wie R5 annehmen kann, Y2 O, N-R10, wobei R10 unabhängig von R5 die selben Bedeutungen wie R5 annehmen kann, und bei Y1 oder Y2 gleich N-R9 oder N-R10, kann X2-R6 gleich H sein,

Y3 0, S, NH, bedeutet, deren Stereoisomere, Tautomere und deren physiologisch verträglichen Salze oder Einschlussverbindungen.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel IIa oder IIb wobei die Bedeutung der Reste R1-R41, X1, X2, Y1 und Y2 wie oben angegeben ist, deren Tautomere und deren physiologisch verträglichen Salze oder Einschlussverbindungen.

Die Erfindung betrifft außerdem Verbindungen der Formel Ia, Ib, IIa oder IIb, bei denen die Reste R, die oben angegebenen Bedeutungen haben und R2 gegenüber R2 gleich CH=CH-CH=CH-CH3 die Wasserlöslichkeit bei Beibehaltung aller anderer Reste mindestens verdoppelt, bevorzugt mindestens verfünffacht, mehr bevorzugt mindestens verzehnfacht, besonders bevorzugt mindestens

verfünfzigfacht, insbesondere verhundertfacht, oder sogar verfünfhundertfacht. Die Erhöhung der Wasserlöslichkeit geschieht z. B. über die Einführung von Gruppen, die vermehrt Wasserstoffbrückenbindungen ausbilden können und/oder polar und/oder ionisch sind. Ein Schlüsselzwischenprodukt sind Verbindungen mit einer Aldehyd Funktion in R2. Bevorzugt sind bei den Aldehyden und den abgeleiteten Verbindungen, solche bei denen zumindest R1 oder R3 ungleich H ist, wenn R4 bis R8 H oder Alkyl sind.

Bevorzugte Reste bei R2 sind Heteroaryl, Cycloalkyl, C1-C4-Alkyl- Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, C1-C4-Alkyl-Heterocycloalkyl, CmH2m+o-pYp (mit m = 1 bis 6, für o = 1, p = 1 bis 2m+o ; für m = 2 bis 6, o =- 1, p = 1 bis 2m+o ; für m = 4 bis 6, o =-2, p = 1 bis 2m+o ; Y = unabhängig von einander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, OH, OR21,- NH2, NHR21, NR21R22, SH, SR21), CH2NHCOR21, CH2NHCSR21, CH2S (O) nR21 mit n=0, 1, 2, CH2SCOR21, CH2OSO2-R21, CH (OH) R21,-CH=NOCOR21, -CH=NOCH2CONR21R22,-CH=NOCH (CH3) CONR21R22, -CH=NOC (CH3) 2CONR21R22, -CH=N-NHCO-R23,-CH=N-NHCO-CH2NHCOR21,-CH=N-O-CH2NHCOR21,-CH= N- NHCS-R23, -CH=CR24R25 (trans oder cis), CONR21R22, -CH=NR21, R211, R212, R213, R214, R215 unabhängig voneinander H oder C1-C6- Alkyl), -CH=N-NHSO2-Aryl, -CH=N-NHSO2-Heteroaryl, Bevorzugt sind weiterhin Verbindungen wie oben angegeben, wobei die Reste R bevorzugt unabhängig voneinander eine oder mehrere der folgenden Bedeutungen annehmen : R1 H, C1-C5-Alkyl, Cycloalkyl, insbesondere H, R2 C1-C5-Alkyl, C1-C4-Alkyl-Aryl, C2-C5-Alkenyl, Heteroaryl, C1-C4-Alkyl-Heteroaryl, CHF2, CF3, Polyolseitenkette insbesondere CHOH-CHOH-CHOH-CHOH-CH3, CHOH-CHOH-CH=CH-CH3, CH=CH-CHOH-CHOH-CH3, CH2Y (Y=F, Cl, Br, I),), CH2NH2, CH2NR21R22, CH2NHCOR23, CH2NHCSR23, CH2SH, CH2S (O) nR21 mit n=0, 1, 2, CH2SCOR21,

insbesondere CHzOH, CHzOR21, CH2OSO2-R21, insbesondere CHO, CH (OR21) 2, CH (SR21) 2, CN, CH=NOH, CH=NOR21, CH=NOCOR21, CH=N-NHCO-R23, CH=CR24, R25 (trans oder cis), insbesondere COOH (insbesondere deren physiologisch verträglichen Salze), COOR21, CONR21R22, -CH=NR21, S und R211, R212, R213, R214, R215 unabhängig voneinander H oder Cl-C6-Alkyl),-CH=N-NHSO2-Aryl, -CH=N-NHSO2-Heteroaryl, CH=N-NHCO-R23, R21, R22 unabhängig voneinander C1-C6-Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Cl- C4-Alkyl-Aryl, Heteroaryl, Cl-C4-Alkyl-Heteroaryl R23 unabhängig von R21, die selben Bedeutungen wie R21 oder CH2pyridinium-salze, CH2tri-Cl-C6-alkylammonmium-salze, R24 unabhängig von R21, die selben Bedeutungen wie R21 oder H, CN, COCH3, COOH, COOR21, CONR21R22, NH2, NHCOR21 R25 unabhängig von R21, die selben Bedeutungen wie R21 oder H, CN, COCH3, COOH, COOR21, CONR21R22, NH2, NHCOR21 R24, R25 zusammen C4-C8-Cycloalkyl, R3 F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NHCOR31, R31 unabhängig voneinander C1-C6-Alkyl, R5, R6 H, unabhängig voneinander C1-C14-Alkyl, C2-C14-Alkenyl, Aryl, Cl-C4-Alkyl-Aryl, Heteroaryl, Cl-C4-Alkyl-Heteroaryl, Cycloalkyl, C1-C4-Alkyl-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, C1- C4-Alkyl-Heterocycloalkyl, CmH2m+o-pYp (mit m = 1 bis 6, für o = 1, p = 1 bis 2m+o ; für m = 2 bis 6, o = -1, p = 1 bis 2m+o ; für m = 4 bis 6, o =-2, p = 1 bis 2m+o ; Y = unabhängig von einander ausgewählt aus der Gruppe Halogen,

OH, OR21, NHz, NHR21, NR21R22, SH, SR21), oder R5 und R6 ergeben zusammen mit X1-C-C-X2 einen 5,6 oder 7 gliedrigen Ring, R4, R7, R8 unabhängig voneinander H, C1-C5-Alkyl, CO-R41 R41 unabhängig von R21, die selben Bedeutungen wie R21 Y3 O, S, vorzugsweise O, bedeutet, deren Stereoisomere, Tautomere und deren physiologisch verträglichen Salze oder Einschlussverbindungen.

Ganz besonders bevorzugt sind die Verbindungen, deren Stereoisomere, Tautomere und deren physiologisch verträglichen Salze oder Einschlussverbindungen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Verbindungen der Beispiele und den Verbindungen, die Kombinationen der verschiedenen Substituenten der Verbindungen der Beispiele aufweisen.

Bevorzugt sind außerdem Arzneimittel enthaltend obige Verbindungen der Formel I oder II neben den üblichen Träger und Hilfsstoffen.

Bevorzugt sind auch die oben genannten Arzneimittel in Kombination mit weitere Wirkstoffen zur Tumorbehandlung.

Diese erfindungsgemäßen Verbindungen werden zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Tumoren, insbesondere von solchen, die durch die Inhibierung der Topoisomerasen I und/oder II behandelt werden können, verwendet. Tumoren, die mit den erfindungsgemäßen Substanzen behandelt werden können sind z. B. Leukemie, Lungenkrebs, Melanome, Prostatatumore und Colontumore.

Des weiteren werden die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Neurodermitis, Parasiten und zur Immunsuppression verwendet.

In der Beschreibung und den Ansprüchen gelten für die einzelnen Substituenten folgende Definitionen : Der Term"Alkyl"für sich oder als Teil eines anderen Substituenten bedeutet ein lineares oder verzweigtes Alkylketten-Radikal der jeweils angegebenen Länge und optional eine CH2-Gruppe durch eine Carbonylfunktion ersetzt sein kann. So bedeutet Alkyl z. B.

Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 2-Methyl-2-propyl, 2-Methyl-1- propyl, 1-Butyl, 2-Butyl, Alkyl z. B. C14-Alkyl, Pentyl, 1- Pentyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, 1-Hexyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl, 4-Methyl-1- pentyl oder 3,3-Dimethyl-butyl.

Der Term"C1-C6-Alkylhydroxy"für sich oder als Teil eines anderen Substituenten bedeutet ein lineares oder verzweigtes Alkylketten- Radikal der jeweils angegebenen Länge, das gesättigt oder ungesättigt sein kann und eine OH Gruppe trägt, z. B.

Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, 1-Hydroxypropyl, 2-Hydroxypropyl.

Der Term"Alkenyl"für sich oder als Teil eines anderen Substituenten bedeutet ein lineares oder verzweigtes Alkylketten- Radikal mit eine oder mehreren C=C-Doppelbindungen der jeweils angegebenen Länge, wobei mehrere Doppelbindungen bevorzugt konjugiert sind. So bedeutet C26-Alkenyl z. B. Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 2-Methyl-l-propenyl, 1-Butenyl, 2- Butenyl, 1,3-Butdienyl, 2,4-Butdienyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3- Pentenyl, 1,3-Pentdienyl, 2,4-Pentdienyl, 1,4-Pentdienyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 1,3-Hediexyl, 4-Methyl-l-pentenyl oder 3,3-Dimethyl- butenyl.

Der Term"Halogen"steht für Fluor, Chlor, Brom, Jod, bevorzugt Brom und Chlor.

Der Term"NR21R22"steht für eine Dialkylaminogruppe, wobei die beiden Alkylgruppen zusammen mit dem N auch einen 5-oder 6- gliedrigen Ring bilden können.

Ergeben R5 und R6 zusammen mit X1-C-C-X2 einen 5,6 oder 7 gliedrigen Ring, dann sind R5 und R6 zusammen bevorzugt CH2, CH2-CH2, CH=CH,

CH2-CH2-CH2, CH=CH-CH2 oder CH2-CH=CH Der Term"Cycloalkyl"für sich oder als Teil eines anderen Substituenten beinhaltet gesättigte, cyclische Kohlenwasserstoffgruppen, mit 3 bis 8 C-Atomen wie z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 4-Methyl-cyclohexyl, Cyclohexylmethylen, Cycloheptyl oder Cyclooctyl.

Der Term"Heterocycloalkyl"für sich oder als Teil eines anderen Substituenten beinhaltet Cycloalkylgruppen worin bis zu zwei CH2- Gruppen durch Sauerstoff-, Schwefel-oder Stickstoffatome ersetzt sein können und eine weitere CH2-gruppe durch eine Carbonylfunktion ersetzt sein kann, z. B. Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin oder H Ir- H 0t NvY Y=CH2w 59 O, NH, NC1-C6-Alkyl y) si SD S S Der Term"Aryl"für sich oder als Teil eines anderen Substituenten beinhaltet aromatische Ringsysteme mit bis zu 3 Ringen, bei denen mindestens 1 Ringsystem aromatisch ist und die mit bis zu 3 Substituenten, bevorzugt bis zu 1 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander die Bedeutung C1-C6-Alkyl, OH, NO2, CN, CF3, OR11, SH, SR11, C1-C6-Alkylhydroxy, C1-C6-Alkyl-ORll, COOH, COOR11, NH2, NHR11, NR11R12, Halogen haben können, wobei die Reste R11, R12 unabhängig von einander C1-Clo-Alkyl, Cycloalkyl, C1- C4-Alkyl-Cycloalkyl bedeuten können.

Bevorzugte Aryle sind neben Phenyl und 1-Naphtyl und 2-Naphtyl :

Der Term"Heteroaryl"für sich oder als Teil eines anderen Substituenten beinhaltet aromatische Ringsysteme mit bis zu 3 Ringen, und bis zu 3 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen N, S, O bei denen mindestens 1 Ringsystem aromatisch ist und die mit bis zu 3 Substituenten, bevorzugt bis zu 1 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander die Bedeutung C1-C6-Alkyl, OH, NO2, CN, CF3, OR11, SH, SR11, Cl-C6-Alkylhydroxy, C1-C6-Alkyl-ORll, COOH, COOR11, NHz, NHR11, NR11R12, Halogen haben können, wobei die Reste R11 unabhängig von einander die oben angegebenen Bedeutungen haben können.

Bevorzugte Heteroaryle sind : Der Term"Ringsystem"bezieht sich im Allgemeinen auf 3,4, 5,6, 7, 8,9 oder 10 gliedrige Ringe. Bevorzugt sind 5 und 6 gliedrige Ringe. Des weiteren sind Ringsysteme mit einem oder 2 anellierten Ringen bevorzugt.

Die Verbindungen der Formel I können als solche oder falls sie acidische oder basische Gruppen aufweisen in Form ihrer Salze mit physiologisch verträglichen Basen oder Säuren vorliegen. Beispiele für solche Säuren sind : Salzsäure, Zitronensäure,

Trifluoressigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Hydroxybernsteinsäure, Schwefelsäure, Glutarsäure, Asparaginsäure, Brenztraubensäure, Benzoesäure, Glucuronsäure, Oxalsäure, Ascorbinsäure und Acetylglycin. Beispiele für Basen sind Alkaliionen, bevorzugt Na, K, Erdalkaliionen, bevorzugt Ca, Mg, Ammoniumionen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral verabfolgt werden. Die Applikation kann auch i. v., i. m., mit Dämpfen oder Sprays durch den Nasen-Rachenraum erfolgen.

Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägliche Wirkstoffdosis pro Person zwischen etwa 0.1 ug/kg und 1 g/Kg bei oraler Gabe. Diese Dosis kann in 2 bis 4 Einzeldosen oder einmalig am Tag als Slow-release-Form gegeben werden.

Die neuen Verbindungen können in den gebräuchlichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z. B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Lösungen, oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt.

Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füllstoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließreguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al. : Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 0,1 bis 99 Gew.-%.

Experimenteller Teil Fredericamycin A ist fermentativ oder totalsynthetisch nach den bekannten Methoden zugänglich. Die reduzierten Formen der Formel I b und II b lassen sich durch milde Reduktionsmittel aus den entsprechenden Verbindungen der Formel I a und II a herstellen.

Herstellung der Substanzen Für die Synthese von wasserlöslichen Fredericamycin Derivaten wurde Fredericamycin (1) zunächst mit Osmium (IV) oxid an der Dienseitenkette hydroxyliert. (s. Schema 1).

Schema 1 0 w HA zozo i \O O H O I ä HO \ OH oh HN OH OH NN O OH OH Fredericamycin (2) (1) a) OS04, N-Methylmorpholin-N-oxid, CH2C12, CH3OH, Hz0 Das Fredericamycin-tetrol (2) dient als wichtige Zwischenstufe für die Synthese weiterer Fredericamycin Derivate mit erhöhtem Löslichkeit und/oder Wirkprofil. Durch Jodatspaltung mit Natriummetaperjodat bzw. trägergebundenem Perjodat läßt sich die Tetrolseitenkette in sehr hohen Ausbeuten zum Fredericamycin-aldehyd (4) abbauen (s. Schema 2).

Schema 2 a) NaIO4-H2O-DMF oder trägergebundenes-IO4-H2O-DMF

Der Fredericamycin-Aldehyd (3) läßt sich mit Acylhydrazonen, Hydroxylamin und O-Alkylhydroxylamine in die entsprechenden Hydrazone (s. Schema 3), bzw. Oxim und Oximether (s. Schema 4) umsetzen. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur in Lösungsmittel wie DMF oder Pyridin durchgeführt werden und ist nach wenigen Minuten bis Stunden beendet.

Schema 3 Schema 4 Halogensubstituierte Fredericamycinderivate R=I, Br, Cl, F Fredericamycin (1) lässt sich mit Halogenierungsmitteln wie N- Bromsuccinimid (NBS) und N-Jodsuccinimid (NIS) in guten Ausbeuten zu den substituierten 5-Brom-bzw. 5-Jod Fredericamycin Derivaten (4) und (5) umsetzen (Schema 5).

Die ensprechende Fluorverbindung ist ebenfalls zugänglich.

Schema 5

Fredericamycin Hal : Br (4), I (5) a) N-Bromsuccinimid, DMF, 0°C; b) N-Jodsuccinimid, DMF, 0°C O o ou o o o po HNit-rV r't HN ° \o OH 4 4+ cCI 6 ci Fredericamycin BF4- N'BFQ O \ ou ho Selecffluor 5 t<OH 0 HO OH HN Han 1 \ \ F 7 0 HA HO HO HO OH OS4 O O HN o HN H" 0 NMO 0 0 ci ci 8 C 8 6

Fredericamycinaldehyd 3 Die hier genannten Fredericamycin Derivate können dann durch Umsetzungen mit den entsprechenden S oder N Nukleophilen zu den beanspruchten Verbindungen umgesetzt werden s. Schema 6.

Schema 6 Die Substitutionen von Y1 und oder Y2 gleich N-R5 sind über entsprechende primäre Amine HN-R5 zugänglich.

Synthesebeispiele : Tabelle 1 R3 X1-R5 X2-R6 Beispiel H OMe SCH2COOEt 1 H OH SCH2CH2NEt2 2 H OMe SCH2CH20H 3 H OMe SCH2CH2NEt2 4 Cl OMe SCH2Ph 5 H OMe OH 6

Herstellung thioanaloger Fredericamycin Derivate Durch Beschwefelung von Fredericamycin oder seine Derivate mit Lawesson Reagenz oder P4S1o in Pyridin sind die Thiopyridon analogen Derivate zugänglich (s. Schema 7, dort gezeigt am Fredericamycin A) Schema 7 0 0"0 0 Ho ho O HO P4S10 OH H OH HN oder Lawesson-0 O Reagenz R1 Pyridin R1 : H, Biologische Aktivität gegen 12 Krebs Zell-Linien : LCL (H460/Lunge), MACL (MCF7, Brust), LXFL (529L, Lunge), LXFA (629L, Lunge), MEXF (462NL, Melanom), MEXF (514L, Melanom), MAXF (401NL, Brust), RXF (944L, Renal), RXF (486L, Renal), UXF (1138L, Uterus), PRXF (PC3M, Prostata), PRXF (22RV1).

Wirksamkeit (IC70) gemittelt über alle Zell-Linien in ug/ml bei 5 Testkonzentrationen Tabelle 7 Beispiel/Referenz IC70 pg/ml Adriamycin 0.0210 Cis-Platin 37. 1020 Fredericamycin 0.2790 3 0. 1340

Beispiele Beispiel 1 (8S)-4', 9. 9-trihydroxy-6-methoxy-7-ethylthioaceto-3-[(lE, 3E) - penta-1,3-dienyl]-6, 7-dihydrospiro [cyclopenta [g] isoquinoline-8, 2'- cyclopenta [b] naphtalene]-1, 1-3, 5, 8 (2H) -pentone 10mg (18. 6umol) Fredericamycin wird unter Argon in lml DMF gelöst und anschließend bei Raumtemperatur mit 2. 5ul (22. 3umol) Mercaptoessigsäureethylester versetzt. Nach 24h hat sich laut HPLC ( RP18, Acetonitril/Wasser) ein einheitliches neues Produkt gebildet.

Man engt die Reaktionsmischung im Hochvakuum zur Trockene ein.

Rote Kristallmasse Ausbeute : 12mg (98%). M/e=558.9 (M+H), #max=510nm Beispiel 2 (8S)-4', 9. 9'-trihydroxy-6'-hydroxy-7 (2-diethylaminoethylmercapto) -3- [(lE, 3E) -penta-1,3-dienyl]-6, 7-dihydrospiro [cyclopenta [g] iso- quinoline-8, 2'-cyclopenta [b] naphtalene]-1, 1-3, 5, 8 (2H) -pentone 10mg (18. 6umol) Fredericamycin wird unter Argon in lml DMF gelöst und anschließend bei Raumtemperatur mit 3.8mg (22. 3umol) 2- Diethylaminoethanthiol. HCl versetzt. Nach 23h wurden weitere 3.17mg 2-Diethylaminoethanthiol. HCl zugegeben. Man engt nach 45h gesamter Reaktionszeit die Reaktionsmischung im Hochvakuum zur Trockene ein

und chromatographiert den Rückstand mittels präparativer HPLC ( RP18, Acetonitril-Wasser).

Rote Kristallmasse Ausbeute : 4mg (33%). M/e=657.5 (M+H), Bmax=486nm Beispiel 3 (8S)-4', 9. 9'-trihydroxy-6'-methoxy-7 (2-hydroxyethylmercapto) -3- [(1E,3E)-penta-1, 3-dienyl] -6,7-dihydrospiro [cyclopenta [g] isoquinoline-8, 2'-cyclopenta [b] naphtalene]-1, 1'-3', 5'8' (2H)-pentone 10mg (18. 6umol) Fredericamycin wird unter Argon in lml DMF gelöst und anschließend bei Raumtemperatur mit 1. 6ul (22. 3umol) Mercaptoethanol versetzt. Nach 20h hat sich laut HPLC (RP18, Acetonitril/Wasser) ein einheitliches neues Produkt gebildet. Man engt die Reaktionsmischung im Hochvakuum zur Trockene ein.

Rote Kristallmasse Ausbeute : llmg (99%). M/e=617.4 (M+H), Smax=486nm Beispiel 4 (8S)-4', 9. 9'-trihydroxy-6'-methoxy-7- (2-diethylaminoethylmercapto)- 3-[(1E,3E)-penta-1, 3-dienyl] -6,7-dihydrospiro [cyclopenta [g] iso- quinoline-8, 2'-cyclopenta [b] naphtalene]-1, 1-3, 5, 8 (2H) -pentone 10mg (18. 6µmol) Fredericamycin wird unter Argon in lml DMF gelöst und anschließend bei Raumtemperatur mit 3.8mg (22. 3umol) 2- Diethylaminoethanthiol. HCl versetzt. Nach 6h wurden weitere 1. 9mg 2- Diethylaminoethanthiol. HCl zugegeben. Nach 23h weitere 1. 9mg Diethylaminoethanthiol. HCl. Man engt nach insgesamt 30h die Reaktionsmischung im Hochvakuum zur Trockene ein und chromatographiert den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18, Acetonitril-Wasser).

Rote Kristallmasse Ausbeute : 10mg (80%). M/e=671.4 (M+H), #max=486nm

Beispiel 5 (8S)-4', 9. 9-trihydroxy-6-methoxy-7-(benzylmercapto)-3-[(lE, 3E) - penta-1, 3-dienyl]-6, 7-dihydrospiro [cyclopenta [g] iso- quinoline-8, 2'-cyclopenta [b] naphtalene]-1, 1-3, 5, 8 (2H) -pentone 5. Omg (8. 71umol) 5-Chlor Fredericamycin wird unter Argon in lml DMF gelöst und anschließend bei Raumtemperatur mit 1. 23ul (10. 45umol) Benzylmercaptan versetzt. Nach 4h engt man die Reaktionsmischung im Hochvakuum zur Trockene ein.

Rote Kristallmasse Ausbeute : 6mg (99%). M/e=695.9 (M+H), kmax=504nm Beispiel 6 (8S)-4', 9. 9'-trihydroxy-6'-methoxy-7-hydorxy-3-[(1E, 3E) -penta-1,3- dienyl] -6,7-dihydrospiro [cyclopenta [g] iso- quinoline-8, 2-cyclopenta [b] naphtalene]-1, 1-3, 5, 8 (2H) -pentone 10mg (18. 6umol) Fredericamycin wird unter Argon in lml DMF gelöst und anschließend bei Raumtemperatur mit 2.5mg (22. 3umol) 2- Aminoethanthiol. HCl versetzt. Nach 26h wurden weitere 2. lmg 2- Aminoethanthiol. HCl und etwas Trifluoressigsäure zugegeben. Nach insgesamt 72h engt man im Hochvakuum zur Trockene ein und chromatographiert den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18, Acetonitril-Wasser).

Rote Kristallmasse Ausbeute : 9mg (87%). M/e=554.5 (M-H), Xmax=372nm