Fredericamycin wurde 1981 aus Streptomyces griseus isoliert und zeigt Antitumoraktivität.

Fredericamycin und einige Fredericamycin-Derivate sind bekannt.

In Heterocycles 37 (1994) 1893-1912, J. Am. Chem. Soc. 116 (1994) 9921-9926, J. Am. Chem. Soc. 116 (1994) 11275-11286, J. Am.

Chem. Soc. 117 (1995) 11839-11849, JP 2000-072752 und in J. Am.

Chem. Soc. 123 (2001) sind verschiedene, auch eriantioselektive, Totalsynthesen von Fredericamycin A beschrieben.

In US 4673768 sind Alkalisalze des Fredericamycin A beschrieben. In US 4584377 Fredericamycin-Derivate, insbesondere am Ring E und F acylierte Derivate, beschrieben. In US 5,166, 208 sind ebenso Fredericamycin-Derivate beschrieben, insbesondere Derivate, die am Ring F Thio-oder Amino-substituenten tragen. Die Derivate werden semisythetisch oder totalsynthetisch hergestellt.

Überraschenderweise wurde gefunden, dass Fredericamycin-Derivate, die insbesondere am Ring B oder an den Ringen A und B derivatisiert sind, potente Arzneimittel darstellen. Es wurde außerdem eine semisynthetische Möglichkeit gefunden Reste am Ring B oder an beiden Ringen A und B einzuführen, die erlauben unter anderem die Wasserlöslichkeit der Derivate zu erhöhen. Weitere aus dem Stand der Technik bekannte Wege zur Derivatisierung können an den erfindungsgemäßen Derivaten zusätzlich durchgeführt werden. Es wurde des weiteren eine Alternative gefunden Fredericamycin- Derivate wasserlöslich zu machen, in dem Cyclodextrin Einschlussverbindungen hergestellt werden.

Die Erfindung betrifft neue Fredericamycin-Derivate der allgemeinen Formel Ia oder Ib :

wobei jeweils R1 H, C1-C6-Alkyl, Cycloalkyl, C1-C4-Alkyl-Cycloalkyl, R2 C1-C14-Alkyl, C2-C14-Alkenyl, 1, 3-Butadienyl, 1-Butan, C1-C4-Alkyl-Aryl, Heteroaryl, C1-C4-Alkyl-Heteroaryl, Cycloalkyl, C1-C4-Alkyl-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, C1- C4-Alkyl-Heterocycloalkyl, CmH2m+o-pYp (mit m = 1 bis 6, für o = 1, p = 1 bis 2m+o ; für m = 2 bis 6, o =-1, p = 1 bis 2m+o ; für m = 4 bis 6, o =-2, p = 1 bis 2m+o ; Y = unabhängig von einander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, OH, OR21, NH, NHR21, NR21R22, SH, SR21), CH2NHCOR21, CH2NHCSR21, CH2S (O) nR21 mit n=0, 1, 2, CH2SCOR21, CH2OSO2-R21, CHO, CH=NOH, CH (OH) R21,-CH=NOR21, - CH=NOCOR21, -CH=NOCH2CONR21R22, -CH=NOCH (CH3) CONR21R22, -CH=NOC (CH3)2CONR21R22, -CH=N-NHCO-R23, -CH=N-NHCO- CH2NHCOR21, -CH=N-O-CH2NHCOR21, -CH=N-NHCS-R23, -CH=CR24R25 (trans oder cis), COOH, COOR21, CONR21R22, -CH=NR21, -CH=N-NR21R22,

= NR215, O, S und R211, R212, R213, R214, R215 unabhängig voneinander H oder C1-C6-Alkyl),-CH=N-NHSO2- Aryl, -CH=N-NHSO2-Heteroaryl, R21, R22 unabhängig voneinander C1-C14-Alkyl, C1-C14-Alkanoyl, Cl-C6- Alkylhydroxy, Cl-Cs-Alkylamino, C1-C6-Alkylamino-C1-C6- Alkyl, C1-C6-Alkylamino-di-C1-C6-Alkyl, Cycloalkyl, C1-C4- Alkyl-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Cl-C4-Alkyl- Heterocycloalkyl, Aryl, Aryloyl, Cl-C4-Alkyl-Aryl, Heteroaryl, Heteroaryloyl, C1-C4-Alkyl-Heteroaryl, Cycloalkanoyl, Cl-C4-Alkanoyl-Cycloalkyl, Heterocycloalkanoyl, C1-C4-Alkanoyl-Heterocycloalkyl, Ci- C4-Alkanoyl-Aryl, C1-C4-Alkanoyl-Heteroaryl, Mono-und Di- Zuckerreste, die verknüpft sind über ein C-Atom, das im Zucker eine OH-Gruppe tragen würde, wobei die Zucker unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Glucuronsäure und ihren Stereoisomeren an allen optischen C-Atomen, Aldopentosen, Aldohexosen einschließlich ihren Desoxyverbidungen (wie z. B.

Glucose, Desoxyglucose, Ribose, Desoxyribose), R23 unabhängig von R21, die selben Bedeutungen wie R21 oder CH2pyridinium-salze, CH2tri-C1-C6-alkylammonmium-salze, R24 unabhängig von R21, die selben Bedeutungen wie R21 oder H, CN, COCH3, COOH, COOR21, CONR21R22, NH2, NHCOR21 R25 unabhängig von R21, die selben Bedeutungen wie R21 oder H, CN, COCH3, COOH, COOR21, CONR21R22, NH2, NHCOR21 R24, R25 zusammen C4-C8-Cycloalkyl,

R3 C2-C14-Alkyl, C2-C14-Alkenyl, C2-C14-Alkinyl, Aryl, C1-C4- Alkyl-Aryl, Heteroaryl, C1-C4-Alkyl-Heteroaryl, wobei die Aryle oder Herteroaryle mit einem weiteren Aryl, C1-C4- Alkyl-Aryl, 0-Aryl, C1-C4-Alkyl-O-Aryl, Heteroaryl, C1-C4- Alkyl-Heteroaryl, 0-Heteroaryl oder Cl-C4-Alkyl-O- Heteroaryl substituiert sein können, Cycloalkyl, C1-C4- Alkyl-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, C1-C4-Alkyl- Heterocycloalkyl, CmH2m+o-pYp (mit m = 2 bis 6, für o = 1,- 1, p = 1 bis 2m+o ; für m = 4 bis 6, o =-3, p = 1 bis 2m+o ; Y = unabhängig von einander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, OH, OR31, NH :., NHR31, NR31R32, SH, SR31), CH2NHCOR31, CH2NHCSR31, CH2S (O) nR31 mit n=0, 1, 2, CH2SCOR31, CH2OSO2-R31, CHO, CH=NOH, CH (OH) R31,-CH=NOR31, -CH=NOCOR31, -CH=NOCH2CONR31R32, -CH=NOCH (CH3) CONR31R32, - CH=NOC (CH3) 2CONR31R32, -CH=N-NHCO-R33, -CH=N-NHCO-CH2NHCOR31, -CH=N-O-CH2NHCOR31, -CH=N-NHCS- R33, - CH=CR34R35 (trans oder cis), COOH, COOR31, CONR31R32, -CH=NR31, -CH=N-NR31R32, = NR315, O, S und R311, R312, R313, R314, R315 unabhängig voneinander H oder C1-C@ ;-Alkyl),-CH=N-NHSO2-Aryl, -CH=N-NHSO2-Heteroaryl, R31, R32 unabhängig voneinander C1-C14-Alkyl, C1-C14-Alkanoyl, C1-C6- Alkylhydroxy, C1-C6-Alkylamino, C1-C6-Alkylamino-Cl-C6- Alkyl, C1-C6-Alkylamino-di-C1-C6-Alkyl, Cycloalkyl, C1-C4- Alkyl-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, C1-C4-Alkyl- Heterocycloalkyl, Aryl, Aryloyl, C1-C4-Alkyl-Aryl, Heteroaryl, Heteroaryloyl, C1-C4-Alkyl-Heteroaryl, Cycloalkanoyl, C1-C4-Alkanoyl-Cycloalkyl, Heterocycloalkanoyl, C1-C4-alkanoyl-Heterocycloalkyl, C1- C4-Alkanoyl-Aryl, C1-C4-alkanoyl-Heteroaryl, Mono-und Di- Zuckerreste, die verknüpft sind über ein C-Atom, das im Zucker eine OH-Gruppe tragen würde, wobei die Zucker

unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Glucuronsäure und ihren Stereoisomeren an allen optischen C-Atomen, Aldopentosen, Aldohexosen einschließlich ihren Desoxyverbidungen (wie z. B.

Glucose, Desoxyglucose, Ribose, Desoxyribose), R33 unabhängig von R31, die selben Bedeutungen wie R31 oder CHzpyridinium-salze, CH2tri-C1-C6-alkylammonmium-salze, R34 unabhängig von R21, die selben Bedeutungen wie R31 oder H, CN, COCH3, COOH, COOR21, CONR31R32, NH, NHCOR31 R35 unabhängig von R31, die selben Bedeutungen wie R31 oder H, CN, COCH3, COOH, COOR31, CONR31R32, NH2, NHCOR31 R34, R35 zusammen C. 1-CB-Cycloalkyl, R5 H, C1-C6-Alkyl, Cycloalkyl, C1-C4-Alkyl-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, C1-C4-Alkyl-Heterocycloalkyl, Aryl, C1- C4-Alkyl-Aryl, Heteroaryl, C1-C4-Alkyl-Heteroaryl, R4, R6, R7 unabhängig voneinander H, C-C6-Alkyl, CO-R41 R41 unabhängig von R21, die selben Bedeutungen wie R21 X 0, S, NH, N-R8, wobei R8 unabhängig von R5 die gleichen Bedeutung wie R5 annehmen kann oder R5 und R8 zusammen mit dem N eine 4,5, 6,7 oder 8 gliedrigen Heterocycloalkylring bilden, der optional noch ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe N, 0, S enthalten kann, oder X-R5 zusammen gleich H, Y 0, S, NR9, wobei R9 Hoder C1-C6-Alkyl sein kann,

bedeutet, deren Stereoisomere, Tautomere und deren physiologisch verträglichen Salze oder Einschlussverbindungen.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel IIa oder IIb wobei die Bedeutung der Reste R1-R41, X wie oben angegeben ist, deren Tautomere und deren physiologisch verträglichen Salze oder Einschlussverbindungen.

Die Erfindung betrifft außerdem Verbindungen der Formel Ia, Ib, IIa oder IIb, bei denen die Reste R außer R3, die oben angegebenen Bedeutungen haben und R3 gegenüber R3 gleich H die Wasserlöslichkeit bei Beibehaltung aller anderer Reste mindestens verdoppelt, bevorzugt mindestens verfünffacht, mehr bevorzugt mindestens verzehnfacht, besonders bevorzugt mindestens verfünfzigfacht, insbesondere verhundertfacht, oder sogar verfünfhundertfacht. Die Erhöhung der Wasserlöslichkeit geschieht z. B. über die Einführung von Gruppen, die vermehrt Wasserstoffbrückenbindungen ausbilden können und/oder polar

und/oder ionisch sind. Bevorzugt sind Reste R3 mit erhöhter Wasserlöslichkeit und der bei den Formeln angegebenen Bedeutung.

Die Erfindung betrifft außerdem Verbindungen der Formel Ia, Ib, IIa oder IIb, bei denen die Reste R außer R2, die oben angegebenen Bedeutungen haben und zusätzlich R2 gegenüber R2 gleich CH=CH- CH=CH-CH3 die Wasserlöslichkeit bei Beibehaltung aller anderer Reste mindestens verdoppelt, bevorzugt mindestens verfünffacht, mehr bevorzugt mindestens verzehnfacht, besonders bevorzugt mindestens verfünfzigfacht, insbesondere verhundertfacht, oder sogar verfünfhundertfacht. Die Erhöhung der Wasserlöslichkeit geschieht z. B. über die Einführung von Gruppen, die vermehrt Wasserstoffbrückenbindungen ausbilden können und/oder polar und/oder ionisch sind. Ein Schlüsselzwischenprodukt sind Verbindungen mit einer Aldehyd Funktion in R2. Bevorzugt sind Reste R2 mit erhöhter Wasserlöslichkeit und der bei den Formeln angegebenen Bedeutung. Besonders bevorzugt sind Derivate mit erhöhter Wasserlöslichkeit in R2 und R3.

Bevorzugte Reste bei R2 sind Heteroaryl, Cycloalkyl, Cl-C4-Alkyl- Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Cl-C4-Alkyl-Heterocycloalkyl, CmH2mopYp (mit m = 1 bis 6, für o = 1, p = 1 bis 2m+o ; für m = 2 bis 6, o =- 1, p = 1 bis 2m+o ; für m = 4 bis 6, o =-2, p = 1 bis 2m+o ; Y = unabhängig von einander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, OH, OR21, NH2, NHR21, NR21R22, SH, SR21), CH2NHCOR21, CH2NHCSR21, CHZS (O) nR21 mit n=0, 1, 2, CH2SCOR21, CH2OSO2-R21, CH (OH) R21,- CH=NOCOR21, -CH=NOCH2CONR21R22,-CH=NOCH (CH3) CONR21R22,-CH=NOC (CH3) 2CONR21R22, -CH=N-NHCO-R23,-CH=N-NHCO-CH2NHCOR21,-CH=N-O-CH2NHCOR21,-CH= N- NHCS-R23, -CH=CR24R25 (trans oder cis), CONR21R22,-CH=NR21, -CH=N-NR21R22, (mit X'= NR215, o, S und R211, R212, R213, R214, R215 unabhängig voneinander H oder Cl-C6- Alkyl),-CH=N-NHSO2-Aryl,-CH=N-NHSO2-Heteroaryl,

Bevorzugt sind weiterhin Verbindungen wie oben angegeben, wobei die Reste R bevorzugt unabhängig voneinander eine oder mehrere der folgenden Bedeutungen annehmen : R1 H, C1-C5-Alkyl, Cycloalkyl, insbesondere H, R2 C1-C.,-Alkyl, C1-C4-Alkyl-Aryl, C2-C5-Alkenyl, Heteroaryl, C1-C4-Alkyl-Heteroaryl, CHF2, CF3, Polyolseitenkette insbesondere CHOH-CHOH-CHOH-CHOH-CH3, CHOH-CHOH-CH=CH-CH3, CH=CH-CHOH-CHOH-CH3, CHZY (Y=F, Cl, Br, I),), CH2NH2, CH2NR21R22, CH2NHCOR23, CH2NHCSR23, CH2SH, CH2S(O) nR21 mit n=0, 1, 2, CH2SCOR21, insbesondere CH2OH, CH2OR21, CH2OSO2-R21, insbesondere CHO, CH (OR21)2, CH (SR21) 2, CN, CH=NOH, CH=NOR21, CH=NOCOR21, CH=N-NHCO-R23, CH=CR24, R25 (trans oder cis ), insbesondere COOH (insbesondere deren physiologisch verträglichen Salze), COOR21, CONR21R22, -CH=NR21, -CH=N-NR21R22, (mit X'= NR215, O, S und R211, R212, R213, R214, R215 unabhängig voneinander H oder Cl-C6-Alkyl),-CH=N-NHSO2-Aryl, -CH=N-NHSO2-Heteroaryl, CH=N-NHCO-R23, R21, R22 unabhängig voneinander CI-C, 5-Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Cl- C4-Alkyl-Aryl, Heteroaryl, C1-C4-Alkyl-Heteroaryl R23 unabhängig von R21, die selben Bedeutungen wie R21 oder CH2pyridinium-salze, CH2tri-Cl-C6-alkylammonmium-salze, R24 unabhängig von R21, die selben Bedeutungen wie R21 oder H, CN, COCH3, COOH, COOR21, CONR21R22, NH2, NHCOR21 R25 unabhängig von R21, die selben Bedeutungen wie R21 oder H, CN, COCH ;, COOH, COOR21, CONR21R22, NH, NHCOR21 R24, R25 zusammen C4-C8-Cycloalkyl,

R3 C2-Cl4-Alkyl, C2-CI4-Alkenyl, C2-C14-Alkinyl, Aryl, Cl-C4-Alkyl-Aryl, Heteroaryl, Cl-C4-Alkyl-Heteroaryl, wobei die Aryle oder Herteroaryle mit einem weiteren Aryl, Cl-C4-Alkyl-Aryl, O-Aryl, C1-C4-Alkyl-O-Aryl, Heteroaryl, C1-C4-Alkyl-Heteroaryl, 0-Heteroaryl oder C1- C4-Alkyl-O-Heteroaryl substituiert sein können, R5 H, C1-C3-Alkyl, Cycloalkyl R4, R6, R7 unabhängig voneinander H, Cl-C5-Alkyl, CO-R41 R41 unabhängig von R21, die selben Bedeutungen wie R21 X O, S, NH, N-R8, insbesondere 0 Y O, S, NH, insbesondere O bedeutet, deren Stereoisomere, Tautomere und deren physiologisch verträglichen Salze oder Einschlussverbindungen.

Ganz besonders bevorzugt sind die Verbindungen, deren Stereoisomere, Tautomere und deren physiologisch verträglichen Salze oder Einschlussverbindungen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Verbindungen der Beispiele 7-10 und den Verbindungen, die Kombinationen der verschiedenen Substituenten der Verbindungen dieser Beispiele aufweisen.

Bevorzugt sind außerdem Arzneimittel enthaltend obige Verbindungen der Formel I oder II neben den üblichen Träger und Hilfsstoffen.

Bevorzugt sind auch die oben genannten Arzneimittel in Kombination mit weitere Wirkstoffen zur Tumorbehandlung.

Diese erfindungsgemäßen Verbindungen werden zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Tumoren, insbesondere von solchen, die durch die Inhibierung der Topoisomerasen I und/oder II behandelt werden können, verwendet. Tumoren, die mit den

erfindungsgemäßen Substanzen behandelt werden können sind z. B.

Leukemie, Lungenkrebs, Melanome, Prostatatumore und Colontumore.

Des weiteren können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Neurodermitis, Parasiten und zur Immunsuppression verwendet werden.

In der Beschreibung und den Ansprüchen gelten für die einzelnen Substituenten folgende Definitionen : Der Term"Alkyl"für sich oder als Teil eines anderen Substituenten bedeutet ein lineares oder verzweigtes Alkylketten-Radikal der jeweils angegebenen Länge und optional eine CH2-Gruppe durch eine Carbonylfunktion ersetzt sein kann. So bedeutet CI-4-Alkyl z. B.

Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 2-Methyl-2-propyl, 2-Methyl-1- propyl, 1-Butyl, 2-Butyl, Ci-n-Alkyl z. B. Cl4-Alkyl, Pentyl, 1- Pentyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, 1-Hexyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl, 4-Methyl-1- pentyl oder 3,3-Dimethyl-butyl.

Der Term"C1-C6-Alkylhydroxy"für sich oder als Teil eines anderen Substituenten bedeutet ein lineares oder verzweigtes Alkylketten- Radikal der jeweils angegebenen Länge, das gesättigt oder ungesättigt sein kann und eine OH Gruppe trägt, z. B.

Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, 1-Hydroxypropyl, 2-Hydroxypropyl.

Der Term"Alkenyl"für sich oder als Teil eines anderen Substituenten bedeutet ein lineares oder verzweigtes Alkylketten- Radikal mit eine oder mehreren C=C-Doppelbindungen der jeweils angegebenen Länge, wobei mehrere Doppelbindungen bevorzugt konjugiert sind. So bedeutet C2- ( ;-Alkenyl z. B. Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Butenyl, 2- Butenyl, 1,3-Butdienyl, 2,4-Butdienyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3- Pentenyl, 1,3-Pentdienyl, 2,4-Pentdienyl, 1,4-Pentdienyl, 1- Hexenyl, 2-Hexenyl, 1, 3-Hediexyl, 4-Methyl-l-pentenyl oder 3,3- Dimethyl-butenyl.

Der Term"Alkinyl"für sich oder als Teil eines anderen Substituenten bedeutet ein lineares oder verzweigtes Alkylketten- Radikal mit eine oder mehreren C-C-Dreifachbindungen der jeweils angegebenen Länge, wobei auch zusätzliche Doppelbindungen vorliegen

können. So bedeutet C,-6-Alkinyl z. B. Ethinyl, 1-Propinyl, 2- Propinyl, 2-Methyl-2-propinyl, 2-Methyl-l-propinyl, 1-Butinyl, 2- Butinyl, 1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 1,4-Pentdiinyl, 1- Pentin-4-enyl, 1-Hexinyl, 2-Hexinyl, 1,3-Hexdiinyl, 4-Methyl-1- pentinyl oder 3,3-Dimethyl-butinyl.

Der Term"Halogen"steht für Fluor, Chlor, Brom, Jod, bevorzugt Brom und Chlor.

Der Term"NR21R22"oder analoge NRxlRx2 stehen auch für eine Dialkylaminogruppe, wobei die beiden Alkylgruppen zusammen mit dem N auch einen 5-oder 6-gliedrigen Ring bilden können.

Der Term"Cycloalkyl"für sich oder als Teil eines anderen Substituenten beinhaltet gesättigte, cyclische Kohlenwasserstoffgruppen, mit 3 bis 8 C-Atomen wie z. B.

Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 4-Methyl- cyclohexyl, Cyclohexylmethylen, Cycloheptyl oder Cyclooctyl.

Der Term"Heterocycloalkyl"für sich oder als Teil eines anderen Substituenten beinhaltet Cycloalkylgruppen worin bis zu zwei CH2- Gruppen durch Sauerstoff-, Schwefel-oder Stickstoffatome ersetzt sein können und eine weitere CH2-gruppe durch eine Carbonylfunktion ersetzt sein kann, z. B. Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin oder o Y=CH2, S, 0 NH, NC1-C6-AlkyI S-/S- S S Der Term"Aryl"für sich oder als Teil eines anderen Substituenten beinhaltet aromatische Ringsysteme mit bis zu 3 Ringen, bei denen mindestens 1 Ringsystem aromatisch ist und die mit bis zu 3 Substituenten, bevorzugt bis zu 1 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander die Bedeutung C1-C6-Alkyl, OH, NO2, CN, CF3, OR11, SH, SR11, Cl-C6-Alkylhydroxy, Cl-C6-Alkyl-ORll, COOH, COOR11, CONH2, CONR11R12, CHO, CH=NO-C-C »-Alkyl, Cz-Clo-Alk- 1-enyl, NH, NHR11, NR11R12, Halogen haben können, wobei die Reste R11, R12 unabhängig von einander Cl-Cl-Alkyl, Cycloalkyl, Cl-C4- Alkyl-Cycloalkyl, bedeuten können.

Bevorzugte Aryle sind neben Phenyl und 1-Naphtyl und 2-Naphtyl : 1 1 0Me 1 1 11 1 //// 14 . O OMe H3C CH3 CH3 CHq 1.-N Ct r CI

Der Term"Heteroaryl"für sich oder als Teil eines anderen Substituenten beinhaltet aromatische Ringsysteme mit bis zu 3 Ringen, und bis zu 3 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen N, S, O bei denen mindestens 1 Ringsystem aromatisch ist und die mit bis zu 3 Substituenten, bevorzugt bis zu 1 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander die Bedeutung Cl-C6-Alkyl, OH, NO2, CN, CF3, OR11, SH, SR11, C1-C6-Alkylhydroxy, C1-C6-Alkyl-OR11, COOH, COOR11, CONH2, CONR11R12, CHO, CH=NO-C1-Clo-Alkyl, C1-C10-Alk- 1-enyl, NH2, NHR11, NR11R12, Halogen haben können, wobei die Reste R11, R12 unabhängig von einander C1-Clo-Alkyl, Cycloalkyl, C1-C4- Alkyl-Cycloalkyl, bedeuten können.

Bevorzugte Heteroaryle sind : H 0 H s , Nez -10 H CH3 H H 1 N N N N OU- CH3 N' N No N cH3 CI I N i N N-N

Insbesondere sind 2-furyl, 3-furyl, 2-thiophenyl, 3-thiophenyl, 3- pyridinyl, 4-pyridinyl, 4-isoxazolyl, 2-N-methylpyrrolyl, und 2- pyrazinyl bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt sind diese als Rest R3.

Der Term"Ringsystem"bezieht sich im Allgemeinen auf 3,4, 5,6, 7,8, 9 oder 10 gliedrige Ringe. Bevorzugt sind 5 und 6 gliedrige Ringe. Des weiteren sind Ringsysteme mit einem oder 2 anellierten Ringen bevorzugt.

Die Verbindungen der Formel I können als solche oder falls sie acidische oder basische Gruppen aufweisen in Form ihrer Salze mit physiologisch verträglichen Basen oder Säuren vorliegen. Beispiele für solche Säuren sind : Salzsäure, Zitronensäure, Trifluoressigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Hydroxybernsteinsäure, Schwefelsäure, Glutarsäure, Asparaginsäure, Brenztraubensäure, Benzoesäure, Glucuronsäure, Oxalsäure, Ascorbinsäure und Acetylglycin. Beispiele für Basen sind Alkaliionen, bevorzugt Na, K, Erdalkaliionen, bevorzugt Ca, Mg, Ammoniumionen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral verabfolgt werden. Die Applikation kann auch i. v., i. m., mit Dämpfen oder Sprays durch den Nasen-Rachenraum erfolgen.

Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägliche Wirkstoffdosis pro Person zwischen etwa 0.1 pg/kg und 1 g/Kg bei oraler Gabe. Diese Dosis kann in 2 bis 4 Einzeldosen oder einmalig am Tag als Slow-release-Form gegeben werden.

Die neuen Verbindungen können in den gebräuchlichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z. B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Lösungen, oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt.

Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füllstoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln,

Fließreguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al. : Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 0,1 bis 99 Gew.-%.

Experimenteller Teil Fredericamycin A ist fermentativ oder totalsynthetisch nach den bekannten Methoden zugänglich. Die reduzierten Formen der Formel I b und II b lassen sich durch milde Reduktionsmittel aus den entsprechenden Verbindungen der Formel I a und II a herstellen.

Herstellung der Substanzen Substitution am B-Ring Palladiumkatalysierte C-C Verknüpfung Fredericamycin (1) lässt sich mit Halogenierungsmitteln wie N- Bromsuccinimid (NBS) und N-Jodsuccinimid (NIS) in guten Ausbeuten zu den 5-Brom-bzw. 5-Jod Fredericamycin Derivaten (2) und (3) umsetzen (Schema 1).

Schema 1 HO °\ 0 nô ho wu Fi0 p a, b HO \ OH ou HN HN PO \ \ I \ Ha) Fredericamycin Hal : Br (2), 1 (3)

a) N-Bromsuccinimid, DMF, 0°C; b) N-Jodsuccinimid, DMF, 0°C Durch palladiumkatalysierte Kreuzkupplungen, nach Suzuki, Stille bzw. nach Heck, mit Organoboronverbindungen bzw. Zinnverbindungen wie z. B. : trans-1-hexen-lyl-boronsäure (4), Phenylboronsäure (5) und 4-Fluorophenylboronsäure (6) sind die entsprechenden C-C verknüpften Fredericamycinderivate (7), (8) und (9) zugänglich. ( s. Schema 2).

Schema 2 a) trans-1-hexenl-ylboronic acid (4), Pd (PPh1) 4, Na2CO b) phenylboronic acid, Pd (PPh3) 4 (5), Na2CO3 c) 4-fluorophenylboronic acid (6), Pd (PPh3) 4, Na2C03 In Analogie zu Schema 3 und 4 kann auch Derivate mit X gleich einer Aldehydfunktion hergestellt werden. Beispielsweise für die Sequenz X entsprechend 1) Br, 2) Pentadienyl, 3) Tetrol, 4) Aldehyd. Über

die Aldehydfunktion sind dann die weiteren erfindungsgemäßen Derivatisierungen möglich.

Für die Synthese weiterer wasserlöslichen Fredericamycin Derivaten wurde Fredericamycin (1) zunächst mit Osmium (IV) oxid an der Dienseitenkette hydroxyliert. (s. Schema 3).

Schema 3 n C) ho Po o ° \ I oH a °"° ° \ oH OH OH ° OH oH Fredericamycin

(1) (10) a) Os04, N-Methylmorpholin-N-oxid, CH2Cl2, CH3OH, H2O Das Fredericamycin-tetrol (10) dient ebenfalls als wichtige Zwischenstufe für die Synthese der in diesem Patent genannten Fredericamycin Derivate mit erhöhtem Löslichkeit und/oder Wirkprofil. Durch Jodatspaltung mit Natriummetaperjodat bzw. trägergebundenem Perjodat läßt sich die Tetrolseitenkette in sehr hohen Ausbeuten zum Fredericamycin-aldehyd (11) abbauen (s. Schema 4).

Schema 4 a) NaIO4-H2O-DMF oder trägergebundenes-IO4-H2O-DMF Dieser Aldehyd läßt sich durch Bromierungsreagenzien wie N- Bromsuccinimid, Brom oder andere bromgenerierende Reagenzien zur kernbromierten Verbindung (12) umsetzen (s. Schema 5).

Schema 5

0 0 0 0 0 HO HO Ho O BrZ HO o \ OH 40 OH 1 H Br Ö HN I \/ O \/H Br H (11) (12) Fredericamycinaldehyd Überraschenderweise hat sich auch gezeigt, dass bei der oben beschriebenen Diolspaltung [ (10)-> (11) ] in einer Stufe der kernjodierte Fredericamycin aldehyd (13) entsteht. Diese überraschende Reaktion wird nur beobachtet, wenn man Dimethylsulfoxid (DMSO) anstelle von Dimethylformamid (DMF) als Lösungsmittel verwendet (s. Schema 6).

Schema 6 (2) (13) a) NaIO4-H2O-DMSO Der jodierte Fredericamycinaldehyd (13) ist wie der bromierte Fredericamycinaldehyd (12) ebenfalls für den Aufbau von Substanzbibliotheken geeignet.

Als Beispiel einer Substanzbibliothek kann der Aldehyd (12) z. B. mit Hydroxylaminen und Hydrazinen und einer nachgeschalteten Pd-katalysierten

C-C Kupplung zu den entsprechenden R3 substituierten Oximen umgesetzt werden (s. Schema 7).

Schema 7 HO N HO o o HO N HO 0 O i I 'O OH HO - OH HN I HN O H Br Br (12) o (12) 01 Fredericamycinaldehyd Suzuki Kupplung r

(15) In den folgenden Schematas wird anhand von Fredericamycin und dessen Derivaten gezeigt, wie man zu erfindungsgemäßen Derivaten in Analogie kommen kann.

Die Verbindung (24) ist die Vorstufe eines N-Methylierten Fredericamycinderivates (Schema 8).

Schema 8

(1) (24) a) CH3I, K2CO3, DMF, RT Fredericamycin kann durch Palladium/Wasserstoff nahezu quantitativ in das Tetrahydro Fredericamycin 25 umgewandelt und nach den oben beschriebenen Methoden kernhalogeniert z. B. zur Bromverbindung 26 umgesetzt werden (Schema 9) : Schema 9 zozo \ Ho ho i i 0 o w o Pd/H2 0 HO aH H \ OH HN HN O Fredericamycin 25 X Br2 XZB Ho i y O HO O \ I OH HN 1 0 Br Br Br

26 Überraschend wurde auch gefunden, dass sich die Methoxygruppierung im Fredericamycin und den erfindungsgemäßen Derivaten unter Alkali- und Erdalkaliacetat Katalyse durch Sauerstoff Nukleophile wie Alkohole oder Polyole austauschen lässt. Dabei können die können die Alkohole eine Vielzahl verschiedener Substituenten tragen.

Schema 10

Austausch der Methoxygruppe am F Ring Der Austausch der Methoxygruppierung am F-Ring des Fredericamycins sowie an den Derivaten ist durch primäre, sekundäre oder aromatische Amine möglich. Dabei werden die Komponenten mit den entsprechenden primären oder sekundären Aminen bei Raumtemperatur in DMF oder einem anderen inerten Lösungsmittel gerührt. Bei aromatischen Aminen ist eine Katalyse mit Lewissäuren wie Zinn (IV) chlorid etc. erforderlich.

Schema 11

Herstellung thioanaloger Fredericamycin Derivate Durch Beschwefelung von Fredericamycin oder seine Derivate mit Lawesson Reagenz oder P4S10 in Pyridin sind die Thiopyridon analogen Derivate zugänglich (s. Schema 12) Schema 12 zozo "0 Ho ho 1 O O Hp o , o P4S S Ho I OH OH 90 oder Lawesson-HN W 0 Reagenz Ri Pyridin Ri Fredericamycin (1) bildet mit Polyzuckern wie a-Cyclodextrin Einschlussverbindungen, wie (22), die gegenüber der Ausgangssubstanz gut wasserlöslich sind.

Die Dextrineinschlussverbindungen bilden sich leicht, wenn man die Komponenten im entsprechenden stöchiometrischen Verhältnis in einem geeigneten Lösungsmittel wie DMSO mischt. C) 0 o o 9>/o 0 0 o, o'' 0 0 0' °-1'°1 » ho a o, o' o Ho O I ayi O p O HOO i'H O O O O O Ho I o Cyclodextrin o N o, o'Y' O HOO OH O O 0 /O o O O O O O O O O 0 (1) (22)

Beispiele Beispiel 1 1-Deoxy-5-C-[(8R)-4 9, 9'-trihydroxy-6'-methoxy-1, zu 3 5', 8'- pentaoxo-1, 1', 2, 3, 5, 6,7, 8'- octahydrospiro [cyclopenta [g] isoquinoline-8t2-cyclopenta [b]- naphtalen]-3-yl] pentitol (10) 200mg (0.38 mmol) Fredericamycin A (1) werden in 30ml Dichlormethan gelöst. Nach der Zugabe von 20ml Methanol und 4. 4ml Wasser werden 350mg (2. 6mmol) N-methylmorpholin-N-oxid eingetragen. Unter kräftigem Rühren tropft man 0. 2ml einer 2. 5 ? iigen Osmium (IV) oxid- Lösung in t-Butanol zu. Man säuert mit die Reaktionsmischung mit 2- 3 Tropfen Trifluoressigsäure an. Nach 48 stündigem Rühren ist die Reaktion laut HPLC-Kontrolle (RP18, Acetonitril-Wasser (0. 2% Essigsäure) vollständig. Die Reaktionsmischung wird unter kräftigem Rühren in 400ml Wasser eingetragen und der dunkelrote kristalline Feststoff über einen Filter abgesaugt. Im HV trocknen.

Ausbeute : 195mg (87% d. Th. ) dunkelrotes Pulver. ES-: M/e= 606.2 (M+-H), Lax : 504.0.

Beispiel 2 (8S)-4', 9, 9-trihydroxy-6-methoxy-1, 1', 3', 5', 8-pentaoxo- 1, 1', 2, 3', 5', 6,7, 8'-octahydrospiro [cyclopenta [g] isoquinoline-8, 2'- cyclopenta [b] naphtalene]-3-carbaldehyde (11) 1.) 50mg (82. 3 µmol ) Tetrahydroxy Fredericamycin (Tetrol (10)) werden in 4ml DMF gelöst. Unter kräftigem Rühren wird einen wässrige Natriumjodat-Lösung (300mg NaI04 in 1ml Wasser) innerhalb einer Stunde zugetropft. Nach 1h rühren bei Raumtemperatur wird mit 2 Tropfen Trifluoressigsäure versetzt. Nach weiteren 30 Minuten Rühren wird die Reaktionslösung mit 3ml DMF verdünnt und anschließend mit 150mg NaIO4 gelöst in 0. 5ml Wasser versetzt.

Nach einer weiteren Stunde trägt man in 100ml Wasser ein. Man saugt vom Niederschlag ab und trocknet im HV. Dunkelrotes Kristallpulver.

Ausbeute : 41mg (1001, d. Th. ). M/e= 501. 3 ; UV"" :.- : 504, Onm 2. ) 109mg (179 pmol) Fredericamycin tetrol (9) werden in 8ml Pyridin gelöst. Zugabe von 180plu Wasser. In die Reaktionsmischung werden 450mg (1.08mmol, 6eq) (Polystyrylmethyl) trimethylammonium perjodat Harz zugegeben.

Anschließend lässt man 12h bei RT rühren. Man filtriert vom Harz ab, wäscht nach und engt zur Trockene ein. Dunkelroter Rückstand.

Ausbeute 89. 9mg ( 100% d.Th. ).

M/e=501.3 ; UVmax : 504. Onm Beispiel 3 (8S)-5-bromo-4, 9. 9'-trihydroxy-6'-methoxy-3-[(1E, 3E) -penta-1,3- dienyl]-6, 7-dihydrospiro [cyclopenta [g] isoquinoline-8, 2'- cyclopenta [b] naphtalene]-1,1'-3',5',8' (2H) -pentone (2) 20mg (37. 1pmol) Fredericamycin (1) werden in 250p1 DMF gelöst und anschließend bei 0°C innerhalb einer Stunde mit 6.3mg (35.3 pmol) N-Bromsuccinimid in 250p1 DMF versetzt. Die Reaktion rührt bei langsam auftauendem Eisbad über Nacht. Das DMF wird anschließend im Hochvakuum abgezogen und der Rückstand durch Präparative HPLC gereinigt.

Ausbeute : 7mg ( 32% d. Th. ) rote Kristallmasse. M/e = 616.1/618. 1 ; Xmax-486. 0nm Beispiel 4 (8S)-5-iodo-4, 9. 9-trihydroxy-6-methoxy-3-[(lE, 3E) -penta-1,3- dienyl]-6, 7-dihydrospiro [cyclopenta [glisoquinoline-8,2'- cyclopenta [b] naphtalene]-1, 1'-3', 5', 8' (2H) -pentone (3) 84mg (158pmol) Fredericamycin (1) werden in 1.0 ml DMF gelöst und anschließend bei 0°C innerhalb einer Stunde mit 33.0 mg (150. 0 pmol) N-Jodsuccinimid in 500p1 DMF versetzt. Die Reaktion rührt bei langsam auftauendem Eisbad über Nacht. Das DMF wird anschließend im

Hochvakuum abgezogen und der Rückstand (120mg (14) mit einem Gehalt von 80% durch präparative HPLC gereinigt (Gradient CH3CN 50 - 90% innerhalb 16min).

Ausbeute : 18mg (17% d. Th. ) rote Kristallmasse. M/e = 665-0 ; Lax = 484. Onm Beispiel 5 (8s)-4',9,9'-trihydroxy-5-bromo-6'-methoxy-1,1',3',5',8'-pen taoxo- 1, 1', 2, 3, 5-, 6,7, 8'-octahydrospiro [cyclopenta [g] isoquinoline-8, 2'- cyclopenta [b] naphtalene]-3-carbaldehyde (12) 100mg (200pmol) Fredericamycinaldehyd (ll) werden unter Argon in 5ml DMF gelöst. Anschließend wird mit 200ul einer 1M Bromlösung in DMF versetzt. Nach 1.5h rühren bei RT werden noch einmal 20p1 Bromlösung eingetragen. Die Reaktionsmischung ist laut HPLC nach insgesamt 3.5h vollständig.

In 150ml Wasser eintragen und mit Dichlormethan ausschütteln.

Ausbeute : 96mg (839i d. Th. ) dunkelrotes Pulver. M/e= 579/581, #max: 504.0.

Beispiel 6 (8S)-4', 9, 9'-trihydroxy-5-iodo-6'-methoxy-1, 1', 3, 5', 8'-pentaoxo- 1, 1', 2, 3', 5', 6,7, 8'-octahydrospiro [cyclopenta [g] isoquinoline-8, 2- cyclopenta [b] naphtalene]-3-carbaldehyde (13) 30mg (49 jumol) Fredericamycin tetrol (10) werden in 1ml Dimethylsulfoxid/Wasser 9/1 gelöst. In die Reaktionsmischung werden 309mg (2.4mmol/g, 15eq) (Polystyrylmethyl) trimethylammonium perjodat Harz zugegeben. Anschließend lässt man 48h bei RT rühren.

Man filtriert vom Harz ab, verdünnt mit Wasser und extrahiert 3x mit Dichlormethan dem 1% Trifluoreesigsäure zugestezt wurde. Nach den Trocknen engt man zur Trockene ein. Dunkelroter Rückstand (

HPLC-sauber). Ausbeute 27.8mg ( 90% d. Th. ). M/e=626.2 ; UVmax: 500. Onm Beispiel 7 (8S)-5-( trans-1-hexen-1-yl)-4', 9. 9-trihydroxy-6-methoxy-3- [(1E,3E)-penta-1,3-dienyl]-6, 7- dihydrospiro [cyclopenta [g] isotTuinoline-8, 2-cyclopenta [b] - naphtalene]-1, 1'-3', 5', 8 (2H) -pentone (7) 10mg ( 15µmol ) Iodo Fredericamycin (3) werden unter Argon in 1ml DMF gelöst und anschließend mit 4. 8mg (37. 5pmol) trans 1-hexen-lyl- boronsäure (4), 0.9mg (0. 78pmol) Tetrakis (triphenyl) palladium (0) und 75p1 (150pmol) 2M Na2CO3-Lösung versetzt. Man rührt 1h bei Raumtemperatur und erwärmt anschließend 12h auf 90°C. Die Reaktionsmischung wird zwischen Dichlormethan und 1N Salzsäure verteilt. Das Produkt wurde mittels präparativer HPLC (RP18, CH3CN-H2O ) aufgereinigt.

Ausbeute : 4. 5mg (48% d. Th.).

Beispiel 8 (8S)-5-phenyl-4', 9. 9'-trihydroxy-6'-methoxy-3-[(1E, 3E) -penta-1,3- dienyl]-6, 7-dihydrospiro [cyclopenta [glisoquinoline-8,2'- cyclopenta [b]-naphtalene]-1, 1'-3',5',8' (2H)-pentone (8) 10mg (15pmol) Iodo Fredericamycin (3) werden unter Argon in 1ml DMF gelöst und anschließend mit 4.6mg (37. 7µmol) Phenylboronsäure (5), 0.9mg (0. 78µmol ) Tetrakis (triphenyl) palladium (0) und 75ul (150pmol) 2M Na2CO3-Lösung versetzt. Man rührt 1h bei Raumtemperatur und erwärmt anschließend 12h auf 90"C. Die Reaktionsmischung wird zwischen Dichlormethan und 1N Salzsäure verteilt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC aufgetrennnt.

(RP18, CH3CN-H2O) Ausbeute : 4. Omg (43%d. Th. ). M/e=615.0

Beispiel 9 (8S)-5- (4-fluorphenyl)-4', 9. 9-trihydroxy-6-methoxy-3-[(lE, 3E) - penta-1, 3-dienyl]-6, 7-dihydrospiro [cyclopenta [g] isoquinoline-8, 2'- cyclopenta [b]-naphtalene]-1, zu 5, 8 (2H) -pentone (9) 10mg (15pmol) Iodo Fredericamycin (3) werden unter Argon in 1ml DMF gelöst und anschließend mit 5.3mg (37. 8pmol) 4- Fluorphenylboronsäure (6), 1. Omg (0. 87µmol ) Tetrakis (triphenyl) palladium (0) und 35.2mg (109pmol) Thalliumcarbonat versetzt. Man rührt 12h bei 90°C. Die Reaktionsmischung wird zwischen Dichlormethan und IN Salzsäure verteilt und derer Rückstand wurde mittels präparativer HPLC aufgetrennt (RP18, CH3CN-H2O ).

Ausbeute : 2.5mg (26%d. Th. ). M/e=633.0 Beispiel 10 In analoger Weise wie bei den obigen Beispiel können die folgenden Verbindungen hergestellt werden : Bsp. Name R2 R3 10 A (8S)-5- (3-pyridyl)-4°, 9. 9'- trihydroxy-6'-methoxy-3- [ (1E, 3E)- 3 penta-1, 3-dienyl]-6, 7- dihydrospiro [cyclopenta [g] iso- quinoline-8, 2'-cyclopenta [b]- naphtalene]-1, 1-3, 5, 8 (2H)- pentone B (8S)-5- (4-pyridyl)-4', 9. 9'- trihydroxy-6-methoxy-3-[(lE, 3E)-3 t penta-1, 3-dienyl]-6, 7- dihydrospiro [cyclopenta [g] iso- quinoline-8, 2'-cyclopenta [b]- naphtalene]-1, 1-3, 5, 8' (2H)- pentone C (8S)-5- (5-indolyl)-4', 9. 9'- trihydroxy-6-methoxy-3-[(lE, 3E)-3 </ penta-1, 3-dienyl]-6, 7- N' dihydrospiro [cyclopenta [g] isoquin oline-8, 2'-cyclopenta [b]- naphtalene]-1, 1-3, 5, 8 (2H)- pentone D (8S)-5- (4-dimethylaminophenyl)- H3 \ \ 4', 9. 9'-trihydroxy-6'-methoxy-3 [ (lE, 3E)-penta-1, 3-dienyll-6, 7- dihydrospiro [cyclopenta [g] iso- quinoline-8, 2'-cyclopenta [b]- naphtalene]-1, 1'-3', 5', 8' (2H)- pentone E (8S)-5- [4- (3, 4- CH3 dimethylisoxazolyl)]-4', 9. 9'- trihydroxy-6'-methox-3- [ (lE, 3E)- N penta-1, 3-dienyl]-6, 7- 0 dihydrospiro [cyclopenta [g] iso-CH3 quinoline-8, 2'-cyclopenta [b]- naphtalene]-1, 1'-3', 5', 8 (2H)- pentone F (8S)-5- (3-furyl)-4, 9. 9'- trihydroxy-6-methoxy-3-[(lE, 3E)-3 \ < penta-1, 3-dienyl]-6, 7- 0 dihydrospiro [cyclopenta [g] iso- quinoline-8, 2'-cyclopenta [b]- naphtalene]-1, 1'-3', 5', 8' (2H)- pentone G (8S)-5- (4-benzyloxyphenyl)- 4', 9. 9'-trihydroxy-6'-methoxy-3- [(lE, 3E)-penta-1, 3-dienyl]-6, 7- dihydrospiro [cyclopenta [g] iso- quinoline-8, 2'-cyclopenta [b]- naphtalene]-1, 1-3, 5', 8' (2H)- pentone H (8S)-5- (4-methoxyphenyl)-4', 9. 9'- trihydroxy-6-methoxy-3-[(lE, 3E)-3 pentu-1, 3-dienyl]-6, 7- dihydrospiro [cyclopenta [g] iso- quinoline-8, 2'-cyclopenta [b]- naphtalene]-1, 1'-3', 5', 8' (2H)- pentone I (8S)-5- (2-thiophenyl)-4', 9. 9'- trihydroxy-6"-methoxy-3- [ (lE, 3E)- H 3c penta-l, 3-dienyl]-6, 7- s dihydrospiro [cyclopenta [g] iso- quinoline-8, 2-cyclopenta [b]- naphtalene]-1, 1'-3', 5', 8' (2H)- pentone (8S)-5-(3-thiophenyl)-4, 9. 9- trihydroxy-6-methoxy-3-[(lE, 3E)-H3C r » penta-1, 3-dienyl]-6, 7-dihydro- spiro [cyclopenta [g] isoquinoline- 8, 2'-cyclopenta [b]-naphtalene]- 1, 1'-3', 5', 8' (2H)-pentone (8S)-5-(4-carboxamidophenyl)- 4', 9. 9'-trihydroxy-6'-methoxy-3- N [(lE, 3E)-penta-1, 3-dienyl]-6, 7- dihydrospiro [cyclopenta [g] iso- quinoline-8, 2'-cyclopenta [b]- naphtalene]-1, 1'-3', 5', 8' (2H)- pentone (8S)-5-(1-dibenzofuranoyl)- 4, 9. 9'-trihydroxy-6'-methoxy-3- [(lE, 3E)-penta-1, 3-dienyl]-6, 7- dihydrospiro [cyclopenta [g] iso-o 9 quinoline-8, 2-cyclopenta [b]- naphtalene]-1, 1'-3', 5', 8' (2H)- pentone M (8S)-5-(2-N-methylpyrrolyl)- 4', 9. 9'-trihydroxy-6'-methoxy-3- [(lE, 3E)-penta-1, 3-dienyl]-6, 7-, Nt dihydrospiro [cyclopenta [g] iso- quinoline-8, 2-cyclopenta [b]- naphtalene]-1, 1'-3', 5', 8 (2H)- pentone N (8S)-5- (2-pyridazinyl)-4', 9. 9- trihydroxy-6-methoxy-3-[(lE, 3E)-3 S penta-1, 3-dienyl]-6, 7-AN dihydrospiro [cyclopenta [g] iso- quinoline-8, 2'-cyclopenta [b]- naphtalene]-1, 1-3, 5', 8' (2H)- pentone O (SS)-5- (phenyl)-4', 9, 9',-tri- N hydroxy-6-methoxy-1, 1', 3, 5', 8-O 11 T pentaoxol, lez 2, 3', 5', 6, 7, 8'- octahydrospiro [cyclopenta [gliso quinoline-8, 2-cyclopenta [b]- naphthalene]-3-carbaldehyde 0- methyloxime (8S)-5-(2-thiophenyl)-4, 9, 9,-H3CX, NS" trihydroxy-6-methoxy-O R R 1, 1', 3', 5', 8-pentaoxo-S 1, 1-, 2, 3', 5', 6, 7, 8'- octahydrospiro [cyclopenta [g] iso- quinoline-8, 2-cyclopenta [b]- naphthalene]-3-carbaldehyde O- methyloxime

Beispiel 11 Wasserlöslichkeit der Fredericamycin-Derivate Die Wasserlöslichkeit der verschiedenen Fredericamycin-Derivate kann in 0.9 %iger NaCl-Lösung mit einem pH-Wert von 7 bestimmt werden.