菊地 崇行 (())
KIHARA, Fumihiro (())
第一三共株式会社 (〒23 東京都中央区日本橋本町三丁目５番１号 Tokyo, 1030023, JP)
KIKUCHI, Takayuki (())
菊地 崇行 (())
| カルバペネム化合物として(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-(2-グアニジノアセチルアミノ)ピロリジン-1-イルカルボニル]-1-メチルピロリジン-4-イルチオ]-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸又はその薬理上許容される塩、及び、塩化ナトリウムを含有する凍結乾燥製剤。 |
| 塩化ナトリウムの添加量が、カルバペネム化合物に対し0.1~2.5等量(モル)である請求項1に記載の凍結乾燥製剤。 |
| 塩化ナトリウムの添加量が、カルバペネム化合物に対し0.5~2.0等量(モル)である請求項1に記載の凍結乾燥製剤。 |
| 塩化ナトリウムの添加量が、カルバペネム化合物に対し0.7~1.8等量(モル)である請求項1に記載の凍結乾燥製剤。 |
| (1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-(2-グアニジノアセチルアミノ)ピロリジン-1-イルカルボニル]-1-メチルピロリジン-4-イルチオ]-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸又はその薬理上許容される塩及び塩化ナトリウムを水性溶媒に溶解してバルク溶液を製造し、このバルク溶液を凍結乾燥することを特徴とする請求項1乃至4のいずれか1項に記載の凍結乾燥製剤の製造方法。 |
| (1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-(2-グアニジノアセチルアミノ)ピロリジン-1-イルカルボニル]-1-メチルピロリジン-4-イルチオ]-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸、塩化ナトリウム及び必要であれば他の添加物を、水性溶媒に溶解してバルク溶液を製造し、このバルク溶液を無菌濾過して容器へ充填後、凍結乾燥することを特徴とする請求項1乃至4のいずれか1項に記載の凍結乾燥製剤の製造方法。 |
| (1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-(2-グアニジノアセチルアミノ)ピロリジン-1-イルカルボニル]-1-メチルピロリジン-4-イルチオ]-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸、塩化ナトリウム及び必要であれば他の添加物を、水性溶媒に溶解してバルク溶液を製造し、このバルク溶液を無菌濾過した後そのまま凍結乾燥し、凍結乾燥粉末を得た後、容器へ充填することを特徴とする請求項1乃至4のいずれか1項に記載の凍結乾燥製剤の製造方法。 |
| (1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-(2-グアニジノアセチルアミノ)ピロリジン-1-イルカルボニル]-1-メチルピロリジン-4-イルチオ]-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸、塩化ナトリウム及び必要であれば他の添加物を、水性溶媒に溶解してバルク溶液を製造し、このバルク溶液を無菌濾過した後そのまま凍結乾燥し、凍結乾燥粉末を得た後、キット製剤として粉末充填することを特徴とする請求項1乃至4のいずれか1項に記載の凍結乾燥製剤の製造方法。 |
| バルク溶液がpH調節剤を含有する請求項5乃至8のいずれか1項に記載の製造方法。 |
| pH調節剤が0.4乃至20規定塩酸及び0.4乃至10規定水酸化ナトリウム水溶液から選ばれることを特徴とする請求項9に記載の製造方法。 |
| pH調節剤が0.75乃至5規定塩酸及び0.75乃至5規定水酸化ナトリウム水溶液から選ばれることを特徴とする請求項9に記載の製造方法。 |
| バルク溶液のpHが5.5~7.0である請求項5乃至11のいずれか1項に記載の製造方法。 |
| バルク溶液のpHが6.0~6.6である請求項5乃至11のいずれか1項に記載の製造方法。 |
| バルク溶液のpHが6.1~6.5である請求項5乃至11のいずれか1項に記載の製造方法。 |
| 凍結乾燥が、10Pa以下の高真空条件下で棚温度が35℃~55℃である一次乾燥のみであることを特徴とする請求項5乃至14のいずれか1項に記載の製造方法。 |
| 高真空条件が5Pa以下である請求項15に記載の製造方法。 |
| 棚温度が40℃~50℃である請求項15又は16に記載の製造方法。 |
| 凍結乾燥が、真空度が5Pa~20Paであり棚温度が-20℃~25℃である一次乾燥と、10Pa以下の高真空条件下で棚温度が35℃~55℃である二次乾燥の組み合わせであることを特徴とする請求項5乃至14のいずれか1項に記載の製造方法。 |
| 二次乾燥の高真空条件が5Pa以下である請求項18に記載の製造方法。 |
| 二次乾燥の棚温度が40℃~50℃である請求項18又は19に記載の製造方法。 |
本発明は、優れた抗菌活性を有する1-ア キルピロリジン構造を有するカルバペネム 合物及び塩化ナトリウムを含有する凍結乾 製剤、及びその製造方法に関する。
医薬製剤の分野において、凍結乾燥によ 製剤化の方法は広く用いられている。しか ながら、カルバペネム化合物は保存中に化 的な分解を起こしやすい物質であり、十分 定な製剤を提供するために、何らかの手段 講じることが必要とされることが多い。
非特許文献1には式
で表される1-アセトイミドイルピロリジン 造を有するカルバペネム系抗生物質パニペ ムと有機アニオン輸送系阻害剤ベタミプロ を1:1(重量比)に配合した凍結乾燥製剤が記 されており、塩化ナトリウムの配合が凍結 燥製剤中のパニペネムの安定性を向上させ ことが記載されている。
一方、特許文献1には式
で表される1-メチルカルバペネム系抗生物 及び無機塩類(塩化ナトリウム)を混合した 結乾燥製剤が記載されており、実施例の表1 は、糖類を配合しない場合、塩化ナトリウ の配合が凍結乾燥製剤の安定性を低下させ ことが記載されている。
このように、カルバペネム化合物の凍結乾
製剤の安定性が、塩化ナトリウムなどの無
塩類の配合により向上するか、低下するか
又は、安定性に殆ど影響しないかは、有効
分であるカルバペネム化合物の種類やその
の製造上の条件により異なり、当業者に予
できるものではなく、試験をしてみて初め
わかるものである。
本発明者らは、特定の1-アルキルピロリ ン構造を有する特定のカルバペネム化合物 はその塩を有効成分として含む安定な凍結 燥製剤を提供するという課題を解決するた 種々の検討を行った結果、塩化ナトリウム 含有させることにより安定性が向上し、当 カルバペネム化合物又はその塩が長期間の 存において顕著に改善されることを見出し 本発明を完成した。
本発明は、カルバペネム化合物として(1R, 5S,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-2-[(2 S,4S)-2-[(3S)-3-(2-グアニジノアセチルアミノ)ピ リジン-1-イルカルボニル]-1-メチルピロリジ ン-4-イルチオ]-1-カルバペン-2-エム-3-カルボ 酸(以下、化合物(I))又はその薬理上許容され る塩、及び、塩化ナトリウムを含有する凍結 乾燥製剤である。
また、本発明は塩化ナトリウムの存在下 化合物(I)又はその薬理上許容される塩の水 液を凍結乾燥することを特徴とする凍結乾 製剤の製造方法である。
本発明の化合物(I)は必要に応じて、薬理 許容される塩にすることができる。
カルバペネム化合物(I)が、酸性化合物と を形成することができる場合、そのような 性化合物は、例えば、フッ化水素酸、塩酸 臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、 ん酸、炭酸のような無機酸類;ギ酸、酢酸、 トリフルオロ酢酸、シュウ酸、フタル酸のよ うな有機カルボン酸類;又は、メタンスルホ 酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベン ンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸のよう な有機スルホン酸類であり得、好適には、無 機酸類であり、より好適には、塩酸、硫酸又 は炭酸である。
また、本発明の化合物(I)は、カルボキシ 基を有しており、塩基性物質との塩を形成 ることができる。そのような塩は、例えば ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩の うなアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネ シウム塩のようなアルカリ土類金属塩;又は アンモニウム塩であり得、好適には、リチ ム塩、ナトリウム塩、カリウム塩又はマグ シウム塩である。
また、本発明の化合物(I)は、大気中に放 したり、水溶液から凍結乾燥したり、又は 再結晶をすることにより、水分を吸収し、 着水がついたり、水和物となる場合があり そのような水和物も本発明に包含される。
さらに、本発明の化合物(I)は、他のある の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があ が、そのような溶媒和物も本発明に包含さ る。
本発明の化合物(I)は特開平10-204086号及び 開平11-071277号公報に開示された化合物であ 、グラム陽性菌からグラム陰性菌まで広範 の細菌に対して強力な抗菌活性を有する化 物である。
本発明化合物(I)はpHが低いほど(酸性が強 なるほど)水に対する溶解度が高くなり、逆 に水溶液が中性に近づくほど溶解度が低くな る。化合物(I)の溶解度の測定方法は下記の通 りである。化合物(I)はpH7以下で製剤製造に十 分な溶解度を有し、pHが小さくなるに従い溶 度が大きくなった。
化合物(I)の溶解度測定方法:
化合物(I)(水溶液中の化合物(I)の濃度が300mg/
gに相当する量)をビーカーに秤量する。5℃に
冷却した注射用水15mLを加え、スターラーを
いて攪拌しながら氷冷条件下で30分間攪拌す
る。撹拌の間、1規定の塩酸又は1規定水酸化
トリウム水溶液を滴下することにより、所
のpHに調整し、pHを一定に保つ。攪拌終了後
、濾過フィルター(例えば、Ekicrodisc 0.45μm HT
-Tuffryn,Gelman Science Japan,Ltd.)を用いて濾過し
後述の試験例1と同様のHPLC定量法により濾液
中の化合物(I)の量を測定し、化合物(I)の溶解
度を求める。
本発明において、塩化ナトリウムの添加 は特に限定されないが、化合物(I)に対し、 限は0.1等量(モル)であり得、好適には0.5等 (モル)であり、より好適には0.7等量(モル)で り、上限は2.5等量(モル)であり得、好適に 2.0等量(モル)であり、より好適には1.8等量( ル)である。なお、塩化ナトリウムの添加量 多すぎると、凍結乾燥品(凍乾ケーキ)にひ が入るなどの凍結乾燥製剤の品質の低下(外 不良)が懸念される。
本発明の凍結乾燥製剤は、塩化ナトリウ を含有しない凍結乾燥製剤に比べて保存安 性が高く、長期保存によっても有効成分の 存率が高い。また、使用時には注射溶解液 加えることにより速やかに溶解するので有 である。
本発明の有効成分である化合物(I)は特開 10-204086号、特開平11-071277号、特開平11-315021 及び特開2002-212183号公報に開示された方法 はそれに準ずる方法に従って製造すること できる。
本発明の凍結乾燥製剤は、化合物(I)又は の薬理上許容される塩及び塩化ナトリウム 、注射用水など適宜の水性溶媒に溶解して 溶液(バルク溶液)を製造し、このバルク溶 を常法により凍結乾燥することにより製造 ることができる。具体的には、本発明の凍 乾燥製剤は、化合物(I)、塩化ナトリウム及 必要であれば他の添加物を、注射用水など 宜の水性溶媒に溶解して水溶液(バルク溶液) を製造し、このバルク溶液を無菌濾過してバ イアル、アンプルなどの容器へ充填後、凍結 乾燥することにより製造することができる。 また、バルク溶液を無菌濾過した後そのまま 凍結乾燥し、凍結乾燥粉末を得た後、バイア ル、アンプルなどの容器へ充填、あるいは、 キット製剤として粉末充填することにより、 本製剤を製造することも可能である。
上記の製造方法では、化合物(I)の溶解度 考慮し、バルク溶液のpHを後述のpH調節剤を 使用して、下限はpH5.5、好適には6.0、より好 には6.1に調節することが好ましく、上限はp H7.0、好適には6.6、より好適には6.5に調整す ことが好ましい。
また、必要に応じて、賦形剤、安定剤、 酸化剤、溶解補助剤、緩衝剤、pH調節剤、 張化剤及び/又は溶解剤などの当業者に利用 能な製剤添加物を添加して凍結乾燥しても い。
本発明の賦形剤は、例えば、精製白糖、 糖、マルトース、トレハロース、マンニト ルのような糖類;デキストラン;プルラン;リ 酸カルシウムのようなリン酸塩誘導体;炭酸 カルシウムのような炭酸塩誘導体;又は、硫 カルシウムのような硫酸塩誘導体であり得 好適には糖類であり、より好適には乳糖で る。
本発明の安定剤は、例えば、ブドウ糖、 製白糖などの糖類;エデト酸ナトリウム、エ デト酸四ナトリウムなどのエデト酸類;メチ パラベン、プロピルバラベンのようなパラ キシ安息香酸エステル類;クロロブタノール ベンジルアルコール、フェニルエチルアル ールのようなアルコール類;塩化ベンザルコ ニウム;フェノール、クレゾールのようなフ ノール類;チメロサール;無水酢酸;又は、ソ ビン酸であり得、好適にはエデト酸類であ 、より好適にはエデト酸ナトリウムである
本発明の抗酸化剤は、例えば、L-アルコ ビン酸、酢酸トコフェロール、ビタミンEの うなビタミン類;亜硝酸ナトリウム;亜硫酸 素ナトリウム;硫酸ナトリウム;エデト酸ナト リウム、エデト酸四ナトリウムなどのエデト 酸類であり得、好適にはエデト酸類であり、 より好適にはエデト酸ナトリウムである。
本発明の溶解補助剤は、例えば、プロピ ングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒ シ油、ポリソルベート80のような非イオン 界面活性剤であり得、好適にはポリソルベ ト80である。
本発明の緩衝剤は、例えば、酢酸;リン酸 、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリ ウムのようなリン酸塩類;クエン酸であり得 好適にはリン酸類であり、より好適にはリ 酸水素ナトリウムである。
本発明のpH調節剤は、例えば、クエン酸; 酸;水酸化ナトリウム;塩酸;炭酸水素ナトリ ム;リン酸、リン酸水素ナトリウム、リン酸 二水素カリウムのようなリン酸塩類であり得 、好適には水酸化ナトリウム又は塩酸であり 、より好適には塩酸である。
本発明の等張化剤は、例えば、塩化ナト ウム、塩化カリウムなどの塩類、ブドウ糖 ショ糖などの糖類、又は、グリセリンであ 得、好適には糖類であり、より好適にはシ 糖である。
本発明の溶解剤は、例えば、注射用水、 理食塩水、ブドウ糖溶液などの注射用溶解 であり得、好適には注射用水である。
凍結乾燥製剤は例えば次の手順で製造する
とができる。本発明の凍結乾燥製剤の製造
この手順に限られない。
(1) バルク溶液(全量が100mLの場合)
化合物(I)及び塩化ナトリウムを容器に秤量
る。当該容器を氷冷し、予め5℃に冷却した
注射用水30mLを添加し、攪拌することにより
化合物(I)を分散させ、塩化ナトリウムを溶
させる。氷冷下攪拌しながら、当該混合物
予め冷却した塩酸を滴下することにより化
物(I)を完全に溶解させ、更に予め冷却した
酸及び必要であれば予め冷却した水酸化ナ
リウム水溶液を用いてpHを調整する。当該溶
液に予め冷却した注射用水を氷冷下加え、全
量を100mLにする。得られた溶液を無菌濾過す
ことにより、バルク溶液を得る。
上記において、塩酸の濃度は、通常0.4乃 20規定であり、好適には0.75乃至5規定である 。
上記において、水酸化ナトリウム水溶液 濃度は、通常0.4乃至10規定であり、好適に 0.75乃至5規定である。
本発明のバルク溶液のpHは、通常5.5~7.0であ
、好適には6.0~6.6であり、より好適には6.1~6.
5である。
(2) 凍結乾燥品
(1)で得られたバルク溶液をバイアルに充填
、水分を昇華させることにより凍結乾燥品
調製する。一般的に凍結乾燥は、一次乾燥
みの場合と、自由水を除去する目的で行わ
る一次乾燥、及び一次乾燥で取り除けない
分や結合水を除去する目的で行われる、二
乾燥に分けられる場合がある。なお、本バ
ク溶液を凍結乾燥させる場合は、品質、製
時間を考慮し、最適化された条件にて実施
れる。本バルク溶液は、-50℃~ー40℃で凍結
、一次乾燥条件として、高真空条件下(10Pa
下、好適には5Pa以下)で棚温度が35℃~55℃(好
には40℃~50℃)にて乾燥可能である。ただし
り好ましくは、生産機での品質均一性を考
し、適切な温度及び真空制御を行うことが
ましい。例えば、本製剤は一次乾燥条件と
て、真空度が5Pa~20Paであり、棚温度が-20℃~2
5℃である条件で乾燥し、二次乾燥は、高真
条件下(10Pa以下、好適には5Pa以下)、棚温度
35℃~55℃(好適には40℃~50℃)で維持すること
より行われる。
上記において、乾燥時間は特に制限はな 、バイアルの大きさやバルク溶液の充填量 より異なるが、品質及び製造時間を考慮し 適化されるものであり、通常5時間乃至1週 である。
本発明の凍結乾燥製剤の製造において、 次乾燥のみ及び一次乾燥と二次乾燥の組み わせのどちらも可能であるが、品質均一性 考慮すれば、一次乾燥と二次乾燥の組み合 せが好ましい。
以下、本発明を試験例を挙げて更に詳細 説明するが、本発明はこれらに制限される のではない。
試験例1 処方1~3の凍結乾燥品
有効成分として化合物(I)(11.5g)及び塩化ナト
リウム(なし、545mg及び1.09g)をガラスビーカー
に秤量した。当該ビーカーを氷冷し、予め5
に冷却した注射用水30mLを添加し、スターラ
を用いて攪拌することにより、化合物(I)を
散させ、塩化ナトリウムを溶解させた。氷
下攪拌しながら、当該混合物に1規定塩酸を
滴下することにより化合物(I)を完全に溶解さ
せ、更に1規定塩酸を用いてpH6.0に調整した。
pHはpH計(型式:F-22、株式会社堀場製作所製)に
測定した(以下、同様)。当該溶液に注射用
を氷冷下加え、全量を100gにした。得られた
液を0.22μmミリポアフィルター(Millidisk 10カ
トリッジフィルター、型番:MCGL10S03、日本ミ
リポア株式会社製)を用いて濾過することに
り、バルク溶液を得た。
得られたバルク溶液を20mL(大きさ)バイア にそれぞれ5gずつ充填し、ゴム栓を半打栓 凍結乾燥機に搬入した。凍結温度:-45℃、乾 温度:45℃の条件にて凍結乾燥を行った。凍 乾燥後、バイアル空間部を窒素ガスで置換 た後に打栓を行った上で、凍結乾燥機より イアルの搬出を行った。上記凍結乾燥によ 、処方1~3の凍結乾燥品を調製した(処方1は 較例)。
得られた凍結乾燥品を50℃で8週間保存し 場合と、40℃で2ヶ月保存した場合の有効成 の残存率を下記の条件で求め、保存前の有 成分の量との比率で表した。その結果を表2 に示す。表中、「-」は塩化ナトリウムを含 しないことを示す。表2から明らかなように 塩化ナトリウムを含有する本発明の製剤(処 方2及び3)は、塩化ナトリウムを含有しない比 較例の製剤(処方1)に比べて高い残存率を示す 。
有効成分の残存率の分析方法
HPLCを使用して以下の条件で測定した。
HPLCシステム:SCL-10A(株式会社島津製作所製)
検出器:SPD-10AC(UV spectrophotometer、株式会社島
製作所製)
カラム:Develosil RPAQUEOUS(4.6mm I.D.×150mm length、
野村化学株式会社製)
カラム温度:60℃
試料の注入量:10μL
移動相の流速:1.0mL/min
移動相:0.02mol/Lリン酸バッファー(pH 7.0)/アセ
ニトリル(19:1)
測定波長:255nm。
表2 処方1~3の凍結乾燥品の安定性試験
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――――――――――――――
試験処方 処方1 処方2 処方3
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――――――――――――――
化合物(I)(mg) 500 500 500
NaCl(mg) - 27.25 54.5
pH 6.0 6.0 6.0
全量(g) 5 5 5
――――――――――――――――――――
――――――――――――――
安定性(残存率、%)
50℃、8週 91.9 93.3 96.5
40℃、2月 98.6 99.5 101.4
――――――――――――――――――――
――――――――――――――。
試験例2 処方4~8の凍結乾燥品
有効成分として化合物(I)(60.05g)及び塩化ナ
リウム(2.83g、5.67g、8.50g、11.30g及び14.20g)をガ
ラスビーカーに秤量した。当該ビーカーを氷
冷し、予め5℃に冷却した注射用水156mLを添加
し、スターラーを用いて攪拌することにより
、化合物(I)を分散させ、塩化ナトリウムを溶
解させた。氷冷下攪拌しながら、当該混合物
に1規定塩酸を滴下することにより化合物(I)
完全に溶解させ、更に1規定塩酸を用いてpH6.
0に調整した。当該溶液に注射用水を氷冷下
え、全量を520gにした。得られた溶液を0.22μm
ミリポアフィルターを用いて濾過することに
より、バルク溶液を得た。
得られたバルク溶液を20mLバイアルにそれ ぞれ7.5gずつ充填し、試験例1と同様に凍結乾 し、処方4~8の凍結乾燥品を調製した。
得られた凍結乾燥品を60℃で8週間保存し 場合の有効成分の残存率及び類縁物(例えば 、下記HPLC条件でメインピークの保持時間に する相対保持時間が0.5、1.6、1.8及び1.9の類 物)の総量を下記の条件で求め、保存前の有 成分の量との比率で表した。その結果を表3 に示す。表3から明らかなように、塩化ナト ウムを含有する本発明の製剤(処方4~8)は、60 で8週間という過酷な条件でも、高い有効成 分の残存率及び低い類縁物の総量を示す。
有効成分の残存率の分析方法:試験例1と 様。
類縁物の総量の分析方法
HPLCを使用して以下の条件で測定した。
HPLCシステム:SCL-10A(株式会社島津製作所製)
検出器:SPD-10AC(UV spectrophotometer、株式会社島
製作所製)
カラム:Develosil RPAQUEOUS(4.6mm I.D.×150mm length、
野村化学株式会社製)
カラム温度:60℃
試料の注入量:10μL
移動相の流速:1.0mL/min
移動相A:0.02mol/Lリン酸バッファー(pH 7.0)/アセ
トニトリル(19:1)
移動相B:0.02mol/Lリン酸バッファー(pH 7.0)/アセ
トニトリル(1:1)
測定波長:210nm。
表3 処方4~8の凍結乾燥品の安定性試験
――――――――――――――――――――
――――――――――――――
試験処方 処方4 処方5 処方6
処方7 処方8
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――――――――――――――
化合物(I)(mg) 750 750 750 750 750
NaCl(mg) 40.88 81.75 122.6 163.5 204.4
pH 6.0 6.0 6.0 6.0 6.0
全量(g) 7.5 7.5 7.5 7.5 7.5
――――――――――――――――――――
――――――――――――――
安定性(60℃、8週、%)
残存率 84.7 89.5 89.5 90.3 88.6
類縁物の総量 14.8 9.2 8.5 8.0 10.
0
――――――――――――――――――――
――――――――――――――。
試験例3 バルク溶液の安定性試験
有効成分として化合物(I)(5.96g)及び塩化ナト
リウム(0.55g)をガラスビーカーに秤量した。
該ビーカーを氷冷し、予め5℃に冷却した注
用水15mLを添加し、スターラーを用いて攪拌
することにより、化合物(I)を分散させ、塩化
ナトリウムを溶解させた。氷冷下攪拌しなが
ら、当該混合物に1規定塩酸を滴下すること
より化合物(I)を完全に溶解させ、更に1規定
酸を用いてpH6.0、6.25、6.5、6.7及び6.9に調整
た。当該溶液に注射用水を氷冷下加え、全
を50gにした。得られた溶液を0.22μmミリポア
フィルターを用いて濾過することにより、バ
ルク溶液を得た。
得られたバルク溶液を25℃で2日間保存し 場合の有効成分の残存率及び類縁物の総量 下記の条件で求め、保存前の有効成分の量 の比率で表した。その結果を表4に示す。表 4から明らかなように、pHが高いほど有効成分 の残存率は高くなることが分かった。
有効成分の残存率の分析方法:試験例1及 2と同様。
類縁物の総量の分析方法:試験例2と同様
表4 バルク溶液の安定性試験
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――――――――――――――
試験処方 処方9 処方10 処方11
方12 処方13
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――――――――――――――
化合物(I)(mg) 750 750 750 750 750
NaCl(mg) 81.75 81.75 81.75 81.75 81.75
pH 6.0 6.25 6.5 6.7 6.9
全量(g) 7.5 7.5 7.5 7.5 7.5
――――――――――――――――――――
――――――――――――――
安定性(25℃、2日、%)
残存率 80.9 84.9 86.7 88.3 88.7
類縁物の総量 17.5 14.3 12.7 11.9 11.7
――――――――――――――――――――
――――――――――――――。
本発明の凍結乾燥製剤は、保存安定性が優
るため、カルバペネム化合物の凍結乾燥製
として実用的に極めて有用である。
Next Patent: DENTAL GRINDING BAR AND PROCESS FOR MANUFACTURING THE SAME