D E S C R I P C I Ó N OBJETO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se puede incluir en el campo técnico de la liofilización. En particular, el objeto de la invención se refiere a un liofilizador que permite la liofilización de pequeñas muestras sin necesidad de emplear bombas de vacío ni condensadores refrigerados.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Para efectuar un secado de un producto existen diferentes y variados procedimientos. De todos ellos, el conocido como liofilización es el menos agresivo para con el producto.

Un liofilizador es un dispositivo empleado para llevar a cabo la liofilización de un producto que contiene humedad, denominado liofilizable. La liofilización sigue las siguientes etapas: En primer lugar, se congela el liofilizable, con lo cual una parte de la humedad se separa del resto del liofilizable en forma de hielo. Seguidamente se introduce (o se mantiene) el liofilizable con el hielo en una cámara del liofilizador (o en recipientes adecuados dentro de unos colectores del liofilizador, si se trata de un liofilizador de tipo manifold), donde el liofilizable permanece en estado de congelación en vacío en unas condiciones de baja presión y baja temperatura que se encuentran sustancialmente sobre la línea sólido-gas correspondiente al agua.

En estas condiciones, el hielo sublima a vapor de agua, que es retirado del liofilizador para evitar que la presión aumente hasta fuera de la línea sólido-gas. Finalmente, cuando ya no queda hielo y, por tanto, ya no son aplicables las condiciones definidas por la líneas sólido-gas, la mayor parte del agua restante es desorbida calentando el liofilizable en condiciones de baja presión y hasta una temperatura compatible con la integridad del liofilizado. Durante la liofilización se emplea un condensador, conectado a unos medios de refrigeración, para retirar compuestos gaseosos condensables liberados, por ejemplo el vapor de agua sublimado y/o desorbido. Para retirar compuestos gaseosos no condensables liberados durante la liofilización, se emplea una bomba de vacío.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

La presente invención describe un liofilizador para laboratorio, especialmente destinado para liofilizar pequeñas muestras de un liofilizable, del orden de unos pocos mililitros, que prescinde de elementos mecánicos consumidores de potencia, tales como una bomba de vacío o un condensador, que son de uso generalizado en los liofilizadores, y que necesitan ser conectados a una fuente externa de energía, por ejemplo, una fuente de electricidad. El liofilizador para laboratorio de acuerdo con la presente invención incorpora una cámara de liofilización. La cámara de liofilización comprende dos semicámaras: una primera semicámara, y una segunda semicámara, donde las semicámaras son conectables entre sí de manera separable, manteniéndose una comunicación fluida entre dichas semicámaras cuando están conectadas. La primera semicámara está configurada para alojar en su interior uno o varios viales destinados a contener muestras de liofilizables.

Se disponen unos medios de hermetización para cerrar entre sí la primera semicámara y la segunda semicámara, proporcionando un cierre estanco que es capaz de mantener durante días presiones del orden de 2 bar o inferiores, es decir, de 0.2 Pa o inferiores.

El liofilizador incorpora adicionalmente un primer recipiente que comprende una primera porción cerrada y una segunda porción abierta, estando la primera porción configurada para alojar un producto adsorbente, tal como carbón activo, para adsorber gases y vapores generados durante la liofilización.

La primera semicámara es vinculable con la segunda porción del primer recipiente, manteniendo una comunicación fluida entre la segunda porción del primer recipiente y la primera semicámara.

La primera semicámara comprende un primer extremo conectable en uso al primer recipiente, tal como se ha indicado anteriormente, así como adicionalmente comprende un segundo extremo abierto. La segunda semicámara comprende un primer extremo abierto fluidamente conectable con el segundo extremo de la primera semicámara.

De manera preferente, la primera semicámara y el primer recipiente pueden estar integrados en un mismo elemento.

Se incorpora un aislamiento térmico para aislar térmicamente del exterior tanto la segunda porción del primer recipiente así como preferentemente también al menos una parte de la primera semicámara y/o de la segunda semicámara. Una vez vinculado el primer recipiente a la primera semicámara (de manera integral o separable), la primera porción del primer recipiente está destinada a ser insertada en un segundo recipiente que contiene nitrógeno líquido. Así, el primer recipiente, con el producto adsorbente enfriado por el nitrógeno líquido, ejerce una función de condensador pasivo, es decir, se consigue, mediante la incorporación del primer recipiente, reproducir la función de los condensadores activos y las bombas de vacío de los liofilizadores del estado de la técnica sin necesidad de una fuente externa de energía.

El liofilidador descrito anteriormente permite liofilizar pequeñas cantidades de muestra con la calidad y repetibilidad de los grandes liofilizadores. Asimismo, puesto que no requiere del empleo de elementos mecánicos tales como condensadores y bombas de vacío, está exento de las precauciones especiales y limitaciones que dichos elementos mecánicos implican respecto del tipo de liofilizables y/o del medio en que dichos liofilizables se encuentran, en particular cuando se trata de disolventes, ácidos volátiles, etc., que pueden resultar dañinos para los elementos mecánicos. En el caso mencionado de trabajar con diluyentes volátiles o peligrosos, el liofilizador puede ser instalado en una campana de gases, si bien deben tomarse las medidas adecuadas para tratar como residuo tóxico el medio adsorbente empleado. Por otra parte, la no incorporación de los elementos mecánicos antes mencionado implica alguna característica ventajosa adicional, tal como un menor impacto medioambiental, en el sentido de que no precisa de emplear productos contaminantes, como refrigerantes para condensadores, ni aceites para bombas de vacío, así como se evita el consumo energético asociado a dichos elementos, que en un liofilizador convencional puede estar comprendido, en función del tamaño del liofilizador considerado, entre 1 kW para liofilizadores considerados pequeños, y 8 kW, o incluso superior, para un liofilizador del tipo lyobeta 25, por ejemplo.

Mediante el liofilizador descrito se obtienen, para cantidades de liofilizables dentro del rango indicado, temperaturas notablemente inferiores a -50 °C, del orden de -60 °C e incluso inferiores, lo cual está al alcance únicamente de los liofilizadores industriales más complejos y sofisticados, en cualquier caso, no es conocido para liofilizadores de laboratorio de tipo manifold.

DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

Para complementar la descripción que se está realizando y con objeto de ayudar a una mejor comprensión de las características de la invención, de acuerdo con un ejemplo preferente de realización práctica de la misma, se acompaña como parte integrante de dicha descripción, un juego de dibujos en donde con carácter ilustrativo y no limitativo, se ha representado lo siguiente: Figura 1.- Muestra una vista esquemática del liofilizador de la presente invención.

Figuras 2a y 2b.- Muestran vistas en detalle de los medios de hermetización, según una disposición montada (ver figura 2a) y según una disposición separada (ver figura 2b). Figura 3.- Muestra una vista de algunos de los elementos del dispositivo de cierre, en posición desmontada.

Figuras 4a y 4b.- Muestra un detalle del funcionamiento de los medios de cierre, en una primera posición (ver figura 4a) en la que el movimiento de la barra de bloqueo está permitido, y en una segunda posición (ver figura 4b) en la que está bloqueado.

Figura 5.- Muestra una vista de un soporte destinado a alojar los viales para depositar dichos viales en el interior de la primera semicámara.

Figura 6.- Muestra una vista en detalle de una realización que permite disponer el liofilizador en un congelador. REALIZACIÓN PREFERENTE DE LA INVENCIÓN

Seguidamente se describe, con ayuda de las figuras 1 a 5 anteriormente referidas, una descripción en detalle de una realización preferente de la invención. El liofilizador para laboratorio de acuerdo con la presente invención, según se muestra en la figura 1 , incorpora una cámara de liofilización (8), que comprende dos semicámaras (9, 10): una primera semicámara (9), y una segunda semicámara (10), donde las semicámaras (9, 10) son conectables entre sí de manera separable, manteniéndose una comunicación fluida entre dichas semicámaras (9, 10) cuando están conectadas. La primera semicámara (9) está configurada para alojar en su interior uno o varios viales (11) destinados a contener muestras (12) de liofilizables. En la realización mostrada en las figuras adjuntas, las semicámaras (9, 10) presentan forma cilindrica.

Se disponen unos medios de hermetización (15), según se aprecia en la figura 1 y, en mayor detalle, en las figuras 2a y 2b, para cerrar entre sí la primera semicámara (9) y la segunda semicámara (10), proporcionando un cierre estanco que es capaz de mantener durante días presiones del orden de 2 μbar o inferiores, es decir, de 0.2 Pa o inferiores.

De acuerdo con una realización preferente mostrada en las figuras 2a y 2b, los medios de hermetización (15) comprenden: al menos una junta (16) resistente a baja temperatura, por ejemplo fabricada en (7) polietileno 500, y ubicada entre las dos semicámaras (9, 10); una cadena (17) de rodillos (53) para presionar sobre las juntas (16); y unos medios de presión (46), para presionar la cadena (17) de rodillos (53) sobre las juntas (16). La figura 2a muestra una vista de los elementos que componen los medios de hermetización (15) en una posición de trabajo, donde no se han representado las semicámaras (9, 10) ni la junta (16). La figura 2b muestra los elementos de manera separada.

De manera preferente, según se muestra en las mencionadas figuras 2a y 2b, los medios de presión (46) comprenden: un bastidor (47); un primer elemento de sujeción (48), por ejemplo, un primer gancho, ubicado en el bastidor (47) para engancharse de manera removible en un primer extremo de la cadena (17) de rodillos (53); un segundo elemento de sujeción (49), por ejemplo, un segundo gancho, para engancharse a un segundo extremo de la cadena (17) de rodillos (53), estando el segundo elemento de sujeción (49) vinculado desplazablemente al bastidor (47), para que un desplazamiento del segundo elemento de sujeción (49) permita presionar la cadena (17) de rodillos (53) contra la junta (16).

De manera aún más preferente, el segundo elemento de fijación (49) está fijado a un vástago (51) roscado, así como el bastidor (47) incorpora una guía (52) cilindrica roscada interiormente para alojar el vástago (51), de tal manera que haciendo girar el vástago (51) se consigue desplazar el vástago (51) respecto del bastidor (47) en el interior de la guía (52), para apretar la cadena (17) de rodillos (53) contra la junta (16).

Los medios de hermetización (15) anteriormente descritos proporcionan una presión más uniforme sobre las juntas (16), lo cual no es sencillo de conseguir en el caso de juntas (16) empleadas para bajas temperaturas y/o productos agresivos, habida cuenta de que dichas juntas (16) son menos elásticas. Adicionalmente, se consigue efectuar el cierre de la cámara de liofilización (8) en un tiempo relativamente reducido, del orden de unos pocos segundos, usualmente en unos cinco segundos.

El liofilizador incorpora adicionalmente un primer recipiente (3) hueco que, en la realización mostrada (ver figura 1), presenta preferentemente forma alargada y, preferentemente, cilindrica hueca. El primer recipiente (3) comprende una primera porción (4) cerrada y una segunda porción (5) abierta, estando la primera porción (4) configurada para alojar un producto adsorbente (6), tal como carbón activo, para adsorber gases y vapores generados durante la liofilización. De manera preferente, la primera porción (4) del primer recipiente (3) constituye un ensanchamiento de la segunda porción (5), presentando una superficie transversal mayor que la segunda porción (2).

Está prevista la incorporación de un aislamiento térmico (7) para aislar térmicamente del exterior tanto la segunda porción (5) del primer recipiente (3), como preferentemente al menos parte de la primera semicámara (9) y/o la segunda semicámara (10). La primera semicámara (9) es vinculable con la segunda porción (5) del primer recipiente (3), manteniéndose una comunicación fluida entre la segunda porción (5) del primer recipiente (3) y la primera semicámara (9). La primera semicámara (9) comprende un primer extremo conectable en uso al primer recipiente (3), así como adicionalmente comprende un segundo extremo. La segunda semicámara (10) comprende un primer extremo fluidamente conectable con el segundo extremo de la primera semicámara (9). En la realización mostrada en las figuras, la primera semicámara (9) y el primer recipiente (3) pueden estar integrados en un mismo elemento. La primera porción (4) del primer recipiente (3), está destinada a ser insertada en un segundo recipiente (1) térmicamente aislado que contiene nitrógeno líquido (50), según se ilustra en la figura 1. Así, el primer recipiente (3), con el producto adsorbente (6) enfriado por el nitrógeno líquido (50) del segundo recipiente (1), ejerce una función de condensador pasivo, es decir, se consigue, mediante la incorporación del primer recipiente (3), reproducir la función de los condensadores activos de los liofilizadores del estado de la técnica sin necesidad de una fuente externa de energía.

El segundo recipiente (1) puede ser del tipo vaso Dewar o similares; en general, puede tratarse de cualquier envase dotado de un aislamiento térmico conveniente, y adaptado para contener nitrógeno liquido (50).

De manera adicional, según se observa en la figura 1 , el primer recipiente (3) puede incorporar longitudinalmente, en el interior de al menos parte de la segunda porción (5), un cuerpo de conducción (14) de material altamente conductor, tal como por ejemplo, un tubo de cobre, comunicado con la primera semicámara (9). El cuerpo de conducción (14) permite retirar calor de la primera semicámara (9) hacia el nitrógeno líquido (50), permitiendo mantener una temperatura más baja en la primera semicámara (9), a costa de un mayor consumo de nitrógeno líquido (50) y de una mayor duración en el proceso de liofiilización. De manera preferente, el cuerpo de conducción (14) es removible, pudiendo emplearse cuerpos de conducción (14) con diferentes conductividades térmicas, por ejemplo, variando la longitud y/o el espesor del cuerpo de conducción (14), para adaptar el liofilizador a diferentes necesidades de temperatura.

El liofilizador incorpora adicionalmente, según se aprecia en la figura 1 y, en mayor detalle, en las figuras 3, 4a y 4b, de manera acoplable al segundo extremo de la segunda semicámara (10), un dispositivo de cierre para, una vez terminada la liofilización, cerrar los viales (11) que comprenden muestras (12) de liofilizables. Usualmente, los viales (11) incorporan tapones (13) normalizados de goma. El dispositivo de cierre incorpora una prensa (19), que es desplazable en el interior de la cámara de liofilización (8) a lo largo de una dirección de desplazamiento que es la dirección longitudinal de la cámara de liofilización (8). La prensa (19) comprende una cara de empuje (20) destinada a contactar con los tapones (13) para empujar los tapones (13) y así tapar los viales (11). La prensa (19) permite una comunicación fluida entre la primera semicámara (9) y un primer taladro (25) de un cuerpo de bloqueo (24), según se explicará más adelante. Por ejemplo, tal como se muestra en las figuras, la prensa (19) puede incorporar al menos una perforación (21) pasante, que por simplicidad es coaxial.

El dispositivo de cierre comprende adicionalmente unos medios de bloqueo para retener el desplazamiento longitudinal de la prensa (19). Los medios de bloqueo comprenden un cuerpo de bloqueo (24) vinculado a la prensa (19) en un extremo de la prensa (19) opuesto a la cara de empuje (20). En la realización representada, el cuerpo de bloqueo (24) y la prensa (19) están integrados en un mismo elemento. El cuerpo de bloqueo (24) es hueco, puesto que incorpora un primer taladro (25) longitudinal, preferentemente cilindrico, así como un primer resorte (26) alojado en el primer taladro (25). El cuerpo de bloqueo (24) incorpora adicionalmente al menos un segundo taladro (27) pasante, preferentemente al menos dos segundos taladros (27), que comunican la superficie exterior del cuerpo de bloqueo (24) con el primer taladro (25). Los medios de bloqueo comprenden adicionalmente una barra de bloqueo (28), desplazable longitudinalmente, dotada de un primer extremo y de un segundo extremo, y que comprende una primera porción (29), preferentemente cilindrica, ubicada en el primer extremo, y alojada en el primer taladro (25), en contacto con el primer resorte

(26) . La primera porción (29) mantiene un juego (no representado) con la pared del primer taladro (25) para permitir la comunicación fluida entre la cámara de liofilización (8) y un sensor de presión (37), según se explicará más adelante. La primera porción (29) de la barra de bloqueo (28) comprende un tramo de resorte (30) y un tramo de tope (31). El tramo de resorte (30) está ubicado en correspondencia con el primer resorte (26) y preferentemente incorpora un alojamiento (32) axial para alojar parte del primer resorte (26). El tramo de tope (31) está más lejano al primer extremo de la barra de bloqueo (28) que el tramo de resorte (30), así como presenta una sección, de forma preferentemente cilindrica, de menor valor que el tramo de resorte (30).

La barra de bloqueo (28) también comprende una segunda porción (33), a continuación del tramo de tope (31), que presenta sección decreciente a partir de la unión con el tramo de tope (31). Preferentemente, la segunda porción (33) presenta forma troncocónica. Adicionalmente, la barra de bloqueo comprende una tercera porción (34), que ocupa el segundo extremo de la barra de bloqueo (28), y que sobresale por el segundo extremo de la segunda semicámara (10), permitiendo preferentemente una comunicación fluida entre la cámara de liofilización (8) y el exterior.

Los medios de bloqueo comprenden adicionalmente fiadores (35) representados en las figuras en forma de esferas rígidas. Los fiadores (35) ocupan los segundos taladros

(27) , y están dotados de un movimiento transversal a través de dichos segundos taladros (27), limitado por el cuerpo de bloqueo (24) y la barra de bloqueo (28), entre los cuales están los fiadores (35) retenidos.

La barra de bloqueo (28) es desplazable de manera forzada en contra del primer resorte (26) respecto de la prensa (19) y del cuerpo de bloqueo (24) hasta una posición de máxima contracción del primer resorte (26) mostrada en la figura 4a. En esta posición, el primer resorte (26) ejerce una fuerza que tiende a desplazar la barra de bloqueo (28) hasta que el tramo de tope (31) entra en contacto con los fiadores (35) y el desplazamiento a favor del primer resorte (26) queda bloqueado por la presión de los segundos taladros (27) sobre los fiadores (35), según se aprecia en la figura 4b.

De manera preferente, la segunda semicámara (10) puede incorporar ranuras (56) para alojar parcialmente los fiadores (35).

El dispositivo de cierre incorpora adicionalmente un segundo resorte (36) vinculado al interior de la segunda semicámara (10), ver figuras, 1 , 4a y 4b, para presionar hacia los viales (11) el conjunto formado por la prensa (19), el cuerpo de bloqueo (24) y la barra de bloqueo (28).

El dispositivo de cierre puede comprender adicionalmente:

- una porción roscada (56), en el segundo extremo de la barra de bloqueo (28); y

- una tuerca de retención (55) conectable en la porción roscada (56) para mantener el segundo extremo de la barra de bloqueo (28) en el exterior de la segunda semicámara (10) cuando el segundo resorte (36) está en una posición de máxima elongación.

De manera preferente, el liofilizador puede incorporar un sensor de presión (37), mostrado en la figura 1 , para estimar la presión de la cámara de liofilización (8). Según se muestra en la figura 1 , el liofilizador incorpora una vaina (38), por ejemplo de goma, donde un primer extremo de la vaina (38) rodea el segundo extremo de la segunda semicámara (10), incluyendo, en su caso, el segundo extremo de la barra de bloqueo (28). El primer extremo de la vaina (38) está en comunicación con un segundo extremo libre de la vaina (38), en el cual está ubicado el sensor de presión (37). La vaina (38) puede incorporar en su interior un empujador (39) solidario a la vaina (38), que está intercalado entre el segundo extremo de la vaina (38) y la posición destinada a ser ocupada por el segundo extremo de la barra de bloqueo (28). El empujador (39) está configurado para permitir una comunicación fluida entre el primer extremo y el segundo extremo de la vaina (38), para facilitar la medición por parte del sensor de presión (37). Asimismo, entre el primer extremo de la vaina (38) y el segundo extremo de la segunda semicámara (10) está ubicado un separador (40) removible, que puede ser retirado para permitir desplazar la vaina (38) hacia el segundo extremo de la segunda semicámara (10).

Adicionalmente, la vaina (38) puede incorporar una entrada (41), fluidamente conectable con la cámara de liofilización (8), para someter las muestras (12) a una atmósfera en las condiciones requeridas.

Para romper el vacío, se realizan los siguientes pasos:

A: separar del segundo recipiente (1) la cámara de liofilización (8) y el primer recipiente (3), que pueden ser dispuestos en un elemento de soporte (no representado) y seguidamente, se retira el separador (40), así como se empuja la vaina (38) hacia la segunda semicámara (10), para que el empujador empuje la barra de bloqueo (28) en contra del primer resorte (26), de modo que los fiadores (35) quedan desbloqueados, permitiéndose que el segundo resorte (36) empuje la prensa (19) contra los tapones (13), para cerrar los viales (11) con los tapones (13). B: Seguidamente, se tira de la vaina (38) alejándola de la segunda semicámara (10) hasta que la entrada (41) sobrepasa un segundo extremo, opuesto al primer extremo, de la segunda semicámara (10).

Para introducir una atmósfera en las condiciones requeridas, se realiza primero el paso B y luego, una vez equilibradas las presiones, se lleva a cabo el paso A.

Para llevar a cabo el procedimiento de liofilización empleando el liofilizador descrito se procede en el siguiente orden: O.-Se sitúa el conjunto de la primera semicámara (9) y el segundo recipiente (3) en un soporte (42) de preparación, que comprende un taladro roscado (43) para insertar una barra (44) roscada, verificando que la prensa (19) esté preparada para el cierre de viales (11), según se muestra en la figura 4b. 1.-Se llena la primera porción (4) del primer recipiente (3) con la cantidad adecuada del material adsorbente (6). 2. -Una vez preparados los viales (11) con las muestras (12) y los tapones (13) correspondientes en el soporte (42), se introduce el conjunto en nitrógeno líquido con la ayuda de una barra roscada (44) que permite una manipulación sencilla.

3. -Con las muestras congeladas en su soporte (42) se traslada el soporte (42) con la ayuda de la barra roscada (44) a la primera semicámara (9).

4. -Se coloca la segunda semicámara (10) sobre la primera semicámara (9) con la interposición de la junta (16) y se procede al cierre de la cámara de liofilización (8) con los medios de hermetización (15).

5. -Se colocan el separador (40), la vaina (38) y el sensor (37) para que el liofilizador quede cerrado herméticamente.

6. -Introducimos la primera porción (4) del primer recipiente (3) en el segundo recipiente (1) previamente lleno de nitrógeno líquido.

Se desea que, antes de que el material adsorbente (6) llegue a la temperatura del nitrógeno líquido, el conjunto del liofilizador esté cerrado herméticamente para que el material adsorbente (6) no se sature con los gases de la atmósfera y quede inutilizado.

Se produce la sublimación de la humedad de las muestras (12), que se transforma en vapor y condensa en forma de hielo en alguna zona del primer recipiente (3) próxima al material adsorbente (6) y con la temperatura adecuada para ello. Se desea destacar que, entre la temperatura del nitrógeno líquido del material adsorbente (6) de la primera porción (4) del primer recipiente (3), y la temperatura de la cámara de liofilización (8), se establece un gradiente de temperatura en el que siempre habrá una zona con una temperatura suficientemente baja para que condense en forma de hielo el vapor de agua sublimado desde las muestras. Seguidamente, se acciona un calefactor de cámara (45) para calentar la cámara de liofilización (8), en particular la primera semicámara (9), para que la humedad y, en su caso, otras sustancias restantes en las muestras (12), se evaporen y sean condensadas en las paredes de la segunda porción (5) del primer reicipiente (3) o adsorbidas por el material adsorbente (6) en la primera porción.

A continuación, se procede a romper el vacío, tal como se ha explicado en un párrafo anterior.

Por último, se pueden retirar los medios de hermetización (15), es decir, liberar la cadena (17) de rodillos (53), y extraer los viales (11) cerrados.

Un calefactor de recipiente (54) está rodeando la segunda porción (5) del primer recipiente (3), para descongelar el hielo condensado durante la liofilización, preparando así el liofilizador para la siguiente operación de liofilización.

Para temperaturas de liofilización muy bajas, la velocidad de sublimación es extremadamente pequeña (espesores menores a 1 mm por día para temperaturas inferiores a -65°C), con lo cual el aporte de energía desde el ambiente es decisivo y limitante. Por ello, el liofilizador de la presente invención puede ser introducido en un congelador adaptado a temperaturas de proceso extremas, por ejemplo de hasta -70 °C. Para ello, según se muestra en la figura 6, el liofilizador puede incorporar adicionalmente un cuerpo aislante (57) que rodea y aisla térmicamente la vaina (38) y el sensor de presión (37), así como puede incorporar además un calefactor de vaina (58), por ejemplo resistencias eléctricas, para mantener la vaina (38) y el sensor de presión (37) lejos de temperaturas extremadamente bajas que pueden afectar su correcto funcionamiento e incluso su integridad.