SAN ROMÁN PAIS, Paloma (Sinforiano Madroñero 24, Badajoz, E-06011, ES)
PÉREZ RODRÍGUEZ, Milagros (Sinforiano Madroñero 24, Badajoz, E-06011, ES)
GIL HERNÁNDEZ, Angel (Sinforiano Madroñero 24, Badajoz, E-06011, ES)
SAN ROMÁN PAIS, Paloma (Sinforiano Madroñero 24, Badajoz, E-06011, ES)
PÉREZ RODRÍGUEZ, Milagros (Sinforiano Madroñero 24, Badajoz, E-06011, ES)
| REIVINDICACIONES 1. Suplemento al imenticio funcional destinado para complementar la nutrición enteral u oral caracterizado porque comprende una mezcla de UM P (urid in monofosfato o urid ina) y/o IM P (inosin monofosfato o inosina), vitaminas B1 , B6, B9 y B7, fosfol ípidos y gangliósidos, ácido siálico, así como una alta proporción de DHA. 2. Suplemento alimenticio funcional según la reivindicación 1 caracterizado porque comprende una alta proporción de DHA procedente de una fuente de ácidos grasos poliinsaturados donde la proporción EPA:DHA es de 1 :2. 3. Suplemento alimenticio funcional según las reivindicaciones anteriores caracterizado porque el DHA constituye aproximadamente un 30% (p/v) del suplemento alimenticio. 4. Suplemento alimenticio funcional según la reivindicación 1 , caracterizado porque comprende un 12% (p/v) de UMP. 5. Suplemento alimenticio funcional según la reivindicación 1 , caracterizado porque comprende un 12% (p/v) de IMP. 6. Suplemento alimenticio funcional según la reivindicación 1 caracterizado porque comprende un 0,06% (p/v) de vitamina B1 , un 0,1 % de vitamina B6, un 33% de colina y un 0,02% de ácido fólico. 7. Suplemento alimenticio funcional según la reivindicación 1 caracterizado porque comprende un 24% (p/v) de fosfolípidos, un 1 ,5% de gangliósidos y un 0,5% de ácido siálico. Suplemento alimenticio funcional según las reivindicaciones anteriores caracterizado porque se presenta en forma en forma multiparticulada, en sobres o cargada en cápsulas, en forma de suspensión líquida o como granulado oral. Utilización del suplemento alimenticio funcional según las reivindicaciones 1 a 8 solo o en combinación con un producto alimenticio de nutrición oral o enteral o mezclado con otros alimentos para complementar la nutrición en caso d e sujetos q ue presentan alteraciones n eu rológ icas o neurodegenerativas, así como para la prevención de estados de deterioro cognitivo o del comportamiento, especialmente en ancianos. 10. Producto alimenticio para la nutrición oral o enteral que comprende un suplemento alimenticio funcional según las reivindicaciones 1 a 8. |
TRASTORNOS COGNITIVOS
La presente invención se refiere a un suplemento alimenticio funcional destinado para suplementar la nutrición por vía enteral u oral en caso de pacientes que presentan alteraciones neurológicas o neurodegenerativas, así co mo pa ra l a p reve n c ión d e estados d e d eterio ro cog n it ivo o d e l comportamiento, especialmente en ancianos, comprendiendo el ingrediente funcional especialmente diseñado para la nutrición de pacientes que padecen o son susceptibles de padecer alteraciones neurológicas o neurodegenerativas, deterioro cognitivo o trastornos del comportamiento una mezcla de UMP (uridin monofosfato o uridina) y/o IMP (inosin monofosfato o inosina), vitaminas del grupo B (B1 , B6, B9 y B7), fosfolípidos y gangliósidos, ácido siálico, así como una alta proporción de DHA.
La presente invención se refiere igualmente a la utilización del citado suplemento alimenticio como tal o combinado con otros productos alimenticios de nutrición oral o enteral o combinado con otros alimentos. El suplemento alimenticio funcional de la invención es adecuado para suplementar la nutrición en todas aquellas situaciones donde se desee una dieta especialmente enfocada para el tratamiento nutricional o la prevención de alteraciones neurológicas o neurodegenerativas, estados de deterioro cognitivo o del comportamiento, especialmente en ancianos. Las enfermedades neurodegenerativas constituyen un amplio capítulo dentro de la patología neurológica. Bajo este epígrafe se incluyen un grupo de enfermedades de causa desconocida y que tienen como atributo común el curso progresivo de los síntomas, reflejo de la desintegración paulatina de una parte o partes del sistema nervioso. Todas ellas presentan algunas características clínicas comunes, en cuanto que su inicio es insidioso y su curso progresivo, sin remisiones. La clasificación de las enfermedades degenerativas se establece en función de las manifestaciones cl ínicas con las que se presentan, pudiendo entonces distinguirse aquellas que lo hacen fundamentalmente con un síndrome demencial, siendo la enfermedad de Alzheimer el más claro exponente; las que se manifiestan fundamentalmente con trastornos del movimiento y la postura, como es el caso de la enfermedad de Parkinson; las que cursan con ataxia progresiva, como la atrofia olivopontocerebelosa; aquellas en las que la clínica fundamental es la debilidad y atrofia muscular, como es el caso de la esclerosis lateral amiotrófica; y otras muchas con presentaciones diversas. Estos trastornos cognitivos se deben a un aumento en los procesos de muerte celular, reduciendo el número de neuronas y generando cambios en la conducta. Estas enfermedades están ligadas principalmente al envejecimiento. El aumento de la expectativa de vida en nuestra sociedad ha traído consigo un incremento de estas enfermedades crónicas en la población anciana. Las enfermedades q ue desinteg ran pau latinamente el cerebro h umano se manifiestan de forma contundente en la vejez. La demencia de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson junto con los accidentes cerebrovasculares son las causas más frecuentes de incapacidad física y mental en las personas mayores.
La enfermedad de Alzheimer es la forma más común de demencia, con una prevalencia de 26 millones de personas afectadas en todo el mundo. La enfermedad se diagnostica en sujetos cuya edad es cercana a los 65 años y su prevalencia aumenta al avanzar la edad, siendo más frecuente la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío (LOAD, Late Onset Sporadic Alzheimer Disease). La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la d isfunción cogn itiva progresiva y, bajo el punto de vista patogénico, por la acumulación de placas amiloides en el cerebro que pueden deberse a un desequ il ibrio entre su formación y su aclaramiento o metabolización.
La enfermedad de Alzheimer de tipo familiar, que supone tan solo el 1 % del total, es una enfermedad autosómica dominante que se ha asociado a mutaciones en tres genes APP, PSEN1 y PSEN 2, que codifican para el precursor de la proteína α-amiloide y las presenilinas 1 y 2, respectivamente. En lo que se refiere a la LOAD, se ha demostrado que la presencia del alelo 4 del gen de la apolipoproteína E (APOE) aumenta el riesgo de EA del 20 al 90% y disminuye la edad de comienzo de 84 a 68 años, considerándose actualmente el riesgo genético primario para la enfermedad de Alzheimer. Dos estudios GWA recientes publicados en 2009 han arrojado nueva luz sobre los condicionantes genéticos de la enfermedad de Alzheimer. En ambos se confirma que determinadas variantes génicas del gen APOE se asocian a la enfermedad . Pero, además, un SN P del gen CLU, que codifica para la clusterina, y un bloque en desequilibrio de ligamiento dentro del gen de los componentes 3b/4b del receptor 1 del complemento {CR1), así como un SNP del gen PICALM, que codifica para la proteína de ensamblaje de la clatrina ligada al fosfatidilinositol, se asocian también con la LOAD.
Aunque el mecanismo patogénico de la enfermedad de Alzheimer no está del todo esclarecido, la teoría más aceptada es que la acumulación de la proteína amiloide β (Αβ), un producto del procesado de la APP, desempeña un papel fundamental en el desarrollo de la enfermedad . En esta vía la APP es inicialmente hidrolizada por la α-secretasa y posteriormente por la β-secretasa, dando lugar a diferentes productos, incluido el péptido Αβ. Un desequilibrio entre la formación y su metabolización conduce a la formación de las placas amiloides que desencadenan el deterioro del desarrollo cognitivo. Los oligómeros Αβ pueden inhibir la potenciación a largo término en el hipocampo y alterar la función de las sinapsis, con independencia del estrés oxidativo y la inflamación causada por las Αβ agregadas y depositadas (véase la figura 1 ).
Los genes relacionados con la enfermedad de Alzheimer familiar afectan a la formación de la Αβ, mientras que las nuevas variantes de los genes CLU, CR1 y PICALM, pueden afectar a su degradación . Así, la clusterina, tiene muchas similitudes con la apoproteína E y ambas están presentes y cooperan en la formación de las placas am iloides, así como en la modificación del aclaramiento de la proteína amiloide. Por otra parte, el receptor del complemento CR1 se une a moléculas aceptoras l igadas al proceso de fagocitosis y la sobreexpresion en ratones transgénicos de C3 tiene como consecuencia una menor deposición de proteína amiloide, mientras que su inhibición conduce a la deposición y a la neurodegeneración. Por otra parte, el producto del gen PICALM están implicado en el proceso de la endocitosis mediado por clatrina, un paso esencial en el paso de proteínas, lípidos, factores de crecimiento y neurotransmisores. En experimentos en células cultivadas, la APP es retirada de la superficie celular por la clatrina y si esta es aberrante se alteran los niveles de Αβ.
La enfermedad de Parkinson es una enfermedad neurodegenerativa insidiosa y progresiva que causa pérdida de movimiento, temblores, rigidez y alteración del modo de andar. Es el segundo síndrome neurodegenerativo en importancia después de la enfermedad de Alzheimer, con una edad media de comienzo a los 60 años y riesgo de aumento con la edad.
La enfermedad de Parkinson se caracteriza por la pérdida neuronal en la substantia nigra y otras regiones cerebrales y está asociada con la formación de inclusiones proteicas intracelulares conocidas como cuerpos de Lewis. U n constituyente mayoritario de estos cuerpos es la α-sinucleína, una proteína sináptica de función desconocida (Gil Hernández A, Olza Meneses J, Gómez Llórente C, Bases genéticas de las enfermedades complejas, En Gil A. (ed). Tratado de Nutrición 2 a Ed., Médica Panamericana, Madrid 2010). Cl ínicamente, la demencia a menudo acompaña a la enfermedad de
Parkinson y, recíprocamente, en la enfermedad de Alzheimer se pueden observar síntomas de parkinsonismo. Neuropatológicamente, los cuerpos de Lewis ocurren frecuentemente en tándem con las lesiones típicas de la enfermedad de Alzheimer, las placas amiloides las marañas neurofibrilares. Todo el lo sug iere q u e existe u n v ía com ú n en am bas enfermedad es neurodegenerativas en las que la agregación de la proteína tau actúa como un mediador común de la toxicidad de la proteína amiloide y de la α-sinucleína (Van Es MA, Van der Berg LH ., Alzheimer's disease beyond APOE, Nature Genet 2009; 41 : 1047-1048). En los ú ltimos años, los investigadores han sospechado q ue la abundancia relativa de nutrientes específicos puede afectar a los procesos cognitivos y las emociones. El estudio de la influencia del factor dieta sobre la función neuronal y la plasticidad sináptica ha revelado alg unos de los mecanismos vitales que son responsables de la acción de la dieta sobre la salud cerebral y la función mental (véase la figura 2). Tal como explica Fernando Gómez-Pinilla en Nature, Brain and Society,
"Brain foods: the effects of nutrients on brain function", los circuitos neuronales que están implicados en el comportamiento relacionado con la alimentación precisa de la coord inación entre los centros cerebrales que modulan la homeostasis energética y la función cognitiva. Los efectos de la alimentación sobre el conocimiento y las emociones pueden comenzar antes del acto de la ingesta en sí mismo, ya que la percepción sensorial de olores y aspecto visual altera el estado emocional del cerebro. La ingesta de alimentos conlleva la liberación de hormonas o péptidos, tales como insulina y GLP1 (péptido similar al glucagón tipo 1 ), en la circulación sangu ínea (McNay, E.C., "Insulin and ghrelin: peripheral hormones modulating memory and hippocampal function" Curr. Opin. Pharmacol. 7, 628-632 (2007)). Estas sustancias pueden entonces alcanzar sitios específicos del cerebro tales como el hipotálamo y el hipocampo y activar las rutas de traducción-señal que promueven la actividad sináptica y contribuyen al aprendizaje y la memoria. Los mensajes químicos derivados del tejido adiposo a través de la leptina pueden activar receptores específicos en el hipotálamo y el hipocampo, influyendo así en el aprendizaje y la memoria. Están bien caracterizadas las acciones positivas de la leptina sobre la plasticidad sináptica dependiente del hipocampo, esto es su acción sobre la función del receptor de N M DA (N-metil-D-aspartato) y su potenciación con el tiempo (Harvey, J. "Leptin regulation of neuronal excitability and cognitive function", Curr. Opin . Pharmacol . 7, 643-647, (2007)). Además de regular el apetito, el hipotálamo coordina la actividad intestinal e integra la función visceral con estructuras del sistema l ímbico tales como el hipocampo, la am ígdala y la corteza cerebral . Las señ ales visceral es tam bién pueden mod u l ar el conocimiento y la fisiología corporal a través del eje hipotálamo-pituitario (HPA). Los efectos del hipotálamo también pueden implicar al sistema inmunitario, y diversas moléculas de dicho sistema pueden afectar a la plasticidad sináptica y el conocimiento. La inervación parasimpática del intestino mediante el nervio vago proporciona información sensorial al cerebro, haciendo posible que la actividad intestinal influya en las emociones.
Así, actualmente se está investigando el papel de ciertos nutrientes y plantas en la función cerebral ante el creciente deseo de mantener el intelecto, la memoria, la concentración y la capacidad de aprendizaje con, o a pesar de, la edad. Constatada la necesidad de la glucosa como nutriente preferente de las neuronas, los fosfolípidos y ciertos antioxidantes (vitaminas y polifenoles) son los componentes dietéticos más estudiados para optimizar el rend imiento cerebral y cognitivo. Igualmente, se están llevando a cabo estudios respecto a la respuesta neural a otras sustancias como la colina, complejos de vitaminas (ácido fól ico, B6 , B 1 2), ácidos grasos omega-3 (DHA), ácido gamma- aminobutírico (GABA) y otros más novedosos como acetil-L-carnitina o ácido alfa-lipoico. La patente de Estados Un idos US 6.900.1 80 B 1 , "Pharmaceutical compositions for alleviating discomfort", se refiere a productos para la nutrición completa de niños o de enfermos o personas ancianas. Los productos presentan elevados niveles de ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12, o sus equivalentes funcionales. Estos productos mejoran las emociones en niños con buena salud, especialmente en los más pequeños, y son útiles en el tratam iento y la prevención de enfermedades asociadas a trastornos del metabolismo de la serotonina y la melatonina. El producto descrito en esta patente comprende hidratos de carbono, grasas y proteínas y contiene entre 44 g y 4.000 g de ácido fólico, entre 0,8 g y 2.000 g de vitamina B12 y entre 50 g y 10.000 g de vitamina B6 por cada 1 00 Kcal de dichos hidratos de carbono, grasas y proteínas, y además contiene al menos uno de entre riboflavina, tiamina, niacina y zinc.
La publicación internacional WO 2005/000040, "Infant formula", se refiere a un suplemento nutricional que comprende una fórmula de leche para lactantes que contiene una fuente de ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga, una fuente de ácido siálico y una fuente de colesterol, pudiendo emplearse estas composiciones para mejorar el desarrollo neurológico, la protección gastrointestinal y la función inmune en niños prematuros y nacidos a término.
La WO 2006/128465 A1 , "Phosphatidylserine enriched milk fractions for the formulation of functional foods", se refiere a una composición derivada de la leche vaca que contiene una fuente natural de fosfatidilserina y que presenta excelente dispersabilidad y propiedades organolépticas así como estabilidad física. La fuente de fosfatidilserina se emplea en forma de polvo, l íquido o d ispersión , y puede prepararse a partir de suero de mantequ i l la o de microfiltrados de suero. La ES 21 18629 T3, "Mezcla grasa que contiene fosfolípidos con ácidos grasos" describe una formulación alimenticia que contiene una mezcla grasa a base de aceites y/o g rasas y l eciti n as q u e presenta n ácidos g rasos poliinsaturados de cadena larga, animales, vegetales, en caso dado microbianos, caracterizada porque el ácido araquidónico presente en la mezcla grasa en forma de fosfolípidos supone de 0,2 a 0,3 mg de la grasa total y el ácido docosahexanoico presente en forma de fosfolípidos supone de 0,1 a 2,0 mg de la grasa total y porque ambos ácidos presentes en la grasa en forma de triglicéridos suponen respectivamente un 0,005 a un 1 ,5% en peso con respecto al total de los ácidos grasos presentes en la mezcla. En la ES 21 58949 T3, "Nuevas composiciones dietéticas a base de fosfolípidos y su utilización como complemento nutricional", se reivindica una composición dietética para la alimentación de sujetos delicados o desnutridos caracterizada porque contiene fosfolípidos procedentes de yema de huevo de gallina conteniendo de un 75 a un 80% de fosfatidilcolina y de un 15 a un 20% de fosfatid iletanolam ina, conten iendo d ichos fosfol ípidos ácidos grasos esenciales de las series n-3 y n-6, en asociación o en mezcla con excipientes o diluyentes apropiados para uso alimentario.
El objeto de la presente invención es un suplemento alimenticio funcional de uso nutricional especialmente destinado para complementar la nutrición vía enteral u oral de pacientes q ue presentan alteraciones neu rológ icas o neurodegenerativas, así como para la prevención de estados de deterioro cognitivo o trastornos del comportamiento, especialmente en ancianos.
Con el objeto de aclarar los términos de la presente invención, se hace referencia a las figuras, en las cuales: Figura 1 : esquema de los condicionantes genéticos de la enfermedad de
Alzheimer;
Figura 2: mecanismos vitales responsables de la acción de la dieta sobre la salud cerebral y la función mental;
Figura 3: esquema de la transmisión colinérgica; Figura 4: utilización metabólica del UMP de la dieta;
Figura 5: Funciones de la colina y de la conversión y utilización metabólica de la colina y de la fosfatidilcolina;
Figura 6: Efecto del DHA en la neuroprotección por inhibición de la apoptosis neuronal. El suplemento alimenticio funcional de la presente invención es un ingrediente funcional especialmente diseñado para complementar la nutrición de pacientes que padecen o son susceptibles de padecer alteraciones neurológicas o neurodegenerativas, deterioro cognitivo o trastornos del comportamiento, que contiene una mezcla de UMP (uridin monofosfato o uridina) o de IMP (inosin monofosfato o inosina), vitaminas del grupo B (B1 , B6, B9 o y B7), fosfolípidos y gangliósidos, ácido siálico, así como una alta proporción de DHA. El suplemento alimenticio funcional de la presente invención se puede administrar vía oral o enteral como tal o combinado con otros productos alimenticios de nutrición oral o enteral o combinado con otros al imentos, si es el caso añad iendo los excipientes y vehículos adecuados.
Los lípidos de la dieta, que inicialmente se pensaba afectaban al cerebro a través de sus efectos sobre la fisiología cardiovascular, están adquiriendo en los últimos años gran importancia en cuanto a sus efectos directos sobre el cerebro. Así, los ácidos grasos poliinsaturados omega-3 son constituyentes de las membranas celulares y son igualmente esenciales para el funcionamiento del cerebro y es generalmente reconocido que, en ratones, una deficiencia en estos ácidos grasos omega-3 provoca trastornos del aprendizaje y la memoria. En humanos, tal deficiencia se asocia a un mayor riesgo de diversos trastornos mentales, incluyendo el trastorno de déficit de atención, dislexia, demencia, depresión, trastorno bipolar y esquizofren ia. Contrariamente a los efectos beneficiosos de las dietas ricas en omega-3, diversos estudios epidemiológicos indican que una dieta con un alto contenido en grasas saturadas trans afectan adversamente a la capacidad cognitiva (Greenwood, CE., "High-fat diets, insulin resistance and declining cognitive function", Neurobiol. Aging 26, suppl. 1 , 42-45 (2005)). Estudios ratones que evaluaban los efectos de la "comida basura", con la que se ingiere un alto contenido en grasas y azúcares, han demostrado un deterioro del desarrollo cognitivo y una reducción de la plasticidad sináptica relacionada con los niveles de BDN F en el hipocampo sólo tres semanas después de la aplicación de tal dieta. Estos estudios sugieren que la dieta tiene un efecto directo sobre las neuronas.
Estudios recientes llevan a pensar que una dieta rica en ácidos grasos omega-3 refuerza los procesos cognitivos en humanos y sobrerregula genes que son importantes para mantener la función sináptica y la plasticidad en ratones (MCCann, J.C., Am. J. Clin. Nutr. 82, 281 -295 (2005)).
Como se ha mencionado anteriormente, los ácidos grasos omega 3 y, en particular, el ácido docosahexaenoico (DHA), son necesarios para una función neuronal óptima por ser grandes constituyentes de las membranas celulares. Las dietas ricas en omega 3 se asocian con una menor incidencia de demencia. Informes recientes vinculan su ingesta a la mejora y mantenimiento de la función cognitiva en personas sanas, y los mayores efectos beneficiosos se atribuyen a la capacidad antiinflamatoria de estos ácidos grasos.
En base a estas consideraciones, el suplemento alimenticio funcional de la invención contiene una alta proporción de ácido docosahexaenoico (DHA), preferentemente procedente de una fuente de ácidos grasos poliinsaturados donde la proporción de DHA es aproximadamente el doble la de EPA, esto es una proporción EPA:DHA de 1:2, en particular el DHA constituye aproximadamente un 30% del suplemento alimenticio.
Los ácidos grasos poliinsaturados, especialmente EPA y DHA, son precursores de las resolvinas y protectinas, mediadores químicos que juegan un importante papel en los procesos inflamatorios. En los últimos años se ha demostrado que la inflamación juega un importante papel en muchas enfermedades que anteriormente no se habían considerado de etiología inflamatoria, entre ellas la enfermedad de Alzheimer (véase "Resolution Phase of Inflammation: novel endogenous anti-inflamatory and proresolving lipid mediators and pathways", Cherles N. Shernan, en Annu. Rev. Inmunol.2007, 25:101-37) (véase la figura 6).
El suplemento alimenticio funcional comprende también los componentes siguientes en los porcentajes (en peso con respecto al 100% del suplemento) mostrados:
UMP (uridin monofosfato o uridina) y/o
aprox.12%
IMP (inosin monofosfato o inosina)
Vitamina B1 aprox.0,06%
Vitamina B6 aprox.0,1%
Vitamina B7 (colina) aprox.33%
Vitamina B9 (ácido fólico) aprox.0,02%
Fosfolípidos aprox.24%
Gangliósidos aprox.1 ,5%
Acido siálico aprox.0,5% El término "colina" tal como se utiliza aquí se refiere tanto a colina libre, en forma de sal, preferentemente como bitartrato de colina, como a colina ligada en forma de fosfatidilcolina (lecitina).
El término "ácido fólico" tal como se utiliza aquí incluye también su forma aniónica o folato.
En la presente descripción, los términos UMP (uridin monofosfato) y uridina, así como IMP e inosina, se emplearán indistintamente, ya que, la UMP administrada vía oral o enteral, como es el caso del producto alimenticio de la presente invención, se degrada rápidamente a uridina en el sistema digestivo y el IMP lo hace hasta inosina.
Los fosfolípidos o fosfátidos son los principales constituyentes de las membranas celulares, formando la bicapa lipídica y sirviendo como reservorios para los primeros y segundos mensajeros o sus precursores, tales como acetilcolina, eicosanoides, diacilglicerol e inositol 1 ,4,5-trifosfato. En el cerebro, la síntesis del fosfátido fosfatidilcolina puede utilizar tres precursores circulantes: colina, una pirimidina (por ejemplo uridina, convertida vía UTP a fosfatidilcolina cerebral) y un ácido graso poliinsaturado (por ejemplo DHA). La colina es fosforilada para formar fosfocolina. La uridina es fosforilada a uridin trifosfato (UTP), que posteriormente se transforma a citidin trifosfato (CTP), precursor limitante de la velocidad de síntesis de fosfatidilcolina. Las enzimas que participan en estos procesos tienen una baja afinidad, por tanto, una dosis oral de UMP, una fuente de uridina, aumenta secuencialmente la uridina cerebral, el UTP y el CTP (Cansev y col, 2005). La fosfocolina y el CTP se combinan para dar CDP-colina (citidin-5'-difosfocolina), la cual se combina entonces con diacilglicerol, incluyendo especies que contienen DHA, dando como resultado fosfatidilcolina. Richard J. Wurtman y col. ("Synaptic proteins and phospholipids are increased in gerbil brain by administering uridine plus docosahexanoic acid oral ly", Bra in Research 1 088 (2006), 83-92) han demostrado que la administración oral de UMP o DHA, junto con una dieta rica en colina, puede aumentar la fosfatidil colina cerebral y otros fosfátidos de membrana, siendo el efecto observado de la suplementación de DHA y UMP mayor que la suma de los efectos observados cuando ambos, UMP y DHA, se administran por separado. Este aumento puede incluir las membranas sinápticas en vista de que el tratam iento también aumenta los niveles de proteínas presinápticas y postsinápticas, la función neu ronal y, posiblemente, el comportamiento (Mehmet Cansev y col, "Oral UMP increases brain CDP-coline levéis in gerbils", Brain Research 1058 (2005), 101 -108) (véanse las figuras 4 y 5).
Por su parte, la inosina, actuando a través de un mecanismo intracelular directo, induce a expresar, en neuronas en cultivo, una constelación de genes asociados con el crecimiento del axón, incluyendo GAP-43, L1 y α-1 -tubulina (Benowitz, L.I., Jing, Y., Tabibiazar, R., Jo, S.A., Petrausch, B., Stuermer, C.A., Rosen berg , P .A. & I rwin , N . (1 998), J . Biol . Chem . 273, 29626-29634; Petrausch, B., Tabibiazar, R., Roser, T., Jing, Y., Goldman, D., Stuermer, C.A., Irwin, N. & Benowitz, L.l. (2000), J. Neurosci. 20, 8031-8041 ). La expresión de estos genes sugiere que la inosina puede actuar de forma similar in vivo, induciendo u n programa de expresión gén ica que perm ite a las células piramidales corticales extender las ramas axonales, permitiendo el crecimiento que estos axones superen al menos algunas de las señales moleculares que normalmente inhiben el crecimiento (Chen P, Goldberg DE, Kolb B, Lanser M, Benowitz Ll, Inosine induces axonal rewiring and improves behavioral outcome after stroke, Proc. Nati. Acad. Sci. U. S. A. 99 (2002), pp. 9031-9036).
Igualmente, para el normal funcionamiento del cerebro se requiere de la comunicación interneuronal mediante neurotransmisores. Este sistema funciona en un delicado equilibrio entre las enzimas que producen los neurotransmisores y aquel las que los degradan . U no de los principales neurotransm isores presentes en el cerebro es la acetilcolina, que cumple un papel fundamental en funciones cognitivas como la memoria, la atención y los mecanismos que regulan el comportamiento. Así, la enfermedad de Alzheimer ha sido relacionada con una disminución de la acetilcolina y sus efectos en el cerebro, llamados efectos colinérgicos. Esta disminución hace que los pacientes que sufren esta enfermedad tengan d ificultades para pensar, recordar y real izar trabajos simples. La hipótesis colinérgica de tratamiento se basa en conseguir un au mento del neurotransm isor acetilcol ina, asociado a los procesos del aprendizaje y memoria, en el espacio intersináptico. Según esta hipótesis, la enfermedad de Alzheimer tiene sus orígenes en una deficiencia de acetilcolina.
La transmisión colinérgica funciona según se representa en el esquema mostrado en la figura 3.
La acetilcolina (Ach) es sintetizada en el interior de la neurona a partir de colina y por acción de una enzima denominada colinacetiltransferasa (ChAT). Una vez sintetizada, la ACh se almacena en vesículas en el interior de la neurona presináptica. Cuando se produce el impulso nervioso, la ACh es vertida al espacio intersináptico e interacciona con los receptores colinérgicos de la neurona postsináptica. Este tipo de receptores son de dos clases, receptores nicotínicos y receptores muscarínicos, y su interacción con la ACh hace transm itir la señal nerviosa. El tipo de receptores muscarínicos que se encuentran en las neuronas postsinápticas son los conocidos como M1 , mientras que en la neurona presináptica se sitúan los conocidos como M2. Estos ú ltimos tienen como m isión reg ular por u n mecan ismo de retro- alimentación la concentración de ACh en el espacio intersináptico. Es decir, la interacción con la ACh con los receptores M2 indica a la neurona que no debe de verter más neurotransmisor al exterior. En el espacio intersináptico hay además otra enzima que se encarga de regular la concentración de ACh por d eg radación d e l a m ism a . La aceti l col i n esterasa (Ach E) d eg rad a al neurotransmisor en colina y acetilo. La colina es recaptada por la neurona y el ciclo sináptico comienza de nuevo. Los niveles de este neurotransmisor se pu ed en resta b l ecer a través d e l a a portac ión a l a d i eta d e col i n a , preferentemente en forma de lecitina (véase la figura 3).
Por otra parte, un nivel adecuado de folato es esencial para la función cerebral y una deficiencia de folato puede llevar a un trastorno neurológico, tal como depresión e incapacidad cognitiva, asociándose tal deficiencia a un número de anormalidades fisiológicas durante el desarrollo y la madurez. Se ha demostrado que la suplementacion de folato tanto por sí mismo como junto con otras vitaminas B es efectiva para prevenir el deterioro cognitivo y la demencia asociados al envej ecim iento, as í como para reforzar el efecto de los antidepresivos (Mischouolon, D., Raab, M.F., The role of folate in depression and dementia, J. Clin. Psychiatry 68, 28-33 (2007); Corrada, M. y col. "Reduced risk of Alzheimer's disease with high folate intake: The Baltimore Longitudinal Study of Aging", Alzheimer's Dement. 1 , A4 (2005); Fioravanti, M. y col. "Low folate levéis in the cognitive decline of elderly patients and efficacy of folate as a treatment for improving memory déficits", Arch . Gerontol . Geriatr. 26, 1 -13 (1 997); Fava M . y col . , "Folate, vitam in B 1 2 and homocysteine in major depressive disorder", Am. J. Psychiatry 154, 426-428 (1997)). El folato es la materia prima en el metabol ismo de los fragmentos monocarbonados (OCM, del inglés One Carbón Metabolism), proceso implicado en la síntesis y reparación del ADN y diversas reacciones de metilación. El folato adquirido en la dieta es la única fuente para los requerimientos del OCM, por lo tanto variaciones en su ingesta afectan el balance de productos intermediarios, entre ellos el aminoácido homocisteína, conocido por sus efectos tóxicos en las células a altas concentraciones. Se cree que las alteraciones en el OCM conducen a apoptosis neuronal por diferentes vías: (i) incrementando los niveles de homocisteína extracelular (Lipton, 1997; Ho et al ., 2002); (ii) alterando el proceso de metilación (Ulrey et al., 2005) y (iii) influenciando la síntesis de ADN a través de un desequilibrio en la proporción de los precursores (Fenech, 2001 ).
Así, el ácido fólico interviene como cofactor en una serie de reacciones que implican la transferencia de un carbono, entre ellas la síntesis de las purinas y de la timidina, es decir, es esencial para la construcción de los componentes del DNA y RNA y, por otro, trabaja junto con la vitamina B12 para ayudar al cuerpo a descomponer, utilizar y crear nuevas proteínas. El folato también es responsable de eliminar la homocisteína de la sangre. Igualmente se puede comprobar que pacientes con enfermedad de Alzheimer pueden presentar altos niveles de homocisteína y bajos niveles tanto de folato como de vitamina B12. En un estudio publicado en The Lancet (2007), realizado durante tres años con 81 8 personas mayores de 50 años, sobre memoria a corto plazo, agilidad mental y fluidez verbal, se encontró mejoría en todas aquellas personas que ingirieron 800 g de ácido fólico diario. Los gangliósidos son glucolípidos con cabezas polares muy grandes formadas por unidades de oligosacáridos cargadas negativamente, y que poseen una o más unidades de ácido N-acetilneuramínico o ácido siálico que tiene u na carg a neg ativa a pH 7. Los gang l iósidos d ifieren de otros glucoesfingolípidos por poseer este ácido. Están concentrados en gran cantidad en las células ganglionares del sistema nervioso central, especialmente en las terminaciones nerviosas. Los gangliósidos constituyen el 6% de los lípidos de membrana de la materia gris del cerebro humano y se hallan en menor cantidad en las membranas de la mayoría de los tejidos animales no nerviosos. Se presentan en la zona externa de la membrana y desempeñan diversas funciones biológicas de gran importancia en el sistema nervioso, entre las que pueden destacarse la estabil ización cerebral y la consecución de una correcta interacción entre las neuronas y las células gliales, así como sirven para reconocer las células, por lo que se les considera receptores de membrana. Por sus repercusiones neurocognitivas, presenta una particular relevancia la alteración del metabol ismo de los gangliósidos. El tipo y la abundancia de gangliósidos varía de unas zonas a otras del cerebro, así como durante las diferentes etapas de la ontogenia cerebral.
En los años setenta, estudios in vitro con gangliósidos sugirieron que podrían promover el crecimiento axonal (Roisen 1981 ) . Los estud ios en animales han sugerido que los gangliósidos pueden tener efectos protectores sobre los nervios y, a más largo plazo, ayudarlos a crecer nuevamente (Ledeen 1984). Aún no están claros los mecanismos de acción de los gangliósidos, (Blight 2002) pero aquellos propuestos incluyen actividad anti-excitotóxica, prevención de la apoptosis y potenciación de la reinervación por brotes neuríticos y de los efectos de los factores de crecimiento nervioso (Geisler 2001 ). Se han real izado ensayos cl ín icos con gangl iósidos para algunas afecciones neurológicas, en particular los accidentes cerebrovasculares (se ha realizado una revisión sistemática Cochrane sobre este uso [Candelise 2003]) y la enfermedad de Parkinson (Schneider 1998). Por tanto, el suplemento alimenticio funcional especialmente adecuado para el tratamiento o la prevención mediante la dieta de aquellos individuos que presentan alteraciones neurológicas o neurodegenerativas, así como para la prevención de estados de deterioro cognitivo o trastornos del comportamiento, especialmente en ancianos, permite una actividad metabólica sinérgica gracias a la administración de DHA, fosfolípidos y precursores de fosfol ípidos (UMP, colina) y gangliósidos, facilitando a la vez, mediante la aportación de ácido fólico y vitam inas del grupo B (B1 , B6, B7 y B9), una fuente adecuada para la construcción de los componentes del DNA y RNA e inhibiendo la apoptosis neuronal. Por otra parte, la inosina permite en parte la regeneración neuronal de los espacios cerebrales afectados por infartos.
Opcionalmente, el suplemento al imenticio funcional de la presente i nvención contiene además los ad itivos ha bitual es pa ra este ti po de su plementos, tales como veh ículos, edu lcorantes, estabil izantes, etc. , dependiendo de su forma de presentación, en forma multiparticulada, en sobres o cargada en cápsulas, en forma de suspensión líquida o como granulado oral.
El suplemento al imenticio funcional de la presente invención puede admin istrarse solo o en combinación con otros productos al imenticios de nutrición oral o enteral o mezclado con otros alimentos. Por tanto, la presente invención también se refiere a la utilización del suplemento alimenticio funcional de la presente invención solo o en combinación con otros productos alimenticios de nutrición oral o enteral o mezclado con otros alimentos para complementar la nutrición en caso de pacientes que presentan alteraciones neurológicas o neurodegenerativas, así como para la prevención de estados de deterioro cognitivo o del comportamiento, especialmente en ancianos.
En un ejemplo de realización, el ingrediente alimenticio funcional de la invención se utiliza para complementar la formulación de un producto de nutrición oral o enteral líquido con la composición y las cantidades mostradas en la siguiente Tabla 1 . Tabla 1
Información nutricional media Por 100 mi
Valor energético kcal 125 kJ 525
Proteínas (20%) g 6,0
Hidratos de Carbono (45%) g 14,0 de los cuales azúcares g 0,40
Grasas (35%) g 5,0 de las cuales
saturadas de las cuales g 1 ,1
MCT g 0,43 monoinsaturadas g 2,7 poliinsaturadas de las cuales g 1 ,2
Acido linoleico g 1 ,0
Acido linolénico g 0,12
EPA g 0,023
DHA g 0,047
Fibra alimentaria g 2,0
Inulina g 1 ,2
0,02-0,10
UMP y/o IMP g
L-Taurina mg 8,0
Fosfolípidos mg 39,0
Gangliósidos mg 2,5
Acido Siálico mg 0,88
L-Carnitina mg 8,0
Minerales
Calcio mg 92
Fósforo mg 85
Potasio mg 302
Sodio mg 86
Cloruro mg 131
Hierro mg 1 ,6
Zinc mg 0,92
Cobre pg 148
Yodo pg 10
Selenio Mg 5,4
Magnesio mg 28
Manganeso mg 0,17
Fluoruro mg 0,12 Molibdeno M9 9,3
Cromo M9 4,4
Vitaminas
A M9 60
D M9 3,0
E mg 3,1
C mg 6,0
B1 mg 0,10
B2 mg 0,1 1
B3 mg 1 ,3
B6 mg 0,18
B9 (folato, ác. fólico) M9 40
B12 M9 0,24
Biotina M9 1 ,3
Acido pantoténico mg 0,80
K M9 8,0
B7 (colina) mg 55,0