La presente invención se refiere a un procedimiento para Ia funcionalización de 1 -vinil-2-pirrolidona en posición 3 mediante apertura de precursores cíclicos y en una reacción de un solo paso. Además, Ia presente invención se refiere a los compuestos VP funcionalizados y a polímeros o copolímeros que los incluyen, así como sus diferentes usos.

ESTADO DE LA TÉCNICA

Poli-1 -vinil-2-pirrolidona, PVP, es un polímero no-iónico y soluble en agua que se emplea en muchas aplicaciones. Se usa por ejemplo en cosmética, artículos de higiene personal, pinturas, adhesivos, lentes de contacto así como en el área médica. PVP ha sido usado incluso como sustituto de plasma sanguíneo debido a su biocompatibilidad conocida. También se usa como aditivo nutricional, estabilizante (E1201 ), excipiente de compuestos farmacológicos o, en combinación con yodo, para Ia preparación de betadine®.

PVP

Debido a su relevancia existe obviamente un gran interés en Ia funcionalización de PVP, es decir, incorporar químicamente grupos que puedan alterar algunas de sus propiedades y/o permitan incorporar diferentes moléculas.

También en el campo biomédico de los conjugados, el PVP es, debido a su solubilidad en agua y biocompatibilidad, un polímero muy interesante. Puede servir como portador de compuestos bioactivos o farmacológicos o para preparar compuestos poliméricos solubles en agua y farmacológicamente activos.

Estos sistemas pueden ser empleados como alternativa a materiales de soporte ya existentes.

En el caso de una modificación de Ia cadena lateral, un grupo determinado de unidades monoméricas lleva el grupo funcional en Ia cadena lateral. En comparación con modificaciones en el grupo terminal de las cadenas poliméricas las modificaciones en Ia cadena lateral son multifuncionales y permiten el control de Ia cantidad de grupos funcionales ya que está controlada por el grado de modificación de las unidades monoméricas.

Con el fin de obtener PVP funcionalizado en Ia cadena lateral se pueden distinguir tres estrategias: funcionalización del homopolímero PVP por reacciones de modificación química (B1 ), funcionalización del monómero VP y posterior homo - o copolimerización con VP puro (B2) y copolimerización de VP puro con diferentes tipos de monómeros que llevan un grupo funcional o un compuesto bioactivo (B3).

En el caso B3 Ia funcionalización no se lleva a cabo en las unidades del VP sino en comonómeros reactivos como anhídrido maléico (MA) y sus derivados, ácido acrílico (AA), aminoalquilacrilamidas (US5206322), aminoalquil e hidroxialquilolefinas (US3563968) u otros. Estas copolimerizaciones con otros componentes que no sean vinilpirrolidona no deberían considerarse funcionalizaciones auténticas de PVP porque conducen a cadenas macromoleculares que no solo contienen unidades de VP. Este tipo de procesos de copolimerización tiene Ia desventaja asociada a las reactividades diferenciales de los comonómeros que en algunos casos pueden resultar muy relevantes (Sánchez-Chaves, M, Martínez, G, Madruga, EL, et al., J Polvm Sci PoI Chem, 2002, 40 (8): 1192-1199) y pueden conducir a una heterogeneidad composicional extrema del polímero resultante.

Otros grupos de investigación siguiendo Ia estrategia B1 han intentado funcionalizar el PVP por modificación del polímero. PVP es un polímero que contiene grupos de amidas cíclicas que se pueden abrir, por ejemplo, por hidrólisis con Io que se obtiene copolímeros multifuncionales de cadena lateral en las que, sin embargo, no se mantiene Ia integridad de los anillos. Se ha descrito también Ia bromación del PVP a altas temperaturas Io que conduce a un polímero con una modificación bastante poco específica.

La desventaja general de Ia modificación de polímeros es Ia imposibilidad de purificar los productos obtenidos. De hecho resulta imposible eliminar unidades que no hayan reaccionado o aquellos que hayan conducido a reacciones secundarias no deseadas ya que todos ellos están anclados covalentemente a las cadenas macromoleculares.

Por esta razón, Ia mejor alternativa para Ia preparación de derivados de PVP multifuncionales de cadena lateral con un control versátil del número de grupos funcionales y de Ia composición y que además tengan una distribución al azar de grupos funcionales es Ia modificación del monómero de Ia VP seguida por homo- o copolimerización con VP no modificado (estrategia B2). De este modo se puede obtener cadenas principales hechas de PVP puro manteniendo además Ia integridad de los anillos de Ia pirrolidona. Además las reactividades del VP original y VP modificada van a ser muy similares y se puede evitar así las inconveniencias en copolimerización provocadas por reactividades diferenciales mencionadas anteriormente.

Como amida cíclica Ia VP contiene un enlace carbono-hidrógeno fuertemente polarizado en posición α del grupo carbonilo. Con bases fuertes se puede abstraer este hidrógeno, formando el anión del enolato de Ia carboxamida. Se puede emplear este compuesto intermedio para atacar haluros de alquilo de una manera nucleófila.

Se puede usar esta reacción para conectar a Ia VP grupos consistentes de hidrocarburos puros y se ha empleado para alquilar el monómero o para sintetizar entrecruzantes alquílicos portadores de dos unidades de VP (Engstrom JUA, Helgee B. Macromol. Chem. Phvs. 2006, 207: 536-544; White, LA, Jonson, S, Hoyle, CE, et al., Polvmer, 1999, 40 (23): 6597-6605 o incluso para conectar una biomolécula como el colesterol (Cho, I, Jeong, Sw., Macromol Chem Phvsic. 1995, 196 (3): 869-875) que solo contiene átomos de hidrógeno y carbono. Sin embargo, Ia inestabilidad del anión del enolato no permite llevar a cabo Ia reacción con haluros de alquilo que además contienen otros grupos como carboxílico, hidroxi, mercapto, amino o sulfo. VP con grupos hidroxi se ha intentado sintetizar en el pasado por reacción del anión del enolato de Ia VP con un haluro de alquilo alifático que contenía un grupo hidroxi protegido por un grupo íerc-butil-dimetil silano (Engstrom JUA, Helgee B. Macromol. Chem. Phvs. 2006, 207: 536- 54) y posterior desprotección. Sin embargo, solo fue posible obtener mezclas entre compuestos hidroxilados mono- y di-sustituidos y el rendimiento general de Ia reacción resultó muy bajo DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona un procedimiento para sintentizar VP que contiene grupos funcionales, como carboxílico, hidroxi, mercapto, amino o sulfo, en su cadena lateral. Este procedimiento da lugar a grupos funcionales en una reacción de un solo paso por apertura de anillos de compuestos cíclicos apropiados. Estos compuestos funcionalizados pueden, en una segunda etapa, reaccionar bajo condiciones suaves con un compuesto activo para obtener conjugados de diferente naturaleza.

Más concretamente, el procedimiento de Ia presente invención permite funcionalizar en posición 3 Ia VP directamente en un solo paso con grupos tales como tiol, amino, hidroxi, mercapto, carboxilo o sulfo, por reacción del anión de Ia carboxamida de Ia VP con diferentes precursores cíclicos de estas funcionalidades. En función de Ia naturaleza del electrófilo se puede elegir Ia naturaleza y Ia longitud del espaciador entre el grupo VP y el grupo funcional reactivo.

Por todo ello, un primer aspecto de Ia presente invención se refiere a VP funcionalizadas de fórmula general (I) o cualquiera de sus sales (a partir de ahora compuestos de Ia invención):

(i) donde: A es un grupo CR ¹ R ² , un grupo carbonilo (CO) o un grupo sulfona

(-SO ₂ -); donde

R ¹ y R ² son iguales o diferentes y representan a un hidrógeno (H) o un grupo metilo (CH ₃ ); X es un radical seleccionado del grupo que comprende un hidroxilo (OH), un tiol (SH), un sulfonilo (SO ₃ H), una amina (NR ³ R ⁴ , NHR ³ o NH ₂ ) o un carboxilo (CO ₂ H);

R, R ³ y R ⁴ son un resto no funcional en Ia reacción, son iguales o diferentes y representan a un grupo arilo (C ₆ -Ci ₈ ) o un grupo alquilo

El grupo "alquilo" se refiere, en Ia presente invención, a cadenas alifáticas, lineales o ramificadas, que tiene de 1 a 10 átomos de carbonos, por ejemplo, este grupo puede ser metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, n-butilo, tere-butilo, sec-butilo, n-pentilo, etc. Preferiblemente el grupo alquilo tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono.

El término "arilo" se refiere en Ia presente invención a una cadena carbocíclica aromática, que tiene de 6 a 18 átomos de carbono, pudiendo ser de anillo único ó múltiple, en este último caso con anillos separados y/o condensados. Un ejemplo, no limitante, de arilo es un grupo fenilo, naftilo, indenilo, etc.. Preferiblemente el grupo arilo es un fenilo. Y en el caso de

R, en Ia fórmula anterior (I), el anillo aromático preferiblemente estaría en posición orto.

En una realización preferida, X es un grupo hidroxilo, por Io que el compuesto se selecciona de entre los de fórmula 3-(hidroxialquil)-1 -vinil-2- pirrolidona cuando A es un grupo CR ¹ R ² , o 3-(1-oxo-ω-hidroxialquil)-1-vinil- 2-pirrolidona, cuando A un grupo carbonilo (CO). Los compuestos son, por ejemplo, pero sin limitarse, 3-(2-hidroxietil)-1-vinil-2-pirrolidona, 3-(1-oxo-5- hidroxipentil)-1 -vinil-2-pirrolidona ó 3-(1 -oxo-6-hidroxihexil)-1 -vinil-2- pirrolidona.

En una realización preferida, X es un grupo tiol, dando lugar a compuestos como por ejemplo, pero sin limitarse, de fórmula 3-(2-mercaptoetil)-1-vinil- 2-pirrolidona.

Otra realización preferida es aquella en que X es un grupo sulfonilo, dando lugar a compuestos como por ejemplo, pero sin limitarse, de fórmula 3-(3- sulfopropil)-1 -vinil-2-pirrolidona.

En otra realización preferida, A es un grupo carbonilo y X una amina aromática (NHR ³ ó NH2) dando lugar a compuestos de fórmula 3-(1-oxo-ω- aminoaril)-1 -vinil-2-pirrolidona, 3-(1 -oxo-ω-alquilaminoaril)-1 -vinil-2- pirrolidona o 3-(1-oxo-ω-arilaminoaril)-1-vinil-2-pirrolidona, donde el número ω dependerá del grupo aril. Los grupos aril y alquil se refieren respectivamente a los términos "arilo" y "alquilo" descritos anteriormente. Los compuestos son, por ejemplo, pero sin limitarse, los compuestos 3-(2- aminobenzoil)-1 -vinil-2-pirrolidona ó 3-(N-metil-2-aminobenzoil)-1 -vinil-2- pirrolidona.

En otra realización preferida, A es un grupo carbonilo y X una amina no aromática (NHR ³ ó NH ₂ ), dando lugar a compuestos de fórmula 3-(1-oxo- ω-aminoalquil)-1 -vinil-2-pirrolidona o 3-(1 -oxo-ω-alquilaminoalquil)-1 -vinil-2- pirrolidona, donde el número ω dependerá del grupo alquil y el grupo alquil se refiere al término descrito anteriormente. Los compuestos son, por ejemplo, pero sin limitarse, 3-(1-oxo-2-aminopropil)-1-vinil-2-pirrolidona.

En otra realización preferida, A es un grupo CR ¹ R ² y X una amina (NR ³ R ⁴ ó NHR ³ ó NH ₂ ), dando lugar a compuestos de fórmula 3-(ω-aminoalquil)-1- vinil-2-pirrolidona, 3-(ω-alquilaminoalquil)-1 -vinil-2-pirrolidona, 3-(ω- arilaminoalquil)-1 -vinil-2-pirrolidona, 3-(ω-dialquilaminoalquil)-1 -vinil-2- pirrolidona, 3-(ω-diarilaminoalquil)-1-vinil-2-pirrolidona, 3-(ω- alquilarilaminoalquil)-1-vinil-2-pirrolidona, donde el número ω dependerá del grupo alquil R. Los grupos aril y alquil se refieren respectivamente a los términos "arilo" y "alquilo" descritos anteriormente. Como por ejemplo, pero sin limitarse, los compuestos son 3-(-2-aminoetil)-1-vinil-2-pirrolidona o 3- (2-Dimetilaminoetil)-1-vinil-2-pirrolidona.

En otra realización preferida, A es un grupo carbonilo y X un carboxilo (CO ₂ H), dando lugar a compuestos de fórmula 3-(1-oxo-ω-carboxialquil)-1- vinil-2-pirrolidona, donde el número ω dependerá del grupo alquil y el grupo alquil se refiere al término descrito anteriormente. Como por ejemplo, pero sin limitarse, el compuesto es 3-(1-oxo-2-carboxietil)-1-vinil- 2-pirrolidona.

Otra realización preferida es aquella en que A es un grupo sulfona (-

SO ₂ -) y X es un grupo amino (NH ₂ o NHR ³ ), dando lugar a compuestos de fórmula 3-(ω-aminoalquilsulfonil)-1-vinil-2-pirrolidona o 3-(ω- alquilaminosulfonil)-1-vinil-2-pirrolidona o 3-(ω-arilaminosulfonil)-1-vinil-2- pirrolidona. Como por ejemplo, pero sin limitarse, el compuesto es 3-(2- aminoetilsulfonil)-1-vinil-2-pirrolidona.

Un segundo aspecto de Ia presente invención se refiere al procedimiento para Ia obtención de los compuestos de fórmula general (I) que comprende los siguientes pasos: a. deprotonación en Ia posición 3 de 1 -vinil-2-pirrolidona (VP) mediante Ia adición de una base; b. Ia reacción de un anillo precursor de fórmula (II) con 1 -vinil-2- pirrolidona obtenida en el paso (a).

El esquema 1 representa Ia síntesis de los compuestos de fórmula (I) descrita según el procedimiento de Ia invención:

(H) (i) donde: A, X y R están descritos anteriormente y X' es un grupo precursor del grupo X.

A es el grupo susceptible de ataque y R indica el tipo y longitud del espaciador. X' es un precursor del grupo reactivo (X), normalmente un grupo X que ha sido desprotonado o carboxilado y que se selecciona de entre un grupo N-carboxianhídrido, éter, tioéter, amina cíclica, éster, amida o anhídrido.

El compuesto de fórmula (2) se puede seleccionar de Ia lista que comprende un compuesto cíclico que contiene como parte del ciclo un grupo, como por ejemplo, pero sin limitarse, N-carboxianhídrido, éter, tioéter, amina, amida, éster, sultona, sultama o anhídrido. Ejemplos no limitantes de estos grupos X'-A, que forman los compuestos anteriores, pueden ser: CH ₂ -O, CH ₂ -S (para anillos pequeños de 3 o 4 eslabones), OCO (lactona), OSO ₂ (sultona), OCN (lactama), SO ₂ N (sultama) para anillos de 4, 5, 6 o 7 eslabones.

En algunas ocasiones, Ia adicción a Ia reacción de un exceso del compuesto cíclico puede dar lugar a un proceso de oligomerización obteniéndose macromonómeros. Como por ejemplo, si el ciclo es una lactona y se añade en exceso, se podría obtener VP-oligo(lactona).

Una realización preferida del procedimiento de Ia invención comprende llevar Ia reacción a una temperatura de entre -10O ⁰ C y 5O ⁰ C, más preferiblemente a una temperatura de entre -85 ⁰ C y -20 ⁰ C. El primer paso de Ia ruta sintética del procedimiento de Ia invención consiste en Ia formación de Ia 1 -vinil-2-pirrolidona activada, como por ejemplo un enolato de Ia carboxamida por Ia acción de una base.

Como base se refieren, en Ia presente invención, aquellas bases Io suficientemente básicas como para desprotonar el grupo carboxamido en posición 3, como por ejemplo, pero sin limitarse, n-butil litio, sec-butil litio, bis(trimetilsilil)amiduro de litio (LHMDS). Más preferiblemente diisopropilamiduro de litio (LDA).

En un segundo paso, Ia funcionalización de VP se consigue mediante ataque nucleofílico del enolato y Ia correspondiente apertura de anillo a ciclos susceptibles de este ataque como se muestra en el esquema 1. En el caso de heterociclos de 3 y 4 eslabones como óxido de etileno, sulfuro de etileno, u otros, Ia fuerza conductora principal de Ia reacción es Ia alta tensión anular, mientras que en el caso de ciclos más grandes como lactonas o sultonas de 5 o 6 eslabones -entre otros- Ia susceptibilidad electrofílica asociada al grupo funcional es Ia responsable principal del ataque y de Ia apertura.

Por todo ello, son de gran utilidad aquellos grupos susceptibles hacia un ataque nucleófilo por parte del anión de Ia carboxamida de Ia VP a muy bajas temperaturas. El rango de temperaturas óptimo se sitúa entre 85 ⁰ C y -2O ⁰ C, Más preferiblemente a una temperatura de aproximadamente -78 ⁰ C. Por ejemplo, pero sin limitarse, óxido de etileno, sulfuro de etileno o 1 ,3-propanosultona, en los casos que resultan productos donde Ia vinilpirrolidona contiene o una unidad de 2- hidroxietileno o de 2-mercaptoetileno respectivamente. También en el caso de Ia modificación con propanosultona se obtiene una vinilpirrolidona con un solo grupo 3-sulfopropilo. Como resultado se obtienen unidades monoméricas con grupos funcionales que tienen un espaciador corto de dos o tres grupos metilénicos entre el grupo funcional y Ia VP.

Esta reacción se puede llevar también a cabo con lactonas cíclicas como ejemplos de ciclos más grandes en los que Ia tensión anular ya no es Ia fuerza conductora de Ia reacción. En este caso, se obtienen espaciadores más largos y los rendimientos generales de las reacciones están entre el 30 y 60%.

Por todo Io anterior, el anillo precursor de fórmula (II) puede ser de tipo lactama, lactonas de diferente tamaño, éteres o tioéteres cíclicos de 3 o 4 átomos de carbono, aminas cíclicas de 3 o 4 átomos de carbono, alquilsultonas cíclicas, alquilsulfonamidas cíclicas o sales de amonio cíclicas.

Por otro lado, se pueden utilizar anillos precursores donde R es diferente de una cadena alquílica lineal, como por ejemplo pero sin limitarse óxido de propileno [para dar 3-(2-hidroxipropil)-1-vinil-2-pirrolidona), o un anillo aromático en orto.

Los monómeros correspondientes a los compuestos de fórmula general (I), como por ejemplo, pero sin limitarse VP funcionalizados con grupos amina, carboxilo, sulfo, hidroxi, o mercapto, pueden ser homopolimerizados o copolimerizados con 1 -vinil-2-pirrolidona para formar polímeros o copolímeros cuya cadena principal consiste exclusivamente en unidades de vinilpirrolidona, es decir, para formar poli-vinilpirrolidona funcionalizada. Además, estos grupos funcionales pueden ser empleados antes o después de Ia homo- o copolimerización para anclar covalentemente compuestos activos como fármacos o nutracéuticos.

Además, estos derivados de VP se pueden copolimerizar con otros comonómeros vinílicos diferentes de Ia propia VP. Por tanto, un tercer aspecto de Ia presente invención se refiere al uso de los compuestos de fórmula general (I) para Ia obtención de polímeros o copolímeros.

Otro aspecto de Ia presente invención se refiere a polímeros o copolímeros que comprenden un compuesto de fórmula general (I) como monómero.

Por otro lado, los compuestos de fórmula general (I), cuando X es un grupo tiol, pueden ser una herramienta muy útil en polimerización pues es difuncional, puesto que SH es un agente de transferencia muy reactivo y, por tanto, puede ser usado para obtener macromonómeros, injertos o entrecruzamientos.

A Io largo de Ia descripción y las reivindicaciones Ia palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en Ia materia, otros objetos, ventajas y características de Ia invención se desprenderán en parte de Ia descripción y en parte de Ia práctica de Ia invención. Los siguientes ejemplos y figuras se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de Ia presente invención.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA FIGURA

Fig. 1.- Representa un espectro de ¹ H RMN del copolímero 1 :1 de VP y VP-(CH ₂ ) _S -SO ₃ Li (D ₂ O, 300 MHz).

EJEMPLOS DE PREPARACIÓN DE LA INVENCIÓN

A continuación se ilustrará Ia invención mediante unos ensayos realizados por los inventores, que pone de manifiesto Ia efectividad del procedimiento de Ia invención para Ia obtención de los compuestos de fórmula general (I). EJEMPLO 1.- Preparación de compuestos de fórmula general (I)

Preparación del compuesto (3-(2-hidroxietil)-1-vinil-2-pirrolidona (1)

Sobre una disolución de diisopropilamida de litio (2.0 M, en THF, hexano y etilbenceno, 84.2 ml_, 1.8 equivalentes) en 280 ml_ de THF anhidro, se adicionó lentamente (gota a gota) una disolución de VP recién destilada (10.0 ml_, 94 mmol, 1.08 equivalentes) en THF anhidro (30 ml_) a una temperatura de -78 ⁰ C y bajo una atmósfera inerte.

Completada Ia adición, Ia masa de reacción se mantuvo a esa temperatura durante 30 minutos. Al cabo de este tiempo, 4.3 ml_ (80.7 mmol, 1.0 equivalentes) de una disolución de óxido de etileno se adicionó lentamente sobre Ia disolución anterior.

La disolución resultante se mantuvo agitándose durante 1h a una temperatura de -78 ⁰ C, después se aumenta Ia temperatura hasta situarla a -3O ⁰ C durante 2h. Transcurrido este tiempo, Ia masa de reacción se hidrolizó con CH ₂ CI ₂ :H ₂ O (2:1 ; 300 ml_). La fracción acuosa se extrajo con CH ₂ CI ₂ (2x200 mL) y el combinado de las fases orgánicas se secaron con sulfato sódico anhidro (Na ₂ SO ₄ ) y tras eliminar el sólido inorgánico por filtración, el disolvente se eliminó a presión reducida.

El residuo seco se purificó por cromatografía en gel de sílice, usando CH ₂ CI ₂ THF (10:1 ) como eluyente. Rendimiento: 45%. ¹ H RMN (CDCI ₃ , 300 MHz) δ: 7.01 (dd, 1 H, N-CH=, J=16.0 y 9.0 Hz), 4.45 (d, 1 H, cis N-CH=CHH J=9.0 Hz), 4.40 (d, 1 H, trans N-CH=CHH, J=16.0 Hz), 3.92 (br, 1 H, OH), 3.78-3.74 y 3.71-3.66 (ambos m, 1 H cada m, CH ₂ - OH), 3.54-3.49 y 3.41-3.36 (ambos m, 1 H cada m, N-CH ₂ ), 2.72-2.65 (m, 1 H, CH-CO), 2.36-2.22 (m, 1 H, CHH-CH ₂ -OH), 1.99-1.92 (m, 1 H, N-CH ₂ - CHH), 1.82-1.74 (m, 1 H, CHH-CH ₂ -OH), 1.71-1.65 (m, 1 H, N-CH ₂ -CHH). ¹³ C RMN (CDCI ₃ , 75.4 MHz) δ: 176.13 (CO), 129.45 (N-CH=), 95.42 (N- CH=CH ₂ ), 61.48 (CH ₂ -OH), 43.50 (CH ₂ -N), 41.83 (CH-CO), 34.39 (CH ₂ - CH ₂ -OH), 25.38 (CH ₂ -CH-CO).

Preparación del compuesto 3-(2-mercaptoetil)-1-vinil-2-pirrolidona(2)

Este producto se preparó con un 35% de rendimiento, a partir de VP (5.0 ml_, 47 mmol, 1.08 equiv) y sulfuro de etileno (2.8 g, 47 mmol, 1.0 equiv) siguiendo Ia metodología descrita para el compuesto (1).

¹ H RMN (CDCI ₃ , 300 MHz) δ: 7.02 (dd, 1 H, N-CH=, J=16.0 and 9.0 Hz), 4.44 (d, 1 H, cis N-CH=CHH J= 9.0 Hz), 4.40 (d, 1 H, trans N-CH=CHH,

J=16.0 Hz), 3.53-3.48 (m, 1 H, CHH-N), 3.42-3.35 (m, 1 H, CHH-N), 2.76-

2.62 (m, 3H, CH ₂ -SH, CH-CO), 2.36-2.27 (m, 1 H, CHH-CH ₂ -N), 2.18-2.10

(m, 1 H, CHH-CH ₂ -SH), 1.78-1.62 (m, 2H, CHH-CH ₂ -N, CHH-CH ₂ -SH ),

1.37 (t, 1 H, SH, J=7.8 Hz). 1 ³ C RMN (CDCI ₃ , 75.4 MHz) δ: 174.64 (CO), 129.08 (N-CH=), 96.10 (N-

CH=CH ₂ ), 43.17 (CH ₂ -N), 41.42 (CH-CO), 34.50 (CH ₂ -CH ₂ -SH), 26.15

(CH ₂ -CH ₂ -N), 21.55 (CH ₂ -SH). Preparación del compuesto 3-(1-oxo-6-hidroxihexil)-1-vinil-2- pirrolidona (3)

Sobre una disolución de diisopropilamiduro de litio (2.0 M, en THF, hexano y etilbenceno, 84.2 ml_, 1.8 equivalentes) en 280 ml_ de THF anhidro, se adiciona lentamente (gota a gota) una disolución de VP recién destilada (10.0 ml_, 94 mmol, 1.08 equivalentes) en THF anhidro (30 ml_) a una temperatura de -78 ⁰ C y bajo una atmósfera inerte.

Finalizada Ia adición, Ia disolución se mantuvo a esta temperatura durante 2h, tras ese periodo 9.9 ml_ de ε-caprolactona (87.3 mmol, 1.0 equiv) se adicionaron lentamente. La disolución resultante se agitó a -78 ⁰ C durante una hora y posteriormente se permitió recuperar, lentamente, temperatura ambiente. A esta temperatura, los alcoholatos metálicos precipitaron y fue necesario introducir el matraz en un baño de ultrasonidos. Al final de Ia reacción, monitorizada con TLC, Ia disolución se hidrolizó con CH ₂ CI ₂ -H ₂ O (2:1 , 300 mL). La fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (2x100 mL) y el combinado de fases orgánicas se secaron sobre sulfato sódico anhidro (Na ₂ SO ₄ ) y se evaporó a presión reducida. Finalmente el producto se obtuvo tras una purificación sobre gel de sílice, usando CH ₂ CI ₂ :THF (10:1 ) como eluyente. Rendimiento: 55%.

¹ H RMN (CDCI ₃ , 300 MHz) δ: 7.02 (dd, 1 H, N-CH=, J=16.0 y 9.0 Hz), 4.52 (d, 1 H, cis N-CH=CHH J=9.0 Hz), 4.48 (d, 1 H, trans N-CH=CHH, J=16.0 Hz), 3.67-3.48 (m, 4H, CH ₂ -N-, CH ₂ -OH), 3.10-2.98 (m, 1 H, CH-CO), 2.68- 2.52 (m, 2H, OC-CH ₂ ), 2.19-2.05 (m, 1 H, CHH-CH ₂ -N), 1.72-1.48 (m, 5H, CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -OH, CHH-CH ₂ -N), 1.45-1.31 (m, 2H, CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ - OH).

¹³ C RMN (CDCI ₃ , 75.4 MHz) δ: 206.19 (OC-CH ₂ ), 173.99 (OC-N), 125.90 (N-CH=), 96.27 (N-CH=CH ₂ ), 63.24 (CH ₂ -OH), 54.30 (OC-CH-CO), 42.97 (CH ₂ -N), 41.97 (OC-CH ₂ ), 32.77 (CH ₂ -CH ₂ -OH), 25.49 (CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -OH), 24.30 (CO-CH ₂ -CH ₂ ), 23.21 (CH ₂ -CH ₂ -N).

Preparación del compuesto 3-(1-oxo-5-hidroxipentil)-1-vinil-2- pirrolidona (4)

Este producto se obtuvo con un 28% de rendimiento, a partir de VP (5.0 ml_, 47 mmol, 1.08 equiv) y δ-valerolactona (4.0 ml_, 43.5 mmol, 1.0 equiv) como productos de partida. La vía que se empleó fue Ia descrita para el producto (3).

¹ H NMR (CDCI ₃ , 300 MHz) δ: 7.02 (dd, 1 H, N-CH=, J=16.0 y 9.0 Hz), 4.52

(d, 1 H, cis N-CH=CHH, J=16.0 Hz), 4.48 (d, 1 H, trans N-CH=CHH, J=9.0 Hz), 3.67-3.49 (m, 4H, CH ₂ -N, CH ₂ -OH), 3.09-2.98 (m, 1 H, CH-CO), 2.69-

2.51 (m, 2H, OC-CH ₂ ), 2.20-2.05 (m, 1 H, CHH-CH ₂ -N), 1.72-1.49 (m, 5H,

CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -OH, CHH-CH ₂ -N).

¹³ C NMR (CDCI ₃ , 75.4 MHz) δ: 206.21 (OC-CH ₂ ), 171.60 (OC-N), 125.31

(N-CH=), 96.95 (N-CH=CH ₂ ), 63.44 (CH ₂ -OH), 55.21 (OC-CH-CO), 43.02 (CH ₂ -N), 41.85 (OC-CH ₂ ), 31.65 (CH ₂ -CH ₂ -OH), 24.72 (OC-CH ₂ -CH ₂ ),

22.95 (CH ₂ -CH ₂ -N). Preparación del compuesto 3-(3- sulfopropil)-1-vinil-2-pirrolidona (5)

Sobre una disolución de diisopropilamida de litio (2.0 M, en THF, hexano y etilbenceno, 42.0 ml_, 1.8 equivalentes) en 140 ml_ de THF anhidro, se adicionó lentamente (gota a gota) una disolución de VP recién destilada (5.0 ml_, 46 mmol, 1.0 equivalente) en THF anhidro (10 ml_) a una temperatura de -78 ⁰ C y bajo una atmósfera inerte.

Tras esa adición, Ia masa de reacción se mantuvo durante 30 minutos a - 78 ⁰ C. Al cabo de este tiempo, se goteaba una disolución de 11.7g de 1 ,3- propanosultona (93 mmol, 2 equivalentes) en 30 ml_ de THF anhidro. Durante Ia adición Ia temperatura no debe exceder los -76 ⁰ C.

La disolución resultante se mantuvo agitándose durante 3h a una temperatura de -78 ⁰ C, transcurrido este tiempo, se permite que Ia temperatura del reactor vaya subiendo hasta temperatura ambiente. Y se dejó reaccionando durante 12h. Finalmente Ia masa de reacción se hidrolizó con CH ₂ CI ₂ :H ₂ O (2:1 ; 300 ml_). La fracción acuosa se extrajo con CH ₂ CI ₂ (2x200 mL). La fase acuosa se llevó a sequedad a presión reducida y el residuo sólido se purificó cromatográficamente sobre gel de sílice, empleando como eluyente CH ₂ CI ₂ :Me0H (4:1 ). Rendimiento: 60%.

¹ H RMN (D ₂ O, 300 MHz) δ: 6.79 (dd, 1 H, N-CH=, J=15.9 y 9.1 Hz), 4.52 (d, 1 H, cis N-CH=CHH J=15.9 Hz), 4.48 (d, 1 H, trans N-CH=CHH, J=9.1 Hz), 3.48-3.44 (m, 1 H, CHH-N), 3.38-3.34 (m, 1 H, CHH-N), 2.85-2.70 (m, 2H, CH ₂ -SO ₃ ^" ), 2.59-2.51 (m, 1 H, CH-CO), 2.23-2.14 (m, 1 H, CHH-CH ₂ -N), 1.80-1.59 (m, 4H, CHH-CH ₂ -N, CHH-CH ₂ -CH ₂ -SO ₃ ^" ), 1.41-1.33 (m, 1 H, CHH-CH ₂ -CH ₂ -SO ₃ ^" ).

¹³ C RMN (D ₂ O, 75.4 MHz) δ: 178.16 (OC-N), 128.56 (N-CH=), 97.76 (N- CH=CH ₂ ), 50.85 (CH ₂ -SO ₃ ^" ), 43.90 (CH ₂ -N), 42.36 (OC-CH), 29.33 (CH ₂ - CH ₂ -CH ₂ -SO ₃ ^" ), 23.40 (CH ₂ -CH ₂ -N), 21.75 (CH ₂ -CH ₂ -SO ₃ ^" ).

Preparación del compuesto 3-(2-aminobenzoil)-1-vinil-2-pirrolidona (6)

Sobre una disolución de diisopropilamida de litio (1.8 M, en THF, hexano y etilbenceno, 7.49 ml_, 2.2 equivalentes) en 10 ml_ de THF anhidro, se adicionó lentamente (gota a gota) una disolución de VP recién destilada (0.65 ml_, 6.13 mmol, 1.0 equivalente) en THF anhidro (5 ml_) a una temperatura de -78 ⁰ C y bajo una atmósfera inerte.

Tras esa adición, Ia masa de reacción se mantuvo durante 30 minutos a - 78 ⁰ C. Al cabo de este tiempo, se goteaba una disolución de 1g de anhídrido isatoico (6.13 mmol, 1.0 equivalentes) en 35 ml_ de THF anhidro.

La disolución resultante se mantuvo agitándose durante 3h a una temperatura de -78 ⁰ C, transcurrido este tiempo, se permite que Ia temperatura del reactor vaya subiendo hasta temperatura ambiente. Y se dejó reaccionando durante 12h. Finalmente Ia masa de reacción se hidrolizó con CH ₂ CI ₂ :H ₂ O (2:1 ; 300 ml_). La fase acuosa se extrajo con CH ₂ CI ₂ (2x100 mL) y el combinado de fases orgánicas se secaron sobre sulfato sódico anhidro (Na ₂ SO ₄ ) y se evaporó a presión reducida. Finalmente el residuo sólido se purificó cromatográficamente sobre gel de sílice, empleando como eluyente CH ₂ CI ₂ :Et ₂ O (50:1 ). Rendimiento: 40%.

¹ H RMN (CDCI ₃ , 400 MHz) δ: 7.93 (d, 2H, CH, J=4.0Hz), 7.28 (t, 2H, CH, J=4.0Hz), 7.07 (dd, 1 H, N-CH=, J=16.0 y 9.0 Hz), 6.70 (t, 2H, CH J=4.0Hz), 6.65 (d, 2H, CH, J=4.0Hz), 6.30 (br, 2H, NH ₂ ), 4.58 (dd, 1 H, CO- CH-CO, J=5.2 y J= 9.6Hz), 4.45 (d,1 H, cis N-CH=CHH, J=9.0Hz), 4.40 (d, 1 H, trans N-CH-CHH, J=16.0Hz), 3.68 (m, 1 H, N-CHH), 3.55 (td, N-CHH, J=4.4 y J=9.2Hz), 2.63 (m, 1 H, N-CH ₂ -CHH), 2.32 (m,1 H, N-CH ₂ -CHH).

¹³ C RMN (CDCI ₃ , 100 MHz) δ: 196.91 (CO), 169.40 (CO-N), 151.25 (C- NH ₂ ), 134.98 (CH-CH-C-NH ₂ ), 132.72 (N-CH=), 129.35 (CH-C-CO) ₁ 117.17 (CH-CH-C-CO), 117.01 (C-CO), 115.98 (CH-C-NH ₂ ), 95.32 (CH ₂ =CH-N), 51.05 (CO-CH-CO), 43.61 (CH ₂ -N), 22.15 (CH ₂ -CH ₂ -N).

Preparación del compuesto 3-(2-metilaminobenzoil)-1-vinil-2- pirrolidona (7)

Sobre una disolución de diisopropilamida de litio (1.8 M, en THF, hexano y etilbenceno, 5.08 ml_, 1.8 equivalentes) en 10 ml_ de THF anhidro, se adicionó lentamente (gota a gota) una disolución de VP recién destilada (0.53 ml_, 5.64 mmol, 1.0 equivalente) en THF anhidro (5 ml_) a una temperatura de -78 ⁰ C y bajo una atmósfera inerte. Tras esa adición, Ia masa de reacción se mantuvo durante 30 minutos a - 78 ⁰ C. Al cabo de este tiempo, se goteaba una disolución de 1g de anhídrido N-metilisatoico (5.64 mmol, 1.0 equivalentes) en 35 ml_ de THF anhidro.

La disolución resultante se mantuvo agitándose durante 3h a una temperatura de -78 ⁰ C, transcurrido este tiempo, se permite que Ia temperatura del reactor se recupere hasta temperatura ambiente. Y se dejó reaccionando durante 12h. Finalmente Ia masa de reacción se hidrolizó con CH ₂ CI ₂ :H ₂ O (2:1 ; 300 ml_). La fase acuosa se extrajo con CH ₂ CI ₂ (2x100 mL) y el combinado de fases orgánicas se secaron sobre sulfato sódico anhidro (Na ₂ SO ₄ ) y se evaporó a presión reducida. Finalmente el residuo sólido se purificó cromatográficamente sobre gel de sílice, empleando como eluyente Hexano:Acetato de etilo (5:1 ). Rendimiento: 45%.

¹ H RMN (CDCI ₃ , 400 MHz) δ: 8.80 (br, 1 H, NHMe), 7.94 (d, 2H, CH, J=4.0Hz), 7.40 (t, 2H, CH, J=4.0Hz), 7.07 (dd, 1 H, N-CH=, J=16.0 y 9.0 Hz), 6.70-6.62 (m, 2H, 2=CH), 4.59 (dd, 1 H, CO-CH-CO, J=4.8 y J= 9.3Hz), 4.50 (d,1 H, cis N-CH=CHH, J=9.0Hz), 4.45 (d, 1 H, trans N-CH- CHH, J=16.0Hz), 3.68 (m, 1 H, N-CHH), 3.55 (m, N-CHH), 2.90 (d, 3H, N- CH ₃ , J=5.1 Hz), 2.60 (m, 1 H, N-CH ₂ -CHH), 2.35 (m,1 H, N-CH ₂ -CHH).

¹³ C RMN (CDCI ₃ , 100 MHz) δ: 197.26 (CO), 169.90 (CO-N), 153.06 (C- NH ₂ ), 135.94 (CH-CH-C-NH ₂ ), 133.62 (N-CH=), 129.64 (CH-C-CO) ₁ 116.60 (CH-CH-C-CO), 114.72 (C-CO), 111.55 (CH-C-NH ₂ ), 95.46 (CH ₂ =CH-N), 51.15 (CO-CH-CO), 43.89 (CH ₂ -N), 29.55 (CH ₃ -N), 22.68 (CH ₂ -CH ₂ -N).

EJEMPLO 2.- Polimerización y copolimerización de vinil pirrolidona (VP) y derivados de VP. En un vial se añadió Ia cantidad apropiada de disolvente, y se disolvieron monómeros en una concentración total de 1 M e iniciador en una concentración de 1.5 x 10 ^~2 M. Se desplazó el oxígeno presente en Ia disolución por borboteo con N ₂ durante 30 minutos. A continuación se dejó polimerizar durante el tiempo y a Ia temperatura, apropiadas. Tras Ia polimerización el polímero o copolímero se aisló y purificó por precipitación en un no-solvente. Si es soluble en agua se purificó mediante diálisis en membranas de cut-off de 3000.

Ejemplo de reacción: 55 mg de VP (destilada previamente) y 196 mg de VP-(CH ₂ ) ₃ -Sθ ₃ Li (relación molar 1 :1 ) se disolvieron en 1 ml_ agua destilada. Se añadió 2.5 mg de azobisisobutiro nitrilo (AIBN). Se borboteó N ₂ (con cuidado) en Ia disolución durante 30 minutos y a continuación se cerró el vial y se dejó en una estufa cerrada a 50° C durante 48 horas. Tras este tiempo, Ia reacción se precipitó lentamente en un gran exceso de acetona. El producto precipitado sólido se filtró, se lavó con acetona, y se secó a vacío hasta temperatura constante. El espectro de ¹ H RMN de este copolímero (D ₂ O, 300 MHz) se muestra en Ia Figura 1.