La présente invention concerne de nouveaux composés comportant une fonction hydroximique ou hydrazonique, leur utilisation à titre de fongicides, notamment sous forme de composition fongicide, un procédé de contrôle des champignons phytopathogènes des cultures à l'aide de ces composés ou de ces compositions. Les dérivés comportant une fonction hydroximique utilisés pour le contrôle des champignons phytopathogènes des cultures sont notamment connus par les brevets EP 463488 et EP 370629.

Un objet de la présente invention est donc de proposer une nouvelle famille de composés comportant la fonction hydroximique ou hydrazonique utiles comme fongicides.

Un autre objet de la présente invention est de proposer une nouvelle famille de composés comportant la fonction hydroximique ou hydrazonique ayant un large spectre d'action sur les champignons phytopathogènes des cultures. Un autre objet de la présente invention est de proposer une nouvelle famille de composés comportant la fonction hydroximique ou hydrazonique ayant un large spectre d'action sur les champignons phytopathogènes des cultures permettant de résoudre les problèmes spécifiques rencontrés.

Un autre objet de la présente invention est de proposer une nouvelle famille de composés comportant la fonction hydroximique ou hydrazonique ayant un large spectre d'action amélioré sur les champignons phytopathogènes des cultures.

Un autre objet de la présente invention est de proposer une nouvelle famille de composés comportant la fonction hydroximique ou hydrazonique ayant un large spectre d'action amélioré sur les champignons phytopathogènes des cultures comme le riz, les céréales, les arbres fruitiers, la vigne et la betterave.

Il a été trouvé que ces objets peuvent être réalisés tout ou partie, par les composés décrits dans la présente invention.

Définition générale de l'invention :

L'invention concerne des composés comportant la fonction hydroximique ou hydrazonique de formule générale (I) :

dans laquelle G est choisi parmi les groupes Gl à G9

Gl G2 G3

G4 G5 G6

G7 G8 G9

dans lesquels n = 0 ou 1

Ql est l'atome d'azote ou le groupe CH,

Q2 est l'atome d'oxygène ou de soufre, Q3 est l'atome d'oxygène ou de soufre, Q4 est l'atome d'azote ou le groupe CR] \ . Q5 est l'atome d'oxygène, de soufre ou le groupe NR] 2,

Y est l'atome d'oxygène, de soufre ou le groupe amino (NH) ou oxyamino (ONH)

Wl est l'atome d'oxygène, de soufre ou les groupes sulfinyle (SO) ou sulfonyle (SO2),

W2 est l'atome d'oxygène ou le groupe NR13,

p= 1 lorsque W2 est l'atome d'oxygène, p= 0 ou 1 lorsque W2 est le groupe NR13.

X], X2, X3 sont indépendamment les uns des autres un atome d'hydrogène, un atome d'halogène; ou un groupe hydroxy, mercapto, nitro, thiocyanato, azido, cyano ou pentafluorosulfonyl; un groupe alkyle inférieur, haloalkyle inférieur, alkoxy, haloalkoxy, alkylthio, haloalkylthio, alkoxyalkyle, haloalkoxyalkyle, alkylthioalkyle, haloalkylthioalkyle, cyanoalkyle, cyanoalkoxy, cyanoalkylthio, alkylsulfinyl, haloalkylsulfinyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, alkoxysulfonyl; ou un groupe cycloalkyle inférieur, halocycloalkyle inférieur, alcényle, alcynyle, alcényloxy, alcynyloxy, alcénylthio, alcynylthio ; ou un groupe amino, N-alkylamino, N,N-dialkylamino, acylamino, aminoalkyle, N-alkylaminoalkyle, N,N-dialkylaminoalkyle, acylaminoalkyle; ou un groupe carboxy, carbamoyle, N-alkylcarbamoyle, N,N- dialkylcarbamoyle, alkoxycarbonyle inférieur ; ou, un groupe acyle ;

X4 est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène; ou un groupe alkyle inférieur, haloalkyle inférieur, alkoxy, haloalkoxy ; ou les radicaux cyano, nitro,

R- , R2 sont indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, haloalkyle inférieur, un groupe cycloalkyle inférieur, halocycloalkyle inférieur, un groupe alkoxyalkyle, haloalkoxyalkvle, alkylthioalkyle, haloalkylthioalkyle, cyanoalkyle; ou un groupe cyano, acyle, carboxy, carbamoyle, N-alkylcarbamoyle, N,N- dialkylcarbamoyle, un groupe alkoxycarbonyle inférieur, alkylthiocarbonyle, haloalkoxycarbonyle, alkoxythiocarbonyle, haloalkoxythiocarbonyle, alkylthio- thiocarbonyle; ou un groupe aminoalkyle, N-alkylaminoalkyle, N,N-dialkylaminoalkyle, acylaminoalkyle

R] et R2 peuvent former ensemble un radical di valent comme un groupe alkylène, éventuellement substitué par un ou plus atomes d'halogènes, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle inférieurs,

R3 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, haloalkyle inférieur, un groupe cycloalkyle inférieur, halocycloalkyle inférieur, un groupe alkoxy, haloalkoxy, alkylthio, haloalkylthio, alkoxyalkyle, haloalkoxyalkvle, alkylthioalkyle, haloalkylthioalkyle, cyanoalkyle; ou un groupe nitro, cyano, acyle, carboxy, carbamoyle, N-alkylcarbamoyle, N.N-dialkylcarbamoyle, alkoxycarbonyle inférieur, alkylthiocarbonyle, haloalkoxy-carbonyle, alkoxythiocarbonyle, haloalkoxythiocarbonyle, alkylthiothiocarbonyle; ou un groupe alcényle, alcynyle, N,N-dialkylamino, N,N-dialkylaminoalkyle; ou un groupe phényle ou benzyle éventuellement substitué,

R4 est un groupe alkyle inférieur, haloalkyle inférieur, un groupe cycloalkyle inférieur, halocycloalkyle inférieur, alkoxyalkyle; ou un groupe alkoxy, haloalkoxy, alkylthio, alkylamino, dialkylamino,

R5, R est indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle inférieur, haloalkyle inférieur,

R7 est un groupe alkyle inférieur, haloalkyle inférieur, alkoxyalkyle, haloalkoxvalkyle, alcényle, alcynyle,

Rg est un groupe alkyle inférieur, haloalkyle inférieur, alkoxyalkyle. haloalkoxyalkyle, alcényle, alcynyle, formyle, acyle,

R9 est l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, haloalkyle inférieur, un groupe cycloalkyle inférieur, halocycloalkyle inférieur, alkoxyalkyle, haloalkoxyalkyle, alcényle, alcynyle,

RjO ^{est un} atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, haloalkyle inférieur, un groupe cycloalkyle inférieur, halocycloalkyle inférieur, un groupe alkoxy, haloalkoxy, alkylthio, haloalkylthio, alkylsulfmyle, haloalkylsulfinyle, alkylsulfonyle. haloalkylsulfonyle,

R- , R]_2 ^sont indépendamment l'un de l'autre l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, haloalkyle inférieur, un groupe cycloalkyle inférieur, halocycloalkyle inférieur, alkoxyalkyle, haloalkoxyalkyle, alcényle, alcynyle,

R]_3 est l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, haloalkyle inférieur, un groupe cycloalkyle inférieur, halocycloalkyle inférieur, alkoxyalkyle, haloalkoxyalkyle, alkylthioalkyle, haloalkylthioalkyle, un groupe allyle éventuellement substitué, un groupe propargyle éventuellement substitué, un groupe benzyle éventuellement substitué; ou un groupe acyle, N-alkylcarbamoyle, N,N-dialkylcarbamoyle, alkoxy¬ carbonyle inférieur, alkylthiocarbonyle, haloalkoxycarbonyle, alkoxythio¬ carbonyle, haloalkoxythiocarbonyle, alkylthiothiocarbonyle; ou un groupe alkylsulfonyle, haloalkylsulfonyle, arylsulfonyle éventuellement substitué,

pourvu que : lorsque W2 et Q2 sont l'atome d'oxygène et que G représente le groupe Gl, alors R5 est autre qu'un groupe alkyle, et R4 est autre qu'un groupe alkoxy,

alkylamino, dialkylamino, et R3 est autre qu'un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, haloalkyle, un groupe cycloalkyle, halocycloalkyle, un groupe alkoxyalkyle, haloalkoxyalkyle, alkylthioalkyle, cyanoalkyle, alcényle, alcynyle, dialkylaminoalkyle, ou un groupe phényle ou benzyle éventuellement substitué.

ainsi que les sels, les complexes métalliques et métalloïdiques des composés de formule (I) tels qu'il vient d'être défini.

Dans le texte de la présente invention, la dénomination "groupe hydroximique" inclut aussi bien le "groupe hydroximique" strict (avec l'enchaînement O-C=N-O) que le "groupe thiohydroximique" (avec l'enchaînement S-C=N-O). De la même manière, la dénomination "groupe hydrazonique" inclut aussi bien le "groupe hydrazonique" strict (avec l'enchaînement O-C=N-N) que le "groupe thiohydrazonique" (avec l'enchaînement S-C=N-N).

Par ailleurs, les termes génériques suivants sont utilisés avec les significations suivantes :

- l'atome d'halogène signifie l'atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode,

- l'adjectif "inférieur" qualifiant un radical organique, signifie que ce radical possède de 1 à 6 atomes de carbone, à l'exception du radical cycloalkyle où l'adjectif "inférieur" signifie de 3 à 6 atomes de carbone,

- les radicaux alkyle peuvent être linéaires ou ramifiés, - les radicaux alkyle halogènes peuvent comporter un ou plusieurs atomes d' halogènes identiques ou différents,

- le radical acyle signifie alkylcarbonyle, ou cycloalkylcarbonyle,

- l'adjectif inférieur qualifiant le terme acyle s'applique à la partie alkyle ou cycloalkyle de ce radical, - le radical alkylène désigne le radical -(CH2) _m - où m = 2 à 5,

- lorsque le radical amino est disubstitué, les deux substituants peuvent constituer un hétérocycle azoté saturé ou insaturé, de 5 ou 6 atomes,

- lorsque le radical carbamoyle est disubstitué, les deux substituants peuvent constituer un hétérocycle azoté saturé ou insaturé, de 5 ou 6 atomes.

Des modes de réalisations préférés de l'invention sont ceux où les produits de formule (I) présentent en outre l'une et/ou l'autre des caractéristiques suivantes prises isolément ou en combinaison :

n = 0 ou 1 p ^≈ l

Q2 est l'atome d'oxygène, et/ou Q3 est l'atome d'oxygène, et/ou Q4 est l'atome d'azote, et/ou Q5 est l'atome d'oxygène; Wl est l'atome d'oxygène ou de soufre

W2 est l'atome d'oxygène ou un groupe alkylamino, haloalkylamino, alkoxyalkylamino, allylamino, Y est l'atome d'oxygène,

X], X2. X3 et X4 sont indépendamment les uns des autres un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un atome d'halogène, ou les radicaux cyano, trifluorométhyle, méthoxy,

R} et R2 sont indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, cycloalkyle inférieur, haloalkyle inférieur, alkoxyalkyle, cyano, cyanoalkyle, N-alkylaminoalkyle, N,N-dialkylaminoalkyle, acylaminoalkyle, alkoxycarbonyle inférieur, N-alkylcarbamoyle, N,N- dialkylcarbamoyle,

R3 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, cycloalkyle inférieur, haloalkyle inférieur, alkoxyalkyle, de préférence un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, cyclopropyle, méthoxyméthyle, R4 est un groupe alkyle inférieur, alkoxy, alkylamino, dialkylamino, de préférence un radical méthyle, éthyle, propyle, méthoxy, éthoxy, méthylamino. éthylamino,

R5, Rg, Rg et R9 sont indépendamment les uns des autres un groupe alkyle inférieur, haloalkyle inférieur, de préférence un radical méthyle, fluorométhyle, difluorométhyle, trifluorométhyle, éthyle, 2,2,2-trifluoroéthyle, propyle,

R7 est un groupe alkyle inférieur, haloalkyle inférieur, de préférence un radical méthyle, fluorométhyle, difluorométhyle, trifluorométhyle, éthyle, 2,2,2- trifluoroéthyle, propyle, un groupe allyle, propargyle,

Rj O est un atome de chlore, un groupe alkyle inférieur, haloalkyle inférieur, de préférence méthyle, un groupe alkoxy, alkylthio, de préférence méthoxy, méthylthio,

R] i et R]2 sont indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle inférieur, haloalkyle inférieur, alkoxyalkyle, allyle, propargyle,

R 3 est l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, haloalkyle inférieur, alkoxyalkyle, haloalkoxyalkyle, allyle, propargyle, benzyle.

Parmi les variantes précédentes, on choisira plus particulièrement les variantes suivantes prises isolément en combinaison :

Wl est l'atome d'oxygène,

R est l'atome d'hydrogène ou le radical méthyle,

R2 est l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, cyano, cyanoalkyle, alkoxyalkyle, N,N-dialkylaminoalkyle, alkoxycarbonyle inférieur, N.N-dialkyl-carbamoyle inférieur,

Des composés encore plus particulièrement préférés sont ceux où les substituants Wl et W2 sont en position trans (voir ci-dessous) par rapport à la double liaison -C(R3)=N- .

Les composés de formule générale (I) et les composés éventuellement utilisables à titre d'intermédiaires dans les procédés de préparation, et qui seront définis à l'occasion de la description de ces procédés, peuvent exister sous une ou plusieurs formes d'isomères géométriques selon le nombre de doubles liaisons du composé. Les composés de formule générale (I) où G est le groupe Gl, G2 ou G3 peuvent comporter quatre stéréoisomères différents notés (E,E), (E,Z), (Z,E), (Z,Z) suivant la configuration des deux doubles liaisons. La notation E et Z peut être remplacée respectivement par les termes syn et anti, ou cis et trans. On se rapportera notamment à l'ouvrage de E.Eliel et S.Wilen "Stereochemistry of Organic Compounds" Ed. Wiley (1994) pour la description et l'utilisation de ces notations.

Par convention, dans le cas de la présente invention, les dénominations (E,E), (E,Z), (Z,E) et (Z,Z) désignent par la première lettre la configuration de la

double liaison du groupe Gl . G2 ou G3, et par la deuxième lettre la configuration du groupe hydroximique ou hydrazonique.

Les composés de formule générale (I) où G est le groupe G4 à G9 peuvent comporter deux stéréoisomères différents notés (E) ou (Z) suivant la configuration du groupe hydroximique ou hydrazonique.

Les composés de formule générale (I) et les composés éventuellement utilisables à titre d'intermédiaires dans les procédés de préparation, et qui seront définis à l'occasion de la description de ces procédés, peuvent exister sous une ou plusieurs formes d'isomères optiques ou chiraux selon le nombre de centres asymétriques du composé. L'invention concerne donc aussi bien tous les isomères optiques que leurs mélanges racémiques et les diastéréoisomères correspondants en mélange ou séparés. La séparation des diastéréoisomères et/ou des isomères optiques peut s'effectuer selon les méthodes connues en soi (E.Eliel ibid.).

Procédés de préparation :

Les composés de la présente invention de formule générale (I) et les composés éventuellement utilisables à titre d'intermédiaires dans les procédés de préparation, peuvent être préparés par au moins l'une des méthodes de préparation générale ci-dessous décrites : méthode A à L.

La préparation des réactifs utilisés dans l'une ou l'autre des méthodes de préparation générale, est habituellement connue en soi et est habituellement décrite spécifiquement dans l'art antérieur ou d'une manière telle que l'homme de l'art peut l'adapter au but souhaité. L'art antérieur utilisable par l'homme de l'art pour établir les conditions de préparation des réactifs, peut être trouvé dans de nombreux ouvrages généraux de chimie comme "Advanced Organic Chemistry" de J.March, Ed. Wiley (1992), "Methoden der organischen Chemie" (Houben- Weyl), Ed. Georg Thieme Verlag ou les "Chemical Abstracts" Ed. American Chemical Society ainsi que dans les bases de données informatiques accessibles au public.

Méthode A :

Les composés de formule générale (I) pour lesquels G est l'un des groupes Gl à G9, les autres substituants ayant la définition déjà indiquée, peuvent être obtenus par un procédé consistant à mettre en contact un composé de formule (IDA :

dans laquelle G est l'un des groupes Gl à G9, les groupes Gl à G9 ayant la même définition que celles indiquées pour la formule (I), X4 ayant la même définition que celle indiquée pour la formule (I),

Vi est un atome d'halogène (de préférence chlore ou brome), un groupe alkylsulfonate ou haloalkylsulfonate (de préférence méthylsulfonate ou trifluorométhylsulfonate), arylsulfonate (de préférence 4-méthylphénylsulfonate),

avec un composé de formule (III)A :

(III)A

Wl, W2, R], R2, R3, R13, X], X2, X3 et p ayant la même définition que celle indiquée pour la formule (I), en présence d'une base organique ou inorganique, en l'absence ou en présence d'un solvant. La réaction est généralement effectuée à une température comprise entre - 80 °C et 180 °C (de préférence entre 0 °C et 150 °C) ou au point d'ébullition du solvant utilisé. Le solvant approprié pour cette réaction peut être un hydrocarbure aliphatique comme le pentane, l'hexane, l'heptane, l'octane; un hydrocarbure aromatique comme le benzène, le toluène, les xylènes, les

halogénobenzènes; un éther comme le diéthyléther, le diisopropyléther, le tétrahydrofurane, le dioxane, le diméthoxyéthane; un hydrocarbure halogène comme le dichlorométhane, le chloroforme, le 1 ,2-dichloroéthane, le 1,1,1- trichloroéthane; un ester comme l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle, un nitrile comme l'acétonitrile, le propionitrile, le benzonitrile; un solvant aprotique dipolaire comme la diméthylformamide, la diméthylacétamide, la N- méthylpyrrolidone, la diméthylprolylèneurée, le diméthylsulfoxyde; ou l'eau. Des mélanges de ces différents solvants peuvent être aussi utilisés.

La durée réactionnelle dépend des conditions utilisées et est généralement comprise entre 0,1 à 48 h.

Comme base organique ou inorganique appropriée pour cette réaction, on peut citer les hydroxydes de métaux alcalins et alcalinoterreux comme l'hydroxyde de sodium, de potassium, de césium ou de calcium; les alcoolates de métaux alcalins et alcalinoterreux comme le ter-butylate de potassium, les hydrures de métaux alcalins et alcalino-terreux, comme l'hydrure de sodium, de potassium ou de césium; les carbonates et bicarbonates de métaux alcalins et alcalinoterreux comme le carbonate de sodium, de potassium, de calcium ou le bicarbonate de sodium, de potassium ou de calcium; les bases organiques, de préférences azotées, comme la pyridine, les alkylpyridines, les alkylamines comme la triméthylamine, la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine, les dérivés aza comme le 1.5- diazabicyclo[4.3.0]non-5-ène ou le l ,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène.

Il n'y a pas de limitation stricte pour les proportions relatives des composés de formule (II)A et de formule (III)A. Il est cependant avantageux de choisir un rapport molaire (III)A / (II)A compris entre 0,1 et 10, de préférence 0,5 à 2.

Suivant les conditions utilisées, les composés de formule générale (I) sont obtenus sous forme d'un mélange variable d'isomères (E) et (Z) ou d'un seul isomère (E) ou d'un seul isomère (Z) suivant la configuration du groupe hydroximique ou hydrazonique. Si nécessaire, les composés de formule générale (I) et de configuration (E) ou (Z) suivant la configuration du groupe hydroximique ou hydrazonique, peuvent être isolés et purifiés suivant des méthodes connues en soi comme par exemple l'extraction, la cristallisation ou la chromato graphie.

Les acides hydroxamiques ou thiohydroxamiques de formule (III)A où W2 est l'atome d'oxygène et p = 1 ou les acides hydrazoniques ou thiohydrazoniques de formule (III)A où W2 est le groupe NR13 et p = 0 ou 1 , Wl, R] , R2, R3, Ri 3, Xj , X2, X3 ayant la même définition que celle indiquée pour la formule (I), peuvent être obtenus par un procédé consistant à mettre en contact un composé de formule (IV) :

(IV)

W2. R] , R2, R13, Xl, X2 _> X3 et p ayant la même définition que celle indiquée pour le formule (I), avec un composé de formule (V) :

W _t -U,

(V)

Wl, R3 ayant la même définition que celle indiquée pour la formule (I), Ul est un atome d'halogène (de préférence chlore ou brome), ou un radical hydroxy, alkoxy inférieur ou benzyloxy, alkylthio inférieur, amino, ou le groupe - 0(C=0)R _a . R _a ayant la même définition que celle de R3 indiquée pour la formule (I) et étant identique à R3 ou différent, de préférence un atome d'halogène, le composé de formule (V) étant alors un halogénure d'acide.

La condensation entre le composé de formule (IV) et composé de formule (V) est réalisée en présence d'une base organique ou inorganique, ou d'un réactif de deshydratation comme les anhydrides d'acides carboxyliques, de préférence l'anhydride acétique ou l'anhydride propionique, en l'absence ou en présence d'un solvant. Les conditions générales de condensation entre le composé de formule (IV) et composé de formule (V) sont similaires ou identiques aux conditions de condensation entre le composé de formule (II)A et composé de formule (III)A et sont connues en soi selon «Houben-Weyl» ibid. Volume E5, pages 1144-1149.

Les acides hydroxamiques de formule (III)A où W2 est l'atome d'oxygène et p = 1 ou les acides hydrazoniques de formule (III) A où W2 est le groupe NR13 et p = 1, Wl, R], R2, R3, R13, X] , X2, X3 ayant la même définition que celle indiquée pour la formule (I), peuvent être également obtenus par un procédé consistant à mettre en contact un composé de formule (VI) :

R] , R2, X], X2, X3 ayant la même définition que celle indiquée pour la formule (I), et U2 est un atome d'halogène (de préférence chlore ou brome), un groupe alkylsulfonate (de préférence méthylsulfonate ou trifluoro¬ méthylsulfonate), avec un dérivé d'acide hydroxamique où W2 est l'atome d'oxygène ou un dérivé d'acide hydrazonique où W2 est le groupe NR13, R3 et R13 ayant la même définition que celle indiquée pour la formule (I), de formule (VII) :

H

I W ₂ -H

Ra

(VU)

La condensation entre le composé de formule (VI) et composé de formule

(VII) est réalisée en présence d'une base organique ou inorganique, en l'absence ou en présence d'un solvant.

Les conditions générales de condensation entre le composé de formule (VI) et composé de formule (VII) sont similaires ou identiques aux conditions de condensation entre le composé de formule (II)A et composé de formule (III)A et sont connues en soi selon "Houben-Weyl" volume E5, pages 1148-1149.

Les composés de formule (IV), formule (V), formule (VI) et formule (VII), Wl , W2. Rj , R2, R3, Ri 3, X], X2. 3 et p ayant la même définition que celle indiquée pour la formule (I), Uj et U2 ayant la même définition que celle indiquée dans la méthode A peuvent être préparés suivant des procédés connus en soi.

Les composés de formule (II)A dans laquelle G est l'un des groupes Gl à G9, les groupes Gl à G9 ayant la même définition que celle indiquée pour la formule (I), X4 ayant la même définition que celle indiquée pour la formule (I) et V] est un atome d'halogène (de préférence chlore ou brome), un groupe alkylsulfonate (de préférence méthylsulfonate ou trifluorométhyl-sulfonate), arylsulfonate (de préférence 4-méthylphénylsulfonate), seront par convention, pour la suite de la description des méthodes de préparation, désignés par le terme générique de "dérivés d'halogénures de benzyles".

Les dérivés d'halogénures de benzyles de formule (II)A où Vj est un atome d'halogène (de préférence chlore ou brome) peuvent être obtenus par halogénation d'un composé de formule (VIII) :

dans laquelle G est l'un des groupes Gl à G9, les groupes Gl à G9 ayant la même définition que celle indiquée pour la formule (I), X4 ayant la même définition que celle indiquée pour la formule (I).

L'halogénation du composé de formule (VIII), peut être réalisée par voie radicalaire, thermique ou photochimique, les différents procédés n'étant pas exclusifs les uns des autres, par une N-halogénoacétamide comme le N- bromosuccinimide, le N-chlorosuccinimide, la N-bromoacétamide, dans un solvant inerte comme le benzène ou le tétrachlorure de carbone ou en l'absence de solvant avec ou non un initiateur de radicaux libres à une température de 20 °C à 170 °C de préférence de 80 °C à 100 °C selon J.March ibid. pages 689-697.

Les dérivés d'halogénures de benzyles de formule (II)A où V \ est un atome d'halogène (de préférence chlore ou brome) peuvent être également obtenus par halogénation d'un composé de formule (II)B :

dans laquelle G est l'un des groupes Gl à G9, les groupes Gl à G7 ayant la même définition que celle indiquée pour la formule (I) et R4 est le groupe alkylamino, dialkylamino, les groupes G8 et G9 ayant la même définition que celle indiquée pour la formule (I), X4 ayant la même définition que celle indiquée pour la formule (I), Wj est l'atome d'oxygène, avec un agent d'halogénation comme le chlorure de thionyle, l'oxytrichlorure de phosphore, le tribromure de phosphore selon J.March ibid. pages 431-433 ou avec le réactif halogénure de lithium / halogénure de mésyle / collidine suivant J.Org.Chem. (1971),36,3044.

Les dérivés d'halogénures de benzyles de formule (II) A où Vj est un atome d'halogène (de préférence chlore ou brome) peuvent être également obtenus par clivage d'un composé de formule (II)C :

dans laquelle G est l'un des groupes Gl à G9, les groupes Gl à G7 ayant la même définition que celle indiquée pour la formule (I) et R4 est le groupe alkylamino, dialkylamino, les groupes G8 et G9 ayant la même définition que celle indiquée pour la formule (I), X4 ayant la même définition que celle indiquée pour la formule (I), W] est l'atome d'oxygène, et P est un groupement protecteur de la fonction alcool comme un ester de préférence acétique ou benzoïque, ou un éther de préférence méthyle, méthoxyméthyle, phényle, benzyle, (on se rapportera

avantageusement à l'ouvrage "Protective Groups in Organic Synthesis" de W.Greene et P.Wuts, Ed. Wiley (1991) pour le choix et la préparation des dits groupements protecteurs), avec un acide de Lewis comme le tribromure de bore, ou les hydracides anhydres comme le chlorure d'hydrogène. Cette réaction de clivage est notamment connu selon le brevet EP 525516

Les dérivés d'halogénures de benzyles de formule (II)A et les composés de formule (VIII), (II)B et (II)C peuvent être préparés suivant des méthodes connues en soi. Ces différentes méthodes ou l'art antérieur s'y rapportant sera explicité dans les méthodes J, K et L.

Méthode B :

Les composés de formule générale (I) pour lesquels G est l'un des groupes

Gl à G9, les groupes Gl à G7 ayant la même définition que celle indiquée pour la formule (I) et R4 est le groupe ou radical amino, alkylamino, dialkylamino. les groupes G8 et G9 ayant la même définition que celle indiquée pour la formule (I), X4 ayant la même définition que celle indiquée pour la formule (I), peuvent être obtenus par un procédé consistant à mettre en contact un composé de formule (II)B dans laquelle G est l'un des groupes Gl à G9, les groupes Gl à G7 ayant la même définition que celle indiquée pour la formule (I) et R4 est le groupe ou radical amino, alkylamino, dialkylamino, les groupes G8 et G9 ayant la même définition que celle indiquée pour la formule (I), X4 ayant la même définition que celle indiquée pour la formule (I), et Wi est l'atome d'oxygène ou de soufre,

avec un composé de formule (III)B :

(III)B W2, Ri , R2, R3, R] 3, X}, X2, X3 t P ayant la même définition que celle indiquée pour la formule (I), U3 étant un atome d'halogène de préférence un atome

de chlore, la double liaison U3-C(R3)=N-W2- pouvant être de stéréochimie (E) ou (Z).

Cette réaction est conduite en présence d'une base organique ou inorganique, en l'absence ou en présence d'un solvant. La réaction est généralement effectuée à une température comprise entre - 80 °C et 180 °C (de préférence entre 0 °C et 150 °C) ou au point d'ébullition du solvant utilisé. Le solvant approprié pour cette réaction peut être un éther comme le diéthyléther, le diisopropyléther, le tétrahydrofurane, le dioxane, le diméthoxyéthane, un nitrile comme l'acétonitrile, le propionitrile, le benzonitrile, un solvant aprotique dipolaire comme la diméthylformamide, la diméthylacétamide, la N-méthylpyrrolidone, la dimé hylprolylène urée, ou bien le diméthylsulfoxyde. Des mélanges de ces différents solvants peuvent être aussi être utilisés.

La durée réactionnelle dépend des conditions utilisées et est généralement comprise entre 0,1 à 48 h. Comme base organique ou inorganique appropriée pour cette réaction, on peut citer les hydrures de métaux alcalins et alcalino-terreux, comme l'hydrure de sodium, de potassium ou de césium, les alcoolates de métaux alcalins et alcalino¬ terreux, comme le tert-butylate de potassium.

Il n'y a pas de limitation stricte pour les proportions relatives des composés de formule (II)B et de formule (III)B. Il est cependant avantageux de choisir un rapport molaire (III)B / (II)B compris entre 0,1 et 10, de préférence 0,5 à 2.

Suivant les conditions utilisées, les composés de formule générale (I) sont obtenus sous forme d'un mélange variable d'isomères (E) et (Z) ou d'un seul isomère (E) ou d'un seul isomère (Z) suivant la configuration du groupe hydroximique ou hydrazonique . Si nécessaire, les composés de formule générale (I) et de configuration (E) ou (Z) suivant la configuration du groupe hydroximique ou hydrazonique, peuvent être isolés et purifiés suivant des méthodes connues en soi comme par exemple l'extraction, la cristallisation ou la chromatographie.

Les composés de formule générale (III)B sont préparés selon des méthodes connues en soi comme par exemple, J. Org. Chem.(1985),50, 993, J. Org. Chem. (1971),36, 234, et Chem. Abstracts (1970),73, 34750s.

Méthode C

Les acides thiohydroxamiques de formule (III)A où Wl est l'atome de soufre et W2 est l'atome d'oxygène ou les acides thiohydrazoniques de formule (III)A où Wl est l'atome de soufre et W2 est le groupe NR13, Ri , R2, R3, R13, X\, X2, X3 et p ayant la même définition que celle indiquée pour la formule (I), sont également l'objet de la présente invention.

Ils peuvent être obtenus par thionation des acides hydroxamiques de formule (III) A où Wl est l'atome d'oxygène et W2 est l'atome d'oxygène ou les acides hydrazoniques de formule (III) A où Wl est l'atome d'oxygène et W2 est le groupe NR13, Ri , R2, R3, R13, X], X2, X3 et p ayant la même définition que celle indiquée pour la formule (I), avec des agents de thionation comme le pentasulfure de phosphore ou le réactif de Lawesson d'une manière identique ou similaire aux procédés décrits dans "Houben-Weyl" volume E5, pages 1279-1280 et Synthesis (1984),829.

Méthode D :

Les composés de formule générale (I) pour lesquels G est le groupe G3, Q2 étant l'atome d'oxygène, R4 étant le groupe alkoxy, alkylamino, dialkylamino, les autres substituants ayant la même définition que celle indiquée pour la formule (I) et R _fj est un groupe alkyle inférieur ou haloalkyl inférieur, peuvent être obtenus par un procédé consistant à mettre en contact un composé de formule (IX) :

(IX)

dans laquelle R4 étant le groupe alkoxy, alkylamino, dialkylamino, les autres substituants ayant la même définition que celle indiquée pour la formule (I),

avec un réactif de Wittig-Horner de formule (X) A :

R ₆ -CH ₂ -P(=O)(OR _b ) ₂ (X)A

Rβ étant un groupe alkyle inférieur ou haloalkyle inférieur, R^ étant un groupe alkyle inférieur, phényle ou benzyle,

ou bien avec un réactif de Wittig de formule (X)B :

R ₆ -CH ₂ -P(R _d )3 ⁺ ; Hal" (X)B

Rβ étant un groupe alkyle inférieur ou haloalkyle inférieur, R^ étant un groupe phényle éventuellement substitué. Hal ^" étant un ion halogénure, par action d'un ou plus équivalents d'une base comme les alcoolates de métaux alcalins ou alcalinoterreux, de préférence l'éthylate de sodium, le méthylate de sodium ou le tert-butylate de potassium, les hydrures de métaux alcalins et alcalinoterreux de préférence l'hydrure de sodium ou de potassium, d'un dérivé organométallique comme les alkyllithiens de préférence le butyllithium, les halogénures d'alkylmagnésium ou le diisopropylamidure de lithium dans un solvant aprotique comme les éthers de préférence le diéthyléther ou le tétrahydrofurane à une température de - 78 °C à 50 °C de préférence - 70 °C à 20 °C selon J.March ibid. pages 956-963 ou le brevet WO 9529896.

Les réactifs de Wittig-Horner de formule (X)A et les réactifs de Wittig de formule (X)B peuvent être obtenus suivant des procédés connus en soi.

Méthode E

Les composés de formule générale (I) pour lesquels G est le groupe Gl ou G2, Ql étant l'atome d'azote ou le groupe CH, Q2 étant l'atome d'oxygène, R4 étant le groupe alkoxy, alkylamino, dialkylamino, les autres substituants ayant la même définition que celle indiquée pour la formule (I) et R5 est un groupe haloalkyle inférieur, peuvent être obtenus par un procédé consistant à mettre en contact un composé de formule (XI) :

(XI)

dans laquelle T est l'atome d'oxygène et M un ion alcalin ou alcalino¬ terreux, Ql étant l'atome d'azote ou le groupe CH, R4 étant le groupe alkoxy, alkylamino, dialkylamino, Wl, W2, Rj , R , R3, R13, Xj, X2, X3, X4 et p ayant la même définition que celle indiquée pour la formule (I), avec un composé halogène de formule CHq(Hal)4_q où q = 1 ou 2 et Hal désigne les atomes d'halogènes identiques ou différents entre eux et dont l'un d'entre eux au moins est l'atome de chlore ou de brome, dans un solvant aprotique dipolaire comme la diméthylformamide, la diméthylacétamide, la N-méthylpyrrolidone, la dimé hylprolylène urée, ou bien le diméthylsulfoxyde en présence ou non d'une quantité catalytique d'ion iodure, à une température comprise entre - 20 °C et 250 °C de préférence 25 °C à 150°C ou au reflux du solvant. Cette réaction est notamment décrite dans les brevets DE 4424788 et WO 9606072.

Les composés de formule (XI) dans laquelle T est l'atome d'oxygène et M un ion alcalin ou alcalino-terreux, Ql étant l'atome d'azote, R4 étant le groupe alkoxy, alkylamino, dialkylamino, Wl, W2, R , R , R3, R13, X\. X2, X3, X4 et p ayant la même définition que celle indiquée pour la formule (I), peuvent être facilement obtenu à partir des composés de formule (IX),dans laquelle R4 est le groupe alkoxy, alkylamino, dialkylamino, les autres substituants ayant la même définition que celle indiquée pour la formule (I), par action de l'hydroxylamine et d'une base selon J.March ibid. pages 906-907.

Les composés de formule (XI) dans laquelle T est l'atome d'oxygène et M un ion alcalin ou alcalino-terreux, Ql étant le groupe CH, R4 étant le groupe alkoxy, alkylamino, dialkylamino, Wl, W2, R\, R , R3, R 3, X\, X2, X3, X4 et p ayant la même définition que celle indiquée pour la formule (I) peuvent être notamment préparés d'une manière similaire au brevet EP 176826.

Méthode F :

Les composés de formule générale (I) pour lesquels G est le groupe G4 dans lequel n = 1, Q2 étant l'atome d'oxygène, R4 étant le groupe alkoxy, alkylamino, dialkylamino, les autres substituants ayant la même définition que celle indiquée pour la formule (I), peuvent être obtenus par réaction entre un composé de formule (XII)A:

(XII)A

dans laquelle R4 étant le groupe alkoxy. alkylamino, dialkylamino, les autres substituants ayant la même définition que celle indiquée pour la formule (I), avec un réactif de formule (XIII):

V, ORs

(XIII)

dans laquelle W\ est un atome d'halogène (de préférence chlore ou brome), R5 ayant la même définition que celle indiquée pour la formule (I), par action d'un ou plusieurs équivalents de base comme les hydroxydes de métaux alcalins ou alcalinoterreux, les alcoolates de métaux alcalins ou alcalino¬ terreux, les hydrures de métaux alcalins et alcalinoterreux, les carbonates et les bicarbonates de métaux alcalins ou alcalinoterreux, éventuellement en présence d'un catalyseur de transfert de phase tel qu'un ammonium quaternaire, dans un solvant aprotique comme les éthers de préférence le diéthyléther ou le tétrahydrofurane à une température de -78°C à 40°C de préférence comprise entre -20 et 25°C.

Les composés de formule générale (XII)A, dans laquelle R4 est le groupe alkoxy, alkylamino, dialkylamino, les autres substituants ayant la même définition

que celle indiquée pour la formule (I), peuvent être obtenus par réaction d'un composé de formule générale (XII)B

dans laquelle R4 étant le groupe alkoxy, alkylamino, dialkylamino, X4 ayant la même définition que celle indiquée pour la formule (I),

V1 est un atome d'halogène (de préférence chlore ou brome), un groupe alkylsulfonate (de préférence méthylsulfonate ou trifluorométhylsulfonate), arylsulfonate (de préférence 4-méthylphénylsulfonate),

avec un composé de formule (III)A, Wl , W2, Rj, R2, R3, R 3, X] , Xi, X3, et p ayant la même définition que celle indiquée pour la formule (I).

Les conditions générales de condensation entre le composé de formule (XII)B et composé de formule (III) A sont similaires ou identiques aux conditions de condensation entre le composé de formule (II)A et composé de formule (III)A décrites dans la méthode A.

Les composés de formule générale (XII)B peuvent être obtenus selon la référence EP 498396 .

Méthode G :

Les composés de formule générale (I) pour lesquels G est le groupe G 1 à G7 et R4 est le groupe alkylamino ou dialkylamino, les autres substituants ayant la même définition que celle indiquée pour la formule (I), peuvent être obtenus par un procédé consistant à mettre en contact un composé de formule générale (I) pour lequel G est le groupe Gl à G7 et R4 est le groupe alkoxy ou alkylthio, les autres substituants ayant la même définition que celle indiquée pour la formule (I),

avec une alkylamine ou dialkylamine de préférence la méthylamine, dans un solvant alcoolique comme le méthanol, l'éthanol, le propanol ou l'isopropanol, à une température de - 50 °C à 100 °C ou au point d'ébullition du solvant choisi. Il est généralement avantageux d'utiliser un excès de 1 à 5 équivalents de préférence 1,1 à 2 équivalents d'alkyl ou dialkylamine par rapport au composé de formule générale (I) pour lequel G est le groupe Gl à G7 et R4 est le groupe alkoxy ou alkylthio, les autres substituants ayant la même définition que celle indiquée pour la formule (I). Méthode H :

Les composés de formule générale (I) pour lesquels Wl est le groupe sulfoxyde (SO) ou sulfone (SO2) et G étant l'un des groupes Gl, G3. G4, G6 à G9, Q2 et Q3 étant l'atome d'oxygène, les autres substituants ayant la même définition que celle indiquée pour la formule (I), peuvent être obtenus par oxydation des composés de formule générale (I) pour lesquels Wl est l'atome de soufre, G étant l'un des groupes Gl, G3, G4, G6 à G9, Q2 et Q3 étant l'atome d'oxygène, les autres substituants ayant la même définition que celle indiquée pour la formule (I), au moyen d'un équivalent ou plus d'un agent d'oxydation comme les peroxydes organiques de préférence l'acide peracétique, l'acide 3- chloroperbenzoïque, les peroxydes minéraux, les hydroperoxydes comme le peroxyde d'hydrogène, les oxychlorures minéraux ou l'oxygène, en présence ou non d'un catalyseur dans un solvant inerte selon J. Mardi ibid. pages 1201-1203. Méthode I :

Les composés de formule générale (I) préparés selon la méthode A ou la méthode B peuvent être obtenus avec les atomes ou groupes Wl et W2, Wl et W2 ayant la même signification que pour la formule (I), en position cis (voir plus haut) par rapport à la double liaison -C(R3)=N- (groupe hydroximique ou hydrazonique).

Les isomères de formule générale (I) avec les atomes ou groupe Wl et W2 en position trans par rapport à la double liaison -C(R3)=N- (groupe hydroximique ou hydrazonique) peuvent être préparés à partir des isomères cis par chauffage dans un solvant de préférence sous irradiation ultraviolette, avec ou en l'absence d'un catalyseur notamment un catalyseur acide. La durée réactionnelle est choisie

de manière à obtenir une conversion totale de l'isomère cis en isomère trans. La réaction est généralement effectuée à une température comprise entre 0 °C et le point d'ébullition du solvant. Le solvant approprié pour cette réaction peut être un hydrocarbure aliphatique comme le pentane, l'hexane, l'heptane, l'octane; un hydrocarbure aromatique comme le benzène, le toluène, les xylènes, un éther comme le diéthyléther, le diisopropyléther, le tétrahydrofurane, le dioxane, le diméthoxyéthane; un hydrocarbure halogène comme le dichlorométhane, le chloroforme, le 1 ,2-dichloroéthane, le 1,1,1-trichloroéthane; un ester comme l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle; un nitrile comme l'acétonitrile, le propionitrile, le benzonitrile; un alcool comme le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol; un solvant aprotique dipolaire comme la diméthylformamide, la diméthylacétamide, la N-méthylpyrrolidone, la diméthylprolylène urée, le dimé hylsulfoxyde; ou l'eau. Des mélanges de ces différents solvants peuvent aussi être utilisés. Le solvant sera de préférence un solvant aromatique comme le toluène ou les xylènes ou un éther comme le diisopropyléther. Le catalyseur, de préférence un catalyseur acide, sera choisi parmi les hydracides anhydres comme le chlorure d'hydrogène, les acides carboxyliques comme l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide trifluoroacétique, les acides sulfoniques comme l' acide méthanesulfonique, trifiuorométhanesulfonique, 4-méthylphénylsulphonique ou l'acide sulfurique.

Méthode J :

(Dérivés d'halogénures de benzyles de formule (II)A et analogues)

Les dérivés d'halogénures de benzyles de formule (II)A et les composés de formule (VIII), (II)B et (II)C peuvent être préparés suivant de très nombreuses méthodes connues en soi.

On citera à titre d'exemples, non limitatifs et non exhaustifs, différents brevets décrivant les procédés de préparation des dérivés d'halogénures de benzyles de formule (II)A ou des composés de formule (VIII) ou des composés de formule (II)B ou des composés de formule (II)C :

Les dérivés d'halogénures de benzyles de formule (II)A et analogues où G est le groupe Gl ou G2 de stéréochimie (E) ou (Z), peuvent être préparés selon ce

qui est décrit dans les brevets EP 426460, EP 398692, EP 617014, EP 585751, EP 487409, EP 535928, DE 4305502,

Les dérivés d'halogénures de benzyles de formule (II)A et analogues où G est le groupe G3 de stéréochimie (E) ou (Z), sont connus selon le brevet WO 9616943,

Les dérivés d'halogénures de benzyles de formule (II)A et analogues où G est le groupe G4, G5 ou G6, sont connus selon les brevets EP 498396, EP 619301 , WO 9315046,

Les dérivés d'halogénures de benzyles de formule (II)A et analogues où G est le groupe G7, sont connus selon les brevets WO 9527693, WO 9607633,

Les dérivés d'halogénures de benzyles de formule (II)A et analogues où G est le groupe G8 ou G9, sont connus selon le brevet WO 9514009.

Méthode K :

Les composés de formule générale (I) dans lesquels les groupes Wl, W2,

R] , R2, R3, X], X2, X3 _> X4 et p ayant la même signification que pour la formule

(I) et G est le groupe G7 peuvent être également préparés à partir du procédé suivant qui est également l'objet de la présente invention. Ce procédé consiste à mettre en contact les intermédiaires de formule générale (III)A dans lesquels les groupes Wl, W2, R\, R , R3, R13, X\, X2, 3, et p ont la même signification que pour la formule (I), avec un composé de formule générale (II) A pour lequel G est le groupe G7,

X4 ayant la même définition que celle indiquée pour la formule (I) et V 1 est un atome d'halogène de préférence chlore ou brome suivant le procédé décrit dans la méthode A.

Les composés de formule générale (II)A pour lesquels G est le groupe G7, X4 ayant la même définition que celle indiquée pour la formule (I) et V 1 est un atome d'halogène de préférence chlore ou brome peuvent être obtenus par réaction de clivage des composés de formule (XIV)A :

dans lesquels Y, X4, Q2, R4 et Rg ont la même signification que pour la formule (I) et Rc est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes ou un groupe alkoxy, un benzyle éventuellement substitué, un aryle éventuellement substitué, par réaction avec un agent d'halogénation.

Cette réaction peut être effectuée à une température comprise entre -30 °C et 50°C dans un solvant inerte. Par solvant inerte, on entend un hydrocarbure aliphatique comme le pentane, l'hexane le cyclohexane et l'éther de pétrole; ou bien un composé aromatique comme le toluène, les xylènes; ou bien des composés chlorés comme le chlorure de méthylène, le chloroforme, le 1,1,1-trichloroéthane et le chlorobenzène; ou bien les éthers comme le diéthyléther, le diisopropyléther, le tertiobutylméthyléther, le dioxane, l'anisole et le tétrahydrofurane; ou bien un nitrile comme l'acétonitrile ou le propionitrile. ou bien un alcool comme le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, l'isopropanol, le butanol et le tertiobutanol; ou bien le diméthylsulfoxyde, ou bien le diméthylformamide ou bien un mélange des ces solvants.

Comme agent d'halogénation, on peut utiliser par exemple un acide de Lewis comme le chlorure d'Aluminium, le trichlorure de Bore, ou un hydracide halogène comme le chlorure d'hydrogène ou le bromure d'hydrogène. L 'agent d'halogénation sera en quantité équimolaire ou en excès.

Les composés de formule (XIV)A dans lesquels Y, X4, Q2, R4 et Rg ont la même signification que pour la formule (I) et Rc est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes ou un groupe alkoxy, un benzyle éventuellement substitué, un aryle éventuellement substitué, peuvent être obtenus par alkylation des composés de formule (XIV)B :

dans lesquels Y, X4, Q2 et R4 ont la même signification que pour la formule (I) et Rc est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes ou un groupe alkoxy, un benzyle éventuellement substitué, un aryle éventuellement substitué.

Comme agent d'alkylation, on utilisera un halogénure ou sulfonate d'alkyle ou d'acyle de formule (XV):

Rg-Vi (XV)

dans lequel Rg est un groupe alkyle inférieur, haloalkyle inférieur, alkoxyalkyle , haloalkoxyalkyle, formyle ou acyle, et Vj est un atome d'halogène (de préférence brome ou iode), un groupe alkylsulfonate (de préférence trifluorométhylsulfonate), arylsulfonate,

en présence de dérivés de l'argent comme des sels ou des oxydes selon J. Chem Soc.(1969), 2372 et Bull. Chem. Soc. Jpn. (1978),5J_, 866. La réaction est conduite dans un solvant aprotique dipolaire comme les amides tels la diméthylformamide, la diméthylacétamide, la N-méthylpyrolidone à une température comprise entre - 70 °C et 180 °C, de préférence entre - 30 °C et 80 °C.

Les composés de formule (XIV)B dans lesquels Y, X4, Q2 et R4 ont la même signification que pour la formule (I) et Rc a la même signification que pour le composé (XIV)A, peuvent être obtenus par réduction des composés de formule (XIV)C :

dans lesquels Y, X4, Q2 et R4 ont la même signification que pour la formule (I) et Rc a la même signification que pour le composé (XIV)A, à l'aide d'un agent réducteur comme un hydrure alcalin ou alcalino-terreux de préférence le borohydrure de sodium dans un alcool comme le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol. le butanol, le tertiobutanol selon J.March ibid. page 910.

Les composés de formule (XIV)C dans lesquels Y, X4, Q2 et R4 ont la même signification que pour la formule (I) et Rc a la même signification que pour le composé (XIV)A, peuvent être obtenus par un procédé consistant à mettre en contact un composé de formule (XIV)D :

dans lesquel Y, X4, Q2 et R4 ont la même signification que pour la formule (I) et V est un atome d'halogène de préférence chlore ou brome, avec un carboxylate minéral comme un formiate, un acétate, un propionate ou autre sel minéral d'acide alkylcarboxylique inférieur, dont le groupe alkyle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes ou un groupe alkoxy ou un phényle éventuellement substitué, ou bien un sel d'acide benzoïque éventuellement substitué selon J.March ibid.p398.

La réaction est préférentiellement conduite dans un solvant aprotique dipolaire comme les amides de préférence la formamide, l' acétamide, la

diméthylacétamide, la N-méthylpyrrolidine, à une température allant de 0° au reflux du solvant.

Les composés (XIV)D sont obtenus selon des méthodes connues en soi comme décrites dans le brevet EP 37481 1.

Méthode L:

Les composés de formule générale (I) dans lesquels les groupes Wl, W2, Rj, R2, R3, Xj, X2, X3, X4 et p ayant la même signification que pour la formule (I) et G est le groupe G3, et Rg est le radical trifluorométhyl peuvent être également préparés à partir du procédé suivant qui est également l'objet de la présente invention.

Ce procédé consiste à mettre en contact les intermédiaires de formule générale (III)A dans lesquels les groupes Wl, W2, R\, R2, R3, R13, X\, Xi, X3, et p ont la même signification que pour la formule (I), avec un composé de formule générale (II)A pour lequel G est le groupe G3, Rg est le radical trifluorométhyl, X4, R4 et Q2 ayant la même définition que celle indiquée pour la formule (I) et Vi est un atome d'halogène de préférence chlore ou brome suivant le procédé décrit dans la méthode A.

Les composés de formule générale (II)A pour lesquels G est le groupe G3, Rg est le radical trifluorométhyl, X4, R4 et Q2 ayant la même définition que celle indiquée pour la formule (I) et V] est un atome d'halogène de préférence chlore ou brome peuvent être obtenus par halogénation des composés de formule générale (VIII) pour lequel G est le groupe G3, Rg est le radical trifluorométhyl, X4, R4 et Q2 ayant la même définition que celle indiquée pour la formule (I), suivant le procédé décrit dans la méthode A.

Les composés de formule générale (VIII) pour lequels G est le groupe G3,

Rg est le radical trifluorométhyl, X4, R4 et Q2 ayant la même définition que celle indiquée pour la formule (I), peuvent être obtenus par deshydratation des composés de formule (XVI):

dans lesquels X4, R4 et Q2 ont la même signification que pour la formule

(I), à l'aide d'un agent de deshydratation comme les hydracides anhydres (de préférence l'acide sulfurique), leurs sels alcalins ou alcalinoterreux (de préférence l'hydrogénosulfate de potassium) ou les anhydrides comme l'anhydride phosphorique selon J.March ibid. pages 101 1 et suivantes ou Chem.Ber. (1986),! 19, 2233, ou l'oxytrichlorure de phosphore, les chlorures d'alkylsulfonates (de préférence méthylsulfonate ou trifluorométhylsulfonate), les chlorures d'arylsulfonates (de préférence 4-méthylphénylsulfonate) en présence d'une base azotée comme la pyridine, les alkylpyridines, les alkylamines comme la triméthylamine, la triéthylamine ou la diisopryléthylamine TetrahedromAsymmetry (1990),!, 521, ou les dialkyldiazodicarboxylates (de préférence le diéthyldiazodicarboxylate) en présence d'une triarylphosphine comme la diphénylphophine selon J. Org. Chem.(1984),49, 1430.

Cette réaction est conduite en l'absence ou en présence d'un solvant. La réaction est généralement effectuée à une température comprise entre - 80 °C et 180 °C (de préférence entre 0 °C et 150 °C) ou au point d'ébullition du solvant utilisé. Le solvant approprié pour cette réaction peut être un hydrocarbure halogène comme le dichlorométhane, le chloroforme, le 1 ,2-dichloroéthane, le 1,1,1,-trichloroéthane, un éther comme le diéthyléther, le diisopropyléther, le tétrahydrofurane, le dioxane, le diméthoxyéthane, un nitrile comme l'acétonitrile, le propionitrile, le benzonitrile, une base azotée comme la pyridine, les alkylpyridines, un solvant aprotique dipolaire comme la diméthylformamide, la diméthylacétamide, la N-méthylpyrrolidone, la diméthylprolylène urée, ou bien le diméthylsulfoxyde. Des mélanges de ces différents solvants peuvent être aussi être utilisés.

La durée réactionnelle dépend des conditions utilisées et est généralement comprise entre 0,1 à 48 h.

Les composés de formule générale (XVI) dans lesquels X4, R4 et Q2 ont la même signification que celle indiquée pour la formule (I), peuvent être obtenus par réaction de condensation aldolique des composés de formule (XVII):

dans lesquels X4, R4 et Q2 ont la même signification que pour la formule (D.

avec le trifluoroacétaldéhyde gazeux,

par action d'un ou plus équivalents d'une base comme les hydrures de métaux alcalins et alcalinoterreux de préférence l'hydrure de sodium ou de potassium, les alcoolates de métaux alcalins et alcalinoterreux, d'un dérivé organométallique comme les alkyllithiens de préférence le butyllithium, les halogénures d'alkyl-magnésium ou les amidures de métaux alcalins et alcalinoterreux comme le diisopropylamidure de lithium ou l'amidure de lithium de l'hexaméthyldisilazane, dans un solvant aprotique comme les éthers de préférence le diéthyléther ou le tétrahydrofurane à une température de - 78 °C à 50 °C de préférence - 70 °C à 20 °C

L'invention concerne aussi des compositions fongicides comportant une quantité efficace d'au moins une matière active de formule (I).

Les compositions fongicides selon l'invention comprennent, outre la matière active de formule (I), les supports solides ou liquides, acceptables en agriculture et/ou les agents tensioactifs également acceptables en agriculture. En particulier sont utilisables les supports

inertes et usuels et les agents tensioactifs usuels. Ces compositions recouvrent non seulement les compositions prêtes à être appliquées sur la plante ou semence à traiter au moyen d'un dispositif adapté, tel qu'un dispositif de pulvérisation ou de poudrage, mais également les compositions concentrées commerciales qui doivent être diluées avant application sur la culture.

Ces compositions fongicides selon l'invention peuvent contenir aussi toute sorte d'autres ingrédients tels que, par exemple, des colloïdes protecteurs, des adhésifs, des épaississants, des agents thixotropes, des agents de pénétration, des stabilisants, des séquestrants, etc.. Plus généralement les matières actives peuvent être combinés à tous les additifs solides ou liquides correspondant aux techniques habituelles de la mise en formulation.

D'une façon générale, les compositions selon l'invention contiennent habituellement de 0,05 à 95 % (en poids) de matière active, un ou plusieurs supports solides ou liquides et, éventuellement, un ou plusieurs agents tensioactifs.

Par le terme "support", dans le présent exposé, on désigne une matière organique ou minérale, naturelle ou synthétique, avec laquelle la matière active est combinée pour faciliter son application sur les parties de la plante. Ce support est donc généralement inerte et il doit être acceptable en agriculture. Le support peut être solide (argiles, silicates naturels ou synthétiques, silice, résines, cires, engrais solides, etc..) ou liquide (eau, alcools, notamment le butanol etc.). L'agent tensioactif peut être un agent émulsionnant, dispersant ou mouillant de type ionique ou non ionique ou un mélange de tels agents tensioactifs. On peut citer par exemple des sels d'acides polyacryliques, des sels d'acides lignosulfoniques, des sels d'acides phénolsulfoniques ou naphtalènesulfoniques, des polycondensats d'oxyde d'éthylène sur des alcools gras ou sur des acides gras ou sur des aminés grasses, des phénols substitués (notamment des alkylphénols ou des arylphénols), des sels d'esters d'acides sulfosucciniques, des dérivés de la taurine (notamment des alkyltaurates), des esters phosphoriques d'alcools ou de phénols polyoxyéthylés, des esters d'acides gras et de polyols, les

dérivés à fonction sulfates, sulfonates et phosphates des composés précédents. La présence d'au moins un agent tensioactif est généralement indispensable lorsque la matière active et/ou le support inerte ne sont pas solubles dans l'eau et que l'agent vecteur de l'application est l'eau.

Ainsi donc, les compositions à usage agricole selon l'invention peuvent contenir la matière active dans de très larges limites, allant de 0,05 % à 95 % (en poids). Leur teneur en agent tensioactif est avantageusement comprise entre 5 % et 40 % en poids. Sauf indication contraire les pourcentages donnés dans cette description sont des pourcentages pondéraux.

Ces compositions selon l'invention sont elles-mêmes sous des formes assez diverses, solides ou liquides.

Comme formes de compositions solides, on peut citer les poudres pour poudrage (à teneur en matière active pouvant aller jusqu'à 100 %) et les granulés, notamment ceux obtenus par extrusion, par compactage, par imprégnation d'un support granulé, par granulation à partir d'une poudre (la teneur en matière active dans ces granulés étant entre 0,5 et 80 % pour ces derniers cas). Les compositions fongicides selon l'invention peuvent encore être utilisées sous forme de poudres pour poudrage; on peut aussi utiliser des compositions comprenant 50 g de matière active et 950 g de talc ; on peut aussi utiliser des compositions comprenant 20 g de matière active, 10 g de silice finement divisée et 970 g de talc ; on mélange et broie ces constituants et on applique le mélange par poudrage.

Comme formes de compositions liquides ou destinées à constituer des compositions liquides lors de l'application, on peut citer les solutions, en particulier les concentrés solubles dans l'eau, les émulsions, les suspensions concentrées, les poudres mouillables (ou poudre à pulvériser).

Les suspensions concentrées, applicables en pulvérisation, sont préparées de manière à obtenir un produit fluide stable ne se déposant pas et elles contiennent habituellement de 10 à 75 % de matière active,

de 0,5 à 15 % d'agents tensioactifs, de 0,1 à 10 % d'agents thixotropes. de 0 à 10 % d'additifs appropriés, comme des anti-mousses, des inhibiteurs de corrosion, des stabilisants, des agents de pénétration et des adhésifs et, comme support, de l'eau ou un liquide organique dans lequel la matière active est peu ou pas soluble : certaines matières solides organiques ou des sels minéraux peuvent être dissous dans le support pour aider à empêcher la sédimentation ou comme antigels pour l'eau.

A titre d'exemple, voici une composition de suspension concentrée :

Exemple SC 1 :

- matière active 500 g - phosphate de tristyrylphénol polyéthoxylé 50 g

- alkylphénol polyéthoxylé 50 g

- polycarboxylate de sodium 20 g

- éthylène glycol 50 g

- huile organopolysiloxanique (antimousse) 1 g - polysaccharide 1,5 g

- eau 316,5 g

Les poudres mouillables (ou poudre à pulvériser) sont habituellement préparées de manière qu'elles contiennent 20 à 95 % de matière active, et elles contiennent habituellement, en plus du support solide, de 0 à 30 % d'un agent mouillant, de 3 à 20 % d'un agent dispersant, et, quand c'est nécessaire, de 0,1 à 10 % d'un ou plusieurs stabilisants et/ou autres additifs, comme des agents de pénétration, des adhésifs, ou des agents antimottants, colorants, etc.. Pour obtenir les poudres à pulvériser ou poudres mouillables, on mélange intimement les matières actives dans les mélangeurs appropriés avec les substances additionnelles et on broie avec des moulins ou autres broyeurs appropriés. On obtient par là des poudres à pulvériser dont la mouillabilité et la mise en suspension sont avantageuses ; on

peut les mettre en suspension avec de l'eau à toute concentration désirée et ces suspensions sont utilisables très avantageusement en particulier pour l'application par exemple sur les feuilles des végétaux ou sur les semences. A titre d'exemple, voici diverses compositions de poudres mouillables (ou poudres à pulvériser) :

Exemple PM 1

- matière active 50% - alcool gras éthoxylé (agent mouillant) 2,5%

- phényléthylphénol éthoxylé (agent dispersant) 5%

- craie (support inerte) 42,5%

Exemple PM 2 : - matière active 10%

- alcool synthétique oxo de type ramifié, en C13 éthoxylé par 8 à 10 oxyde d'éthylène (agent mouillant) 0,75%

- lignosulfonate de calcium neutre (agent dispersant) 12% - carbonate de calcium (charge inerte) q.s.p. 100 %

Exemple PM 3 :

Cette poudre mouillable contient les mêmes ingrédients que dans l'exemple précédent, dans les proportions ci-après : - matière active 75%

- agent mouillant 1,50%

- agent dispersant 8%

- carbonate de calcium (charge inerte) q.s.p. 100%

Exemple PM 4 :

- matière active 90%

- alcool gras éthoxylé (agent mouillant) 4%

- phényléthylphénol éthoxylé (agent dispersant) 6%

Exemple PM 5 :

- matière active 50%

- mélange de tensio-actifs anioniques et non ioniques (agent mouillant) 2,5%

- lignosulfonate de sodium (agent dispersant) 5%

- argile kaolinique (support inerte) 42,5%

Les dispersions et émulsions aqueuses, par exemple les compositions obtenues en diluant à l'aide d'eau une poudre mouillable selon l'invention, sont comprises dans le cadre général de la présente invention. Les émulsions peuvent être du type eau-dans-1'huile ou huile- dans-1'eau et elles peuvent avoir une consistance épaisse comme celle d'une "mayonnaise". Les compositions fongicides selon l'invention peuvent être formulées sous la forme de granulés dispersibles dans l'eau également compris dans le cadre de l'invention.

Ces granulés dispersibles, de densité apparente généralement comprise entre environ 0,3 et 0,6 ont une dimension de particules généralement comprise entre environ 150 et 2000 et de préférence entre 300 et 1500 microns.

La teneur en matière active de ces granulés est généralement comprise entre environ 1 % et 95 %, et de préférence entre 25 % et 90 %. Le reste du granulé est essentiellement composé d'une charge solide et éventuellement d'adjuvants tensio-actifs conférant au granulé des propriétés de dispersibilité dans l'eau. Ces granulés peuvent être essentiellement de deux types distincts selon que la charge retenue est soluble ou non dans l'eau. Lorsque la charge est hydrosoluble, elle peut être minérale ou, de préférence, organique. On a obtenu d'excellents résultats avec l'urée. Dans le cas d'une charge insoluble, celle-ci est de préférence minérale, comme par exemple le kaolin ou la bentonite. Elle est alors avantageusement accompagnée d'agents tensio-actifs (à raison de 2 à 20 % en poids du granulé) dont plus de la moitié est, par

exemple, constituée par au moins un agent dispersant, essentiellement anionique, tel qu'un polynaphtalène sulfonate alcalin ou alcalino terreux ou un lignosulfonate alcalin ou alcalino-terreux, le reste étant constitué par des mouillants non ioniques ou anioniques tel qu'un alcoyl naphtalène sulfonate alcalin ou alcalino-terreux.

Par ailleurs, bien que cela ne soit pas indispensable, on peut ajouter d'autres adjuvants tels que des agents anti-mousse.

Le granulé selon l'invention peut être préparé par mélange des ingrédients nécessaires puis granulation selon plusieurs techniques en soi connues (drageoir, lit fluide, atomiseur, extrusion, etc.). On termine généralement par un concassage suivi d'un tamisage à la dimension de particule choisie dans les limites mentionnées ci-dessus. On peut encore utiliser des granulés obtenus comme précédemment puis imprégnés avec une composition contenant la matière active. De préférence, il est obtenu par extrusion, en opérant comme indiqué dans les exemples ci-après.

Exemple GDI : Granulés dispersibles

Dans un mélangeur, on mélange 90 % en poids de matière active et 10 % d'urée en perles. Le mélange est ensuite broyé dans un broyeur à broches. On obtient une poudre que l'on humidifie avec environ 8 % en poids d'eau. La poudre humide est extrudée dans une extrudeuse à rouleau perforé. On obtient un granulé qui est séché, puis concassé et tamisé, de façon à ne garder respectivement que les granulés d'une dimension comprise entre 150 et 2000 microns.

Exemple GD2 : Granulés dispersibles

Dans un mélangeur, on mélange les constituants suivants :

- matière active 75% - agent mouillant (alkylnaphtalène sulfonate de sodium) 2%

- agent dispersant (polynaphtalène sulfonate de sodium) 8%>

- charge inerte insoluble dans l'eau (kaolin) 15%

Ce mélange est granulé en lit fluide, en présence d'eau, puis séché, concassé et tamisé de manière à obtenir des granulés de dimension comprise entre 0,15 et 0,80 mm.

Ces granulés peuvent être utilisés seuls, en solution ou dispersion dans de l'eau de manière à obtenir la dose cherchée. Ils peuvent aussi être utilisés pour préparer des associations avec d'autres matières actives, notamment fongicides, ces dernières étant sous la forme de poudres mouillables, ou de granulés ou suspensions aqueuses.

Les composés de l'invention peuvent aussi être mélangés avec un ou plusieurs insecticides, fongicides, bactéricides, acaricides attractants ou phéromones ou autres composés à activité biologique. Les mélanges ainsi obtenus ont une activité à spectre élargi. Les mélanges avec d'autres fongicides sont particulièrement avantageux, notamment les mélanges avec le carbendazim, le thiuram, la dodine, le manèbe, le mancozèbe, le bénomyl, le cymoxanil, la fenpropidine, le fenpropimorph, le triadimefon, le captane, le captafol. le folpet, le folpel, le thiophanate, le thiabendazole, le phosetyl-Al, le chlorothalonil, le dichloran, le metalaxyl, l'iprodione, l'oxadixyl, la vinchlozoline, letebuconazole, le difenconazole, le diniconazole, le lemetconazole, le penconazole, le propiconazole, le prochloraz, le fenarimol, le triadimenol, le furalaxyl, les dérivés du cuivre comme l'hydroxyde et l'oxychlorure, le probenazole.

Les compositions selon l'invention sont utiles pour traiter les semences de céréales (blé, seigle, triticale et orge notamment), de pomme de terre, de coton, de pois, de colza, de maïs, de lin ou encore les semences d'arbres forestiers (notamment de résineux).

On notera à ce propos que dans le jargon de l'homme de métier, le terme traitement de semences se rapporte en fait au traitement des graines. Les techniques d'application sont bien connues de l'homme de métier et elles peuvent être utilisées sans inconvénient dans le cadre de la présente invention. On pourra citer par exemple le pelliculage ou l'enrobage.

L'invention a pour autre objet un procédé de lutte, à titre curatif ou préventif, contre les champignons phytopathogènes des cultures, caractérisé en ce que l'on applique sur les semences des végétaux ou sur les feuilles de végétaux ou sur les sols où l'on fait ou où l'on souhaite faire pousser les végétaux, une quantité efficace (agronomiquement efficace) et non phytotoxique d'une matière active de formule (I), de préférence sous forme d'une composition fongicide selon l'invention.

Par "quantité efficace et non phytotoxique", on entend une quantité de composition selon l'invention suffisante pour permettre le contrôle ou la destruction des champignons présents ou susceptibles d'apparaître sur les cultures, et n'entraînant pour lesdites cultures aucun symptôme notable de phyto toxicité. Une telle quantité est susceptible de varier dans de larges limites selon le champignon à combattre, le type de culture, les conditions climatiques, et les composés compris dans la composition fongicide selon l'invention. Cette quantité peut être déterminée par des essais systématiques au champ, à la portée de l'homme du métier.

L'invention concerne enfin une méthode de protection à titre préventif ou curatif des produits de multiplication des végétaux, ainsi que des végétaux en résultant, contre les maladies fongiques, caractérisée en ce que l'on recouvre lesdits produits d'une dose efficace et non phytotoxique d'une composition selon l'invention.

Parmi les produits de multiplications des végétaux concernés, on peut citer notamment les semences ou graines, et les tubercules. On préfère mettre en oeuvre la méthode selon l'invention dans le cas des semences.

Comme cela a été indiqué précédemment, les modalités de recouvrement des produits de multiplication des végétaux, notamment des semences, sont bien connues dans l'art et font appel en particulier aux techniques de pelliculage ou d'enrobage.

Les produits et compositions selon l'invention peuvant aussi s'appliquer en application foliaire sur les cultures végétales.

Parmi les végétaux visés par la méthode selon l'invention, on peut citer:

- le blé. en ce qui concerne la lutte contre les maladies suivantes des semences : les fusarioses {Microdochium nivale et Fusarium roseum), les caries {Tilletia caries. Tilletia controversa ou Tilletia indica). la septoriose {Septoria nodorum) ; - le blé, en ce qui concerne la lutte contre les maladies suivantes des parties aériennes de la plante : le piétin-verse {Pseudocercosporella herpotrichoïdes), le piétin-échaudage {Gaeumannomyces graminis), la fusariose du pied {F. culmorum, F. gr aminé arum), le rhizoctone {Rhizoctonia cerealis), l'oïdium (Erysiphe graminis forma specie tritici), les rouilles {Puccinia striiformis et Puccinia recondita) et les septorioses {Septoria tritici et Septoria nodorum) ;

- le blé et l'orge, en ce qui concerne la lutte contre les maladies bactériennes et virales, par exemple la jaunisse nanisante de l'orge.

- l'orge, en ce qui concerne la lutte contre les maladies suivantes des semences : les helminthosporioses {Pyrenophora graminea,

Pyrenophora teres et Cochliobolus sativas), le charbon nu {Ustilago nuda) et les fusarioses {Microdochium nivale et Fusarium roseum),

- l'orge, en ce qui concerne la lutte contre les maladies suivantes des parties aériennes de la plante : le piétin-verse {Pseudocercosporella herpotrichoïdes), les helminthosporioses {Pyrenophora teres et Cochliobolus sativus), l'oïdium {Erysiphe graminis forma specie hordeï), la rouille naine {Puccinia hordei) et la rhynchosporiose {Rhynchosporium secalis) ;

- la pomme de terre, en ce qui concerne la lutte contre les maladies du tubercule (notamment Helminthosporium solani, Phoma tuberosa,

Rhizoctonia solani, Fusarium solani) et certaines viroses (virus Y);

- le coton, en ce qui concerne la lutte contre les maladies suivantes des jeunes plantes issues des semences :les fontes de semis et les nécroses du collet {Rhizoctonia solani, Fusarium oxysporum), la pourriture noire des racines {Thielaviopsis basicola) ;

- le pois, en ce qui concerne la lutte contre les maladies suivantes des semences : l'anthracnose {Ascochyta pisi, Mycosphaerella pinodes), la fusariose {Fusarium oxysporum), la pourriture grise {Botrytis cinerea) ;

- le colza, en ce qui concerne la lutte contre les maladies suivantes des semences : Phoma lingam etAlternaria bra sicae ;

- le maïs, en ce qui concerne la lutte contre les maladies des semences : {Rhizopus sp., Pénicillium sp., Trichoderma sp., Aspergillus sp. et Gibberella fujikuroi) ;

- le lin, en ce qui concerne la lutte contre la maladie des semences : Alternaria linicola ;

- les arbres forestiers, en ce qui concerne la lutte contre les fontes de semis {Fusarium oxysporum, Rhizoctonia solani). Le blé et l'orge sont les végétaux préférés pour la mise en oeuvre de la méthode selon l'invention.

La dose de composition appliquée est. en général, de façon avantageuse telle que la dose de matière active est comprise entre 2 et 200 g de matière active par 100 kg de semence, de préférence entre 3 et 150 g par 100 kg dans le cas des traitements de semences.

Dans le cas des traitements de végétaux, des doses de 10 à 800 g / ha, de préférence 50 à 300 g / ha sont généralement appliqués en traitement foliaire.

Les exemples suivants illustrent la présente invention :

Exemple 1 :

Préparation de (Z)-N-méthoxy-N-méthoxycarbonyl-2- [ 1 -( 1 -(phényl)éthyl- oxyimino)éthyloxyméthyl] aniline

1,47 g de N-(l-(phényl)éthyloxy)acétamide sont dissous dans 30 ml d'acétonitrile anhydre. On rajoute successivement 2,26 g de 2-bromo-méthyl-N- méthoxy-N-méthoxycarbonylaniline et 2,67 g de carbonate de césium et porte le milieu réactiormel à reflux pendant 2 heures. Après refroidissement, les sels sont filtrés, lavés à l'acétonitrile ce qui fournit une solution organique qu'on concentre, et on obtient ainsi 3,2 g d'une huile rouge. Cette huile est reprise à l'eau, réextraite trois fois à l'acétate d'éthyle pour donner après séchage et évaporation 2,63 g d'une huile jaune foncé. Une chromatographie sur silice permet d'isoler 0,6 g du

composé attendu, de stéréochimie (Z), sous forme d'une huile jaune. n _D = 1,5270 (23 °C) (on désigne par ces expressions l'indice de réfraction à 23 °C en utilisant comme lumière la raie D du sodium).

Exemple 2 :

Préparation de (E)-N-méthoxy-N-méthoxycarbonyl-2-[ 1 -( 1 -(phényl)éthyl- oxyimino)éthyloxyméthyl] aniline

0,4 g de (Z)-N-méthoxy-N-méthoxycarbonyl-2-[l-(l-(phényl)éthyloxy - imino)éthyloxyméthyl] aniline sont dissous dans 25 ml de toluène anhydre. Après ajout de quelques gouttes d'acide acétique, le milieu réactiormel est porté à reflux pendant 2 heures. Le milieu est versé dans 50 ml d'eau, la phase toluénique est décantée, lavée jusqu'à neutralité et séchée, ce qui fournit 0,4 g d'une huile jaune. Une chromatographie sur silice permet d'isoler 0,33 g du composé attendu, de stéréochimie (E), sous forme d'une huile jaune clair qui cristallise progressivement. F = 70 °C (on désigne par cette expression le point de fusion).

Exemple 3 :

Préparation de (Z)-2,4-dihydro-5-méthoxy-2-méthyl-4-[2-[l-(l-(phényl) éthyl-oxyimino)éthyloxyméthyl]-phényl]-3H- 1 ,2,4-triazol-3-one

3,58 g de N-(l-(phényl)éthyloxy)acétamide sont dissous dans 40 ml d'acétonitrile anhydre. On rajoute successivement 5,96 g de 4-[2-(bromo- méthyl)phényl]-2,4-dihydro-5-méthoxy-2-méthyl-3H-l,2,4-t riazol-3-one et 7,82 g de carbonate de césium et porte le milieu réactiormel à l'ébullition à reflux pendant 4 heures. Après refroidissement, les sels sont filtrés, lavés à l'acétonitrile puis les fractions organiques sont concentrées pour donner 7,0 g d'une huile orange. Par chromatographie sur silice, on isole 0,82 g du composé attendu, de stéréochimie (Z), sous forme d'une huile jaune. Rf = 0,24 (heptane / acétate d'éthyle 1 / 3). (On désigne par là le coefficient de rétention sur plaque de chromatographie en couche mince de silice).

Exemple 4 :

Préparation de (E)-2,4-dihydro-5-méthoxy-2-méthyl-4-[2-[l -( 1 -(phényl) éthyl-oxyimino)éthyloxyméthyl]-phényl]-3H-l,2,4-triazol- 3-one

0,4 g de (Z)-2,4-dihydro-5-méthoxy-2-méthyl-4-[2-[l-(l-(phényl)ét hyloxy- imino)éthyloxyméthyl]-phényl]-3H-l,2,4-triazol-3-one sont dissous dans 20 ml de toluène anhydre. Le milieu réactiormel est porté à reflux pendant 13 heures sous irradiation ultraviolette. Le milieu est concentré pour donner 0,4 g d'une huile jaune. Une chromatographie sur silice permet d'isoler 0,18 g du composé attendu, de stéréochimie (E), sous forme d'une huile jaune clair. n _D = 1,5310 (21 °C).

Exemple 5:

Préparation de (E)-2-[2-[l-(l-(phényl)éthyloxyimino)éthyloxyméthyl]- phényl] -2-méthoxyacétate de méthyle

Etape 1:

Préparation de 2-(2-acétoxyméthylphényl)-2-oxoacétate de méthyle

Un mélange de 25 g de 2-(2-bromométhylphényl)-2-oxoacétate de méthyle , de 9,57 g d'acétate de potassium et de 0,5 g d'iodure de potassium est porté à reflux pendant 3 heures dans 150 ml de diméthylformamide. Après refroidissement et dilution à l'eau, le mélange réactiormel est réextrait à l'éther. Après purification par chromatographie sur silice, on obtient 1 1 g du produit attendu. n _D : 1,5292 (25 °C).

Etape 2:

Préparation de 2-(2-acétoxyméthylphényl)-2-hydroxyacétate de méthyle

11 g du composé précédent sont chargés dans 150 ml de méthanol. Après refroidissement par un bain de glace, on ajoute 0,4 g de borohydrure de sodium et agite 30 mn à 0 °C. On ajoute alors 5 ml d'acide acétique puis concentre la phase méthanolique. Après réextraction, lavage par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et séchage, 10,5 g du produit attendu sont isolé sous forme d'une huile

jaune. RMN (CDCI3): 2, 10 s, 3H; 3,72,s 3H; 5.28, AB. 1H: 5,42, s. 1 H: 7.25- 7.45, m,4H).

Etape 3: Préparation de 2-(2-acétoxyméthylphényl)-2-méthoxyacétate de méthyle

A 10 g du composé précédent et 11,36 g d'iodure de méthyle en solution dans 200 ml de N-méthylpyrrolidone, on ajoute en 1 heure, 1,5 g d'oxyde d 'argent.

Après chauffage à 40 °C pendant 2 jours, le mélange réactiormel est filtré, dilué à l'eau et réextrait à l'éther. Après purification par chromatographie sur silice, on obtient 2,5 g du composé attendu sous forme d'une huile jaune.

Etape 4:

Préparation de 2-(2-bromométhylphényl)-2-méthoxyacétate de méthyle

On fait barbotter à une température comprise entre 0 et 5 °C, de l'acide bromhydrique gazeux dans une solution de 0,5 g du composé précédent dans 10 ml de dichlorométhane. Après concentration et purification par chromatographie sur silice, on obtient 0,25 g d'un liquide jaune RMN (CDCI3): 3,42 s, 3H; 3,75,s 3H; 4,55,d, 1H; 4,82, d, 1H; 5,20, s, 1H; 7,25-7,55, m 4H.

Etape 5:

Préparation de (E)-2-[2-[l-(l-(phényl)éthyloxyimino)éthyloxyméthyl]- phényl]-2-méthoxyacétate de méthyle

Un mélange de 0,125 g de N-(l-(phényl)éthyloxy)acétamide, de 0,2 g de 2- (2-bromométhylphényl)-2-méthoxyacétate de méthyle et de 0,234 g carbonate de césium dans 15 ml d'acétonitrile sont chauffés 4 heures au reflux. After purification par chromatographie sur silice, on obtient 0,1 g du composé attendu, de stéréochimie (E), sous forme d'un mélange 50:50 de deux diastéréoisomères. n _D : 1,5330 (25 °C).

Exemple 6 :

Préparation de (E,E)-2-[2-[l-(N2-benzyl-N2-méthylhydrazono)éthyloxy- méthyl] phényl] -3 -méthoxyacrylate de méthyle

Etape 1 :

Préparation de N^-benzyl-N^-méthylacéthydrazide

5,4 ml de chlorure d'acétyle sont coulés au goutte à goutte sur un mélange fortement agité à température ambiante, de 9,4 g de 1-méthyl-l-benzylhydrazine préparée selon Synth. Comm. (1990),20, 185, en solution dans 50 ml d'éther et de 2,76 g de soude dissous dans 25 ml d'eau. Après 2 heures de réaction, le mélange réactiormel est décanté et la phase organique traitée de manière habituelle. On obtient après purification par chromatographie sur silice, 8,36 g de produit attendu sous forme d'une huile jaune. RMN (CDCI3): 2,5, s, 3H; 2,95, bs, 2H; 3.62, s, 2H; 7.25-7.45, m, 5H.

Etape 2:

Préparation de (E,E)-2-[2-[l-(T^2.b _enZ yi ^. \| f2. _m éthylhydrazono)éthyloxy- méthyl] phényl] -3 -méthoxyacrylate de méthyle.

3 g de (E)-2-(2-bromométhylphényl)-3 -méthoxyacrylate de méthyle dissous dans 90 ml de diméthylformamide sec sont ajoutés progressivement à 20 °C dans un mélange de 2,06 g de N2-benzyl-N--méthylacéthydrazide obtenu comme ci- dessus et 1,3 g de tert-butylate de potassium dans 60 ml de diméthylformamide sec. Après 5 heures de réaction, le mélange est versé dans 300 ml d'eau et réextrait plusieurs fois à l'acétate d'éthyle. Après purification par chromatographie sur silice, on obtient 70 mg du produit attendu, de stéréochimie (E,E), sous forme d'un miel. RMN (CDCI3): 1,88, s,3H; 2,42, s, 3H; 3,66, s, 3H; 3,68, s, 2H; 3,72, s, 3H; 4,93, s, 2H; 7,10-7,50, m, 9H; 7,47, s, 1H.

Exemple 7 :

Préparation de (E,Z)-2-[2- [ 1 -( 1 -(phényl)éthyloxyimino)éthyloxyméthyl] - phényl]-4,4,4-trifluorobut-2-èneoate de méthyle

Etape 1:

Préparation de 3-hydroxy-2-[2-(méthyl)phényl]-4,4,4-trifluorobutanoate de méthyle

A 200 ml de diisopropylamidure de lithium (1M dans le tétrahydrofurane sec) et refroidi à -70 °C, on ajoute à goutte par goutte 28,75 g (0,15 mole) de 2-[2- (méthyl)phényl] acétate de méthyle en solution dans 100 ml de tétrahydrofurane sec. On fait barboter dans le milieu réactiormel, du trifluoroacétaldéhyde sec préparé selon J.Chem.Educ (1975),52, 131, pendant 1 h. Après 3 heures d'agitation à -70 °C, le milieu est versé sur 500 ml d'eau et 200 ml d'acide chlorhydrique 1M, réextrait par l'acétate d'éthyle et séché. L'évaporation des solvants laisse 37 g d'une huile jaune qui est distillée sous pression réduite (E = 1 15-120 °C sous 4 mmHg; on désigne par ces expressions, le point d'ébullition sous une pression exprimée en mm de mercure) pour donner 35,60 g d'une huile incolore. Après purification par chromatographie sur silice, on obtient 21,26 g d'un mélange sy anti dans un rapport 70:30 du composé attendu. Le diastéréoisomère majoritaire de configuration syn, peut être isolé pur et cristallisé: ⁴ J _HH = 5 Hz; F = 58 °C.

Etape 2:

Préparation de (E)-2-[2-(méthyl)phényl]-4,4,4-trifluorobut-2-ènoate de méthyle

A 9,34 g du mélange symanti de 3-hydroxy-2-[2-(méthyl)phényl]-4,4,4- trifluorobutanoate de méthyle obtenu comme ci-dessus, en solution dans 40 ml de diéthyléther, on ajoute 9,34 g de triphénylphosphine. Le milieu est refroidi à 0 °C et 6,19 g d'azodicarboxylate de diéthyle sont ajoutés au goutte à goutte. Le milieu est agité pendant 15 heures à 20 °C puis l'oxyde de triphénylphosphine est filtré. Le filtrat est distillé au four à boules pour donner 7 g du composé attendu, de stéréochimie (E), sous forme d'un liquide incolore. nr 1,4722 (20 °C).

Etape 3:

Préparation de (E)-2-[2-(bromométhyl)phényl]-4,4,4-trifluorobut-2-ènoate de méthyle

A 7 g de (E)-2-[2-(méthyl)phényl]-4,4,4-trifluorobut-2-ènoate de méthyle obtenu comme ci-dessus, en solution dans 100 ml de tétrachlorure de carbone, on ajoute 5,34 g de N-bromosuccinimide, 0,1 g de peroxyde de benzoyle et porte le milieu à reflux pendant 2 heures. Après refroidissement, la succinimide est filtrée et la phase organique lavée à l'eau et séchée. L'évaporation du solvant laisse 8,63 g du composé attendu, de stéréochimie (E), contaminé par environ 15 % du composé de départ.

Etape 4:

Préparation de (E,Z)-2- [2- [ 1 -( 1 -(phényl)éthyloxyimino)éthyloxyméthyl] - phényl]-4,4,4-trifluorobut-2-èneoate de méthyle

0,8 g de N-(l-(phényl)éthyloxy)acétamide est dissout dans 20 ml d'acéto- nitrile anhydre. On rajoute successivement 1,45 g de (E)-2-[2-(bromométhyl)- phényl]-4,4,4-trifluorobut-2-ènoate de méthyle obtenu comme ci-dessus, et 1,76 g de carbonate de césium et porte le milieu réactiormel à reflux pendant 2 heures. Après refroidissement, le milieu est versé dans 100 ml d'eau, réextrait à l'acétate d'éthyle, séché puis concentré pour fournir 1,7 g d'une huile jaune. Une chromatographie sur silice permet d'isoler 0,4 g du composé attendu, de stéréochimie (E,Z), sous forme d'une huile jaune. n _D - 1,5251 (20 °C).

Exemple 8 :

Préparation de (E,E)-2-[2-[ 1 -(1 -(phényl)éthyloxyimino)éthyloxyméthyl]- phényl]-4,4,4-trifluorobut-2-èneoate de méthyle

D'une manière analogue au procédé décrit dans l'exemple 2, on isomérise

130 mg de (E,Z)-2- [2- [1-(1 -(phényl)éthyloxyimino)éthyloxyméthyl] -phényl] -

4,4,4-trifluorobut-2-èneoate de méthyle au reflux du toluène en présence d'acide acétique. Une chromatographie sur silice permet d'isoler 70 mg du composé attendu, de stéréochimie (E,E), sous forme d'une huile jaune. n _D = 1,5107 (26 °C).

Exemple 9 :

Préparation de (E,E)-2-méthoxyimino-N-méthyl-2-[2-[l-(l-(N-méthyl- carbamoyle)- 1 -(phényl)éthyloxyimino)éthyloxyméthyl] phényl] acétamide

Etape 1:

Préparation de 2-bromo-2-phénylpropanoate de méthyle

A 9,58 g de 2-phénylpropanoate de méthyle en solution dans 120 ml de tétrachlorure de carbone, on ajoute 10,7 g de N-bromosuccinimide, 0,1 g de peroxyde de benzoyle et porte le milieu à reflux pendant 4 heures. Après refroidis¬ sement, la succinimide est filtrée et la phase organique lavée au thiosulfate de sodium 0,1N, à l'eau et séchée. L'évaporation du solvant laisse 13,5 g d'une huile orange qui est distillé au four à boules (E = 175 °C sous 5 mmHg) pour donner 12,5 g du composé attendu sous forme d'un liquide incolore. n _D - 1 ,5478 (19 °C).

Etape 2:

Préparation de N-[l-(méthoxycarbonyl)-l-(phényl)éthyloxy] acétamide

A une solution de 12,16 g de 2-bromo-2-phénylpropanoate de méthyle obtenu comme ci-dessus, et 3,75 g d'acide acétohydroxamique dans 60 ml de méthanol anhydre chauffé à 40 °C, on ajoute 2.43 g de méthylate de sodium par portions. Le milieu est chauffé pendant 8 h à 40 °C. Après évaporation du méthanol, le résidu est repris par 50 ml d'eau, réextrait par l'acétate d'éthyle et séché. L'évaporation des solvants laisse 12 g d'une huile incolore qui cristallise progressivement. Le solide est recristallisé dans 100 ml d'un mélange 4 / 1 de pentane / chloroforme pour donner 8,7 g du composé attendu sous forme d'un solide blanc. F - 94 °C.

Etape 3: Préparation de (E,Z)-2-méthoxyimino-2-[2-[l-(l-(méthoxycarbonyl)-l-

(phényl)éthyloxyimino)éthyloxyméthyl]phényl] acétate de méthyle

5,7 g de N-[l-(méthoxycarbonyl)-l-(phényl)éthyloxy] acétamide obtenu com-me ci-dessus, sont dissous dans 50 ml d'acétonitrile anhydre. On rajoute

successivement 6,87 g de (E)-2-méthoxyimino-2-[2-(bromométhyl)phényl] acétate de méthyle, et 9,38 g de carbonate de césium et porte le milieu réactionnel à reflux pendant 4 heures. Après refroidissement, les sels de césium sont filtrés et le filtrat concentré pour fournir 12 g d'une huile marron. Une chromatographie sur silice permet d'isoler 4,5 g du composé attendu, de stéréochimie (E,Z), sous forme d'un solide blanc. F = 108 °C.

Etape 4:

Préparation de (E,E)-2-méthoxyimino-2-[2-[l-(l-(méthoxycarbonyl)-l- (phényl)éthyloxyimino)éthyloxyméthyl]phényl] acétate de méthyle

D'une manière analogue au procédé décrit dans l'exemple 2, on isomérise 3,5 g de (E,Z)-2-méthoxyimino-2-[2-[l-(l-(méthoxycarbonyl)-l-(phén yl)éthyloxy- imino)éthyloxyméthyl]phényl] acétate de méthyle au reflux du toluène en présence d'acide acétique. Une recristallisation du solide brut dans l'éther diisopropylique, permet d'isoler 3.2 g du composé attendu, de stéréochimie (E,E). sous forme d'un solide blanc. F- 1 17 °C.

Etape 5: Préparation de (E,E)-2-méthoxyimino-N-méthyl-2-[2-[l-(l-(méthoxy- carbonyl)-l-(phényl)éthyloxyimino)éthyloxyméthyl]phényl ] acétamide

A 3,2 g de (E,E)-2-méthoxyimino-2-[2-[l-(l-(méthoxycarbonyl)-l-(phén yl)- éthyloxyimino)éthyloxyméthyl]phényl] acétate de méthyle obtenu comme ci- dessus, dissous dans 70 ml de méthanol, on ajoute 14 ml de méthylamine à 40 % en poids dans l'eau et agite fortement à 20 °C pendant 4 heures. Le méthanol est évaporé et le résidu repris par 50 ml d'acétate d'éthyle, est lavé à l'eau et séché. L'évaporation des solvants, laisse 3,33 g de composé attendu, de stéréochimie (E,E), sous forme d'une huile incolore. n _D = 1,5390 (19 °C).

Etape 6:

Préparation de (E,E)-2-méthoxyimino-N-méthyl-2- [2- [ 1 -( 1 -(N-méthyl- carbamoyle)- 1 -(phényl)éthyloxyimino)éthyloxyméthyl]phényl] acétamide

A 0,88 g de (E,E)-2-méthoxyimino-N-méthyl-2-[2-[l-(l-

(méthoxycarbonyl)-l-(phényl)éthyloxyimino)éthyloxymé thyl]phényl] acétamide obtenu comme ci-dessus, en solution dans 20 ml de N-méthylpyrrolidone anhydre, on ajoute 0,16 g d'hydrure de sodium à 60 %. Le milieu est refroidi à 0 °C et de la méthylamine gazeuse est introduite par barbotage pendant 30 mn. Le milieu réactiormel est agité à 0 °C pendant 3 heures puis versé sur 100 ml d'eau. Le pH est amené à 6 par ajout d'acide chlorhydrique IN et la phase aqueuse réextraite par l'acétate d'éthyle, lavée à l'eau et séchée. L'évaporation des solvants laisse 1,0 g d'une huile incolore. Après purification par chromatographie sur silice, on obtient 0,15 g du composé attendu, de stéréochimie (E,E), sous forme d'une huile incolore qui cristallise progres-sivement. F = 152 °C.

Exemple 10 : Préparation de (E,Z)-2-[2-[l-(l-(méthoxycarbonyl)-l-(phényl)éthyloxy- imino)éthyloxyméthyl]phényl]-4,4,4-trifluorobut-2-èneoat e de méthyle

1,54 g de N-[l-(méthoxycarbonyl)-l-(phényl)éthyloxy]acétamide obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 9, sont dissous dans 20 ml d'acétonitrile anhydre. On rajoute successivement 2,1 g de (E)-2-[2-(bromométhyl)-phényl]-4,4.4- trifluorobut-2-ènoate de méthyle obtenu selon l'étape 3 de l'exemple 7, et 2.33 g de carbonate de césium et porte le milieu réactiormel à 50 °C pendant 7 heures. Après refroidis-sement, les sels de césium sont filtrés et le milieu est concentré pour fournir 3,2 g d'une huile jaune. Une chromatographie sur silice permet d'isoler 1 ,5 g du composé attendu, de stéréochimie (E,Z), sous forme d'une huile jaune. Rf = 0,19 (heptane / acétate d'éthyle 3 / 1).

Exemple 11 :

Préparation de (E,E)-2- [2- [ 1 -( 1 -(méthoxycarbonyl)- 1 -(phényl)éthyloxy- imino)éthyloxyméthyl]phényl]-4,4,4-trifluorobut-2-èneoat e de méthyle

D'une manière analogue au procédé décrit dans l'exemple 2, on isomérise 1,15 g de (E,Z)-2-[2-[l-(l-(méthoxycarbonyl)-l-(phényl)éthyloxyimin o)éthyloxy- méthyl]phényl]-4,4,4-trifluorobut-2-èneoate de méthyle au reflux du toluène en

présence d'acide acétique. Une recristallisation du solide brut dans l'éther diisopropylique, permet d'isoler 0,85 g du composé attendu, de stéréochimie (E,E), sous forme d'un solide blanc. F ^* = 82 °C.

Exemple 12 :

Préparation de (Z)-2,4-dihydro-5-méthoxy-2-méthyl-4-[2-[ 1 -( 1 -(méthoxy- carbonyl)- 1 -(phényl)éthyloxyimino)éthyloxyméthyl] -phényl] -3 H- 1 ,2 ,4-triazol-3 - one

1,9 g de N-[l-(méthoxycarbonyl)-l-(phényl)éthyloxy] acétamide obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 9, sont dissous dans 20 ml d'acétonitrile anhydre. On rajoute successivement 2,39 g de 4-[2-(bromométhyl)phényl]-2,4-dihydro-5- méthoxy-2-méthyl-3H-l,2,4-triazol-3-one et 3,13 g de carbonate de césium et porte le milieu réactiormel à reflux pendant 2 heures. Après refroidissement, les sels sont filtrés, lavés à l'acétonitrile puis les fractions organiques sont concentrées pour donner 4,4 g d'une huile jaune. Par chromatographie sur silice, on isole 2.21 g du composé attendu, de stéréochimie (Z), sous forme d'une huile jaune qui cristallise progres-sivement. F = 110 °C.

Exemple 13 :

Préparation de (E)-2,4-dihydro-5-méthoxy-2-méthyl-4-[2-[l-(l-(méthoxy- carbonyl)- 1 -(phényl)éthyloxyimino)éthyloxyméthyl] -phényl] -3H- 1 ,2,4-triazol-3 - one

2,07 g de (Z)-2,4-dihydro-5-méthoxy-2-méthyl-4-[2-[l-(l-(méthoxy- carbonyl)-l-(phényl)éthyloxyimino)éthyloxyméthyl]-phény l]-3H-l,2,4-triazol-3- one sont dissous dans 10 ml de toluène anhydre. On rajoute 0,5 ml d'acide acétique et le milieu réactiormel est porté à reflux pendant 52 heures sous irradiation ultra-violette. Le milieu est dilué par 20 ml de toluène, lavé à l'eau, séché et concentré pour donner 2 g d'une huile jaune. Une chromatographie sur silice permet d'isoler 0,17 g du composé attendu, de stéréochimie (E), sous forme d'une huile jaune clair qui cristallise progressivement. F = 110 °C.

Exemple 14 :

Préparation de (E)-N-méthoxycarbonyl-N-méthoxyméthyl-2-[l-(l-(phényl)- éthyloxyimino)éthyloxyméthyl] aniline

Etape 1 :

Préparation de (E)-N-méthoxycarbonyl-2-[l-(l-(phényl)éthyloxyimino)- éthyloxyméthyl] aniline

6,5 g de N-(l-(phényl)éthyloxy)acétamide sont dissous dans 150 ml d'acétonitrile anhydre. On rajoute successivement 8,8 g de N-(2-(bromo- méthyl)phényl)carbamate de méthyle et 14,1 g de carbonate de césium et porte le milieu réactiormel à reflux pendant 2 heures. Après refroidissement, les sels sont filtrés, lavés à l'acétonitrile et le filtrat est concentré pour donner 10 g d'une huile orangée. Une chromatographie sur silice permet d'isoler 1,0 g du composé attendu, de stéréochimie (E), sous forme d'une huile jaune. n _D = 1,5571 (22 °C).

Etape 2 :

Préparation de (E)-N-méthoxycarbonyl-N-méthoxyméthyl-2-[l-(l-(phényl)- éthyloxyimino)éthyloxyméthyl] aniline

A 1,0 g de (E)-N-méthoxycarbonyl-2-[l-(l-(phényl)éthyloxyimino)éthy l- oxyméthyl] aniline, obtenu comme ci-dessus, en solution dans 20 ml de tétrahydrofurane anhydre, on ajoute 0,33 g de ter-butylate de potassium. Après 15 mn d'agitation à 20 °C, on ajoute 0,32 ml de bromométhylméthyléther et agite 30 mn à 20 °C. Le milieu réactionnel est versé dans 100 ml de saumure, réextrait à l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau et séché. L'évaporation des solvants laisse 1,2 g d'une huile jaune. Une chromatographie sur silice permet d'isoler 1,0 g du composé attendu, de stéréochimie (E), sous forme d'une huile jaune. n _D = 1,5402 (12 °C).

Exemple 15 :

Préparation de (E,E)-2-méthoxyimino-N-méthyl-2-[2- [ 1 -( 1 -(carboxy)- 1 - (phényl)éthyloxyimino)éthyloxyméthyl]phényl] acétamide

A 0.88 g de (E,E)-2-méthoxyimino-N-méthyl-2-[2-[l-(l- (méthoxycarbonyl)- 1 -(phényl)éthyloxyimino)éthyloxyméthyl]phényl] acétamide obtenu comme décrit dans l'étape 5 de l'exemple 9, en solution dans 20 ml de N- méthylpyrrolidone anhydre, on ajoute 0,27 g d'amidure de sodium. Le milieu réactionnel est chauffé à 55 °C pendant 3 heures puis versé sur 100 ml d'eau. Le pH est amené à 7 par ajout d'acide chlorhydrique IN et la phase aqueuse réextraite par l'acétate d'éthyle, lavée à l'eau et séchée sur sulfate de magnésium. L'évaporation des solvants laisse 0,6 g d'une huile jaune. Une trituration par un minimum d'éther diisopropylique permet d'obtenir 0,31 g du composé attendu sous forme d'un solide blanc. F = 144 °C.

Exemple 16 :

Préparation de (E,E)-2-[2-[l-(l-(phényl)éthyloxyimino)éthyloxyméthyl]- phényl]-but-2-èneoate de méthyle

Etape 1 :

Préparation de (E,Z)-2- [2- [ 1 -( 1 -(phényl)éthyloxyimino)éthyloxyméthyl] - phényl] -but-2-èneoate de méthyle

1,1 g de N-(l-(phényl)éthyloxy)acétamide sont dissous dans 50 ml d'acéto¬ nitrile anhydre. On rajoute successivement 1 ,6 g de (E)-2-[2-(bromométhyl)- phényl]-but-2-ènoate de méthyle préparé selon US 5416068, et 2,1 1 g de carbonate de césium et porte le milieu réactiormel à reflux pendant 4 heures. Après refroidissement, le milieu est filtré sur célite et la célite lavée à l'acétonitrile. Après concentration, une chromatographie sur silice de l'huile résiduelle permet d'isoler 1,0 g du composé attendu, de stéréochimie (E,Z). sous forme d'une huile jaune. Rf = 0,67 (heptane / acétate d'éthyle 1 / 1).

Etape 2 : Préparation de (E,E)-2-[2-[l-(l-(phényl)éthyloxyimino)éthyloxyméthyl]- phényl]-but-2-èneoate de méthyle

D'une manière analogue au procédé décrit dans l'exemple 2, on isomérise 1,0 g de (E,Z)-2-[2-[l-(l-(phényl)éthyloxyimino)éthyloxyméthyl]-p hényl]-but-2-

ene-oate de méthyle au reflux du toluène en présence d'acide acétique. L'évaporation du solvant laisse 1,0 g du composé attendu, de stéréochimie (E,E), sous forme d'un miel jaune pâle. n _D = 1,5460 (24 °C).

Exemple Bl : Test in vivo sur Plasmopara viticola (mildiou de la vigne):

On prépare par broyage fin, une suspension aqueuse de la matière active à tester ayant la composition suivante: - matière active: 60 mg

- agent tensioactif Tween 80 (oléate de dérivé polyoxyéthyléné du sorbitan) dilué à 10%o dans l'eau: 0,3 ml

- acétone: 5 ml

- on complète à 60 ml d'eau. Cette suspension aqueuse est ensuite diluée par de l'eau de manière à obtenir la concentration en ppm (partie par million) désirée.

Des boutures de vigne {Vitis vinifera), variété Chardonnay, sont cultivées dans des godets. Lorsque ces plants sont âgés de 2 mois (stade 8 à 10 feuilles, hauteur de 10 à 15 cm), ils sont traités par pulvérisation au moyen de la suspension aqueuse ci-dessus.

Des plants, utilisés comme témoins sont traités par une solution aqueuse ne contenant pas la matière active.

Après séchage pendant 24 heures, on contamine chaque plant par pulvérisation d'une suspension aqueuse de spores de Plasmopara viticola obtenue à partir d'une culture de 4-5 jours, mise ensuite en suspension à raison de 100 000 unités par cm .

Les plants contaminés sont ensuite mis en incubation pendant deux jours à 18 °C environ, en atmosphère saturée d'humidité puis pendant cinq jours à 20-22 °C environ sous 90-100 % d'humidité relative. La lecture se fait sept jours après la contamination, en comparaison avec les plants témoins.

Dans ces conditions, on observe à la dose de 5 ppm, une protection bonne (au moins 75%) ou totale avec les composés suivants: 1, 4, 5 et 9.

Exemple B2 : Test in vivo sur Puccinia recondita (rouille du blé):

On prépare par broyage fin, une suspension aqueuse de la matière active à tester ayant la composition suivante: - matière active: 60 mg

- agent tensioactif Tween 80 (oléate de dérivé polyoxyéthyléné du sorbitan) dilué à 10% dans l'eau: 0,3 ml

- acétone: 5 ml

- on complète à 60 ml d'eau. Cette suspension aqueuse est ensuite diluée par de l'eau de manière à obtenir la concentration en ppm (partie par million) désirée.

Du blé (variété Scipion), en godets, semé sur un substrat tourbe terre pouzzolane 50/50 et maintenu à 12 °C, est traité au stade 1 feuille (10 cm de hauteur) par pulvérisation de la suspension aqueuse ci-dessus. Des plants, utilisés comme témoins sont traités par une solution aqueuse ne contenant pas la matière active.

Après 24 heures, on contamine chaque plant par pulvérisation d'une suspension aqueuse de spores (150 000 spore par cm- ³ ) de Puccinia recondita.

Cette suspension est obtenue à partir de plants contaminés. Les plants de blé contaminés sont ensuite mis en incubation pendant 24 heures à 20 °C environ, en atmosphère saturée d'humidité puis pendant sept à quatorze jours à 60 %> d'humidité relative.

La lecture se fait entre le 8 ^eme et le 15 ^eme jour après la contamination, en comparaison avec les plants témoins. Dans ces conditions, on observe à la dose de 40 ppm, une protection bonne

(au moins 75%) ou totale avec les composés suivants: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 14, 15 et

16.

Exemple B3 : Test in vivo sur Septoria tritici (septoriose du blé):

On prépare par broyage fin, une suspension aqueuse de la matière active à tester ayant la composition suivante: - matière active: 60 mg

- agent tensioactif Tween 80 (oléate de dérivé polyoxyéthyléné du sorbitan) dilué à 10% dans l'eau: 0,3 ml

- acétone: 5 ml

- on complète à 60 ml d'eau. Cette suspension aqueuse est ensuite diluée par de l'eau de manière à obtenir la concentration en ppm (partie par million) désirée.

Du blé (variété Scipion) en godets, semé sur un substrat tourbe terre pouzzolane 50/50 et maintenu à 12 °C, est traité au stade 1 feuille (10 cm de hauteur) par pulvérisation de la suspension aqueuse ci-dessus. Des plants, utilisés comme témoins sont traités par une solution aqueuse ne contenant pas la matière active.

Après 24 heures, on contamine chaque plant par pulvérisation d'une suspension aqueuse de spores (500 000 spore par cm.3) de Septoria tritici. Les spores sont récoltées sur une culture âgée de sept jours. Les plants de blé contaminés sont mis en incubation pendant 72 heures à

20 °C environ, en atmosphère humide puis pendant vingt jours à 90 % d'humidité relative.

La lecture se fait vingt-et-un jours après la contamination, en comparaison avec les plants témoins. Dans ces conditions, on observe à la dose de 40 ppm, une protection bonne

(au moins 75%) ou totale avec les composés suivants: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 14 et 16.

Exemple B4 : Test in vivo sur Septoria nodorum (septoriose du blé):

On prépare par broyage fin, une suspension aqueuse de la matière active à tester ayant la composition suivante:

- matière active: 60 mg

- agent tensioactif Tween 80 (oléate de dérivé polyoxyéthyléné du sorbitan) dilué à 10% dans l'eau: 0,3 ml - acétone: 5 ml

- on complète à 60 ml d'eau.

Cette suspension aqueuse est ensuite diluée par de l'eau de manière à obtenir la concentration en ppm (partie par million) désirée.

Du blé (variété Scipion) en godets, semé sur un substrat tourbe terre pouzzolane 50/50 et maintenu à 12 °C, est traité au stade 1 feuille (10 cm de hauteur) par pulvérisation de la suspension aqueuse ci-dessus.

Des plants, utilisés comme témoins sont traités par une solution aqueuse ne contenant pas la matière active.

Après 24 heures, on contamine chaque plant par pulvérisation d'une suspension aqueuse de spores (500 000 spore par cm ^J ) de Septoria nodorum. Les spores sont récoltées sur une culture âgée de sept jours.

Les plants de blé contaminés sont mis en incubation pendant 72 heures à 20 °C environ, en atmosphère humide puis pendant quatorze jours à 90 % d'humidité relative.

La lecture se fait quinze jours après la contamination, en comparaison avec les plants témoins.

Dans ces conditions, on observe à la dose de 40 ppm, une protection bonne (au moins 75%) ou totale avec les composés suivants: 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 9, 14 et 16.

Exemple B5 : Test in vivo sur Erisyphe graminis fsp tritici (oïdium du blé):

On prépare par broyage fin, une suspension aqueuse de la matière active à tester ayant la composition suivante:

- matière active: 60 mg

- agent tensioactif Tween 80 (oléate de dérivé polyoxyéthyléné du sorbitan) dilué à 10%> dans l'eau: 0,3 ml

- acétone: 5 ml - on complète à 60 ml d'eau.

Cette suspension aqueuse est ensuite diluée par de l'eau de manière à obtenir la concentration en ppm (partie par million) désirée.

Du blé (variété Audace) en godets, semé sur un substrat tourbe terre pouzzolane 50/50 et maintenu à 12 °C, est traité au stade 1 feuille (10 cm de hauteur) par pulvérisation de la suspension aqueuse ci-dessus

Des plants, utilisés comme témoins sont traités par une solution aqueuse ne contenant pas la matière active.

Après 24 heures, on saupoudre les plants de blé avec des spores d'Erisyphe graminis , le saupoudrage étant effectué à l'aide de plants malades.

La lecture se fait sept à quatorze jours après la contamination, en comparaison avec les plants témoins.

Dans ces conditions, on observe à la dose de 40 ppm, une protection bonne (au moins 75%) ou totale avec les composés suivants: 1 , 2, 3, 4, 5, 9, 11 , 14 et 16.

Exemple B6 : Test in vivo sur Erisyphe graminis fsp hordei (oïdium de l'orge):

On prépare par broyage fin, une suspension aqueuse de la matière active à tester ayant la composition suivante:

- matière active: 60 mg

- agent tensioactif Tween 80 (oléate de dérivé polyoxyéthyléné du sorbitan) dilué à 10%o dans l'eau: 0,3 ml

- acétone: 5 ml - on complète à 60 ml d'eau.

Cette suspension aqueuse est ensuite diluée par de l'eau de manière à obtenir la concentration en ppm (partie par million) désirée.

De l'orge (variété Express) en godets, semé sur un substrat tourbe terre pouzzolane 50/50 et maintenu à 12 °C, est traité au stade 1 feuille (10 cm de hauteur) par pulvérisation de la suspension aqueuse ci-dessus

Des plants, utilisés comme témoins sont traités par une solution aqueuse ne contenant pas la matière active.

Après 24 heures, on saupoudre les plants d'orge avec des spores d'Erisyphe graminis , le saupoudrage étant effectué à l'aide de plants malades. La lecture se fait sept à quatorze jours après la contamination, en comparaison avec les plants témoins.

Dans ces conditions, on observe à la dose de 40 ppm, une protection bonne (au moins 75%) ou totale avec les composés suivants: 1, 2, 4, 5, 14 et 16.

Exemple B7 : Test in vivo sur Pyrenophora teres (helmintosporiose de l'orge):

On prépare par broyage fin, une suspension aqueuse de la matière active à tester ayant la composition suivante:

- matière active: 60 mg

- agent tensioactif Tween 80 (oléate de dérivé polyoxyéthyléné du sorbitan) dilué à 10% dans l'eau: 0,3 ml

- acétone: 5 ml - on complète à 60 ml d'eau.

Cette suspension aqueuse est ensuite diluée par de l'eau de manière à obtenir la concentration en ppm (partie par million) désirée.

De l'orge (variété Express), en godets, semé sur un substrat tourbe terre pouzzolane 50/50 et maintenu à 12 °C. est traité au stade 1 feuille (10 cm de hauteur) par pulvérisation de la suspension aqueuse ci-dessus.

Des plants, utilisés comme témoins sont traités par une solution aqueuse ne contenant pas la matière active.

Après 24 heures, on contamine chaque plant par pulvérisation d'une suspension aqueuse de spores (12 000 spore par cm^) de Pyrenophora teres. Cette suspension est obtenue à partir de plants contaminés.

Les plants d'orge contaminés sont ensuite mis en incubation pendant 24 heures à 20 °C environ, en atmosphère saturée d'humidité puis pendant sept à quatorze jours à 80 % d'humidité relative.

La lecture se fait entre le 8 ^eme et le 15 ^eme jour après la contamination, en comparaison avec les plants témoins.

Dans ces conditions, on observe à la dose de 40 ppm, une protection bonne (au moins 75%) ou totale avec les composés suivants: 1, 2, 4, 5, 6, 7, 9, 10, 1 1, 14, 15 et 16.