吡 啶 并 环 衍 生 物 技术领域

本发明属于医药技术领域， 具体涉及吡啶并环衍生物、 其药学上可接受的盐、 其立体异 构体或其溶剂化合物， 这些的制备方法， 含有这些化合物的药物组合物， 以及这些化合物在 制备治疗和 /或预防非胰岛素依赖性糖尿病、 高血糖、 高血脂、 胰岛素抗性的药物中的应用。 背景技术

糖尿病是一种由于血糖失控高出正常水平所造 成的全身慢性代谢性疾病。基本分为四类， 包括： I型 (胰岛素依赖型)、 II型 (非胰岛素依赖型)、 其它型和妊娠糖尿病。 I型和 II型糖尿 病属于原发性糖尿病， 是最常见的两种形式， 由遗传和环境因素相互作用而引起。 糖尿病的 病因十分复杂， 但归根到底是由于胰岛素绝对或相对缺乏， 或胰岛素抵抗。 其特点为由于胰 岛素的绝对或相对不足和靶细胞对胰岛素的敏 感性降低， 引起碳水化合物、 蛋白质、 脂肪、 电解质和水的代谢紊乱。

近年来， 由于生活水平的提高、 饮食结构的改变、 日趋紧张的生活节奏以及少动多坐的 生活方式等诸多因素， 全球糖尿病发病率增长迅速， 糖尿病已经成为继肿瘤、 心血管病变之 后第三大严重威胁人类健康的慢性疾病。 目前全球糖尿病患者已超过 1.2亿人， 我国患者人 群居世界第二。据统计，中国已确诊的糖尿病 患者达 4000多万，并以每年 100万的速度递增。 其中， I型糖尿病患者占 10%， II型糖尿病患者占 90%。 糖尿病成了人们日益关注的公共卫 生问题。

目前 I型糖尿病治疗药物主要是胰岛素制剂及其代� �品； 对于 II型糖尿病的治疗， 主要 的药物是口服降糖药， 大致分为磺脲类、 双胍类、 中药制剂、 其他降糖药及辅助用药。 虽然 其具有良好的疗效， 但药物在降低高血糖方面不能维持长期疗效， 不能针对病因而有效缓解 病情。 许多抗糖尿病药物最初能够很好控制血糖， 但随着用药治疗的延续则不能保持疗效， 这就是人们采用联合疗法或改用其他不同类别 药物的主要因素之一， 而现有抗糖尿病药物缺 乏长期有效的主要原因是由于它们的作用机制 是增加靶组织对胰岛素作用的敏感性或提高胰 腺产生胰岛素的活性， 却对胰腺 P细胞功能衰减这一糖尿病的根本病因缺乏靶� �作用。

二肽酶 -IV(DPP-IV)在体内广泛存在， 是一种涉及多种生物学功能的细胞表面蛋白， 可以 降解体内多种活性酶， 如胰高血糖素样肽 -l(glucagons-like peptide 1， GLP-1) 葡萄糖促胰岛 素多肽 (glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP)、 神经肽、 P物质和趋化因子等。 而 GLP-K GIP 的缺乏都是 II型糖尿病 (即非胰岛素依赖型糖尿病)的主要原因。 DPP-IV抑制剂 是新一代治疗糖尿病的药物。 它通过抑制 DPP-IV活性， 保护了 GLP-1和 GIP等的活性， 促 进胰岛素分泌， 降低血糖， 且不会引起低血糖、 体重增加、 水肿等副作用。 其降糖作用在达 到正常的血糖水平以后， 不再继续发挥降糖作用， 不会出现低血糖情况， 并且长期使用， 能 够修复 β-细胞的功能。

西他列汀 (sitagliptin)是第一个上市的 DPP-IV抑制剂，2006年上市后迅速成为默克的一� � 重磅炸弹。 2009年 7月 31日， FDA又批准阿斯利康和百时美施贵宝开发的沙格 列汀 (saxagliptin) 上市。武田 (Taketa)公司的 SYR-322活性和选择性均优于西他列汀和沙格列� �， 目前处于注册 前。 另外， 还有 3个药物处于 phase III阶段： 勃明格殷格瀚的 BI-1356(linagliptin)、 辉瑞的 PF-734200(gosogliptin)、 phenomix公司的 PHX1149(dutogliptin)。 处于 phase II的药物有 9个， 处于 phase I的有 7个。

BI- 1356 PF-734200 PHR1149

然而药物品种有限， 不能满足临床需要， 急需开发更多的 DPP-IV抑制剂的药物来满足 临床用药。 .

发明内容

为了解决上述问题， 进一步改良和优化 DPP-IV抑制剂， 本发明人经过大量的试验研究 提供了一类新的 DPP-IV抑制剂。

本发明的技术方案如下：

本发明提供了通式（I )所示的化合物， 其药学上可接受的盐， 其立体异构体或其溶剂化 合物：

其中： R ¹ 为未被取代或被卤素原子、 羟基、 氨基、 羧基、 氨基甲酰基或氨基磺酰¾取代 的 C^垸基、 C ₃ . ₆ 烯基或 C ₂ 炔基， 或

未被取代或被 1-5个取代基 V取代的芳香基 d. ₆ 烷基， 所述取代基 V独立地选自氰基、 C ₂ 炔基、 卤素原子、 羟基、 氨基、 羧基、 C, 烷基、 烷氧基、 氨基甲酰基、 氰基 Cw烷 基、 卤代 Cw烷基、 羟基 C^垸基、 氨基 C e垸基、 羧基 C _w 垸基、 卤代 d. ₆ 垸氧基、 羟基 C _1-6 垸氧基、 氨基 烷氧基、 羧基 垸氧基、 垸基胺基、 d_ ₆ 烷氧基胺基或二 ( ^垸 基)胺基； ·

R ² 、 R ³ 分别独立地为氢原子， 卤素原子， 氰基， 氨基， 羟基， 羧基， C^烷基胺基， 二 (C^烷基)胺基， C ₃ _6环垸基， 未被取代或被卤素原子、 羟基、 氨基、 羧基、 氰基、 氨基甲酰 基、 氨基磺酰基取代的 C 垸基或 Cu6垸氧基， 或 R ² 、 R ³ 连接与所连接的碳原子一起形成苯 基、 5-6元饱和或不饱和的至少含有一个氮原子的杂 环基或 C^环烷基；

X为 0、 S、 NR ⁴ 或 CR ⁵ R ⁶ ，

R ⁴ 选自氢原子、 C^垸基、 卤代 C _w 垸基、 C^烯基或 C ₃ . ₆ 环烷基，

R ⁵ 、 R ⁶ 独立的选自氢原子、 卤素原子、 Cw烷基、 卤代 . ₆ 垸基、 d. ₆ 烷氧基、 卤代 d. ₆ 垸氧基、 羟基 C^烷基、 氨基 C^垸基或 C ₃ . ₆ 环烷基，

或 R ⁵ 、 R ⁶ 连接与所连接的碳原子一起形成 C ₃ _ ₆ 环垸基；

Y为 0、 S或 NR ⁷ ， R ⁷ 为氢原子、 氨基甲酰基、 C^烷基羰基、 C ₃ . ₆ 环垸基、 或未被取代 或被卤素原子、 羟基、 氨基、 羧基或氨基甲酰基取代的 C _l 烷基、 垸氧基、 芳香基 Q). ₆ 烷基或芳香基 C^垸氧基；

Q为未被取代或被 1-5个取代基 W取代的 3-8元饱和或不饱和的至少含有一个氮原子的 杂环基，

所述取代基 W独立地选自氨基、 烷基胺基、 二 (d 烷基)胺基、 氨基 C ₆ 垸基、 羟基 .6烷基、 羧基 C^垸基、 氨基甲酰基、 Cw垸基、 卤代 C _l-6 垸基、 C^烷氧基、 卤代 C^烷 氧基、 卤素原子、 亚胺甲基、 C 烷基羰基胺基甲基、 垸基羰基氧基、 烷胺甲酰基或

Cw垸氧甲酰基。

在本发明的一个实施方案中， 优选下列的化合物- 其中： R ¹ 为 Cw烯基， C _W 炔基， 或未被取代或被 1-3个取代基 V取代的芳香基 C _w 垸 基， 所述取代基 V独立地选自氰基、 C ₂ 块基、 卤素原子、 羟基、 氨基、 羧基、 CL ₆ 烷基、 Cw垸氧基、 氨基甲酰基、 氰基 . ₆ 垸基、 卤代 Cu6烷基、 羟基 Cue垸基、 氨基 C^垸基、 羧 基 C^垸基、 卤代 C ₆ 垸氧基、 C^垸基胺基、 C^烷氧基胺基或二 (d 垸基)胺基；

R ² 、 R ³ 分别独立地为氢原子， 素原子， 氰基， 氨基， 羟基， 羧基， C^垸基胺基， 二 (CL ₆ 烷基)胺基， 未被取代或被卤素原子、 羟基、 氨基取代的 C^烷基或 C^垸氧基， 或 R ² 、 R ³ 连接与所连接的碳原子一起形成苯基、 5-6 元饱和或不饱和的至少含有一个氮原子的杂环 基或 C ₅ _6环垸基；

X为 0、 S、 NR ⁴ 或 CR ⁵ R ⁶ ，

R ⁴ 选自氢原子、 C^垸基、 卤代 垸基、 C ₂ . ₆ 烯基或 Cw环垸基，

R ⁵ 、 R ⁶ 独立的选自氢原子、 卤素原子、 Cw烷基、 卤代 C e烷基、 d. ₆ 垸氧基、 卤代 C ₆ 烷氧基或 环烷基，

或 R ⁵ 、 R ⁶ 连接与所连接的碳原子一起形成 C ₃ _ ₆ 环烷基；

Y为 0、 S或 NR ⁷ ， R ⁷ 为氢原子、 C^环垸基、 或未被取代或被卤素原子、 羟基、 氨基、 羧基或氨基甲酰基取代的 垸基、 . ₆ 垸氧基、 苯基 垸基或苯基 Q)— ₆ 垸氧基；

Q为未被取代或被 1-3个取代基 W取代的 4-7元饱和或不饱和的至少含有一个氮原子的 杂环基，

所述取代基 W独立地选自卤素原子、 氨基、 C^垸基胺基、 二 (C ₆ 垸基)胺基、 氨基 d. ₆ 烷基、 羟基 C^烷基、 羧基 C^烷基、 氨基甲酰基、 C 垸基、 卤代 Cw烷基、 d. ₆ 垸氧基、 卤代 Cw垸氧基、 亚胺甲基、 垸基羰基胺基甲基、 垸基羰基氧基、 烷胺甲酰基或 .6垸氧甲酰基。

在本发明的一个实施方案中， 优选下列的化合物：

其中： R ¹ 为未被取代或被 1-3个取代基 V取代的芳香基 C ₁₄ 垸基， 所述取代基 V独立地 选自氰基、 氰基 CM烷基、 C _M 炔基、 卤素原子、 C ₁₄ 垸基、 卤代 C _M 烷基、 C _M 垸氧基、 卤 代 CM烷氧基、 氨基、 CM垸基胺基、 羟基、 羟基 C _M 垸基或氨基甲酰基；

R ² 、 R ³ 分别独立地为氢原子， 卤素原子， 氰基， 羧基， C ₁₄ 烷基胺基， 二 (CM垸基)胺基， 未被取代或被卤素原子、 羟基、 氨基取代的 CM烷基或 CM垸氧基， 或 R ² 、 R ³ 连接与所连接 的碳原子一起形成苯基、 吡啶基、 吡咯垸基、 咪唑烷基、 噁唑烷基、 噻唑垸基、 环戊烷基或 环己垸基；

X为 0、 S、 NR ⁴ 或 CR ⁵ R ⁶ ， R ⁴ 选自氢原子、 C _{L 4} 垸基、 卤代 CM垸基、 C ₂ 烯基或 环垸基，

R ⁵ 、 R ⁶ 独立的选自氢原子、 卤素原子、 CM垸基、 卤代 CM烷基、 C _M 烷氧基、 卤代 C^ 垸氧基或 C ₃ . ₅ 环垸基，

或 R ⁵ 、 R ⁶ 连接与所连接的碳原子一起形成 C ₃ . ₆ 环烷基；

Y为 0、 S或 NR ⁷ ， R ⁷ 为氢原子或 CM垸基；

Q为未被取代或被 1-3个取代基 W取代的吖丁啶基、 吡咯垸基、 吡咯基、 4,5-二氢咪唑 基、 咪唑基、 吡唑垸基、 吡唑基、 4,5-二氢吡唑基、 吡唑烷基、 哌啶基、 高哌嗪基、 高哌啶基、 哌嗪基或吗啉基，

所述取代基 W独立地选自卤素原子、 氨基、 CM垸基胺基、 二 (CM烷基)胺基、 氨基 C _M 垸基、 羟基 CM垸基、 羧基 CM烷基、 氨基甲酰基、 C _L4 垸基、 卤代 C _M 垸基、 C _M 垸氧基、 亚胺甲基、 CM垸基羰基胺基甲基、 CM烷基羰基氧基、 C _M 垸胺甲酰基、 C _M 烷氧甲酰基、 乙酰胺基或 2-氰基苯甲胺基。

在本发明的一个实施方案中， 优选下列的化合物- 其中： R ¹ 为未被取代或被 1-3个取代基 V取代的芳香基 CM垸基， 所述取代基 V独立地 选自氰基、 氰基甲基、 乙炔基、 氟原子、 氯原子、 甲基、 三氟甲基、 甲氧基、 三氟甲氧基、 氨基、 甲胺基、 羟甲基或氨基甲酰基；

R ² 、 R ³ 分别独立地为氢原子， 氟原子， 氯原子， 氰基， 甲基， 乙基， 氟甲基， 二氟甲基， 三氟甲基， 羟基甲基， 羧基， 氨基甲基， 甲基胺基， 二 (甲基)胺基， 甲氧基， 三氟甲氧基， 或 R ² 、 R ³ 连接与所连接的碳原子一起形成苯基或吡 啶基；

X为 0， S , NR ⁴ 或 CR ⁵ R ⁶ ，

R ⁴ 选自氢原子、 甲基、 乙基、 异丙基、 三氟甲基、 乙烯基或环丙垸基，

R ⁵ 、 R ⁶ 独立的选自氢原子、 氟原子、 甲基、 乙基、 三氟甲基或甲氧基，

或 R ⁵ 、 R ⁶ 连接与所连接的碳原子一起形成环丙烷基 、 环丁垸基、 环戊烷基或环己烷基；

Y为 0、 S或 NR ⁷ ， R ⁷ 为氢原子或甲基；

Q为未被取代或被 1 -2个取代基 W取代的吡咯垸基、 哌嗪基、 哌啶基、 高哌嗪基、 高哌 啶基或吖丁啶基， 所述取代基 W独立地选自氟原子、 氯原子、 氨基、 甲胺基、 二 (甲基)胺基、 氨基甲基、 甲基、 乙基、 甲氧基、 甲氧甲酰基、 羟甲基、 乙酰胺基或 2-氰基苯甲胺基。

在本发明的一个实施方案中， 进一步优选下列的化合物：

其中： R ¹ 为未被取代或被 1-3个取代基 V取代的芳香基甲基， 所述取代基 V独立地选自 氰基、 乙炔基、 氟原子、 氯原子、 甲基、 三氟甲基、 甲氧基或三氟甲氧基； R ² 、 R ³ 分别独立地为氢原子， 氟原子， 氯原子， 甲基， 乙基， 氟甲基， 二氟甲基， 三氟 甲基， 羟基甲基， 羧基， 氨基甲基， 甲基胺基， 二 (甲基)胺基， 甲氧基， 或 R ² 、 R ³ 连接与所 连接的碳原子一起形成苯基或吡啶基；

X为 0、 NR ⁴ 或 CR ⁵ R ⁶ ，

R ⁴ 选自氢原子、 甲基、 乙基、 异丙基或三氟甲基，

R ⁵ 、 R ⁶ 独立的选自氢原子、 氟原子、 甲基、 乙基或三氟甲基；

Y为 0或 S;

Q为未被取代或被 1-2个取代基 W取代的吡咯烷基、 哌嗪基、 哌啶基、 高哌嗪基、 高哌 啶基或吖丁啶基， 所述取代基 W独立地选自氟原子、 氯原子、 氨基、 甲胺基、 氨基甲基、 甲 基、 二 (甲基)胺基、 乙酰胺基或 2-氰基苯甲胺基。

在本发明的一个实施方案中， 更进一步优选下列的化合物：

其中： R ¹ 为未被取代或被 1-3个取代基 V取代的苯基甲基或萘基甲基， 所述取代基 V独 立地选自氰基、 乙炔基、 氟原子、 氯原子或甲基；

R ² 、 R ³ 分别独立地为氢原子， 氟原子， 氯原子， 甲基， 乙基， 氟甲基， 二氟甲基， 三氟 甲基， 羟基甲基， 羧基， 氨基甲基， 甲基胺基， 二 (甲基)胺基， 或 R ² 、 R ³ 连接与所连接的碳 原子一起形成苯基；

X为 0， NR ⁴ 或 CR ⁵ R ⁶ ，

R ⁴ 选自氢原子、 甲基、 乙基或异丙基，

R ⁵ 、 R ⁶ 独立的选自氢原子、 甲基或乙基；

Y为 0或 S;

Q为未被取代或被 1-2个取代基 W取代的吡咯烷基、 哌嗪基、 哌啶基、 高哌嗪基、 高哌 啶基或吖丁啶基， 所述取代基 W独立地选自氟原子、 氨基、 甲胺基、 甲基、 二 (甲基)胺基、 乙酰胺基或 2-氰基苯甲胺基。

在本发明的一个实施方案中， 更进一步优选下列的化合物：

其中： R ¹ 为未被取代或被 1-2个取代基 V取代的苯基甲基或萘基甲基， 所述取代基 V独 立地选自氰基、 乙炔基、 氟原子或氯原子；

R ² 、 R ³ 分别独立地为氢原子， 氯原子， 甲基， 乙基， 羟基甲基， 羧基， 氨基甲基， 甲基 胺基， 二 (甲基)胺基， 或 R ² 、 R ³ 连接与所连接的碳原子一起形成苯基；

X为 0， NR ⁴ 或 CR ⁵ R ⁶ ，

R ⁴ 选自氢原子、 甲基、 乙基或异丙基， R ⁵ 、 R ⁶ 独立的选自氢原子或甲基；

Y为 O或 S ;

Q为未被取代或被 1个取代基 W取代的吡咯烷基、 哌嗪基、 哌啶基、 高哌嗪基、 高哌啶 基或吖丁啶基， 所述取代基 W选自氨基、 甲胺基、 二 (甲基)胺基、 乙酰胺基或 2-氰基苯甲胺 基。 本发明所述的 "卤素原子"包括氟原子、 氯原子、 溴原子、 碘原子。

本发明所述的 "C^垸基、氰基 垸基、羟基 烷基、氨基 烷基、羧基 垸基、 Cw烷基胺基、 二 ( .6垸基)胺基、 C ₆ 垸基胺基甲酰基、 二 ( . ₆ 垸基)胺基甲酰基、 d. ₆ 垸基 羰基、 C _1-6 垸基羰基氧基、 Cw垸基羰基胺基甲基、 芳香基 CL ₆ 烷基" 中的 "d_ ₆ 垸基"指含 有 1~6个碳原子的烃部分去除一个氢原子衍生的直 链或支链的垸基， 如甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 正戊基、 异戊基、 2-甲基丁基、 新戊基、 1-乙基 丙基、 正己基、 异己基、 4-甲基戊基、 3-甲基戊基、 2-甲基戊基、 1-甲基戊基、 3,3-二甲基丁基、 2,2-二甲基丁基、 1,1-二甲基丁基、 1,2-二甲基丁基、 1，3-二甲基丁基、 2，3-二甲基丁基、 2-乙基 丁基、 ι_甲基 _ ₂ _甲基丙基等。 术语" CM垸基"指上述实例中的含有 1~4个碳原子的具体实例。

本发明所述"卤代 CL ₆ 烷基、 卤代 C ₁₄ 垸基、 卤代 C^烷氧基、 卤代 C ₁₄ 垸氧基 "中的 "卤 代"是指 C _1-6 烷基、 CM垸基、 C^垸氧基、 CM垸氧基中的碳原子上的一个或者多个氢原子� �� 卤素原子取代。

本发明所述的 "C^环垸基"指环丙基、 环丁基、 1-甲基环丁基、 环戊基、 环己基等。 本发明所述的 "C^垸氧基、 羟基。^垸氧基、 氨基 Cu6烷氧基、 羧基 C 垸氧基、 Cw 垸氧基胺基、 .6垸氧甲酰基" 中的 "d. ₆ 烷氧基"指术语 "C _w 烷基"通过氧原子与其他结 构相连接的基团， 如甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基、 丁氧基、 异丁氧基、 叔丁氧基、 仲丁氧基、 戊氧基、 新戊氧基、 己氧基等。 术语 "CM烷氧基"指术语 "CM垸基"通过氧原 子与其他结构相连接的基团。

本发明所述" C ₂ . ₆ 烯基"是指含有双键的碳原子数为 2~6 的直链或支链或环状的烯基， 如 1-丙烯基、 2-丙烯基、 1-丁烯基、 2-丁烯基、 1-戊烯基、 2-戊烯基、 3-戊烯基、 1-己烯基、 2- 己烯基、 3-己烯基、 环丙烯基、 环戊烯基、 环己烯基等。 本发明所述" C ₃ .4烯基"是指含有双键 的碳原子数为 3~4的直链或支链或环状的烯基的实例。

本发明所述" C ₂ . ₆ 炔基"是指含有三键的碳原子数为 2~6的直链或支链或环状的炔基，如乙 炔基、 丙炔基、 2-丁炔基、 2-戊炔基、 3-戊炔基、 2-己炔基、 3-己炔基、 环丙炔基、 环丁炔基、 环戊炔基、环己炔基等。本发明所述" C ₃ 炔基"是指含有双键的碳原子数为 3〜4的直链或支链 或环状的炔基的实例。

本发明所述 "芳香基"是指芳香族环例如苯基、 萘基、 蒽基等。

本发明所述 " 3-8元饱和或不饱和的至少含有一个氮原子的杂 环基"包括 " 3-8元饱和的 至少含有一个氮原子的杂环基"和 "3-8元不饱和的至少含有一个氮原子的杂环基"� ��

"3-8元饱和的至少含有一个氮原子的杂环基"的� ��体实例如氮杂环丙垸基、二氮杂环丙 垸基、 氮杂环丁烷基 (即吖丁啶基)、 1,2-二氮杂环丁烷、 吡咯垸、 咪唑垸、 吡唑烷、 哌啶、 哌 嗪、吗啉、氮杂卓、 1，4-二氮杂环庚烷等。优选" 4-7元饱和的至少含有一个氮原子的杂环基"， 如氮杂环丁烷基 (即吖丁啶基)、 1，2-二氮杂环丁垸、 吡咯烷、 咪唑垸、 吡唑垸、 哌啶、 哌嗪、 吗啉、 氮杂卓、 1，4-二氮杂环庚垸等。 进一步一优选为 "5-6元饱和的至少含有一个氮原子的 杂环基"， 如吡咯烷、 咪唑烷、 吡唑垸、 哌啶、 哌嗪、 吗啉等。

"3-8元不饱和的至少含有一个氮原子的杂环基" 的具体实例如 2H-氮杂环丙烯基、 3H- 二氮杂环丙烯基、 氮杂环丁二烯、 1，2-二氮杂环丁烯、 吡咯、 二氢吡咯、 咪唑、 4，5-二氢咪唑、 吡唑、 4,5-二氢吡唑、 1 ,2,3-三唑、 1,2,4-三唑、 四唑、 噁唑、 4,5-二氢噁唑、 异噁唑、 4，5-二氢 异噁唑、 2,3-二氢异噁唑、 1，2，3-噁二唑、 1，2，5-噁二唑、 噻唑、 4,5-二氢噻唑、 异噻唑、 1 ,2,3- 噻二唑、 1 ,2,4-噻二唑、 1，3,4-噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、 1,2,3-三嗪、 1,2,4-三嗪、 1 ,3,5- 三嗪、 1,2,4,5-四嗪、 2H-1，2-噁嗪、 4H-1,2-噁嗪、 6H-1，2-噁嗪、 2H-1,3-噁嗪、 4H-1，3-噁嗪、 5,6-二氢 -4H-U-噁嗪、 6H-1，3-噁嗪、 2H-1,4-噁嗪、 4H-1，4-噁嗪、 2H-1，3-噻嗪、 4H-1 ,3-噻嗪、 5，6-二氢 -4H-1，3-噻嗪、 6H-1，3-噻嗪、 2H-1 ,4-噻嗪、 4H-1，4-噻嗪等。 优选 "4-7元不饱和的至 少含有一个氮原子的杂环基"， 如氮杂环丁二烯、 1,2-二氮杂环丁烯、 吡咯、 二氢吡咯、 咪唑、 4,5-二氢咪唑、 吡唑、 4,5-二氢吡唑、 1,2,3-三唑、 1,2,4-三唑、 四唑、 噁唑、 4,5-二氢噁唑、 异 噁唑、 4,5-二氢异噁唑、 2,3-二氢异噁唑、 1，2，3-噁二唑、 1，2，5-噁二唑、 噻唑、 4，5-二氢噻唑、 异噻唑、 1,2,3-噻二唑、 1,2,4-噻二唑、 1，3，4-噻二唑、 吡啶、 哒嗪、 嘧啶、 吡嗉、 1，2，3-三嗪、 1，2，4-三嗪、 1,3,5-三嗪、 1,2,4,5-四嗪、 2H-1，2-噁嗪、 4H-1，2-噁嗪、 6H-1，2-噁嗪、 2H-1,3-噁嗪、 4H-1 ,3-噁嗪、 5，6-二氢 -4H-1,3-噁嗪、 6H-1，3-噁嗪、 2H-1，4-噁嗪、 4H-1,4-噁嗪、 2H-1,3-噻嗪、 4H-1，3-噻嗪、 5，6-二氢 -4H-1，3-噻嗪、 6H-1，3-噻嗪、 2H-1,4-噻嗪、 4H-1，4-噻嗪等。 进一步一优 选为 " 5-6 元不饱和的至少含有一个氮原子的杂环基"， 如吡咯、 二氢吡咯、 咪唑、 4,5-二氢 咪唑、 吡唑、 4，5-二氢吡唑、 1,2,3-三唑、 1，2，4-三唑、 四唑、 噁唑、 4,5-二氢噁唑、 异噁唑、 4,5-二氢异噁唑、 2,3-二氢异噁唑、 1，2，3-噁二唑、 1,2,5-噁二唑、 噻唑、 4,5-二氢噻唑、异噻唑、 1,2,3-噻二唑、 1，2，4-噻二唑、 1,3,4-噻二唑、 吡啶、 哒嗪、 嘧啶、 吡嗪等。 在本发明的一个实施方案中， 更进一步优选下列的化合物:

II 本发明还提供了上述化合物的制备方法， 反应方程式如下， 但不仅限于下列方法:

当 Y为 0时：

式 c化合物 式 D化合物 式 1 -1化合物 步骤 1 式 A化合物的制备

于干燥的反应瓶中加入乙醇， 原料 1， 原料 2， 三乙胺， 室温搅拌， 反应液减压干燥， 析 出黄色固体， 得式 A化合物。

步骤 2 式 B化合物的制备

干燥的反应瓶中， 加入式 A化合物， 溶于丁醇中， 加入甲胺乙醇溶液， 高温搅拌， 反应 液减压干燥， 析出黄色固体， 得式 B化合物。

歩骤 3 式 C化合物的制备

干燥的反应瓶中， 加入式 B化合物， 溶于甲醇中， 室温下加入 Pd-C， 通入氢气， 搅拌， 反应液过滤， 真空干燥， 通过柱层析纯化 (CH ₂ Cl ₂ : MeOH = 25:l)， 得式 C化合物。

步骤 4 式 D化合物的制备

千燥的反应瓶中， 加入三光气 (triphosgene), 三乙胺， 溶于四氢呋喃中， 低温加入式 C化 合物， 溶于四氢呋喃中， 搅拌， 反应液用乙酸乙酯萃取， 用饱和的碳酸钠溶液和饱和食盐水 洗涤， 有机层用无水硫酸钠干燥， 柱层析纯化， 得式 D化合物。

步骤 5 式 1 -1化合物的制备

干燥的反应瓶中， 加入式 D化合物， 溶于 DMF(N，N-二甲基甲酰胺)， 低温滴入原料 4， 碳酸钾， 室温下搅拌反应， 反应液用乙酸乙酯萃取， 饱和氯化钠溶液洗涤， 有机层用无水硫 酸钠干燥， 柱层析纯化 (石油醚： 乙酸乙酯 = 1 : 1), 得式 1 -1化合物。

以上反应方程式中的 I ¹ 、 R ² 、 R ³ 、 Q和 X如前文所述。

式 C化合物 式 E化合物 式〗 _-2 化合物 步骤 1-3同当 Y为 0时的反应步骤 1-3。

步骤 4 式 E化合物的制备

将 CS ₂ 和 NaOH溶于乙醇中， 加入式 C化合物， 高温搅拌 1-3天， 加入乙酸乙酯稀释， 依次 用 NH ₄ C1、 H ₂ 0、 食盐水洗涤， 有机相用 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 旋干得式 E化合物。

步骤 5同当 Y为 0时的反应步骤 5。

Y为 NR ⁷ 时， 制备方法参考 Y为 0或 Y为 S时的制备方法制备。 本发明上述任一化合物药学上可接受的盐是指 由药学上可接受的、 非毒性碱或酸制备的 盐， 包括有机酸盐、 无机酸盐、 有机碱盐、 无机碱盐。 有机酸包括甲酸、 乙酸、 苯磺酸、 苯 甲酸、 对甲苯磺酸、 （2R,3R)-2,3-二羟基丁二酸、 樟脑磺酸、 柠檬酸、 甲磺酸、 乙磺酸、 丙磺 酸、 富马酸、 葡糖酸、 谷氨酸、 羟乙磺酸、 乳酸、 马来酸、 苹果酸、 扁桃酸、 粘酸、 双羟萘 酸、 泛酸、 琥珀酸、 酒石酸等， 特别优选苯甲酸、 苯磺酸、 对甲苯磺酸、 柠檬酸、 马来酸、 富马酸、 酒石酸。 无机酸包括氢溴酸、 氢氯酸、 硝酸、 硫酸、 磷酸等， 特别优选氢溴酸、 氢 氯酸、 硫酸、 磷酸。 有机碱包括伯、 仲和叔胺， 被取代胺包括天然存在的取代胺、 环胺和碱 离子交换树脂， 选自精氨酸、 甜菜碱、 咖啡因、 胆碱、 Ν,Ν'-二苄基乙二胺、 二乙胺、 2-二乙 胺基乙醇、 2-二甲胺基乙醇、 乙醇胺、 乙二胺、 Ν-乙基-吗啉、 Ν-乙基哌啶、 葡甲胺、 氨基葡 萄糖、 组氨酸、 海巴明、 异丙基胺、 赖氨酸、 甲基葡糖胺、 吗啉、 哌嗪、 哌啶、 聚酰树脂、 普鲁卡因、 嘌呤、 可可碱、 三乙胺、 三甲胺、 三丙胺、 氨丁三醇等。 无机碱包括铰以及锂、 钠、 钾、 钙、 镁、 锌、 钡、 铝、 铁、 酮、 亚铁、 锰、 二价锰等的碱性化合物， 特别优选铵以 及锂、 钠、 钾、 钙、 镁、 锌、 钡的碱性化合物。 呈固体形式的盐可以以一种以上的晶体结构 存在， 也可以以溶剂化合物形式存在， 例如水合物的形式。

实施例中获得的产物多为药用盐的形式， 本领域技术人员可以采用本领域常规的方法将 它们转化为游离碱的形式， 或进一步转化为其它的药用盐形式。

本发明化合物含有一个或多个不对称中心， 因而可作为外消旋体和外消旋混合物、 单一 对映异构体、 非对映异构体混合物和单一非对映异构体。 本发明化合物有不对称中心， 这类 不对称中心各自会独立的产生两个光学异构体 ， 本发明的范围包括所有可能的光学异构体和 非对映异构体混合物和纯的或部分纯的化合物 。本发明包括这些化合物的所有立体异构形式 。

本发明所述的化合物若含有烯烃双键， 除非特别说明， 本发明包括顺式异构体和反式异 构体。

本发明所述的化合物可以以互变异构体形式存 在， 其通过一个或多个双键位移而具有不 同的氢的连接点。 例如， 酮和它的烯醇形式是酮- '炼醇互变异构体。 各互变异构体及其混合物 都包括在本发明的化合物中。

通式（I )所示的化合物、 其药学上可接受的盐、 其立体异构体可以是溶剂化合物形式。 溶剂化合物是水合物的情况下， 水合作用可以在制备过程中完成或者可以利用 原始无水产物 的吸湿性逐渐进行。

本发明的化合物可与一种或多种其它药物联合 ， 比单一药物更安全或者更有效。 可将这 些其它药物与式（I )化合物同时或相继通过一种途径并以其常用� �给药。 同时给药时， 优选 为含所述其它药物和式（ I )化合物的单位剂量形式的药用组合物。可与� �（ I )化合物联合用药 或分别给药或在同一药用组合物中给药的其它 活性成分包括， 但不限于-

(a)其它二肽酶 IV抑制剂；

(b)胰岛素敏化物包括： （ί)ΡΡΑΙ γ激动剂， 如 glitazones (如曲格列酮、 吡格列酮、 恩格列 酮、 MCC-555、 罗西格列酮等)和其它 PPAR配体， 包括 PPARo/γ双效激动剂， 如 KRP-297， 和 PPARa激动剂如非诺贝酸衍生物 (吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特)� ��（ii)双胍类， 如二甲双胍和苯乙双胍； （iii)蛋白络氨酸磷酸酯酶 -IB(PTP-IB)抑制剂；

(c)胰岛素或胰岛素模拟物；

(d)磺酰脲类和其它胰岛素促分泌剂， 如甲苯磺丁脲和格列吡嗪、 美格列奈和相关药物；

(e) a-葡萄糖苷酶抑制剂 (如 acarbose)

(f)高血糖素受体拮抗剂；

(g) GLP-K GLP-1模拟物和 GLP-1受体激动剂；

(h) GLP和 GLP模拟物和 GLP受体激动剂；

(i) PACAP、 PACAP模拟物和 PACAP受体 3激动剂；

(j)胆固醇降低剂， 如 (i)HMG-CoA还原酶抑制剂 (洛伐他汀、 辛伐他汀、 普伐他汀、 氟伐 他汀、 阿妥伐他汀、 rivastatin、 伊伐他汀、 罗苏伐他汀和其它他汀类药物)， （ii)螯合物 (考来烯 胺、考来替泊和交联右旋糖酐的二垸基氨基烷 基衍生物)，（Hi)烟醇、烟酸或其它盐， (iv)PPARa 激动剂， 如非诺贝酸衍生物 (吉非贝齐、 氯贝丁酯、 非诺贝特和苯扎贝特)， (v)PPARa/y双效 激动剂， 如 KRP-297; (vi)胆固醇吸收抑制剂， 如 β-谷甾醇和依泽替米贝， （vii)乙酰基 CoA， 胆固醇酰基转移酶抑制剂， 如阿伐麦布， 和 (viii)抗氧化剂， 如普罗布考；

(k)PPARS激动剂；

(1)抗肥胖症化合物， 例如芬氟拉明、 右芬氟拉明、 芬特明、 西布曲明、 奥利司他、 神经 肽 Y5抑制剂和 β3肾上腺素能受体激动剂；

(m)回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂； 和

(n)用于炎症的药物， 例如阿司匹林、 非类固醇消炎药、 糖皮质类固醇、 硫氮磺吡啶和环 氧酶 II选择抑制剂。

上述联合包括本发明的化合物不仅与一种其它 活性化合物而且与两种或多种其它活性化 合物的联合。 非限定性实例包括具有式（I )的化合物与两种或多种选自双胍类、 磺酰脲类、 HMG-CoA还原酶抑制剂、 PPAR激动剂、 PTP-1B抑制剂、 其它 DPP-IV抑制剂和抗肥胖症 化合物的活性化合物的联合。

本发明化合物与第二种活性成分的重量比可以 变化， 其取决于各种成分的有效剂量。 一 般来说， 将采用各自的有效剂量。 因此例如当本发明的化合物与其它药物联合用 药时， 本发 明化合物与其它药物的重量比一般在约 1000: 1到约 1 : 1000之间， 优选为约 200: 1到约 1 : 200 之间。 本发明化合物与其它活性成分的联合用药一般 也会在上述范围内， 但在每一种情 况下， 应使用各活性成分的有效剂量。

本发明进一歩要求保护包括上面所述的任一化 合物、 其药学上可接受的盐、 其立体异构 体或其溶剂化合物， 与一种或多种药用载体和 /或稀释剂的药物组合物， 为临床上或药学上可 接受的任一剂型， 优选为口服制剂或注射剂。 其中含有生理有效量的通式（ I )所示的化合物 lmg~ 100mg, 可以为 lmg、 5mg、 10mg、 15mg、 20mg、 25mg、 50mg、 75mg、 lOOmg等所 述的活性成分。 可按每日 1〜4次的安排， 优选每日 1〜2次给予所述化合物。

本发明任一化合物、 其药学上可接受的盐、 其立体异构体或其溶剂化合物， 可以以口服 的方式施用于需要这种治疗的患者。

本发明任一化合物、 其药学上可接受的盐、 其立体异构体或其溶剂化合物可制成常规的 固体制剂， 如片剂、 胶囊剂、 丸剂、 颗粒剂等； 也可制成口服液体制剂， 如口服溶液剂、 口 服混悬剂、 糖浆剂等。 片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆 片状或异形片状的固体 制剂， 以口服普通片为主， 另有含片、 舌下片、 口腔贴片、 咀嚼片、 分散片、 可溶片、 泡腾 片、 缓释片、 控释片与肠溶片等。 胶囊剂系指药物或加有辅料充填于空心胶囊或 密封于软质 囊材中的固体制剂， 依据其溶解与释放特性， 可分为硬胶囊 (通称为胶囊)、 软胶囊 (胶丸)、 缓 释胶囊、 控释胶囊和肠溶胶囊等。 丸剂系指药物与适宜的辅料均匀混合， 以适当方法制成的 球状或类球状固体制剂， 包括滴丸、 糖丸、 小丸等。 颗粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有 一定粒度的干燥颗粒状制剂， 可分为可溶颗粒 (通称为颗粒)、 混悬颗粒、 泡腾颗粒、 肠溶颗 粒、 缓释颗粒和控释颗粒等。 口服溶液剂系指药物溶解于适宜溶剂中制成供 口服的澄清液体 制剂。 口服混悬剂系指难溶性固体药物， 分散在液体介质中， 制成供口服的混悬液体制剂， 也包括干混悬剂或浓混悬液。 糖浆剂系指含有药物的浓蔗糖水溶液。

制成口服制剂时， 可以加入适宜的填充剂、 粘合剂、 崩解剂、 润滑剂等。 常用填充剂包 括淀粉、 糖粉、 磷酸钙、 硫酸钙二水物、 糊精、 微晶纤维素、 乳糖、 预胶化淀粉、 甘露醇等； 常用粘合剂包括羧甲基纤维素钠、 PVP - K30、 羟丙基纤维素、 淀粉浆、 甲基纤维素、 乙基纤 维素、 羟丙甲纤维素、 胶化淀粉等； 常用崩解剂包括干淀粉、 交联聚维酮、 交联羧甲基纤维 素钠、 羧甲基淀粉钠、 低取代羟丙基纤维素等； 常用润滑剂包括硬脂酸镁、 滑石粉、 十二垸 基硫酸钠、 微粉硅胶等。

二肽酶 -IV(DPP-IV)是一种涉及多种生物学功能的细胞表� ��蛋白。 它具有广泛的组织分布 (肠、 肾、 肝、 胰脏、 胎盘、 胸腺、 脾、 上皮细胞、 血管内皮、 淋巴和髓细胞、 血清)和清晰 的组织以及细胞类型表达水平。 DPP-IV被确定为 T型细胞激活标志物 CD26, 它能在体外裂 解大量免疫调节的、 内分泌的和神经病学的肽。 这表明这种肽酶在人体或其它动物的各种疾 病过程中存在潜作用。

药理实验证明， DPP-IV抑制剂可以显著抑制 DPP-IV活性， 保护 GLP-1活性， 促进胰岛素 分泌， 降低餐后胰高血糖素， 降低血糖， 提高耐糖量； 且具有保护 GIP活性的作用， 可提高 GIP 的浓度， 增强其促胰岛素分泌的效果； DPP-IV抑制剂还可以改善糖脂代谢， 防止体重增加。

本发明还提供了新的 DPP-IV抑制剂在制备用于治疗和 /或预防下列疾病的药物中的用途。

II型糖尿病和相关疾病， 现已完全确认 GLP-1和 GIP可被 DPP-IV在体内快速灭活， 因 此本发明的 DPP-IV抑制剂可用于治疗 II型糖尿病和治疗和预防伴随 II型糖尿病的大量病症， 包括代谢综合症 X、 反应性低血糖和糖尿性异常脂血症。 下列疾病、 病症和症状与 II型糖尿 病有关， 因此可以通过采用本发明化合物的治疗方法来 治疗、 控制或在某些情况下预防： （1) 高血糖症， （2)低葡萄糖耐受性， （3)抗胰岛素性， （4)肥胖症， （5)质脂疾病， （6)异常脂血症， (7)高脂血症， （8)高甘油三酯血症， （9)高胆固醇血症， （10)低 HDL水平， （11)高 HDL 7K平， (12)动脉粥样硬化及其后遗症， （13)血管再狭窄， （14)肠易激惹综合症， （15)肠炎， 包括 crohn 氏病和溃疡性结肠炎， （16)视网膜病， （21)肾病， （22)神经病， （23)X综合症， （24)卵巢的雄激 素过多症 (多囊性卵巢综合症)及其它具抗胰岛素性的疾� ��； 以及生长素缺乏症， 肠损伤， 免 疫抑制作用， HIV感染， 血细胞生成， 神经元疾病， 脑瘤侵入和转移， 良性前列腺肥大， 精 液能动性， 龈炎， 骨质疏松症等。

本发明 DPP-IV抑制剂与现有技术相比， 具有以下优点：

(1)本发明化合物可以较好的抑制 DPP-IV的活性， 使体内 GLP-1水平更加稳定；

(2)本发明 DPP-IV抑制剂的效果好， 临床用量少， 节约成本；

(3)本发明 DPP-IV抑制剂在体内具有良好的安全性和耐受性 ，不良反应的发生率更加降低；

(4)本发明 DPP-IV抑制剂制备工艺简单， 药品纯度高、 收率高、 质量稳定， 易于进行大 规模工业生产。

以下通过体外药理实验进一步阐述本发明化合 物的有益效果， 但不应将此理解为本发明 化合物仅具有下列有益效果。

实验例 1 本发明化合物的体外药理活性

供试品： 本发明部分化合物， 自制， 其化学名称和结构式如前文所述。

实验方法： 反应液的制备 DPPIV-Glo™ 缓冲液需要提前融化， 冻干荧光素需要提前从 冰箱里拿出来放至室温。将 DPPIV-Glo™ 底物溶解到 110 μΐ 的水中涡旋混匀作为母液 (浓度为 lO mmol), 将荧光素放入盛有 50 mL DPPIV-Glo ^TM 缓冲液安瓿瓶中。 然后将 100 μΐ 含

DPPIV-Glo™ 底物的溶液与 50 mL含荧光素的 DPPIV-Glo ^TM 缓冲液混合得到反应液。反应液 需要在 -20 °C冰箱保存。

1、 荧光法检测对 DPP-IV的抑制作用： DPP-IV酶的测定中每孔总的体积为 25 μ1，包括 12 μΐ溶液 (66pM DPP-4 溶于 10 mmol 三

pH = 7.5)， 0.5 μΐ的化合物 (用 DMSO溶解)， 12.5 μΐ的反应液。 所有 DMSO 十倍稀释， 每个化合物需要稀释 8 个浓度。 试验前首先含 DPP-IV酶的溶液 RT中孵育 10 min, 然后再加入反应液孵育 30 min。 阴性 对照组中不加酶。 min后测定荧光信号， 所有的化合物需要测定两次。

2、 荧光法检测化合物对 DPP-8的抑制作用：

DPP-8酶的测定中每孔总的体积为 25 μΐ, 包括 12 μΐ溶液 (111.9pM DPP-8 溶于 10 mmol 三羟甲基氨基甲垸缓冲液， pH = 7.5)， 0.5 μΐ的化合物 (用 DMSO溶解)， 12.5 μΐ的反应液。 所 有的化合物在实验前需用 DMSO十倍稀释， 每个化合物需要稀释 8个浓度。 试验前首先含 DPP-8酶的溶液和化合物混合物在 RT中孵育 10 min, 然后再加入反应液孵育 30 min。 阴性 对照组中不加酶。 30 min后测定荧光信号， 所有的化合物需要测定两次。

3、 荧光法检测化合物对 DPP-9的抑制作用：

DPP-9酶的测定中每孔总的体积为 25 μΐ, 包括 12 μΐ溶液 (26pM DPP-9 溶于 10 mmol 三 羟甲基氨基甲垸缓冲液， pH = 7.5)， 0.5 μΐ的化合物 (用 DMSO溶解)， 12.5 μΐ的反应液。 所有 的化合物在实验前需用 DMSO十倍稀释,每个化合物需要稀释 8个浓度。试验前首先含 DPP-9 酶的溶液和化合物混合物在 RJ中孵育 10 min, 然后再加入反应液孵育 30 min。 阴性对照组 中不加酶。 30 min后测定荧光信号， 所有的化合物需要测定两次。

实验结果和结论：

表 1 本发明化合物的活性

烊口 ICso(nM)

IC ₅₀ (nM)

DPP-IV DPP-8 DPP-9

实施例 23化合物 22.9 > 100000 > 100000

实施例 25化合物 19.3 > 100000 > 100000

实施例 26化合物 56.9 > 100000 > 100000

实施例 29化合物 13.5 > 100000 > 100000

实施例 30化合物 7.9 〉100000 > 100000

实施例 31化合物 421.7 >100000 > 100000 由表 1 可见， 本发明化合物对 DPP-IV 均具有优异的抑制活性， 对 DPP-8、 DPP-9 在 ΙΟΟΟΟΟηΜ仍无抑制活性， 对 DPP-IV具有较高的选择性。 本发明化合物安全有效。

具体实施方式

以下通过实施例形式的具体实施方式， 对本发明的上述内容作进一步的详细说明。 但不 应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以 下实施例。 凡基于本发明上述内容所实现的技 术均属于本发明的范围。

实施例 1 fR)-2-f【7-(3-氨基哌啶小基 )-3-甲基 -2-氧代 -2,3-二氢咪唑并 i4,5-W吡啶 -1-基 1甲 基 1苯甲

(1) (/?)-1-(2-氯 -3-硝基吡啶 -4-基)哌啶 - -基叔丁基胺基甲酸酯

于干燥的反应瓶中加入乙醇 8 mL， 2,4-二氯 -3-硝基吡啶 579 mg (3.0 mmol)， /?-叔丁基哌啶 -3-基 -胺基甲酸酯 600 mg (3.0 mmol)， 三乙胺 0.63 mL， 室温搅拌 2小时， 反应液减压干燥， 析 出黄色固体， 得产物 1.1 g。

(2) ( )-1-[2- (甲胺基) -3-硝基吡啶 -4-基]哌啶 -3-基叔丁基胺基甲酸酯

干燥的反应瓶中， 加入 (i?)小 (2-氯 -3-硝基吡啶 -4-基)哌啶 -3-基叔丁基胺基甲酸酯 1.1 g (3.0 mmol), 溶于 10 mL丁醇中， 加入 27%的甲胺乙醇溶液 10 mL， 110 °C下搅拌 24小时， 反应液减 压干燥， 析出黄色固体， 得产物 1.0 g。

(3) (i?)-l-[3-氨基 -2- (甲胺基) P比啶 -4- 丁基胺基甲酸酯

干燥的反应瓶中，加入 ( ?)小[2- (甲胺基) -3-硝基吡啶 -4-基]哌啶 -3-基叔丁基胺基甲酸酯 1.0 g (3.0 mmol), 溶于 15 mL甲醇中， 室温下加入 10% Pd-C 0.09 g， 通入氢气， 搅拌 3小时， 反应 液过滤， 真空干燥， 通过柱层析纯化 (CH ₂ Cl ₂ :MeOH = 25: l)， 得红色固体 600 mg， 收率 65.5%。

(4) ( ?)-1-(3-甲基 -2-氧代 -2，3-二氢 -1H-咪唑并4，5-b]吡啶 -7-基)哌啶 -3-基叔丁基胺基甲酸酯

干燥的反应瓶中，加入三光气 489 mg (1.65 mmol), 0.83 mL三乙胺 6.0 mmol,溶于 50 mL 四氢呋喃中， -10 °C下， 加入 (/?)-1-[3-氨基 -2- (甲胺基)吡啶 -4-基]哌啶 -3-基叔丁基胺基甲酸酯 0. 5 g (1.5 mmol), 溶于 10 mL四氢呋喃中， 搅拌 0.5小时， 反应液用乙酸乙酯萃取， 用饱和 的碳酸钠溶液和浓盐水洗涤， 有机层用无水硫酸钠干燥， 柱层析纯化， 得白色粉末 500 mg， 收率 92.3%。

(5) (i?)-l-[l-(2-氰基苄基) -3-甲基 -2-氧代 -2，3-二氢 -1H-咪唑并 [4,5-6]吡啶 -7-基]哌啶 -3-基叔 丁基胺基甲酸酯

干燥的反应瓶中， 加入 (；？)小 (3-甲 S-2-氧代 -2，3-二氢 -1H-咪唑并 [4,5-6]吡啶 -7-基)哌啶 -3- 基叔丁基胺基甲酸酯 (500 mg， 1.44 mmol)， 溶 ¹ 于 2 mL DMF， -10 °C下滴入 2- (溴甲基)苯甲腈 282 mg (1.44 mmol), 碳酸钾 397 mg (2.88 mmol)， 室温下搅拌反应 1小时， 反应液用乙酸乙 酯萃取， 饱和氯化钠溶液洗涤， 有机层用无水硫酸钠干燥， 柱层析纯化 (石油醚:乙酸乙酯 = 1 :1)， 得白色粉末 200 mg， 收率 30.0%。

(6) (/?)-2-[[7-(3-氨基哌啶小基 )-3-甲基 -2-氧代 -2，3-二氢咪唑并 [4，5-b]吡啶小基]甲基]苯甲腈 三氟乙酸盐

干燥的反应瓶中， 加入 (i?)-l-[l-(2-氰基苄基) -3-甲基 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-咪唑并 [4,5-6]吡 啶 -7-基]哌啶 -3-基叔丁基胺基甲酸酯 160 mg (0.35 mmol)溶于 12 mL CH ₂ C1 ₂ , 0 °C滴入三氟醋酸 2.4 mL, 室温下搅拌 1小时， 反应液蒸干， 残渣用少量甲醇和乙醚溶解， 析出白色固体， 得产 物 1 10.0 mg， 收率 87.8%。

分子式： C _2Q H ₂ 2N ₆ 0 分子量： 362.43 质谱 (M+H): 363.2

'H-NMR(CDC1 ₃ -D ₂ 0, 600 MHz): δ 8.01 (d,lH), 7.67 (d,lH), 7.47 (dd,lH), 7.34 (dd,lH), 6.88 (d,lH), 6.79 (d,lH), 5.49 (s,2H), 3.53 (s,3H), 3.25 (m,2H), 2.70 (m,2H), 2.59 (m,lH ), 2.05 (m,lH ), 1.61(m,lH ) , 1.43 (m,lH ), 1.28 (m,lH ).

实施例 2 W)-2-i【7-(3-氨基哌啶 -1-基) -3-异丙基 -2-氧代 -2.3-二氢咪唑并 [4,5-W吡啶 -1-基 1 甲基 1苯甲腈 (化合物 21三氟乙酸盐的制备

根据上述的反应路线， 制备题述化合物， 具体的实验步骤和条件参见实施例 1 , 得到产物 130 mg， 收率 51.4%。

分子式： C ₂₂ H ₂₆ N ₆ 0 分子量： 390.48 质谱 (M+H): 391.2

'H-NMR^-DMSO- D ₂ 0， 600 MHz): 68.03 (d， IH), 7.88 (d, IH), 7.62 (t, IH), 7.48 (t, IH), 6.95 (d， IH), 6.92 (d, I H), 5.44 (d, IH), 5.35 (d, IH), 4.74 (m, 1H)， 3.15 (d， IH), 2.93 (s, 1H)， 2.82 (d, IH), 2.65 (d, 1H)， 2.53 (m， IH), 1.95 (d， 1H),1.65 (d, IH), 1.51 (d, 6H), 1.30 (m, 2H).

实施例 3 W)-l-(2-氟苄基 )-7-G-氨基哌啶 -1-基 )-3-甲基 -I -咪唑并〖4,5-W吡啶 -2(3 -酮 (化合

(1)-(4)同化合物 1的制备实施例中的 (1)-(4)。

(5) (i?)-l-[l_(2-氟苄基 )-3-甲基 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-咪唑并 [4，5-b]吡啶 -7-基]哌啶 -3-基叔丁 基胺基甲酸酯

操作参考实施例 1 中的 (5)， 投 ( ?)-1-(3-甲基 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-咪唑并 [4，5-b]吡啶 -7-基) 哌啶 -3-基叔丁基胺基甲酸酯 347 mg (1 mmol), 2- (溴甲基)苯甲腈 144 mg (1 mmol),碳酸钾 276 mg (2 mmol)。 得产物 230 mg， 收率 50.5%。

(6) (/?)小(2-氟苄基 )-7-(3-氨基哌啶 -1-基) -3-甲基 -1H-咪唑并 [4，5- 吡啶 -2(3H)-酮三氟乙酸

±卜 )=0 CF3COOH

、

操作参考实施例 1中的 6, 投 (/?)-1-[1-(2-氟苄基 )-3-甲基 -2-氧代 -2，3-二氢 -1H-咪唑并 [4,5-6] 吡啶 -7-基]哌啶 -3-基叔丁基胺基甲酸酯 200 mg(0.44 mmol)， 三氟醋酸 2.4 mL， 得产物 100 m _g ， 收率 64.10 %。

分子式： C ₁₉ H ₂₂ FN ₅ 0 分子量： 355.41 质谱 (M+H): 356.2

'H-NMR^-DMSO- D ₂ 0, 600 MHz): δ 7.99 (d, IH), 7.31 (d, IH), 7.21 (t, IH), 7.08 (t, IH), 6.91 (d, IH), 6.87 (s, IH), 5.29 (d, 1H)， 5.22 (d， IH), 3.40 (s, 3H)， 3.20 (d, IH), 3.02 (s, IH), 2.84 (d, 1H)， 2.67 (s, IH), 2.53 (s, IH), 1.98 (s, IH), 1.67 (s, IH), 1.34 (s, 2H).

实施例 4 ( -1-(2,5-二氟苄基 V7-(3-氨基哌啶 -1-基 3-甲基 -lif-咪唑并 i4,5-W吡啶 -2(3^-酮 f化合物 4〗三氟乙酸盐的制备

(l)-(4)同化合物 1的制备实施例中的 (l)-(4)。

(5) ( ?)-1-[1-(2，5-二氟苄基) -3-甲基 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-咪唑并 [4,5-6]吡啶 -7-基]哌啶 -3-基 胺基甲酸叔丁基酯

操作参考实施例 1 中的 (5), 投 (i?)-l-(3-甲基 -2-氧代 -2，3-二氢 -1H-咪唑并 [4,5-6]吡啶 -7-基) 哌啶 -3-基胺基甲酸叔丁基酯 347 mg (1.0 mmol)， 2,5-二氟苄基溴 0.14 mL (1.1 mmol)， 碳酸钾 276 mg (2.0 mmol)， 得产物 273 mg， 收率 57.7%。

(6) 小 (2,5-二氟苄基) -7-(3-氨基哌啶小基 )-3-甲基 -IH-咪唑并 [4，5-b]吡啶 -2(3H)-酮三氟乙 酸盐

操作参考实施例 1中的（6)， 投 (/?)-1-[1-(2,5-二氟苄基) -3-甲基 -2-氧代 -2，3-二氢 -1H-咪唑并

[4,5-b]吡啶 -7-基]哌啶 -3-基胺基甲酸叔丁基酯 264 mg (0.558 mmol), 三氟醋酸 3.83mL， 得产物 161 mg, 收率 77.4%。

分子式： C ₁₉ H ₂₁ F ₂ N ₅ 0 分子量： 373.4 质谱 (M+H): 374.2

lH-NMR(i <5-DMSO- D ₂ 0, 600 MHz): 58.00 (s, IH), 7.28 (m, IH), 7.16 (m, IH), 6.92 (d, 1H)， 6.79 (s, IH), 5.28 (d, IH), 5.20 (d, IH), 3.38 (s, 3H), 3.20 (d， IH), 3.04 (s, IH), 2.84 (d， IH), 2.68 (s, IH), 2.58 (s, IH), 1.33 (m, 2H), 1.67 (d, IH), 1.98 (d, IH).

实施例 5 W)- 2-氯苄基 )-7-0-氨基哌啶 -1-基) -3-甲基 - -咪唑并 14,5-W吡啶 -2(3^)-酮 (化合物

(1)-(4)同化合物 1的制备实施例中的 (1)-(4)。

(5) (/?)-1-[1-(2-氯苄基 )-3-甲基 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-咪唑并 [4,5-6]吡啶 -7-基]哌啶 -3-基胺基 甲酸叔丁基酯

具体操作参考实施例 1中的 (5),投 (i?)-l-(3-甲基 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-咪唑并 [4，5-b]吡啶 -7- 基)哌啶 -3-基胺基甲酸叔丁基酯 347 mg (1.0 mmol), 2-氯苄基氯 0.14 mL (1.1 mmol),柱层析 (乙 酸乙酯： 石油醚 = 1:2)纯化， 得产物 165 mg， 收率 35.0%。

(6) (/?)-1-(2-氯苄基 )-7-(3-氨基哌啶 -1-基) -3-甲基 -1H-咪唑并 [4，5-6]吡啶 -2(3H)-酮三氟乙酸

±卜

具体操作参考实施例 1中的 (6)， 投 (i?)-l-[l-(2-氯苄基 )-3-甲基 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-咪唑并 [4,5-b]吡啶 -7-基]哌啶 -3-基胺基甲酸叔丁基酯 161 mg (0.342 mmol), 2.4 mL三氟乙酸，得产物 100 mg, 收率 60.2 %。

分子式： C _I9 H ₂₂ C1N ₅ 0 分子量： 371.86 质谱 (M+H): 372.2

¹ H-NMR(c ₆ -DMSO-D ₂ 0, 600 MHz): 58.03 (d， IH), 7.52 (d, IH), 7.32 (t, IH), 7.24 (t, IH), 6.95 (d, IH), 6.73 (d, IH), 5.31 (d， IH), 5.17 (d, IH), 3.41 (s, 3H), 3.11 (d, 1H)， 2.82 (s, IH), 2.74 (d, IH), 2.65 (t, IH), 2.51 (s, 1H)， 1.91 (d, IH), 1.55 (d， IH), 1.30 (d, IH), 1.13 (d, IH).

实施例 6 (R i3-甲基 -7-【3- (甲基胺基)哌啶 -1-基 1-2-氧代 -2,3-二氢咪唑并 i4,5-W吡啶 -1- 基 1甲基 1苯甲腈 ί化合物 6)三氟乙酸盐的制备

(l)-(4)同化合物 1的制备实施例中的 (l)-(4)。

(5) (i?)-l-[l-(2-氰基苄基) -3-甲基 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-咪唑并 [4，5-b]吡啶 -7-基]哌啶 -3-基胺 基甲酸叔丁基酯

具体操作参考实施例 1中的 (5)，投 (/2)-1-(3-甲基 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-咪唑并 [4，5-b]吡啶 -7- 基)哌啶 -3-基胺基甲酸叔丁基酯 694 mg (2 mmol), 2- (溴甲基)苯腈 470 mg (2.4 mmol), 得粗产 物 830 mg， 直接用于下一步反应。

(6) (7?)-1-[1-(2-氰基苄基) -3-甲基 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-咪唑并 [4，5-6]吡啶 -7-基]哌啶 -3-基 (甲基)胺基甲酸叔丁基酯

干燥的反应瓶中， 将 ( )-1-[1-(2-氰基苄基) -3-甲基 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-咪唑并 [4,5-6]吡啶 -7-基]哌啶 -3-基胺基甲酸叔丁基酯 831.6 mg (1.8 mmol)溶于 8 mL DMF，温度为 0 °C加入 60% 的氢化钠 86 mg (2.16 mmol), 室温搅拌 30 min， 滴力卩 0.12 mL C I (1.89 mmol), 室温搅拌 4 小时， 过量的 NaH缓慢加水， 淬灭， 反应液用乙酸乙酯萃取， 有机层分别用水和盐水洗涤， 硫酸钠干燥， 柱层析 (石油醚:乙酸乙酯 =2: 1)纯化， 得产物 0.25 g， 收率 29.0%。

(7) ( ?)-2-[[3-甲基 -7-[3- (甲基胺基)哌啶小基】 -2-氧代 -2，3-二氢咪唑并 [4，5-b]吡啶 -1-基]甲基] 苯甲腈三氟乙酸盐

具体操作参考实施例 1中的 (6)， 投 (/?)-1-[1-(2-氰基苄基) -3-甲基 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-咪唑 并 [4,5-6]吡啶 -7-基]哌啶 -3-基 (甲基)胺基甲酸叔丁基酯 247.5 mg (0.52 mmol), 2 mL三氟乙酸， 得产物 80 mg， 收率 31.3%。

分子式： C _2l H ₂₄ N ₆ 0 分子量： 376.45 质谱 (M+H): 377.2

'H-NMR(i/ ₆ -DMSO- D ₂ 0， 600 MHz): δ 8.04 (d, IH), 7.72 (d, IH), 7.51 (t, 1H)， 7.38 (dd, IH), 6.94 (d, IH), 6.81 (d, 1H)， 5.52 (q, 2H), 3.56 (s， 3H), 3.16 (d, 1H)， 2.82 (s， 3H), 2.81 (d, IH), 2.60 (m,lH), 2.50 (s， 3H), 2.16 (m, IH), 1.72 (m, IH), 1.49 (m, 2H).

实施例 7 W)-2-【〖7-(3-氨基哌啶小基 二甲基 -2-氧代 -2J-二氢吡咯 13,2-W吡啶 -1-基 1 甲基 1

(1) ( ?)-叔丁基 2-氯 -3-硝基吡啶 -4-基)哌啶 -3-基氨基甲酸酯

操作参考实施例 1中的 (1)。

(2) (7 -叔丁基 1-(3-氨基 -2-氯吡啶 -4- -3-基氨基甲酸酯

干燥的反应瓶中，加入 (i?)-l-(2-氯 -3-硝基吡啶 -4-基)哌啶 -3-基叔丁基胺基甲酸酯 2.0 g (5.6 mmol), 锌粉 3.6 g (56 mmol), 氯化铵 2.97 g (56 mmol), 溶于甲醇和四氢呋喃溶液 (V:V = 1 :1) 40 mL, 室温下搅拌 5小时， 抽滤， 甲醇洗涤， 滤液浓缩， 柱层析纯化 (10% -25%的乙酸乙 酯 /石油醚洗脱)， 得白色固体 1.4 g， 收率 78.0%

(3) (i?)-l-(2-氯 -3-甲基丙烯酰胺吡啶 -4-基)哌啶 -3-基叔丁基胺基甲酸酯

干燥的反应瓶中， 加入 2-甲基丙烯酸 480mg(5.6mmol)， 溶于 10 mL Ν,Ν-二甲基乙酰胺 中， 0 C滴入 S0C1 ₂ 658 mg (5.6 ol)， 搅拌 0.5小时， 加入 (/?)小(3-氨基 -2-氯吡啶 -4-基)哌 啶 -3-基叔丁基胺基甲酸酯 1.4g(4.37mmol)， 搅拌过夜， 加入水 30mL， 乙酸乙酯 30mLx3 萃取， 有机层用盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 柱层析纯化 (石油醚 /乙酸乙酯)， 得固体 1.3 g 收率 77.0%

(4) (/?)-1-(3,3-二甲基 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吡咯并 [3,2-6]吡啶 -7-基)哌啶 -3-基叔丁基胺基 甲酸酯

干燥的反应瓶中，加入 (/?)-1-(2-氯 -3-甲基丙烯酰胺吡啶 -4-基)喊啶 -3-基叔丁基胺基甲酸酯 1.3 g (3 mmol),二乙酰氧基钯 56 mg (0.3 mmol),溴代四丁基铵 8.5 mg (2.5 mmol), 甲酸钠 173 mg (3 mmol), 溶于 20mLDMF， 通入氮气， 80 °C反应过夜， 加入水和乙酸乙酯萃取， 有机 层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯 化 (石油醚 /乙酸乙酯)，得固体 250 mg，收率 23.1%

(5) (i?)-l-[l-(2-氰基苄基) -3,3-二甲基 -2-氧代 -23-二氢 -1H-吡咯 [3,2-6]吡啶 -7-基]哌啶 -3-基 叔丁基胺基甲酸酯

操作参考实施例 1中的 (5)，投 (/?)-1-(3，3-二甲基 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吡咯并 [3,2-b]吡啶 -7- 基)哌啶 -3-基叔丁基胺基甲酸酯 250 mg (0.69 mmol), 2- (溴甲基)苯甲腈 161 mg (0.83 mmol), 碳酸钾 191 mg (1.4 mmol), 得产物 140 mg， 收率 42 %。

(6) (i?)-2-[[7-(3-氨基哌啶小基 )-3，3-二甲基 -2-氧代 -2,3-二氢吡咯 [3,2-6]吡啶小基]甲基]苯甲腈 三氟乙酸盐

操作参考实施例 1中的 (6)， 投 (i?)-l-[l-(2-氰基苄基) -3，3-二甲基 -2-氧代 -2，3-二氢 -1H-吡咯 [3,2-b]吡啶 -7-基]哌啶 -3-基叔丁基胺基甲酸酯 140 mg (0.29 mmol),三氟醋酸 2.4 mL，得产物 95 mg, 收率 66.9%。

分子式： C ₂₂ H ₂₅ N ₅ 0 分子量： 375.47 质谱 (M+H): 376.3

'H-NMRC^-DMSO- D ₂ 0, 600 MHz): δ 8.20 (d, IH), 7.90 (d, IH), 7.62 (t, IH), 7.47 (t, IH), 7.16 (d, IH), 6.98 (d, IH), 5.37 (d, IH), 5.27 (d, IH), 3.06 (s， IH), 2.76 (d, 2H), 2.52 (s, IH), 1.93 (d, 1H)， 1.63 (d, IH), 1.37 (s， 6H)， 1.24 (t, 2H).

实施例 8 (R)-4-【|7-f3-氨基哌啶小基 )-3-甲基 -2-氧代 二氢吡咯【4,5-W吡啶 -1-基 1甲基 1 苯甲腈 ί化合物 8)三氟乙酸盐的制备

(l)-(4)同化合物 1的制备实施例中的 (l)-(4)。

(5) (i?)-l-[l-(4-氰基苄基) -3-甲基 -2-氧代 -2，3-二氢 -1H-咪唑并 [4,5-6]吡啶 -7-基]哌啶 -3-基胺 基甲酸叔丁基酯

具体操作参考实施例 1中的 (5)，投 (/?)-1-(3-甲基 -2-氧代 -2，3-二氢 -1H-咪唑并 [4,5-6]吡啶 -7- 基)哌啶 -3-基胺基甲酸叔丁基酯 347 mg (1 mmol), 4- (溴甲基)苯腈 235 mg (1.2 mmol), 柱层析 得产物 350 mg， 收率 75.6%。

(6) (W)-4-[[7-(3-氨基哌啶 -1-基) -3-甲基 -2-氧代 -2,3-二氢吡咯 [4,5-6]吡啶 -1-基]甲基]苯甲腈 三氟乙酸盐

操作参考实施例 1中的 (6)， 投 (/?)-1-[1-(4-氰基苄基) -3-甲基 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-咪唑并 [4,5-b]吡啶 -7-基]哌啶 -3-基胺基甲酸叔丁基酯 348 mg (0.75 mmol)， 三氟醋酸 2.0 mL， 得产物 270 mg, 收率 99%。

分子式： C _2G H ₂₂ N ₆ 0 分子量： 362.43 质谱 (M+H): 363.2

'H-NMR^-DMSO- D ₂ 0， 600 MHz): 8.00 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 6.91 (d, 1H), 5.30 (d， 1H)， 5.22 (d, 1H)， 3.38 (s, 3H), 3.16 (d， 1H), 3.04 (m, 1H), 2.87 (d, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.65 (m, 1H)， 1.35 (m， 2H).

实施例 9 (R 3-i【7-(3-氨基哌啶 -1-基 1-3-甲基 -2-氧代 -2,3-二氢吡咯 i4,5-W吡啶 -1-基 1甲基 1 苯甲腈 (化合物 9)三氟乙酸盐的制备

(l)-(4)同化合物 1的制备实施例中的 (l)-(4)。 (5) (i?)-l-[l -(3-氰基苄基) -3-甲基 -2-氧代 -2，3-二氢 -IH-咪唑并 [4,5-6]吡啶 -7-基]哌啶 -3-基胺 基甲酸叔丁基酯

具体操作参考实施例 1中的 (5)，投 ( )-1-(3-甲基 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-咪唑并 [4,5-6]吡啶 -7- 基)哌啶 -3-基胺基甲酸叔丁基酯 347 mg (l mmol)， 3- (溴甲基)苯腈 235 mg (1.2 mmol), 柱层析 得产物 292 mg， 收率 63.2%。

(6) ( ?)-3-[[7-(3-氨基哌啶 -1-基) -3-甲基 -2-氧代 -2，3-二氢吡咯 [4，5-b]吡啶 -1-基]甲基]苯甲腈 三氟乙酸盐

操作参考实施例 1中的 (6)， 投 ( ?)-1-[1-(3-氰基苄基) -3-甲基 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-咪唑并

[4,5-6]吡啶 -7-基]哌啶 -3-基胺基甲酸叔丁基酯 290 mg (0.63 mmol), 三氟醋酸 1.0 mL， 得产物 150 mg, 收率 50 %。

分子式： C _2Q H ₂₂ N ₆ 0 分子量： 362.43 质谱 (M+H): 363.2

1H-NMR(i/ ₆ -DMSO- D ₂ 0, 600 MHz): δ 8.01 (d, IH), 7.72 (d, IH), 7.68 (s, IH), 7.53 (t, IH), 7.48 (d, IH), 6.92 (d, IH), 5.25 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.22 (d， IH), 3.15 (m, IH), 2.85 (d, IH), 2.70 (m, IH), 2.60 (m, 1H)， 1.99 (m, IH), 1.66 (m, IH), 1.36 (m, 2H).

实施例 10 (R)-2-i【7-f3-氨基哌啶 -1-基) -3-甲基 -2-氧代 -2,3-二氢咪唑【4,5-W吡啶 -1-基 1甲 基 1-5-氯苯甲腈 ί化合物 10)三氟乙酸盐的制备

2- 甲基) -5-氯苯甲腈

将 5-氯 -2-甲基苯甲腈 （3.02 g, 20 mmol)溶解于 70 mL四氯化碳中， 加入 NBS (N-溴代 琥珀酰亚胺）（3.916 g, 22 mmol)和 BPO (过氧苯甲酰）（0.194 g) ，回流 4 小时，将热溶液过滤， 把滤液旋干后溶解于 20 mL氯仿中， 用饱和碳酸钠、 水洗涤， Na ₂ S0 ₄ 干燥， 旋干， 石油醚柱 层析得到白色固体 3.532 g, 收率 77.1%。

(1)-(4)同化合物 1的制备实施例中的 (1)-(4)。

(5) ( ?)-1-[1-(4-氯 -2-氰基苄基) -3-甲基 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-咪唑并 [4,5-6]吡啶 -7-基]哌啶 -3-基胺基甲酸叔丁基酯

具体操作参考实施例 1中的 (5)，投 (i?)-l-(3-甲基 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-咪唑并 [4,5-b]吡啶 -7- 基)哌啶 -3-基胺基甲酸叔丁基酯 347 mg (l mmol), 2- (溴甲基) -5-氯苯甲腈 251 mg (l .l mmol), 柱层析得产物 300 mg, 收率 60.5%。

(6) (i?)-2-[[7-(3-氨基哌啶小基 )-3-甲基 -2-氧代 -2，3-二氢咪唑 [4,5-6]吡啶小基]甲基] -5-氯苯甲腈 三氟乙酸盐

操作参考实施例 1中的 (6)， 投 (i?)-l-[l-(4-氯 -2-氰基苄基) -3-甲基 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-咪唑 并 [4，5- 吡啶 -7-基]哌啶 -3-基胺基甲酸叔丁基酯 300 mg (0.605 mmol),三氟醋酸 4.15 mL,得产 物 1 12 mg, 收率 36.2 %。

分子式： C _2Q H ₂₁ C1N ₆ 0 分子量： 396.87 质谱 (M+H): 397.2

'H-NMR(^-DMS0- D ₂ 0， 600 MHz): ^8.05 (d, IH), 8.04 (d, IH), 7.67 (dd, IH), 7.07 (d, IH), 6.98 (d, IH), 5.43 (d, IH), 5.34 (d, IH), 3.38 (s， 3H), 3.18 (d， IH), 3.01 (m, IH), 2.86 (d, 1H)， 2.70 (m, IH), 2.60 (m, IH), 1.97 (m, IH), 1.70 (m, IH), 1.35 (m, 2H).

实施例 11 W)-2-〖〖7-(3-氨基哌啶 -1-基 )-2-氧代 -噁唑〖S,4-W吡啶 -1(2 基 1甲基〗苯甲腈 (化 合物 11)三氟乙酸盐的制备

oc

(1) 4-氯 -3-硝基吡啶 -2-醇

将 3-硝基吡啶 -2,4-二醇 （1.56 g, 10 mmol) 溶解于 10 mL MeOH， 加入异丙胺 （2.14 mL, 25 mmol), 加热到 50 °C反应 2小时， 旋去溶剂，溶解于 POCl ₃ (6 mL)， 室温下继续搅拌 36 小 时， 倒入冷水中， 过滤得到固体， 真空干燥得到浅黄色固体 1.2 g， 收率 69%。

(2) (/?)-1-(2-羟基 -3-硝基吡啶 -4-基)哌啶 -3-基叔丁基胺基甲酸酯

操作参考实施例 1中的 (1)， 投 4-氯 -3-硝基吡啶 -2-醇 1.2 g (6.89 mmol)， i?-叔丁基哌啶 -3- 基 -胺基甲酸酯 1.6 g (8.0 mmol), 得产物 1.7 g， 收率 72.9%。

(3) (if)小 (2-轻基 -3-氨基吡啶 -4-基)哌啶 -3-基叔丁基胺基甲酸酯

将 (/2)-1-(2-羟基 -3-硝基吡啶 -4-基)哌啶 -3-基叔丁基胺基甲酸酯 (0.676 g, 2 mmol), 锌粉 (1.3 g, 20 mmol)、 N¾C1 (1.06 g, 20 mmol) 混合在 MeOH 和 THF (20 mL, V:V = 1 :1)中， 室 温搅拌过夜， 过滤， 用 MeOH洗滤饼， 滤液旋干， 柱层析 （CH ₂ Cl _2: MeOH = 20:l)， 得固体 320 mg, 收率 52%。

(4) ( ?)-1 -(2-氧代 -1,2-二氢噁唑) [5,4-6]吡啶 -7-基哌啶 -3叔丁基胺基甲酸酯

操作参考实施例 1 中的 (4)， 投 (i?)-l-(2-羟基 -3-氨基吡啶 -4-基)哌啶 -3-基叔丁基胺基甲酸 酯 320mg(1.04画 ol)， 三光气 0.339 g (1.14 mmol)， 得产物 300mg， 收率 86.4%。

(5) (i?)-l-[l-(2-氰基苄基) -2-氧代 -1,2-二氢噁唑] [5，4-b]吡啶 -7-基哌啶 -3叔丁基胺基甲酸酯

操作参考实施例 1中的 (5)， 投 (?)-1-(2-氧代 -1，2-二氢噁唑) [5,4-6]吡啶 -7-基哌啶 -3叔丁基胺 基甲酸酯 300mg(0.89mmol), 邻氰基苄溴 192 mg (0.98 mmol), 得产物 220mg， 产率 54.9%。

(6)(i?)-2-[[7-(3-氨基哌啶小基 )-2-氧代 -噁唑 [5，4-6]吡啶 -1(2H)-基]甲基]苯甲腈三氟乙酸盐

操作参考实施例 1中的 (6)， 投 ( ?)-1-[1-(2氰基苄基) -2-氧代 -1,2-二氢噁唑] [5,4- 吡啶 -7-基 哌啶 -3叔丁基胺基甲酸酯 220mg(0.489mmol)， 三氟乙酸 4mL， 得产物 160mg， 收率 70.6%。 分子式： C ₁₉ H _l9 N ₅ 0 ₂ 分子量： 349.39 质谱 (M+H): 350.2

'H-NMRC^-DMSO- D ₂ 0, 600 MHz): δ 8.01 (d, IH), 7.89 (d, IH), 7.69 (t, 1H)， 7.53 (t， IH), 7.40 (d， IH), 7.13 (d, IH), 5.41 (d, IH), 5.30 (d, IH), 3.25 (d, IH), 3.05 (m， IH), 2.93 (d， IH), 2.77 (m, 1 H)， 2.65 (m, 1 H), 1.95 (m， 1 H), 1.66 (m， 1 H), 1.46- 1.26 (m， 2H).

实施例 12 W)-2-if7-(3-氨基吡咯烷 -1-基) -3-甲基 -2-氧代 -2J-二氢 -IH-咪唑并 W,5-W吡啶 -1-基 1甲基〗苯甲腈 ί化合物 12)三氟乙酸盐的制备

(1) ( ?)小(2-氯 -3-硝基吡啶 -4-基)吡咯烷 -3-基叔丁基胺基甲酸酯

操作参考实施例 1中的 (1)， 投 2,4-二氯 -3-硝基吡啶 960 mg (5 mmol)， /?-叔丁基吡咯烷 -3- 基 -胺基甲酸酯 931 mg (5 mmol), 得产物 1.55 g， 收率 91.2%。

(2) (/?)-1-(2-甲胺 -3-硝基吡啶 -4-基)吡咯垸 -3-基叔丁基胺基甲酸酯

操作参考实施例 1中的 (2)， 投 (7?)-1-(2-氯 -3-硝基吡啶 -4-基)比咯垸 -3-基叔丁基胺基甲酸酯 1550 mg (4.52 mmol), 甲胺醇溶液 15 mL， 得产物 1.30 g， 收率 85.0%。

(3) (i?)-l-(2-甲胺 -3-氨基吡啶 -4-基)吡咯烷 -3-基叔丁基胺基甲酸酯

操作参考实施例 1中的 (3)， 投 ( )-1-(2-甲胺 -3-硝基吡啶 -4-基)吡咯烷 -3-基叔丁基胺基甲酸 酉旨 1.30 g (3.86 mmol), 10% Pd-C 130 mg， 得产物 0.91 g， 收率 76.8%。

(4) (/?)-1-(3-甲基 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-咪唑并 [4,5-ί>]吡啶 -7-基)吡咯烷 -3-基叔丁基胺基甲酸酯

操作参考实施例 1中的 (4)， 投 (/?)-1-(2-甲胺 -3-氨基吡啶 -4-基)吡咯垸 -3-基叔丁基胺基甲酸 酯 0.91 g (2.96 mmol), 三光气 879 mg (2.96 mmol)， 得产物 0.89 g, 收率 90·3%。

(5) ( ?)-1-[1-(2-氰基苄基) -3-甲基 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-咪唑并 [4,5-W吡啶 -7-基]吡咯'烷 -3-基 叔丁基胺基甲酸酯

操作参考实施例 1中的 (5)， 投 (i?)-l-(3-甲基 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-咪唑并 [4,5-b]吡啶 -7-基) 吡咯垸 -3-基叔丁基胺基甲酸酯 0.89 g (2.67 mmol), 邻氰基苄溴 523 mg (2.67 mmol), 得产物 600 mg, 收率 50.2%。

(6) (/?)-2-[[7-(3-氨基吡咯烷 -1-基) -3-甲基 -2-氧代 -2，3-二氢咪唑并 [4,5-b]吡啶小基]甲基]苯甲腈 三氟乙酸盐

操作参考实施例 1中的 (6)， 投 ( )-1-[1-(2-氰基苄基) -3-甲基 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-咪唑并

[4,5-6]吡啶 -7-基]吡咯垸 -3-基叔丁基胺基甲酸酯 600 mg (1.34 mmol)， 三氟乙酸 5 mL， 得产物 360 mg, 收率 77.2%。

分子式： C ₁₉ H _2G N ₆ 0 分子量： 348.40 质谱 (M+H): 349.2

'H-NMR(D ₂ 0, 400 MHz): δ 7.86 (d， IH), 7.66 (d, IH), 7.46 (t, IH), 7.33 (t， IH), 7.09 (d, IH), 6.86(d, 1H)， 5.42 (d, IH), 5.38 (d， 1H)， 3.84 (d, IH), 3.37 (m, IH), 3.32 (s， 3H), 3.12 (m, IH), 3.03 (m, IH), 2.94 (m， IH), 2.26 (m, IH), 1.82 (m, IH).

实施例 13 W)-2-【i7-i3-氨基哌啶小基 )-3-甲基 -2-硫代 -2J-二氢咪唑并 吡啶 -1-基 I 甲基 1苯甲腈 (化合物 13〗三氟乙酸盐的制备

(l)-(3)同化合物 1的制备实施例中的 (l)-(3)。

(4) (/?)-1-(3-甲基 -2-硫代 -2,3-二氢 -1H-咪唑并 [4,5-6]吡啶 -7-基)哌啶 -3-基胺基甲酸叔丁基酯

将 CS ₂ (167 mg, 2.2 mmol)和 1 N NaOH (0.22 mL, 2.2 mmol)溶于 EtOH (3 mL)， 加入 (i?)-l-[3-氨基 -2- (甲胺基)吡啶 -4-基]哌啶 -3-基叔丁基胺基甲酸酯 （321 mg, 1.0 mmol), 在 50 °C 下搅拌 2天， 加入 EA稀释， 依次用 N C1、 H ₂ 0、 食盐水洗涤， 有机相用 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 旋干 得产品 320 mg 白色固体， 收率 88%。

(5) ( )-1-[1-(2-氰基苄基) -3-甲基 -2-硫代 -2,3-二氢 -1H-咪唑并 [4，5-b]吡啶 -7-基]哌啶 -3-基 叔丁基胺基甲酸酯

具体操作参考实施例 1中的 (5)，投 (/?)小 (3-甲基 -2-硫代 -2,3-二氢 -1H-咪唑并 [4,5-6]吡啶 -7- 基)哌啶 -3-基胺基甲酸叔丁基酯 160 mg (0.44 mmol), 邻氰基苄溴 95 mg (0.48 mmol), 柱层析 得产物白色固体 150 mg， 收率 71.0 %。

(6) (/?)-2-[[7-(3-氨基哌啶小基 )-3-甲基 -2-硫代 -2,3-二氢咪唑并 [4,5-6]吡啶 -1-基]甲基]苯甲腈 三氟乙酸盐

操作参考实施例 1中的 (6), 投 (/?)-1-[1-(2-氰基苄基) -3-甲基 -2-硫代 -2,3-二氢 -1H-咪唑并 [4,5- 吡啶 -7-基]哌啶 -3-基叔丁基胺基甲酸酯 150 mg (0.31 mmol),三氟醋酸 1.8 mL,得产物 102 mg, 收率 86.0%。

分子式： C _2Q ¾ ₂ N ₆ S 分子量： 378.49 质谱 (M+H): 379.2

'H-NMR( D ₂ 0, 400 MHz): δ 7.79 (d， IH), 7.50 (m, 2H), 7.43 (d, IH), 7.30 (t, IH), 6.71 (d, IH), 4.65 (m, IH), 4.38 (s, 2H), 4.23 (m, 1H)， 3.73 (m, IH), 3.60 (s, 3H), 3.50 (m， IH), 3.39 (m, IH), 2.09 (m， IH), 1.83 (m, IH), 1.66 (m, 2H).

实施例 14 2-l【7-il,4-髙哌嗪小基) -3-甲基 -2-氧代 -2,3-二氢 咪唑并【4,5-W吡啶 -1-基 1 甲基 1苯甲腈 ί化合物 141三氟乙酸盐的制备

(1) 1-(2-氯 -3-硝基吡啶 -4-基) -1，4-高哌嗪

具体操作参考实施例 1中的 (1)，投 2，4-二氯 -3-硝基吡啶 3.072 g (16.0 mmol),高哌嗪 1.75 g (17.5 mmol), 得产物 2.873 g， 收率 70,1 %。

(2) 4-(2-氯 -3-硝基吡啶 -4-基) -1,4-高哌 丁基甲酸酯

将 1 -(2-氯 -3-硝基吡啶 -4-基) -1,4-高哌嗪 (2.873 g, 11.223 mmol), Boc ₂ 0 (2.93 mL, 13.441 mmol)和三乙胺 (3.13 mL， 22.483 mmol)溶于乙腈 /水 (1 :1)110 mL， 室温下继续搅拌 3小时， 加 入 CH ₂ C1 ₂ 和水， 分出有机相， 水相用 CH ₂ C1 ₂ 萃取， 合并有机相， 用饱和食盐水洗， 用无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 浓缩得到粗品， 黄色周体 4.484 g。

(3) 4-(2-甲胺基 -3-硝基吡啶 -4-基) -1,4-高哌嗪 -1-基叔丁基甲酸酯

具体操作参考实施例 1中的 (2)，投 4-(2-氯 -3-硝基吡啶 -4-基) -1,4-高哌嗪 -1-基叔丁基甲酸酉! 3.965 g (11.138 mmol), 27%甲胺醇溶液 6.279 g， 得粗产物 4.07 g。

(4) 4-(2-甲胺基 -3-氨基吡啶 -4-基) -1，4-高哌嗪 -1-基叔丁基甲酸酯

具体操作参考实施例 1中的 (3)，投 4-(2-甲胺基 -3-硝基吡啶 -4-基) -1,4-高哌嗪 -1-基叔丁基甲 酸酯 (3.558 g， 10.138 mmol), 10% Pd-C 0.356 g， 得粗产物 3.614 g。

(5) 4-(3-甲基 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-咪 -6]吡啶 -7-基) -1,4-高哌嗪 -1-基叔丁基甲酸酯

具体操作参考实施例 1中的 (4)，投 4-(2-甲胺基 -3-氨基吡啶 -4-基) -1，4-高哌嗪 -1-基叔丁基甲 酸酯 (3.185 g， 9.922 mmol), 三光气 (3.238 g， 10.913 mmol), 三乙胺 (5.52 mL, 39.651 mmol), 柱 层析 （CH ₂ C1 ₂ : MeOH = 30:1)得产物 0.505 g, 收率 14.7%。

(6) 4-[l-(2-氰基苄基) -3-甲基 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-咪唑并 [4,5-6]吡啶 -7-基] -1,4-高哌嗪 -1- 基叔丁基甲酸酯

具体操作参考实施例 1中的 (5)， 投 4-(3-甲基 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-咪唑并 [4,5-6]吡啶 -7- 基) -1,4-高哌嗪 -1-基叔丁基甲酸酯 (0.505 g， 1.455 mmol), 2- (溴甲基)苯甲腈 (0.284 g， 1.456 mmol),碳酸钾 (0.402 g, 2.913 mmol),柱层析 （EA: CH ₂ C1 ₂ = 1 :1),得产物 0.287 g，收率 42.7%。

(7) 2-[[7-(l,4-高哌嗪小基) -3-甲基 -2-氧代 -2，3-二氢 -IH-咪唑并 [4,5-6]吡啶 -1-基]甲基]苯甲腈 三氟乙酸盐

具体操作参考实施例 1中的 (6)， 投 4-[1-(2-氰基苄基) -3-甲基 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-咪唑并 [4,5-6]吡啶 -7-基] -1,4-高哌嗪小基叔丁基甲酸酯 (0.285 g， 0.618 匪 ol)， 三氟乙酸 4 mL， 得产 物 0.238 g， 收率 80.9%。

分子式： C _2G H ₂₂ N ₆ 0 分子量： 362.43 质谱 (M+H): 363.2

1H-NMR(i/ ₆ -DMSO-D ₂ 0， 400 MHz): 68.00 (1H， d)， 7.88 (1H， d), 7.60 (IH, t), 7.47 (IH, t), 7.07 (IH, d), 7.01 (IH, d), 5.41 (2H, s)， 3.37 (3H, s)， 3.23-3.21 (m, 2H)， 3.18-3.15 (m, 2H), 3.01-2.94 (m, 4H), 1.76 (s, 2H).

实施例 15 2-Ιί7-ί3-氨基高哌啶 -1-基 1-3-甲基 -2-氧代 -23-二氢 -IH-咪唑并【4,5-W吡啶 -1- 基 1甲

(l)l -(2-氯 -3-硝基吡啶 -4-基) -3-氨基高哌啶

具体操作参考实施例 1中的 (1), 投 2,4-二氯 -3-硝基吡啶 (1.417 g, 7.38 mmol)， 3-氨基高哌 B¾(0.914 g, 8.018 mmol), 得产物 2.765 g， 粗品收率 100 %。

(2) 1-(2-氯 -3-硝基吡啶 -4-基)高哌啶 -3-基叔丁基胺基甲酸酯

具体操作参考实施例 14中的 (2)， 投将 1-(2-氯 -3-硝基吡啶 -4-基) -3-氨基高哌啶 (1.993 g, 7.38 mmol), Boc ₂ 0(1.93 mL, 8.858 mmol), 柱层析 (EA: PE = 1 :6) 得到 1.886 g黄色固体， 收率 69.1 %。

(3)l -(2-甲胺基 -3-硝基吡啶 -4-基)高哌啶 -3-基叔丁基胺基甲酸酯

具体操作参考实施例 1中的 (2)，投 1-(2-氯 -3-硝基吡啶 -4-基)高哌啶 -3-基叔丁基胺基甲酸酯 (1.882 g, 5.086 mmol), 27%甲胺醇溶液 9.13 g， 得产物 1.59 g， 收率 85.7%。

(4)1-(2-甲胺基 -3-氨基吡啶 -4-基)高哌啶 -3-基叔丁基胺基甲酸酯

具体操作参考实施例 1中的 (3)，投 l-(2-甲胺基 -3-硝基吡啶 -4-基)高哌啶 -3-基叔丁基胺基甲 酸酯 (1.59 g， 4.356 mmol), 10% Pd-C 0.159 g， 得产物 1.446 g， 收率 99.1%。

(5)l -(3-甲基 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-咪唑并 [4，5-6]吡啶 -7-基) -高哌啶 -3-基叔丁基胺基甲酸酯

具体操作参考实施例 1中的 (4)，投 l-(2-甲胺基 -3-氨基吡啶 -4-基)高哌啶 -3-基叔丁基胺基甲 酸酯（1.441 g, 4.301 mmol), 三光气 (1.403 g， 4.729 mmol), 三乙胺 (2.4 mL, 17.24 mmol), 柱层 析 (EA:CH ₂ C1 ₂ = 1 : 1)得产物 0.41 g， 收率 26.4 %。

(6)1-[1-(2-氰基苄基) -3-甲基 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-咪唑并 [4,5-6]吡啶 -7-基] -高哌啶 -3-基叔 丁基胺基甲酸酯

具体操作参考实施例 1中的 (5)， 投 1-(3-甲基 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-咪唑并 [4,5-b]吡啶 -7-基) - 高哌啶 -3-基叔丁基胺基甲酸酯 (0.41 g, 1.136 mmol), 2- (溴甲基)苯甲腈 (0.222 g, 1.138 mmol), 碳酸钾 (0.314 g， 2.275 mmol), 柱层析 (EA: PE = 1 :1)， 得产物 0.255 g， 收率 47.1 %。

(7)2-[[7-(3-氨基高哌啶 -1-基) -3-甲基 -2-氧代 -2，3-二氢 -1H-咪唑并 [4,5-6]吡啶小基]甲基]苯甲腈 三氟乙酸盐

具体操作参考实施例 1中的 (6)， 投 1-[1-(2-氰基苄基) -3-甲基 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-咪唑并 [4，5-b]吡啶 -7-基] -高哌啶 -3-基叔丁基胺基甲酸酯 (0.255 g， 0.536 mmol), 三氟乙酸 3.7 mL, 得 产物 144 mg， 收率 71.5%。

分子式： C ₂₁ H ₂₄ N ₆ 0 分子量： 376.45 质谱 (M+H): 377.2

1H-NMR(i¾-DMSO-D ₂ 0， 400 MHz): 58.01 (1H, d)， 7.90 (1H, d), 7.60 (1H, t), 7.47 (1H， t), 7.01 (1H， d), 6.98 (1H, m), 5.46 (2H， m), 3.38 (3H, s), 3.26-3.14 (m, 2H)， 2.93-2.91 (m， 2H), 2.84-2.83 (m, 1H), 1.70-1.66 (m, 1H), 1.52-1.47 (m, 1H), 1.37 (br s, 1H), 1.22 (br s, 3H).

实施例 16 W)-24【7-f3-氨基哌啶 -1-基) -3-甲基 -2-氧代 -2J-二氢 - -咪唑并【4,5-61吡啶 -1 基 1甲基 1萘甲腈 (化合物 16)三氟乙酸盐的制备

(l)-(4)同化合物 1的制备实施例中的 (l)-(4)。

(5)2-甲基小萘甲腈

将 溴 -2-甲基萘 （4.42g, 20 mmol)溶于 25 mL ofDMSO 加入氰化亚铜 (1.8g， 20 mmol)， 在 120 °C反应 24小时， 冷却至室温， 加入约 100 mL水， 过滤除去固体， 柱层析 (EtOAc:PE = 5:1)得到白色固体 2.335 g， 收率 69.6 %。

(6)2-溴甲基 -1-萘甲腈

将 2-甲基 -1-萘甲腈 (1.17g, 7.00 mmol) 溶于 20 mL CCl ₄ ， 加入 NBS (1.31 g， 7.36 mmol)过 氧苯甲酰（55 mg) 回流 18小时， 趁热过滤， 旋干滤液， 溶解于 20 mL CHCl ₃ , 用饱和碳酸钠， 水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 柱层析 (EtOAc:PE = 5:1)得到白色固体 1.05 g， 收率 61.0 %。

(7)(/?)-Η1-(1-氰基 -2-萘亚甲基) -3-甲基 -2-氧代 -2，3-二氢 -1H-咪唑并 [4,5-6]吡啶 -7-基]哌啶

-3-基叔丁基胺基甲酸酯

具体操作参考实施例 1中的 (5)， 投 (/?)-1-(3-甲基 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-咪唑并 [4,5-6]吡啶 -7- 基)哌啶 -3-基叔丁基胺基甲酸酯 (378 mg， 1.09 mmol), 2-溴甲基 -1-萘甲腈 (294mg, 1.19 mmol), 碳酸钾 (310 mg， 2.25 mmol), 得产物 283 mg， 收率 50.4 %。

(8)(/ -2-[[7-(3-氨基哌啶 -1-基) -3，5-二甲基 -2-氧代 -2，3-二氢咪唑并 [4,5-6]吡啶 -1-基]甲基] 萘甲腈三氟乙酸盐

具体操作参考实施例 1中的 (6)， 投 ( ?)-1-[1-(1-氰基 -2-萘亚甲基) -3-甲基 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-咪唑并 [4,5-6]吡啶 -7-基]哌啶 -3-基叔丁基胺基甲酸酯 (280 mg， 0.546 mmol)，三氟乙酸 3.08 mL, 得产物 220 mg， 收率 76.6%。

分子式： C ₂₄ H ₂₄ N ₆ 0 分子量： 412.49 质谱 (M+H): 413.2

^! H-NMR(D ₂ 0, 400 MHz): 57.91 (m, 3H)， 7.80 (s, IH), 7.59 (d, IH), 7.51 (d, IH), 7.06 (t, IH), 6.92 (d, IH), 5.54 (t， IH), 5.41 (t, IH), 3.35 (s， 3H), 3.11 (d， IH), 2.89 (s, IH), 2.74 (m, 2H), 2.52 (d _; IH), 1.87 (d, IH), 1.48 (d, 1H),1.28 (m, 2H).

实施例 17 W)-2-ii7-f3-氨基哌啶 -1-基) -3，5-二甲基 -2-氧代 二氢 -1 咪唑并【4,5-W吡 啶 -1-基 1甲基 1苯甲腈 (化合物 17〗三氟乙酸盐的制备

(1 )2,4-二氯 -6-甲基 -3-硝基吡啶

将 6-甲基 -3-硝基吡啶 -2,4-二醇（1.7 g, 10 mmol)溶解于 10 mL POCl ₃ ， 加热到 95。C, 搅 拌 1.5 小时， 旋去过量的 POCl ₃ , 小心加入 100 mL冰水， 用乙酸乙酯萃取 (80 mLx3)， 合并有 机相， 饱和食盐水洗洚， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 旋干得 1.773 g黄色粉末， 收率 85.7 %。

(2) (/?)-1-(2-氯 -3-硝基 -6-甲基吡啶 -4-基)哌啶 -3-基叔丁基胺基甲酸酯

具体操作参考实施例 1中的 (1)， 投 2，4-二氯 -6-甲基 -3-硝基吡啶 0.96 g (4.64 mmol), i?-叔 丁基哌啶 -3-基 -胺基甲酸酯 0.933 g (4.66 mmol)， 得产物 U g， 收率 63.9 %。

(3) (/?)-1-(2-甲胺基 -3-硝基 -6-甲基吡啶 -4-基)哌啶 -3-基叔丁基胺基甲酸酯

具体操作参考实施例 1中的 (2)，投 ( -1-(2-氯 -3-硝基 -6-甲基吡啶 -4-基)哌啶 -3-基叔丁基胺 基甲酸酯 1.1 g (2.97 mmol), 27 %甲胺醇溶液 5 mL， 得产物 1.0 g， 收率 92.1 %。

(4) (i?)-l-(2-甲胺基 -3-胺基 -6-甲基吡啶 -4-基)哌啶 -3-基叔丁基胺基甲酸酯

具体操作参考实施例 1中的 (3)，投 ( ?)-1-(2-甲胺基 -3-硝基 -6-甲基吡啶 -4-基)哌啶 -3-基叔丁 基胺基甲酸酯 1.0 g (2.74 mmol), 10% Pd-C 0.1 g, 得产物 0.873 g， 收率 95 %。

(5) (i?)-l-(3,5-二甲基 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-咪唑并 [4，5-6]吡啶 -7-基)哌啶 -3-基叔丁基胺基甲 酸酯

具体操作参考实施例 1中的 (4)， 投 ((/?)-1-(2-甲胺基 -3-胺基 -6-甲基吡啶 -4-基)哌啶 -3-基叔 丁基胺基甲酸酯 873 mg (2.60 mmol), 三光气 849 mg (2.86 mmol), 三乙胺 1.39 mL (10.4 mmol), 得产物 0.813 g， 收率 86.5 %。

(6)(/?)-l-[l-(2-氰基苄基) -3,5-二甲基 -2-氧代 -2，3-二氢 -1H-咪唑并 [4,5-6]吡啶 -7-基]哌啶 -3- 基叔丁基胺基甲酸酯

具体操作参考实施例 1中的 (5)， 投 (/?)-1-(3，5-二甲基 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-咪唑并 [4,5-6]吡 啶 -7-基)哌啶 -3-基叔丁基胺基甲酸酯 813 mg (2.25 mmol), 2- (溴甲基)苯甲腈 441 mg (2.25 mmol), 碳酸钾 621 mg (4.50 mmol)， 得产物 0.757 g， 收率 70.5%。

(7)(i?)-2-[[7-(3-氨基哌啶 -1-基) -3，5-二甲基 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-咪唑并 [4,5-b]吡啶小基]甲 基]苯甲腈三氟乙酸盐

具体操作参考实施例 1中的 (6)， 投 (i?)-l-[l-(2-氰基苄基) -3，5-二甲基 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H- 咪唑并 [4,5-6]吡啶 -7-基]哌啶 -3-基叔丁基胺基甲酸酯 750 mg (1.57 mmol), 三氟乙酸 8.5 mL， 得产物 0.680 g， 收率 88.3%。

分子式： C ₂₁ H ₂₄ N ₆ 0 分子量： 376.45 质谱 (M+H): 377.2

'H-NMR(D ₂ 0, 400 MHz): 67.64 (d, IH), 7.42 (t, IH), 7.29 (d, 1H)， 6.93(d, IH), 6.76(s, I H), 5.39(d IH), 5.25(d, IH), 3.27(s, 3H)， 3.04(m, IH), 2.90(m, 2H), 2.80-2.60 (m, 2H)， 2.48 (m, IH), 2.32 (s, 3H), 1.90 (m, 1H)， 1.54 (m, IH), 1.32 (m, IH).

实施例 18 (R)-2-『〖9-(3-氨基哌啶 -1-基) -3-甲基 -2-氧代 -2,3-二氢 咪唑并〖4,5-W喹啉 -1- 基 1甲基 1苯甲腈 f化合物 18)三氟乙酸盐的制备

(1)3-硝基喹啉-2，4-二醇

向 50 mL的圆底烧瓶中依次加入喹啉 -2，4-二醇 (2 g, 12.4 mmol)、冰醋酸 12.5 mL、浓硝酸 3.25 mL, 在室温下搅拌 30分钟， 然后在 105 °C的油浴下搅拌 10分钟后冷却到室温， 加入 25 mL 水， 有沉淀形成， 抽滤， 依次用水、 乙醚洗漆， 固体在真空下千燥， 得产物 2 g， 收率 78.2%。

(2)2，4-二氯 -3-硝基喹啉

向 20 mL的圆底烧瓶中依次加入 3-硝基喹啉 -2,4-二醇 (1 g, 4.85 mmol), 三氯氧磷 5 mL、 NN-二甲基苯胺 0.19 mL， 然后在 90 °C下反应 2 小时后冷却到室温，将反应物倒入冰水中搅 拌半小时， 有沉淀形成， 抽滤， 在真空下干燥过夜， 所得固体用硅胶柱层析 (石油醚:乙酸乙酯 = 5:1)后得到白色固体 0.7 g， 收率 59.4%。

(3)2-氯 -3-硝基喹啉 -4-醇

向 20 mL的圆底烧瓶中依次加入 2,4-二氯 -3-硝基喹啉 (0.48 g, 1.97 mmol), N，N-二甲基甲 酰胺 5 mL、 醋酸铯 (1.15 g， 6 mmol), 在 80 °C下反应 14 小时， 冷却到室温， 用 1 N的盐酸调 pH«6, 有沉淀形成， 抽滤， 固体在真空下干燥， 得产物 0.43 g， 收率 97.2%。

(4)2- (甲胺基) -3-硝基喹啉 -4-醇

向 20 mL的圆底烧瓶中依次加入 2-氯 -3-硝基喹啉 -4-醇 (0.47 g, 2.09 mmol)、乙醇 20 mL 、 27%的甲胺醇溶液 0.8 mL， 回流搅拌 14 小时， 冷却到室温， 在旋转蒸发仪下旋干， 得到产 品 0.4 g， 收率 87.3%。

₍₅₎ 4-氯 甲基 -3-硝基喹啉 -2-胺

向 20 mL的圆底烧瓶中依次加入 2- (甲胺基) -3-硝基喹啉 -4-醇 (0.35 g, 1.60 mmol), 三氯氧 磷 0.825 mL、 N，N-二甲基苯胺 0.03 mL, 然后在 90 °C下反应 2 小时后冷却到室温， 将反应 物倒入冰水中， 用饱和碳酸钠溶液调 pH 8， 然后用乙酸乙酯萃取 (100 mLX 3)， 有机相用无 水硫酸钠干燥，浓缩， 所得粗产品用硅胶柱层析 (二氯甲垸:石油醚 = 3: 1)后得到白色固体 0.26 g， 收率 68.4%。

(6)(i?)-l-[2- (甲胺基) -3-硝基喹啉 -4-基哌啶 -3-基叔丁基胺基甲酸酯

向 15 mL的 4-氯 -N-甲基 -3-硝基喹啉 -2-胺 (0.26 g, 1.09 mmol)的乙醇溶液中加入三乙胺 (0.3 mL, 2.2 mmol), 冰浴下搅拌， 由恒压滴液漏斗慢慢滴加 10 mL的/? -叔丁基哌啶 -3-基-胺基甲 酸酯 (0.22 g， 1.1 mmol)乙醇溶液， 滴加完毕后反应在室温下搅拌 14 小时， 浓缩， 所得粗产品 用硅胶柱层析 (乙酸乙酯:石油醚 = 1:3)后得到产物 0.27 g， 收率 61.7%。

(7)(/?)-1-[3-氨基 -2- (甲胺基)喹啉 -4-基]哌啶 -3-基叔丁基胺基甲酸酯

干燥的反应瓶中， 加入 ( -1-[2- (甲胺基) -3-硝基喹啉 -4-基]哌啶 -3-基叔丁基胺基甲酸酯 (282 mg, 0.702 mmol), 溶于 10 mL甲醇中， 室温下加入 10% Pd-C 0.03 g， 通入氢气， 搅拌 3 小 时， 反应液过滤， 浓缩， 真空干燥， 得红色固体 224 mg， 收率 85.9%。

(8)( ?)-1-(3-甲基 -2-氧代 -2，3-二氢 -1H-咪唑并 [4,5-6]喹啉 -9-基)哌啶 -3-基叔丁基胺基甲酸酯

干燥的反应瓶中， 将三光气 (197mg 1.65 mmol)、 三乙胺 (0.37 mL, 2.65 mmol)溶于 50 mL 四氢呋喃中， -10 °C下由恒压滴液漏斗慢慢滴加 (i?)-l-[3-氨基 -2- (甲胺基)喹啉 -4-基]哌啶 -3-基 叔丁基胺基甲酸酯 (224 mg 0.603 mmol)的 10 mL四氢呋喃， 搅拌 0.5 小时， 用饱和碳酸钠溶 液调 pH 8, 然后用乙酸乙酯萃取 (100 mL X 3)， 有机相用无水硫酸钠干燥， 浓缩得到 0.239 g 固体， 收率 100%

(9)(/?)-1-[1-(2-氰基苄基) -3-甲基 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-咪唑并 [4 5-b]喹啉 -9-基]哌啶 -3-基叔 丁基胺基甲酸酯

干燥的反应瓶中， 加入 ( ?)-1-(3-甲基 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-咪唑并 [4,5- ]喹啉 -9-基)哌啶 -3- 基叔丁基胺基甲酸酯 (239 mg, 0.601 mmol), 溶于 2 mL DMF, -10 °C下滴入 2- (溴甲基)苯甲腈 179 mg (0.91 mmol), 碳酸钾 253 mg (1.82 mmol), 室温下搅拌反应 1小时， 反应液用乙酸乙 酯萃取， 饱和氯化钠溶液洗涤， 有机层用无水硫酸钠干燥， 硅胶柱层析纯化 (二氯甲垸:乙酸乙 酯 = 10: 1)， 得白色粉末 142 mg， 收率 46.1%

(10)(W)-2-[[9-(3-氨基哌啶 -1-基) -3-甲基 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-咪唑并 [4,5-ί>]喹啉小基]甲基] 苯甲腈三氟乙酸盐

干燥的反应瓶中， 加入 (i?)-l-[l-(2-氰基苄基) -3-甲基 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-咪唑并 [4,5-b]喹 啉 -9-基]哌啶 -3-基叔丁基胺基甲酸酯 (142 mg, 0.277 ol)溶于 5 mL CH ₂ Cl ₂ 0 °C 滴入三氟醋 酸 3 mL， 室温下搅拌 1 小时， 反应液蒸千， 残渣用少量甲醇和乙醚溶解， 析出白色固体， 得 产物 110.5 mg， 收率 75.8%。

分子式： C ₂₄ H ₂₄ N ₆ 0 分子量： 412.49 质谱 (M+H): 413.2

1H-NMR(D ₂ 0, 400 MHz): 68.01 (d， IH), 7.84(d， IH), 7.78(d， IH), 7.53(m, 2H), 7.39(dd, 2H), 7.02(d, IH), 5.54(d, 1H)， 5.32(d, IH), 3.42(t, 2H), 3.32(t, 2H)， 2.9 l(d, IH), 2.67(d, IH), 1.86(m, 2H), 1.58(d, IH), 1.31(m, IH), 1.06(m, IH).

实施例 19 -2-l【7-f3-氨基哌啶 -1-基) -2-氧代 -2,3-二氢咪唑并 i4,5-W吡啶 -1-基 1甲基 1苯 甲腈 (化合物 19)三氟乙酸盐的制备

(1)(/?)-1-(2-氯 -3-硝基吡啶 -4-基)哌啶 - -基叔丁基胺基甲酸酯

操作参考实施例 1中的 （1 ) ， 得产物 907 mg， 收率 85.0%。

(2)( ?)-1-[2- (苄胺基) -3-硝基吡啶 -4- 丁基胺基甲酸酯

干燥的反应瓶中，加入 (/?)-1-(2-氯 -3-硝基吡啶 -4-基)哌啶 -3-基叔丁基胺基甲酸酯 1.07 g (3.0 mmol), 溶于 10 mL乙醇中， 加入苄胺 0.49 mL (4.5 mmol)， 90 °C下搅拌 48 小时， 反应液 浓缩， 柱层析， 得产物 1.2 g， 收率 93.6%。

(3)( )-1-(2，3-二氨基吡啶 -4-基)哌啶 -3-基叔丁基胺基甲酸酯

干燥的反应瓶中， 加入 ( )-1-[2- (苄胺基) -3-硝基吡啶 -4-基]哌啶 -3-基叔丁基胺基甲酸酯 800 mg (1.87 mmol), 溶于 13 mL乙醇中， 室温下加入 10% Pd-C 0.2 g， 通入氢气， 50 °C下反 应过夜， 反应液过滤， 浓缩， CH ₂ C1 ₂ 溶解， 水、 饱和食盐水洗， 干燥， 浓缩得产品 455 mg， 收率 79.1%。

(4)( ?)-1-(2-氧代 -2,3-二氢 -1H-咪唑并 [4,5-b]吡啶 -7-基)哌啶 -3-基叔丁基胺基甲酸酯

干燥的反应瓶中，加入三光气 489 mg (1.65 mmol), 0.83 mL (6.0 mmol)三乙胺，溶于 50 mL 四氢呋喃中， -10 °C下， 加入 (i?)-l-(2，3-二氨基吡啶 -4-基)哌啶 -3-基叔丁基胺基甲酸酯 0.455 g (1.48 mmol), 溶于 10 mL四氢呋喃中， 搅拌 0.5小时， 反应液用乙酸乙酯萃取， 用饱和的碳 酸钠溶液和浓盐水洗涤， 有机层用无水硫酸钠干燥， 浓缩， 得产品 314 mg， 收率 63.6%。

(5)(/?)-1-[1-(2-氰基苄基) -2-氧代 -2，3-二氢 -1H-咪唑并 [4,5-b]吡啶 -7-基]哌啶 -3-基叔丁基胺 基甲酸酯

干燥的反应瓶中，加入 ( ?)-1-(2-氧代 -2,3-二氢 -1H-咪唑并 [4,5-6]吡啶 -7-基)哌啶 -3-基叔丁 基胺基甲酸酯 (314 mg， 0.942 mmol), 溶于 2 mL DMF， 0 °C下加入 2- (溴甲基)苯甲腈 204 mg (1.04 mmol), 碳酸钾 195 mg (1.41 mmol), 室温下搅拌反应 1小时， 反应液用乙酸乙酯萃取， 饱和氯化钠溶液洗涤， 有机层用无水硫酸钠干燥， 柱层析纯化 (石油醚:乙酸乙酯 = 1 :2)， 得产 品 120 mg， 收率 28.5%。

(6)(/?)-2-[[7-(3-氨基哌啶 -1-基) -2-氧代 -2,3-二氢咪唑并 [4,5-6]吡啶 -1-基]甲基]苯甲腈三氟 乙酸盐

具体操作参考实施例 1中的 (6),加入 (i?)-l-[l-(2-氰基苄基) -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-咪唑并 [4，5-δ]吡啶 -7-基]哌啶 -3-基叔丁基胺基甲酸酯 120 mg (0.268 mmol)1.8 mL三氟醋酸， 得产物 82 mg, 收率 66.0%。

分子式： C ₁₉ H _2G N ₆ 0 分子量： 348.40 质谱 (M+H): 349.2

1H-NMR(D ₂ 0， 400 MHz): δ 7.89 (d, 1H)， 7.72 (d, 1H)， 7.50 (m， 1H)， 7.36 (t, IH), 7.05 (d, IH), 6.97 (d, IH), 5.44 (d, IH), 5.33 (d, IH), 3.23 (s, IH), 3.20 (s, IH), 3.03 (m, IH), 2.92 (d, 1H)， 2.80 (t, IH), 2.63 (m, IH), 1.97 (m, 1H)， 1.62 (m, IH), 1.38 (m, 2H).

实施例 20 2-ίί7-ί3-氨基吖丁啶 -1-基 1-3-甲基 -2-氧代 -2J-二氢 -I -咪唑并 i4,5-W吡啶 -1-基 1 甲

(1)1 -(2-氯 -3-硝基吡啶 -4-基)吖丁啶 -3-醇

于干燥的反应瓶中加入乙醇 lO mL, 2，4-二氯 -3-硝基吡啶 1 g (5.18 mmol)， 3-羟基吖丁啶 盐酸盐 1.38 g (12.75 mmol)， 三乙胺 1.38 mL， 室温搅拌 16 小时， 反应液中析出黄色固体， 抽滤得产物 780 mg， 收率 65.6%。

(2)1-(2-氯 -3-硝基吡啶 -4-基)吖丁啶 -3-甲磺酸酯

于干燥的反应瓶中依次加入二氯甲烷 30 mL、 1-(2-氯 -3-硝基吡啶 -4-基) Π丫丁啶 -3-醇 0.459 g (2 mmol), 三乙胺 1 mL， 在冰浴下搅拌半小时， 由恒压滴液漏斗慢慢滴加 0.19 mL的甲基 磺酰氯， 反应在冰浴下搅拌 2 小时后， 加入水 30 mL， 用二氯甲烷萃取 (100 mLX 3)， 无水硫 酸钠干燥， 浓缩得到粗产品 0.6 g， 收率 97.5%。

(3)2-[1-(2-氯 -3-硝基吡啶 -4-基)吖丁 -3-基]异二氢吲哚 -1，3-二酮

于 30 mL 的甲苯中依次加入 1-(2-氯 -3-硝基吡啶 -4-基)吖丁啶 -3-甲磺酸酯 (1.53 g， 5 mmol)、 邻苯二甲酰亚胺钾盐 (1.13 g, 6.05 mmol)和十六垸基三丁基溴化磷 (0.313 g, 0.62 mmol), 反应回流搅拌 6 小时， 冷却到室温， 抽滤沉淀并用乙酸乙酯洗涤沉淀， 合并有机相， 水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，用硅胶柱层析 (二氯甲垸:乙酸乙酯 = 9:1)得到黄色固体 0.25 g， 收率 14%。

(4)4-(3-氨基吖丁啶 -1-基) 甲基 -3-硝基吡啶 -2-胺

干燥的反应瓶中，加入 2-[l-(2-氯 -3-硝基吡啶 -4-基)吖丁啶 -3-基]异二氢吲哚 -1,3-二酮 0.25 g (0.7 mmol), 溶于 10 mL乙醇中， 加入 27%的甲胺乙醇溶液 1 mL， 110 °C下搅拌 24 小时， 反应液减压干燥， 析出黄色固体， 得粗品 245 mg。

(5)1-[2- (甲胺基) -3-硝基吡啶 -4-基]吖丁啶 -3-叔丁基胺基甲酸酯

向 10 mL的 4-(3-氨基吖丁啶小基) 甲基 -3-硝基吡啶 -2-胺 (粗品 0.245 g, 0.7 mmol)的二 氯甲烷溶液中， 加入三乙胺 0.2 mL、 Boc ₂ 0 (0.183 g, 0.84 mmol), 反应在室温下搅拌 5 小时， 反应液减压干燥， 粗产物用硅胶柱层析 (乙酸乙酯)得到黄色固体 0.22 g， 收率 97.1%。

(6)1-[3-氨基 -2- (甲胺基)吡啶 -4-基]吖丁啶 -3-叔丁基胺基甲酸酯

干燥的反应瓶中，加入 1-[2- (甲胺基) -3-硝基吡啶 -4-基]吖丁啶 -3-叔丁基胺基甲酸酯 (220 mg, 0.68 mmol)溶于 10 mL甲醇中， 室温下加入 10% Pd-C 0.02 g， 通入氢气， 搅拌 3小时， 反应液过滤， 减压蒸除溶剂得红色固体 199 mg， 收率 100%。

(7)1-(3-甲基 -2-氧代 -2,3-二氢-1 咪唑并 [4,5-6]吡啶 -7-基)吖丁啶 -3-基叔丁基胺基甲酸酯

干燥的反应瓶中， 加入三光气 (185 mg, 0.93 mol)， 0.83 mL三乙胺 6.0 mmol， 溶于 50 mL 四氢呋喃中， -10 °C下， 1-[3-氨基 -2- (甲胺基)吡啶 -4-基]吖丁啶 -3-叔丁基胺基甲酸酯 (250 mg, 0.85 mmol) 10 mL的四氢呋喃中， 搅拌 0.5 小时， 反应液用乙酸乙酯萃取， 用饱和的碳酸钠 溶液和饱和食盐水洗涤， 有机层用无水硫酸钠干燥， 柱层析纯化， 得白色粉末 200 mg， 收率 73.6%

(8)1-[1-(2-氰基苄基) -3-甲基 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-咪唑并 [4,5-6]吡啶 -7-基]吖丁啶 -3-基叔 丁基胺基甲酸酯

千燥的反应瓶中， 1-(3-甲基 -2-氧代 -2，3-二氢 -1H-咪唑并 [4,5-6]吡啶 -7-基)吖丁啶 -3-基叔丁 基胺基甲酸酯 (200 mg, 0.626 mmol),溶于 2 mL DMF, -10 °C下滴入 2- (溴甲基)苯甲腈 (123 mg , 0.626 mmol),碳酸钾 173 mg (1.254 mmol),室温下搅拌反应 1 小时，反应液用乙酸乙酯萃取， 饱和氯化钠溶液洗涤， 有机层用无水硫酸钠干燥， 柱层析纯化 (石油醚:乙酸乙酯 = 1 : 1)， 得白 色粉末 78 mg， 收率 28.8 %。

(9)2-[[7-(3-氨基吖丁啶小基) -3-甲基 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-咪唑并 [4，5-b]吡啶 -1-基]亚甲基] 苯甲腈三氟乙酸盐

操作参考实施例 1中的（6)，投 1-[1-(2-氰基苄基) -3-甲基 -2-氧代 -2，3-二氢 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7-基]吖丁啶 -3-基叔丁基胺基甲酸酯 (78 mg, 0.18 mmol),三氟醋酸 1.2 mL,得产物 51 mg, 收率 63.3%。

分子式： C ₁₈ H ₁₈ N ₆ 0 分子量： 334.38 质谱 (M+H): 335.1

Ή-NMR (D ₂ 0, 400 MHz): 67.83(d, 1H), 7.73(d, 1H), 7.52(t， 1H), 7.37(t, 1H)， 7.12(d, 1H), 6.50(d, 1H), 5.34(s, 2H), 4.14(t, 2H), 3.99(m, 1H), 3.84(m, 2H), 3.32(s, 3H).

实施例 21 -2-ii7-G-氨基吡咯焼小基 >-3,5-二甲基 -2-氧代 -2,3-二氢 咪唑并 i4,5-W 吡啶 -1-基 1甲基 1苯甲腈 ί化合物 211三氟乙酸盐的制备

(1)2,4-二氯 -6-甲基 -3-硝基吡啶

将 6-甲基 -3-硝基吡啶 -2,4-二醇 （1.7g, 10mM) 溶解于 10 mLPOCl ₃ 中， 加热到 95 °C， 搅拌 1.5 小时， 旋去过量的 POCl ₃ ， 小心加入冰水淬灭， 用乙酸乙酯萃取， 合并有机相， 饱和 食盐水洗涤， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 旋干得黄色粉末 1.34 g， 收率 64.7%。

(2)(?)-1-(2-氯 -3-硝基 -6-甲基吡啶 -4-基)吡咯垸 -3-基叔丁基胺基甲酸酯

操作参考实施例 1中的 （1) ， 投 2，4-二氯 -6-甲基 -3-硝基吡啶 1.34g(6.47mmol)， 吡咯 垸-3-基叔丁基胺基甲酸酯1.2^(6.511111101)， 三乙胺 1.81 mL， 得产物 1.7 g， 收率 73.6%。

(3) (/?)小(2-甲胺基 -3-硝基 -6-甲基吡啶 -4-基)吡咯烷 -3-基叔丁基胺基甲酸酯

NHBoc

H ₃ C人 >T NHCH ₃

具体操作参考实施例 1中的（2)， 投 (?)小(2-氯 -3-硝基 -6-甲基吡啶 -4-基)吡咯垸 -3-基叔丁 基胺基甲酸酯 1.7g(4.76mmol)， 得产物 1.65 g， 收率 98.6%。

(4) (R)- 1 -(2-甲胺基 -3-胺基 -6-甲基吡啶 -4-基)吡咯烷 -3-基叔丁基胺基甲酸酯

具体操作参考实施例 1中的 （3) ， 投 (7?)-1-(2-甲胺基 -3-硝基 -6-甲基吡啶 -4-基) P比咯烷 -3- 基叔丁基胺基甲酸酯 1.65 g (4.70 mmol), 得产品 1.4 g， 收率 92.7%。

(5)(/?)-1-(3，5-二甲基 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-咪唑并 [4，5-6]吡啶 -7-基)吡咯烷 -3-基叔丁基胺基 甲酸酯

具体操作参考实施例 1中的 （4) ， 投 ( ?)小 (2-甲胺基 -3-胺基 -6-甲基吡啶 -4-基)吡咯垸 -3- 基叔丁基胺基甲酸酯 1.4 g (4.36 mmol), 得白色粉末 1.4 g， 收率 92.5%。

(6)(i?)-l-[l-(2-氰基苄基) -3，5-二甲基 -2-氧代 -2，3-二氢 -1H-咪唑并 [4,5-6]吡啶 -7-基]吡咯垸 -3-基叔丁基胺基甲酸酯

具体操作参考实施例 1中的（5)， 投 (i?)-l-(3，5-二甲基 -2-氧代 -2，3-二氢 -1H-咪唑并 [4,5-6] 吡啶 -7-基)吡咯垸 -3-基叔丁基胺基甲酸酯 (1.4g, 4.03 mmol), 得白色粉末 1.05 g， 收率 56.3%。

(7)(i?)-2-[[7-(3-氨基吡咯垸 -1-基) -3,5-二甲基 -2-氧代 -2，3-二氢 -1H-咪唑并 [4，5-6]吡啶 -1-基] 甲基]苯甲腈三氟乙酸盐

具体操作参考实施例 1中的（6)，投 (/?)小[1-(2-氰基苄基) -3,5-二甲基 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H- 咪唑并 [4,5-6]吡啶 -7-基]吡咯垸 -3-基叔丁基胺基甲酸酯 1.05 g (2.27 mmol), 得产物 770 mg， 收 率 71.2%。

分子式： C _2Q H ₂₂ N ₆ 0 分子量： 362.43 质谱 (M+H): 363.2

1H-NMR(DMSO-D ₂ 0, 400 MHz): δ 7.82 (d， IH), 7.59 (t， IH), 7.44 (t, IH), 7.06 (d, 1H)， 6.75 (s, IH), 5.36 (d, IH), 5.31 (d， IH), 3.76 ( br s, 1H，), 3.32 (s， 3H)， 3.35-3.25 (m, IH), 3.20-3.10 (m, 1H) _: 3.00-2.85 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.28-2.08 (m, IH), 1.87-1.73 (m, IH).

实施例 22 W)-2-iK7-i3-氨基哌啶 -1-基 5-氯 -3-甲基 -2-氧 二氢 -I -咪唑【4,5-W吡啶 -1-基 1甲基 1苯甲腈 ί化合物 22)三氟乙酸盐的制备

将三氟乙酸 (485 mL, 6.3 mol)、2，6-二氯吡啶 (48 g, 324 mmol)和 35%的双氧水 (85.0 mL, 971 mmol)的反应液于回流状态下搅拌 6.5小时后， 冷却到室温。 将反应液倒入含水 2.4 L的烧杯 中， 0 °C冷却过夜， 抽滤除去固体 (未反应的 2,6-二氯吡啶)， 将滤液浓缩， 加入 500 mL氯仿， 加入碳酸钾直到没气体产生， 过滤， 滤液真空下浓缩， 得到浅黄色固体 46.6 g， 87.6%。

(2) 2,6-二氯 -4-硝基吡啶

向 95%浓硝酸 (21 mL)和 98%的浓硫酸 (50 mL)溶液中加入 2,6-二氯吡啶 氧化物 (12.8 g, 78 mmol), 反应在 148 °C下搅拌 1 小时后再升至 156 °C下反应， 直到没有二氧化氮放出， 冷却至室温， 倒入 150 g冰水中， 用氨水调 pH = 6， 有固体析出， 抽滤， 粗品用石油醚重结 晶， 得黄色固体 10 g， 收率 66.4%。

(3) 2，6-二氯吡啶 -4-胺

向 2,6-二氯 -4-硝基吡啶 (14.82 g， 76.79 mmol)的 350 mL乙醇溶液中依次加入铁粉 (19.91 g, 356.58 mmol)、 水 (65.8 mL, 3.6 mol)和浓盐酸 （14.1 mL, 464.1 mmol), 反应在 95 °C下搅拌 16 小时后冷却至室温， 调 pH至中性， 抽滤， 滤液浓缩后， 用乙酸乙酯萃取， 合并有机相， 无水 MgS0 ₄ 干燥， 旋蒸得产物 11.9 g， 收率 95.1%。

(4) N-(2，6-二氯吡啶 -4-基)硝酰胺

在冰浴下向 11 mL的浓硫酸中加入 2,6-二氯吡啶 -4-胺 (2.18 g, 13.4 mmol), 冷却到 0 °C后 滴加 4.4 mL的 90%硝酸， 反应在室温下搅拌 1 小时后， 将反应液倒入冰水中， 有固体析出， 抽滤， 水洗， 干燥固体得产物 2.28 g， 收率 81.8%。

(5) 2,6-二氯 -3-硝基吡啶 -4-胺

将 N-(2,6-二氯吡啶 -4-基)硝酰胺 （2.27 g， 10.9 mmol) 加入到 18 mL浓硫酸中， 在 100 °C 下反应 20 分钟， 冷却到室温， 将反应液倒入冰水中， 用浓氨水调 pH = 8， 白色固体析出， 将体系置于 1(TC以下过夜， 抽滤， 水洗， 干燥得白色固体 2.27 g， 收率 100%。

(6) 2,4,6-三氯 -3-硝基吡啶

将 2，6-二氯 -3-硝基吡啶 -4-胺 (2.27 g, 10.9 mmol)加入到 48 mL浓盐酸中， 冷却到 0-5 °C， 分批次向溶液中加入亚硝酸钠(2.26 ^ 32.7 1^ ₀ 1)， 加毕， 反应在 0-5 °C下搅拌 1 小时， 然后 在 25 °C下搅拌 2 小时，用 40 %的氢氧化钠溶液调到 pH = 7，乙醚萃取，有机相干燥 (N S0 ₄ )， 浓缩后用用石油醚柱层析， 得白色固体 2 g， 收率 80.7%。

(7) (7?)-1-(2,6-二氯 -3-硝基吡啶 -4-基)哌啶 -3-叔丁基胺基甲酸酯

-10 °C向 30 mL的 2，4,6-三氯 -3-硝基吡啶 (1.14 g， 5.0 mmol)的乙醇溶液中加入三乙胺 (1.4 mL, 10 mmol),冰浴下搅拌， 由恒压滴液漏斗慢慢滴加 15 mL的/? -叔丁基哌啶 -3-基-胺基甲酸 酯 (l g， 5.0 mmol)乙醇溶液， 滴加完毕后反应在 -10 °C下搅拌 1 小时， 浓缩， 所得粗产品用硅 胶柱层析 (乙酸乙酯:石油醚 = 1:2)后得产物 0.78 g， 产率 39.9%。

(8) (/?)-1-[6-氯 -2- (甲胺基) -3-硝基吡啶 -4-基哌啶 -3-叔丁基胺基甲酸酯

. 向 100 mL的圆底烧瓶中依次加入 (/?)-1-(2，6-二氯 -3-硝基吡啶 -4-基)哌啶 -3-叔丁基胺基甲 酸酯 (2.7 g, 6.9 mmol)、 乙醇 30 mL、 27%的甲胺醇溶液 4 mL， 室温下搅拌 24 小时， 浓缩， 所得粗产品用硅胶柱层析 (乙酸乙酯:石油醚 = 1 :2)， 得黄色固体 1.62 g， 收率 60.9%。

(9) ( ?)-l-(3-氨基 -6-氯 -2- (甲胺基)吡啶 -4-基)哌啶 -3-叔丁基胺基甲酸酯

干燥的反应瓶中， 加入 (/?)-1-[6-氯 -2- (甲胺基) -3-硝基吡啶 -4-基]哌啶 -3-叔丁基胺基甲酸酯 (217 mg, 0.563 mmol), 溶于 10 mL四氢呋喃与 10 mL甲醇中， 室温下加入锌粉 （0.366 g, 5.60 mmol),氯化铵 （0.302 g， 5.70 mmol), 室温下搅拌 16 小时， 过滤， 反应液浓缩得产物 193 mg， 收率 96.1%。

(10) (/?)-1-(5-氯 -3-甲基 -2-氧 -2，3-二氢 -1H-咪唑 [4,5-6]吡啶 -7-基)哌啶 -3-叔丁基胺基甲酸酯

具体操作参考实施例 1 中的 （4) ， 投 (i?)-l-[3-氨基 -6-氯 -2- (甲胺基)吡啶 -4-基]哌啶 -3-叔 丁基胺基甲酸酯 (150 mg, 0.422 mmol) ， 得产物 152 mg， 收率 94.4%。

(11) (i?)-l-[5-氯 -1-(2-氰基苄基) -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4,5-6]吡啶 -7-基]哌啶 -3-叔 丁基胺基甲酸酯

具体操作参考实施例 1 中的 （5 ) ， 投 ( ?)-l-(5-氯 -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-b]卩比 啶-7-基)哌啶-3-叔丁基胺基甲酸酯(152 mg，0.398 mmol)， 得白色粉末 110 mg， 产率 55.6%。

(12) (/?)-2-[[7-(3-氨基哌啶 -1-基) -5-氯 -3-甲基 -2-氧 -2，3-二氢 -1H-咪唑 [4,5-6]吡啶 -1-基]甲基] 苯甲腈三氟乙酸盐

具体操作参考实施例 1中的（6) ， 投 (/?)-1-[5-氯 -1-(2-氰基苄基) -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H- 咪唑 [4,5-6]吡啶 -7-基]哌啶 -3-叔丁基胺基甲酸酯 (110 mg, 0.22 mmol) ， 得产物 74 mg, 收率

65.8%。 Ρ9 f/ 凝丄^軍 'Tui ΖΥ0ΜΜ^ώ^%ίί、 l ^m 01 Μ"2 !OUIUI 8Zi/0 '3

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890000/1 T0ZN3/13d W9S80 OZ O 时，浓缩，所得粗产品用硅胶柱层析 (乙酸乙酯:石油醚 = 1:3)后得黄色固体 0.196 g，收率 63.9%。

(10) ( -1-[3-氨基 -6- (二甲氨基) -2-甲胺基)吡啶 -4-基]哌啶 -3-叔丁基胺基甲酸酯

干燥的反应瓶中， 加入 小 [6- (二甲氨基) -2- (甲胺基) -3-硝基吡啶 -4-基扉啶 -3-叔丁基胺 基甲酸酯(124 mg，0.314 mmol)， 溶于 10 mL四氢呋喃中， 室温下加入 0.09 g雷尼镍， 通入氢气， 搅拌 1 小时， 过滤， 反应液直接用于下一步

(11) ( )小 [5- (二甲氨基) -3-甲基 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5- 吡啶 -7-基]哌啶 -3-叔丁基 胺基甲酸酯

干燥的反应瓶中，将三光气 (100 mg, 0.34 mmol)、 三乙胺 (0.19 mL， 1.38 mmol)溶于 20 mL 四氢呋喃中， -10 °C下， 由恒压滴液漏斗慢慢滴加上步的反应液 (即 ( ?)-1-[3-氨基 -6- (二甲氨 基) -2- (甲胺基)吡啶 -4-基]哌啶 -3-叔丁基胺基甲酸酯的四氢呋喃溶液)， 搅拌 0.5小时， 用饱和 碳酸钠溶液调 pH 8, 然后用乙酸乙酯萃取 (100 mLX 3)， 有机相用无水硫酸钠干燥， 浓缩 得产物 36 mg (两步收率 29.1%)。

(12) (/?)-1-[1-(2-氰基苄基) -5- (二甲氨基) -3-甲基 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-ά]吡啶 -7-基] 哌啶 -3-叔丁基胺基甲酸酯

干燥的反应瓶中， 依次加入 ( )-1-[5- (二甲氨基) -3-甲基 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4,5-6]吡 啶 -7-基]哌啶 -3-叔丁基胺基甲酸酯 (36 mg, 0.0922 mmol)> 2 mL DMF和碳酸钾 K ₂ C0 ₃ (25 mg, 0.184 mmol), -10 °C下滴入 2- (溴甲基)苯甲腈 (19.9 mg, 0.101 mmol) 2 mL DMF 溶液， 室温下 搅拌反应 3 小时， 反应液滴入水中， 析出固体， 干燥， 硅胶柱层析纯化 (石油醚:乙酸乙酯 = 1 :3)， 得黄色粉末 25 mg， 收率 54.1%。

(13) (/?)-2-[[7-(3-氨基哌啶- 基) -5- (二甲氨基) -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4,5-6]吡啶 -1-基]甲基]苯甲腈三氟乙酸盐

具体操作参考实施例 1中的 (6)，投 (i?)-l-[l-(2-氰基苄基) -5- (二甲氨基) -3-甲基 -2-氧代 -2,3- 二氢 -1H-咪唑 [4,5-6]吡啶 -7-基]哌啶 -3-叔丁基胺基甲酸酯 (100 mg, 0.198 mmol),得产物 60 mg, 收率 58.4%。

分子式： C ₂₂ H ₂₇ N ₇ 0 分子量：405.23 质谱 (M+H): 406.2

'H-NMR(D ₂ 0, 400 MHz): 67.69(d, 1H)， 7.47(t， IH), 7.33(t, IH), 6.95(d, IH), 6.06(s, IH), 5.38(d, IH), 5.27(d, IH), 3.30(s, 3H), 3.09(d, IH), 2.89(s, 6H)， 2.82(m, IH), 2.79(d, 2H), 2.72(m, IH), 2.49(m, IH), 1.94(m， IH), 1.59(m, 1H)， 1.34(m, 2H).

实施例 24 2-H3-甲基 -2-氧代 -7- (哌嗪 -1-基) -2 二氢 -lif-咪唑并【4,5-Z>l吡啶 -1-基 1甲基 1苯 甲腈 ί化合物 24)三氟乙酸盐的制备

(1) 4-(2-氯 -3-硝基吡啶 -4-基)哌嗪 -1-羧酸叔丁酯

具体操作参见实施例 1中的 (1)，投 2，4-二氯-3-硝基吡啶(772 mg, 4.0 mmol)，哌嗪 -1-羧酸 叔丁酯 （744 mg, 4.0 mmol)得粗品 1.299 g， 收率 94.7%， 直接用于下一步。

(2) 4-[2- (甲胺基) -3-硝基吡啶 -4-基]哌嗪 -1-羧酸叔丁酯

具体操作参见实施例 1 中的 (2), 投 4-(2-氯 -3-硝基吡啶 -4-基)哌嗪 -1-羧酸叔丁酯 1.299 g (3.79 mmol), 得产品 1.102 g， 收率 86.2%。

(3) 4-[3-氨基 -2- (甲胺基)吡啶 -4-基]哌嗪 -1-羧酸叔丁酯

具体操作参见实施例 1 中的 (3)， 投 4-[2- (甲胺基) -3-硝基吡啶 -4-基]哌嗪 -1-羧酸叔丁酯 1.102 g (3.266 mmol), 得产品 0.556 g， 收率 55.4%。

(4) 4-(3-甲基 -2-氧代 -2，3-二氢 -1H-咪唑并 [4，5-6]吡啶 -1-基)哌嗪 -1-羧酸叔丁酯

具体操作参见实施例 1 中的 (4)， 投 4-[3-氨基 -2- (甲胺基)吡啶 -4-基]哌嗪 -1-羧酸叔丁酯 0.556 g (1.81 mmol), 得产品 0.60 g， 收率 99.4%。

(5) 4-[卜(2-氰基苄基) -3-甲基 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-咪唑并 [4,5-6]吡啶小基]哌嗪 -1-羧酸叔丁 Boc

NC

、N -, i

CH ₃

具体操作参见实施例 1中的 (5)，投 4-(3-甲基 -2-氧代 -2,3-二氢 -IH-咪唑并 [4，5-b]吡啶 -1-基） 哌嗪小羧酸叔丁酯 0.60 g (1.80讓 ol)， 得产品 0.514 g， 收率 63.7%。

(6) 2-[[3-甲基 -2-氧代 -7- (哌嗪 - 基 )-2,3-二氢 -1H-咪唑并 [4,5-b]吡啶 -1-基]甲基]苯甲腈三 氟乙酸盐

具体操作参见实施例 1中的 (6)， 投 4-[1-(2-氰基苄基) -3-甲基 -2-氧代 -2，3-二氢 -1H-咪唑并 [4,5-6]吡啶- 基]哌嗪 -1-羧酸叔丁酯 0.51 g (1.14 mmol), 得产品 0.30 g， 收率 75.5%。

分子式： C _l9 H _2Q N ₆ 0 分子量： 348.4 质谱 (M+H): 349,2

'Η NMR (600 MHz, d ₆ -OMSO+O ₂ 0): δ 8.05 (d， 1H)， 7.88 (d, IH), 7.62 (t, IH), 7.49 (t, IH), 7.08 (d, IH), 7.03 (d, IH), 5.43 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.00 (s, 8H). 实施例 25 fR〗-2-『〖7-0-氨基哌啶小基 )-5-乙基 -3-甲基 -2-氧代 -2J-二氢咪唑并〖4,5-W吡啶 -基 1甲基 1苯甲腈 ί化合物 25三氟乙酸盐的制备

(l) ( ?)-l-(2-氯 -6-乙基 -3-硝基吡啶 -4-基)哌啶 -3-基叔丁基胺基甲酸酯

干燥的反应瓶中， 将3.74 ₈ (16.92 11111101) 2，4-二氯-6-乙基-3-硝基吡啶、 4.74 mL三乙胺， 依次加入到 83 mL乙醇中， 室温下将 叔丁基哌啶 -3-基 -胺基甲酸酯 4.04 g (20.172 mmol) 的 55 mL乙醇溶液滴加到上述体系中， 室温搅拌 21 小时， 反应液减压浓缩， 通过柱层析纯化 (EA: PE=1 :10), 得黄色固体 3.598 g， 收率 55.3%。

(2)-(5)同化合物 1的制备实施例中的 (2)-(5)。

(6) ( ?)-2-[[7-(3-氨基哌啶小基 )-5-乙基 -3-甲基 -2-氧代 -2，3-二氢咪唑并 [4,5-b]吡啶 -1-基]甲 基]苯甲腈三氟乙酸盐

具体操作参考实施例 1中的（6 ) ， 投 (/?)-1-[1-(2-氰基苯基) -5-乙基 -3-甲基 -2-氧代 -2,3-二氢

-1H-咪唑并 [4,5-b]吡啶 -7-基]哌啶 -3-基叔丁基胺基甲酸酯 0.69 g (1.406 mmol),得产物的三氟乙 酸盐 0.458 g, 收率 64.5%。

分子式： C ₂₂ H ₂₆ N ₆ 0 分子量： 390.48 质谱 (M+H): 391.2

'H-NMR(D ₂ 0, 400 MHz): δ 7.68 (d, IH), 7.47 (t, 1H)， 7.34 (t, IH), 7.00 (d， IH), 6.85 (s, IH), 5.43 (d, IH), 5.32 (d, IH), 3.36 (s, 3H), 3.19-3.17 (m, IH), 3.01 (br s, IH), 2.89-2.71 (m, 2H), 2.68 (q， 2H), 2.64-2.55 (m, IH), 1.98 (br s, IH), 1.63-1.60 (m, 1H)， 1.41-1.37 (m, 2H)，1.14(t， 3H)。

实施例 26 (R)-2-【【7-f3-氨基哌啶 -1-基 3-乙基 -5-甲基 -2-氧代 -2J-二氢 -I -咪唑【4,5-61吡 啶 -1-基〗甲基〗苯甲腈 (化合物 26)三氟乙酸盐的制备 .NHBoc NHBoc

(l)-(2)同实施例 17中的 (l)-(2)。

(3) (i?)-l-(2-乙基胺基 -6-甲基 -3-硝基-吡啶 -4-基)哌啶 -3-基叔丁基胺基甲酸酯

单口瓶中加入 10 mL乙醇， 加入 ( ?)-1-(2-氯 -3-硝基 -6-甲基吡啶 -4-基)哌啶 -3-基叔丁基胺 基甲酸酯 1.9 g (5.1 mmol)低温下再加入 70%浓度的乙胺水溶液 0.66 g (10.2 mmol)升温至 60 °C 反应 5小时， 体系旋干， 柱纯化得到黄色产物 1.2 g， 收率 62.0%。

(4) (i?)-l-(3-氨基 -2-乙基胺基 -6-甲基 -吡啶 -4-基)哌啶 -3-基叔丁基胺基甲酸酯

(i?)-l-(2-乙基胺基 -6-甲基 -3-硝基 -fl比啶 -4-基)哌啶 -3-基叔丁基胺基甲酸酯 1.2 g (3.16 mmol)溶解到 40 mL甲醇中， 加入 10% Pd-C 0.2 g， 室温下通氢气反应 3小时， TLC监测原料 反应完毕， 体系抽滤， 滤液旋干后再加水 10 mL， 用 (3 X 10 mL)二氯甲烷萃取， 水洗， 千燥， 旋干得到产物 1.0 g， 收率 90.5%。

(5) (/?)-1-(3-乙基 -5-甲基 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-咪唑并 [4,5-b]吡啶 -7-基)哌啶 -3-基叔丁基胺 基甲酸酯

-10 °C下将固体三光气 0.936 g (3.15 mmol)加到 30 mL THF中，加入三乙胺 1.16 g (11.46 mmol), 滴加 (i?)-l-(3-氨基 -2-乙氨基 -6-甲基 -吡啶 -4-基)哌啶 -3-基叔丁基胺基甲酸酯 1.0 g (2.86 mmol)的 20 mL THF溶液， 低温反应 2小时， 后处理加饱和的 NaHC0 ₃ 溶液， 再用二氯甲烷 萃取， 干燥， 旋干， 柱层析得到产物 0.3 g， 收率 27.9%。

(6) (W)-l- [ (2-氰基苄基) -3-乙基 -5-甲基 -2-氧代 -2，3-二氢 -1H-咪唑并 [4,5-6]吡啶 -7-基]哌 啶 -3-基叔丁基胺基甲酸酯

具体操作参考实施例 1 中的 （5 )， 投 (/?)-1-(3-乙基 -5-甲基 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-咪唑并 [4，5-b]吡啶 -7-基)哌啶 -3-基叔丁基胺基甲酸酯 0.3 g (0.80 mmol), 得到粗品 200 mg， 重结晶后 得到纯品 150 mg, 收率 38.2%。

(7) (i?)-2-[[7-(3-氨基哌啶 -1-基) -3-乙基 -5-甲基 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4,5-b]吡啶 -1-基] 甲基]苯甲腈三氟乙酸盐

0 °。将(/?)-1-[1-(2-氰基苄基) -3-乙基 -5-甲基 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-咪唑并 [4,5-6]吡啶 -7-基]. 哌啶 -3-基叔丁基胺基甲酸酯 150 mg(0.306 mmol)溶于 2.5 mL二氯甲垸中， 滴加 3.2 mL三氟 乙酸， 0 °C反应 0.5小时后， 室温反应 0.5小时， 反应完体系旋干， 加二氯甲垸再蒸干， 后处 理体系加 2滴乙醇略溶解， 滴加到 20 mL乙醚中， 乙醚层倒出， 剩余未溶解油状物加二氯甲 垸溶解旋干得到白色固体 ( ?)-2-[[7-(3-氨基哌啶 -1-基) -3-乙基 -5-甲基 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4,5-6]吡啶 -1-基]甲基]苯甲腈三氟乙酸盐 100 mg， 收率 64,8%。

分子式： C ₂₂ H ₂₆ N ₆ 0 分子量： 390.48 质谱 (M+H): 391.2 'H-NMR(D ₂ 0, 400 MHz): 6 7.70 (d， IH), 7.50 (t, IH), 7.36 (t, IH), 7.05 (d, IH), 6.86 (s， IH), 5.44 (d, IH), 5.34 (d, IH), 3.92 (q， 2H), 3.28-3.20 (m, IH), 3.15-3.02 (br s, IH), 2.97 (d， IH), 2.82 (t, IH), 2.70-2.57 (m, IH), 2.43 (s, 3H), 2.05-1.92 (m, IH), 1.68-1.52 (br s, I H), 1.50-1.31 (m, 2H)， 1.19 (t, 3H).

实施例 27 W-N-fl-【l-f2-氰基苄基、 -3.S-二甲基 -2-氧代 -2J-二氢 - -咪唑【4,5-W吡啶 -7- 基 1哌啶 -3-基 1乙酰胺 ί化合物 27〗的制备

0 °C将 (/?)-2-[[7-(3-氨基哌啶 -1-基) -3,5-二甲基 -2-氧代 -2,3-二氢 -IH-咪唑并 [4,5-b]吡啶 -1- 基]甲基]苯甲腈 430 mg (1.14 mmol)溶于 5 mL二氯甲垸中， 滴加 0.35 mL (2.5 mmol)三乙胺， 123 mg (1.2 mmol)醋酸酐， 0 °C反应 1小时后， 加入乙酸乙酯至出现浑浊， 置于 -5 °C冷却， 析出较多固体， 过滤得到白色粉末 270 mg， 收率 56.6%。

分子式： C ₂₃ H ₂₆ N ₆ 0 ₂ 分子量： 418.49 质谱 (M+H): 419.2

1H-NMR(DMSO, 400 MHz): 57.84(d, 1H)， 7.73(d, IH), 7.58(t， IH), 7.43(t, IH), 7.00(d, IH), 6.74(s, IH), 5.46(d， IH), 5.34(d, IH), 3.65-3.52(m, IH), 3.32(s, 3H)， 3.08(m, IH), 2.87(m, IH), 2.58-2.42(m,2H), 2.50(s, 3H)， 1.76(m, IH), 1.72(s, 3H)， 1.59(m, 1H)， 1.40-1.17(m， .

实施例 28 (R〗-2-【t7-(3-氨基哌啶小基〗-S-甲基 -2-氧代 -2,3-二氢 -3/f-咪唑并〖4,5-W吡啶小 基 1甲基 1苯甲腈 (化合物 28)二盐酸盐的制备

HCI

(1) ( 小 [2-(2,4-二甲氧基苄基)氨基 -6-甲基 -3-硝基吡啶 -4-基]哌啶 -3-氨基甲酸叔丁酯

将 (i?)小 (2-氯 -6-甲基 -3-硝基吡啶 -4-基)哌啶 -3-氨基甲酸叔丁酯 1.85 g (5 mmol)溶于 10 mL N-甲基吡咯垸酮中，加入三乙胺 1.4 mL(10 mmol),再加入 2，4-二甲氧基苄胺 1.25 g(7.5 mmoL), 80 °C反应 24 小时， 反应液用乙酸乙酯萃取三次， 合并乙酸乙酯相， 水洗三次， 干燥， 蒸干， 粗品柱层析纯化 (乙酸乙酯:石油醚 =1 :8)得产物 1.83 g， 收率 73.1%。

(2) ( ?)小[2-(2，4-二甲氧基苄基)氨 -6-甲基 -3-氨基吡啶 -4-基]哌啶 -3-氨基甲酸叔丁酯

将 (/?)-1-[[2-(2，4-二甲氧基苄基)氨基] -6-甲基 -3-硝基吡啶 -4-基]哌啶 -3-氨基甲酸叔丁酯 1.83 g (3.65 mmol)溶于 10 mL乙醇中， 加入 0.14 g (8%)Pd/C， ¾下室温反应 16 小时， 抽滤 回收钯炭， 滤液旋干得粗产品 1.5 g， 收率 87.3%。

(3) ( -1-[3-(2,4-二甲氧基苄基 )-5-甲基 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-咪唑并 [4,5-6]吡啶 -7-基]哌啶 -3-氨基甲酸叔丁酯

将三光气 1.42 g (4.78 mmol)溶于 10 mL二氯甲烷中， 冷却到 -10 °C， 加入三乙胺 1.77 mL(12.72 mmol), -10 °C下缓慢滴加 (/?)小[2-(2,4-二甲氧基苄基)氨基 -6-甲基 -3-氨基吡啶 -4-基] 哌啶 -3-氨基甲酸叔丁酯 1.5 g (3.18 mmol)的二氯甲垸（20 mL)溶液， 待反应完全， 加入饱和碳 酸钠调至碱性， 二氯甲垸萃取两次， 合并有机相， 饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 蒸干， 粗品用二氯甲垸和乙酸乙酯重结晶得产品 1.03 g， 收率 65.2%。

(4) (/?)-1-[1-(2氰基苄基) -3-(2,4-二甲氧基苄基 )-5-甲基 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7-基]哌啶 -3-氨基甲酸叔丁酯

将 (i?)-l-[3-(2,4-二甲氧基苄基 )-5-甲基 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-咪唑并 [4,5-6]吡啶 -7-基]哌啶 -3-氨基甲酸叔丁酯 1.03 g (2.07 mmol)溶于 5 mL DMF中， 加碳酸钾 0.57 g (4.14 mmol)， 然后 加 2-氰基溴苄 0.45g (2.28 mmol)， 室温搅拌 5 小时， 将其缓慢倒入 100 mL水中， 析出固体， 过滤， 干燥得粗品 1.24 g， 收率 97.9%。

(5) (i?)_ ² _[[ ⁷ -( ³ -氨基哌啶小基 )-5-甲基 -2-氧代 -2，3-二氢 -3H-咪唑并 [4,5-6]吡啶小基]甲基] 苯甲腈

将 (7?)-1-[1-(2氰基苄基) -3-(2，4-二甲氧基苄基 )-5-甲基 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-咪唑并 [4,5-6]吡 啶 -7-基]哌啶 -3-氨基甲酸叔丁酯 1.24 g (2.02 mmol) 溶于 8 mL苯甲醚中，加入三氟乙酸 1.5 mL， 90°C反应 24h， 反应液蒸干， 残渣用少量水溶解， 乙酸乙酯洗涤， 水相用饱和碳酸钠溶液调至 碱性， 二氯甲垸萃取五次， 合并二氯甲烷相， 干燥蒸干得产物 0.4 g， 收率 54.5%。

(6) ( ?)-2-[[7-(3-氨基哌啶小基 )-5-甲基 -2-氧代 -2，3-二氢 -3H-咪唑并 [4,5-6]吡啶 -1-基]甲基] 苯甲腈二盐酸盐

取 (/?)-2-[[7-(3-氨基哌啶 -1-基) -5-甲基 -2-氧代 -2,3-二氢 -3H-咪唑并 [4,5-6]吡啶 -1-基]甲基] 苯甲腈 0.4 g (1.1 mmol)加入反应瓶中， 加入 2 mL乙醇， 升温至 60 °C， 完全溶解后， 缓慢滴 加 0.18 mL浓盐酸， 滴加完毕， 室温搅拌 1小时， 过滤， 得终产物 0.18 g， 收率 41.0%。 分子式： C _2G H ₂₂ N ₆ 0 分子量： 362.43 质谱 (M+H): 363.2

'H-NMR(D ₂ 0, 400 MHz): δ 7.76 (d， 1H), 7.56 (t, 1H)， 7.41 (t， 1H)， 7.36 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.91 (s, IH), 5.39 (q， 2H), 3.37 (d， IH), 3.15 (s， IH), 3.07 (m， 1H)， 2.91 (t, IH), 2.73 (m, IH), 2.47 (s, 3H), 2.02 (s, IH), 1.70 (m, IH), 1.46 (m, 2H).

实施例 29 (R)-2-i『7-i3-氨基哌啶 -1-基) -3-甲基 -5-羟甲基 -2-氧代 -2,3-二氢咪唑并 14,5-W吡 啶 -1-基〗甲基 1苯甲腈〖化合物 29〗二盐酸盐的制备

(1) 2-甲酸基 -4,6-二氯 -5-硝基吡啶

干燥的反应瓶中， 加入 2，4-二氯 -3-硝基 -6-甲基吡啶 10.3 g (49.8 mmol)与 50 mL浓硫酸， 将三氧化铬 15 g (150 mmol)分批加入反应液中， 60 °C油浴加热搅拌 2.5小时， 将反应液加入 冰水中析出白色固体， 过滤， 真空干燥得 10.94 g， 收率 92.7%。

(2) (i?)-l-[2-甲酸基 -5-硝基 -6氯吡啶 -4-基]哌啶 -3-氨基甲酸叔丁酯

干燥的反应瓶中， 将 (Z -3-Boc-氨基哌啶 8.4 g (42.2 mmol)溶于 30 mL乙醇中， 室温下滴加 到 50 mL乙醇与 2-甲酸基 -4,6-二氯 -5-硝基吡啶 10 g (42.2 mmol)的混合物中， 室温搅拌 2天， 反 应液减压干燥得粗品黄色固体 16 g， 并直接投于下一步反应。 (3) (i?)-l-[2-甲酸基 -5-硝基 -6-甲氨基吡啶 -4-基哌啶 -3-氨基甲酸叔丁酉 i

干燥的反应瓶中，加入 ( )-1-[2-甲酸基 -5-硝基 -6-氯吡啶 -4-基]哌啶 -3-氨基甲酸叔丁酯 16 g (40 mmol), 溶于 50 mL乙醇中， 加入 40%的甲胺水溶液 31 g (400 mmol)， 60 °C下搅拌 2天， 反应液用二氯甲烷萃取， 干燥， 蒸干得黄色固体粗品， 柱层析纯化 （乙酸乙酯： 石油醚 =1 :1 ) 得产品 12 g， 收率 75.9%。

(4) ( ?)小 [2-甲氧羰基 -5-硝基 -6-甲氨基吡啶 -4-基哌啶 -3-氨基甲酸叔丁酯

干燥的反应瓶中， -20 °C将 128 mL 50%的氢氧化钾溶液滴加到 15.93 g亚硝基甲基脲与 300 mL乙醚混合物中， 在同样的温度下将制得的溶液滴加到 ( ?)-1-[2-甲酸基 -5-硝基 -6-甲氨基 吡啶 -4-基]哌啶 -3-氨基甲酸叔丁酯 11.85 g (30 mmol)与 240 mL四氢呋喃混合物中， 滴加完毕 后停止反应， 加入冰乙酸， 然后加入水与乙酸乙酯， 乙酸乙酯萃取， 合并有机相， 饱和食盐 水洗涤， 有机层用无水硫酸钠干燥， 柱层析纯化 (EA:PE=1 :8)， 过柱后固体用乙酸乙酯与正己 垸重结晶， 旋干母液得黄色固体 6.6 g， 收率 53.8%。

(5) (i?)-l-[2-甲氧羰基 -5-氨基 -6-甲氨基吡啶 -4-基哌啶 -3-氨基甲酸叔丁酯

干燥的反应瓶中，加入 (i?)-l-[2-甲氧羰基 -5-硝基 -6-甲氨基吡啶 -4-基]哌啶 -3-氨基甲酸叔丁 酉旨 6.54 g (16 mmol), 溶于 200 mL乙醇中， 室温下加入 10% Pd-C 0.65 g， 通入氢气， 搅拌 4 小时， 反应液过滤， 蒸干得淡黄色固体 5.6 g， 收率 92.3%。

(6) ( ?)-7-(3-叔丁氧羰基氨基哌啶 -1-基) -3-甲基 -5-甲氧羰基 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-咪唑并

[4,5-6]吡啶

干燥的反应瓶中， 加入三光气 8.32 g (28 mmol)， 7.8 mL三乙胺 (56 mmol)， 溶于 240 mL 四氢呋喃中， -10 °C下，滴加 (/?)小 [2-甲氧羰基 -5-氨基 -6-甲氨基吡啶 -4-基]哌啶 -3-氨基甲酸叔 丁酯 5.31 g (14 mmol)的四氢呋喃 (80 mL)溶液， 滴加完毕， 用饱和碳酸钠溶液调至中性， 反应 液加入水与二氯甲垸， 二氯甲垸萃取， 合并有机相， 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 蒸 干二氯甲垸， 用乙酸乙酯洗涤， 过滤， 干燥的白色固体产品 4.1 g， 收率 72.3%。

(7) (i?)-7-(3-叔丁氧羰基氨基哌啶 -1-基) - 2-氰基苄基) -3-甲基 -5-甲氧羰基 -2-氧代 -2，3-二 氢 -1H-咪唑并 [4,5-6]吡啶

具体操作参考实施例 1 中的 （5 ) ， 投 (i?)-7-(3-叔丁氧羰基氨基哌啶 -1-基) -3-甲基 -5-甲氧 羰基 -2-氧代 -2，3-二氢 -1H-咪唑并 [4,5-b]吡啶 4.1 g(10.1 mmol), 得淡黄色固体 5.16 g， 收率 98.1%。

(8) (/?)-1-[1 -(2-氰基苄基) -3-甲基 -5-羟甲基 -2-氧代 -2,3-二氢咪唑并 [4,5-6]吡啶 -7-基]哌啶 -3-氨基甲酸叔丁酯

取 (i?)-7-(3-叔丁氧羰基氨基哌啶 -1-基) -1-(2-氰基苄基) -3-甲基 -5-甲氧羰基 -2-氧代 -2，3-二 氢 -1H-咪唑并 [4，5-b]吡啶 1.04 g (2 mmol)溶于 20 mL乙醇中， 冰浴下加入硼氢化钾 0.42 g(8 mmol), 室温搅拌反应过夜， TLC 监测反应。 反应完毕， 加水淬灭， 二氯甲烷萃取三次， 合 并有机相， 饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 蒸干得粗产品 0.84 g， 收率 85.4%。 (9) ( -2-[[7-(3-氨基哌啶 -1-基) -3-甲基 -5-羟甲基 -2-氧代 -2,3-二氢咪唑并 [4,5-6]吡啶 -1-基] 甲基]苯甲腈二盐酸盐

取 ( )-1-[1-(2-氰基苄基) -3-甲基 -5-羟甲基 -2-氧代 -2，3-二氢咪唑并 [4,5-6]吡啶 -7-基]哌啶 -3- 氨基甲酸叔丁酯 0.84 g(1.7 mmol)加入反应瓶中，再加入浓盐酸 1 mL，室温反应 3小时，蒸干， 制备液相纯化得白色固体 ( ?)-2-[[7-(3-氨基哌啶 -1-基) -3-甲基 -5-羟甲基 -2-氧代 -2,3-二氢咪唑并 [4,5- ]吡啶小基]甲基]苯甲腈二盐酸盐 0.42 g， 收率 53.1%。

分子式： C ₂₁ ¾ ₄ N ₆ 0 ₂ 分子量： 392.45 质谱 （M+H): 393.2

1H-NMR(D ₂ 0, 400 MHz): δ 7.73 (d, IH), 7.50 (t， 1H)， 7.37 (t, IH), 7.02 (s, 2H)， 5.50 (d, IH), 5.39 (d, IH), 4.60 (s， 2H), 3.38 (s, 3H), 3.13 (d, IH), 2.97 (s, IH), 2.85 (d， IH), 2.77 (m, IH), 2.60 (s, IH), 1.97 (s, IH), 1.61 (s, 1H)， 1.38 (s, IH).

实施例 30 -7-f3-氨基哌啶 -1-基)小 (2-氰基苄基) -3-甲基 -5-甲酸基 -2-氧代 -2,3-二氢 咪唑并〖4.5-W吡啶 f化合物 30)二盐酸盐的制备

( 1 ) (/?)_7-(3-叔丁氧羰基氨基哌啶 -1-基)小(2-氰基苄基) -3-甲基 -5-甲酸基 -2-氧代 -2,3-二 氢 -1H-咪唑并 [4,5-6]吡啶

取 (i?)-7-(3-叔丁氧羰基氨基哌啶 -1-基) -1-(2-氰基苄基) -3-甲基 -5-甲氧羰基 -2-氧代 -2,3-二 氢 -1H-咪唑并 [4，5-6]吡啶 1.04 g(2.0 mmol)加入反应瓶中， 加入 5 mL二氯甲垸和 5 mL甲醇， 完全溶解后， 加入 0.32 g氢氧化钠和 lmL水， TLC监测反应， 待反应完毕， 加水， 用二氯甲 垸萃取 5次，合并有机相，饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 蒸干得产品 0.78 g， 收率 77.1% (2 )(i?)-7-(3-氨基哌啶小基 )小(2-氰基苄基) -3-甲基 -5-甲酸基 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-咪唑并 [4 5-b]吡啶二盐酸盐

将 (i?)-7-(3-叔丁氧羰基氨基哌啶 -1-基) -1-(2-氰基苄基) -3-甲基 -5-甲酸基 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-咪唑并 [4,5-6]吡啶 0.78 g (1.54 mmol)加入反应瓶中， 加浓盐酸 1 mL， 室温搅拌 4小时， 反应液蒸干， 制备液相纯化得白色固体 ( ?)-7-(3-氨基哌啶 -1-基) -1-(2-氰基苄基) -3-甲基 -5-甲酸 基 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-咪唑并 [4,5-6]吡啶二盐酸盐 0.23 g, 收率 31.2%

分子式： C _2l H ₂₂ N ₆ 0 ₃ 分子量： 406.44 质谱 （M+H): 407.2

'H-NMR(D ₂ 0, 400 MHz): δ 7.81 (q IH), 7.72 (s, IH), 7.58 (m, IH), 7.46 (t, IH), 6.99 (d, IH), 5.62 (d, IH, d)， 5.49 (d, IH), 3.58 (s 3H)， 3.20 (d, IH), 3.14 (m, IH), 2.90 (d, IH), 2.78 (t, I H), 2.08 (d, IH), 1.72 (m, 1H)， 1.49 (m 2H).

实施例 31 W)-7-i3-f2-氰基苄基)氨基哌啶小基 1小 (2-氰基苄基) -3,5-二甲基 -2-氧代 -2,3- 二 -W吡啶 (化合物 31)盐酸盐的制备

(1) (i?)-7-[3-(2-氰基苄基)氨基哌啶 -1-基] -1-(2-氰基苄基) -3,5-二甲基 -2-氧代 -2,3-二氢咪 唑并 [4,5-6]吡啶

取 (/?)-2-[[7-(3-氨基哌啶小基 )-3 5-二甲基 -2-氧代 -2 3-二氢咪唑并 [4,5-6]吡啶小基]甲基] 苯甲腈 15.1 g(40.1 mmol)加入反应瓶中， 加入 30 mL DMF， 0 °C下加入 2-氰基溴苄 8.6 g (44 mmol), 碳酸钾 11 g (80 mmol)， 室温下搅拌反应 3小时， 反应液用二氯甲垸萃取， 饱和氯化 钠溶液洗涤， 有机层用无水硫酸钠干燥， 蒸干得粗产品 19.68 g， 收率 99.8%。

(2 ) (/?)-7-[3-(2-氰基苄基)氨基哌啶 -1-基] -1-(2-氰基苄基) -3，5-二甲基 -2-氧代 -2,3-二氢咪 唑并 [4,5-6]吡啶盐酸盐

取 (i?)-7-[3-(2-氰基苄基)氨基哌啶 -1-基] -1-(2-氰基苄基) -3,5-二甲基 -2-氧代 -2,3-二氢咪唑 并 [4,5-6]吡啶 14.7 g (30 mmol)加入反应瓶中， 加入 44 mL乙醇， 升温至 60 °C， 完全溶解后， 缓慢滴加 3 mL浓盐酸， 滴加完毕， 室温搅拌 1小时， 转移至冰箱中， 析出白色固体， 过滤得 ( ?)-7-[3-(2-氰基苄基)氨基哌啶 -1-基] -1-(2-氰基苄基) -3,5-二甲基 -2-氧代 -2,3-二氢咪唑并 [4，5-b] 吡啶盐酸盐 11.51 g， 收率 72.6%。

分子式： C ₂₉ H ₂₉ N ₇ 0 分子量： 491.59 质谱 （M+H): 492.2

'H-NMR(D ₂ 0, 400 MHz): δ 7.80 (d, 1H)， 7.66 (t, IH), 7.55 (d， IH), 7.48 (m, 2H), 7.26 (d, IH), 7.20 (t, IH), 6.90 (s, IH), 6.71 (t, 1H)， 5.45 (d, 1H)， 5.24 (d, IH), 4.59 (d, IH), 4.17 (d, IH), 3.79 (m, 1H)， 3.41 (s， IH), 3.40 (s, 3H)， 3.02 (t， 1H)， 2.92 (t, 1H)， 2.60 (s, 3H), 2.04 (d, IH), 2.01 (s， 1H 1.90 (d, IH), 1.74 (m, IH), 1.64(m, 2H).

参照上述制备方法， 还可以制备以下化合物: