技术领域

本发明涉及新的具有 GPR40受体功能调节作用的稠环化合物、其制备� ��法、其药物组 合物及其医药用途。

背景技术

GPR40是 G蛋白偶联受体超家族的一员，可以被中、 长链脂肪酸激活， 因此又被称为游 离脂肪酸受体 1 (Free fat acid receptor 1, FFAR1 )。 研究证明， 激活 GPR40受体， 可以降低 血糖，而且几乎不引起低血糖反应。 GPR40激动剂治疗 2型糖尿病的作用机制与磺脲类药物 (；如 Amaryl®)不同， 以依赖于血糖的方式剌激胰岛素分泌， 大大降低了低血糖风险。

因此， 以 GPR40 作为治疗糖尿病的靶标， 设计作用于 GPR40 的药物， 对于调节胰腺 的胰岛素分泌功能， 治疗糖尿病， 具有非常重要的研究价值和应用前景。

发明的详细说明

本发明一方面提供了通式 I化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构� �-

其中，

R ² 、 R ³ 、 R R ⁵ 、 R ⁶ 、 R7和 R ⁸ 各自独立地选自氢、 卤素、 氰基、 羟基、 硝基、 氨基、 垸基、 垸氧基、 环烃基、 杂环烃基、 芳基、 杂芳基、 -NHCO-垸基、 -NHCO-环烃基、 -S0 ₂ -垸基、 -S0 ₂ -环烃基、 -SO-垸基、 -SO-环烃基、 -N(垸基) -S0 ₂ -垸基、 -N(垸基) -S0 ₂ -环烃 基、 -N(垸基) -S0 ₂ -芳基、 -N(垸基) -S0 ₂ -杂芳基、 -NHS0 ₂ -垸基、 -NHS0 ₂ -环烃基、 -NHS0 ₂ - 芳基、 -NHS0 ₂ -杂芳基、 -S0 ₂ -NH ₂ 、 -S0 ₂ -NH-垸基、 -S0 ₂ N- (垸基 ) ₂ 、 -CO-垸基、 -COO-焼 基、 -CONH-垸基、 -CON- (垸基 ) ₂ 、 -CONH ₂ ;

L ¹ 为 -CH ₂ 0-、 -CH ₂ NH-或 ~≡ ~；

L ² 为 -0-或 -NR ¹² -;

R ⁹ 和 R ^1Q 各自独立地选自氢、 卤素、 垸基、 羟基、 垸氧基、 环烃基、 杂环烃基、 芳基、 杂芳基、 氰基；

n为 0、 1、 2、 3、 4或 5;

L ³ 为键或 -NR ¹³ -;

R ¹² 和 R ¹³ 各自独立地选自氢、 垸基、 环烃基、 芳基、 杂芳基、 -S0 ₂ -垸基、 -S0 ₂ -环烃 基、 -SO-垸基、 -SO-环烃基、 -CO-垸基、 -CO-环烃基、 -CO-芳基、 -CO-杂芳基， 或者 R ¹² 和 R ¹³ 以及与它们所连接的原子一起形成至少含 有两个 N原子的杂环烃基；

L ⁴ 为 -P(0)(R ¹⁴ )-或 -S0 ₂ -;

R ¹¹ 为 -NR ¹⁵ R ¹⁶ 、 卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 垸基、 垸氧基、 环烃基、 杂环烃基、 芳基、 杂芳基，或者 R ¹¹ 和 R ¹³ 以及与它们所连接的原子一起形成含有 -P(0)(R ¹⁴ )-或 -S0 ₂ -及至少一 个氮原子的杂环烃基；

R ¹⁴ 、 R ¹⁵ 、 R ¹⁶ 、 R ¹⁷ 和 R ¹⁸ 各自独立地选自氢、 卤素、 羟基、 垸基、 垸氧基、 环烃基、 杂环烃基、 芳基、 杂芳基；

m为 0、 1、 2、 3、 4或 5;

R ¹⁹ 选自氢、 垸基、 环烃基、 杂环烃基、 芳基、 杂芳基；

前提条件是： 当 L ¹ 为 -CH ₂ 0-或 -CH ₂ NH -、 L ² 为 0或 -NH -、 R ⁹ 和 R ^1Q 为氢、 n为 2或 3、 L ³ 为键、 L ⁴ 为 -S0 ₂ -、 R ¹¹ 为甲基或乙基以及 R ¹⁷ 和 R ¹⁸ 为氢时， R ¹⁹ 选自环烃基、 杂环 烃基、 芳基、 杂芳基。

在一些实施方案中， R R ² 、 R ³ 、 R R ⁵ 、 R ⁶ 、 R7和 R ⁸ 各自独立地选自氢、 卤素、 氰基、 羟基、 垸基、 垸氧基、 氨基； 在一些实施方案中， Κλ R R\ R ⁶ 、 R ⁷ 和 R ⁸ 为氢， R ² 和 R ³ 为甲基。

在一些实施方案中， L ¹ 为 -CH ₂ 0-。 在一些实施方案中， L ¹ 为 -CH ₂ NH -。 在一些实施方 案中， L ¹ 为 ~ = ~。

在一些实施方案中， R ⁹ 和 R ^1Q 选自氢。

在一些实施方案中， R ¹⁷ 和 R ¹⁸ 为氢。 在一些实施方案中， m为 1。

在一些实施方案中， L ² 为 -0-。

在一些实施方案中， L ² 为 -NR ¹² -。

在一些实施方案中， R ¹² 选自氢、 垸基、 环烃基、 芳基、 杂芳基； 在一些优选的实施 方案中， R ¹² 选自氢、 垸基； 在一些更优选的实施方案中， R ¹² 选自氢、 d_ ₆ 垸基； 在一些 最优选的实施方案中， R ¹² 选自氢。

在一些实施方案中， 当 L ² 为 -NR ¹² -以及 L ³ 为 -NR ¹³ -时， R ¹² 与 R ¹³ 以及与它们所连接的 原子一起形成至少含有两个 N原子的杂环烃基； 在一些优选的实施方案中， 当 L ² 为 -NR ¹² - 以及 L ³ 为 -NR ¹³ -时， R ¹² 与 R ¹³ 以及与它们所连接的原子一起形成至少含 有两个 N原子的 5 或 6元杂环烃基； 在一些更优选的实施方案中， 当 L ² 为 -NR ¹² -以及 L ³ 为 -NR ¹³ -时， R ¹² 与 1 ³ 以及与它们所连接的原子一起形成含有两 个 N原子的 6元杂环烃基； 在一些最优选的 实施方案中， 当 L ² 为 -NR ¹² -以及 L ³ 为 -NR ¹³ -时， R ¹² 与 R ¹³ 以及与它们所连接的原子一起形 成哌嗪基。

在一些实施方案中， n为 2或 3。 在一些实施方案中， n为 2。 在一些实施方案中， n 为 3。

在一些实施方案中， R ¹⁹ 选自氢、 垸基、 环烃基； 优选地， R ¹⁹ 选自氢、 d_ ₆ 垸基、 C ₃ _ ₆ 环烃基； 更优选地， R ¹⁹ 选自氢、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 环丙基、 环丁基、 环己基； 最优选的， R ¹⁹ 为氢。

在一些实施方案中， L ⁴ 为 -S0 ₂ -。

在一些实施方案中， 当 L ³ 为键时， L ⁴ 为 -P(0) (R ¹⁴ )-， 其中 R ¹⁴ 为氢或垸基； 优选地， R ¹⁴ 为垸基； 更优选地， R ¹⁴ 为 d_ ₆ 垸基； 甚至更优选地， R ¹⁴ 为 d_ ₄ 垸基； 最优选地， R ¹⁴ 为甲基。

在一些实施方案中， 当 L ³ 为键时， L ⁴ 为 - S0 ₂ -。

在一些实施方案中， L ³ 为 -NR ¹³ -， 其中 R ¹³ 选自氢、 垸基、 环烃基、 芳基、 杂芳基； 优选地， R ¹³ 选自氢、 垸基； 更优选地， R ¹³ 选自氢、 d_ ₆ 垸基； 甚至更优选地， R ¹³ 选自氢。

在一些实施方案中， R ¹¹ 为 -NR ¹⁵ R ¹⁶ 、 垸基、 环烃基、 杂环烃基、 芳基、 杂芳基。 在一 些实施方案中， R ¹¹ 为 -N (垸基 ) ₂ 、 -NH (；焼基)、 垸基、 环烃基、 杂环烃基、 芳基、 杂芳基。 在一些实施方案中， R ¹¹ 为 -N(d_ ₆ 垸基 ) ₂ 、 -NH C^垸基)、 d_ ₆ 垸基、 C ₃ _ ₆ 环烃基、 3-6元杂 环烃基、 苯基、 5或 6元杂芳基。在一些实施方案中， R ¹¹ 为 -N(d_ ₆ 垸基 ) ₂ 、 -NH C^垸基)、 C^垸基、 C^环烃基。 在一些实施方案中， R ¹¹ 为 -N(Cw垸基 ) ₂ 、 -NH(Cw垸基)、 C^垸 基、 C^环烃基。 在一些实施方案中， R ¹¹ 为 -N(CH ₃ ) ₂ 、 -NH(CH ₃ )、 -CH ₃ 、 -C ₂ H ₅ 、 环丙基。

在一些实施方案中， 当 L ³ 为 -NR ¹³ -时， R ¹¹ 与 R ¹³ 以及与它们所连接的原子一起形成含 有 -P(0)(R ¹⁴ )-或 -S0 ₂ -及至少一个氮原子的杂环烃基。在一些� �施方案中， 当 L ³ 为 -NR ¹³ -时， 1 ¹ 与 R ¹³ 以及与它们所连接的原子一起形成含有 -P(0)(R ¹⁴ )-或 -S0 ₂ -及至少一个氮原子的 3-12元杂环烃基。在一些实施方案中， 当 L ³ 为 -NR ¹³ -时， R ¹¹ 与 R ¹³ 以及与它们所连接的原 子一起形成含有 -P(0)(R ¹⁴ )-或 -S0 ₂ -及至少一个氮原子的 3、 4、 5或 6元杂环烃基。 在一些 实施方案中，当 L ³ 为 -NR ¹³ -时， R ¹¹ 与 R ¹³ 以及与它们所连接的原子一起形成含有 -P(0)(R ¹⁴ )- 或 -S0 ₂ -及至少一个氮原子的 5或 6元杂环烃基。 在一些实施方案中， 当 L ³ 为 -NR ¹³ -时， 1 ¹ 与 R ¹³ 以及与它们所连接的原子一起形成含有 S0 ₂ -及至少一个氮原子的 5或 6元杂环烃 基。在一些实施方案中， 当 L ³ 为 -NR ¹³ -时， R ¹¹ 与 R ¹³ 以及与它们所连接的原子一起形成含 有 -S0 ₂ -及一个氮原子的 5元杂环烃基。 在一些实施方案中， L ² 为 0， n为 2或 3， L ³ 为键， L ⁴ 为 -S0 ₂ -， R ¹¹ 为 -NR ¹⁵ R ¹⁶ 、垸基、 环烃基； 在一些实施方案中， L ² 为 0， n为 2或 3， L ³ 为键， L ⁴ 为 -S0 ₂ -， R ¹¹ 为 -NHd_ ₆ 垸 基、 -N(d_ ₆ 垸基 ) ₂ 、 d_ ₆ 垸基、 _ ₆ 环烃基； 在一些实施方案中， L ² 为 0， n为 3， L ³ 为键， L ⁴ 为 -S0 ₂ -， R ¹¹ 为 -NR ¹⁵ R ¹⁶ 、垸基；在一些实施方案中， L ² 为 0， n为 3， L ³ 为键， L ⁴ 为 -S0 ₂ -， R ¹¹ 为 -N (垸基 ) ₂ 、 -NH (垸基)、 垸基； 在一些实施方案中， L ² 为 0， n为 3， L ³ 为键， L ⁴ 为 -S0 ₂ -， R ¹¹ 为 -N(C^垸基 ) ₂ 、 -NH(C^垸基)、 C^垸基； 在一些实施方案中， L ² 为 0， n为 3， L ³ 为键， L ⁴ 为 -S0 ₂ -， R ¹¹ 为 -N(CH ₃ ) ₂ 、 -NHCH ₃ 、 -CH ₃ 。

在一些实施方案中， L ² 为 0， n为 1、 2、 3或 4， L ³ 为 -NR ¹³ -， L ⁴ 为 -S0 ₂ -， R ¹¹ 为 -NR ¹⁵ R ¹⁶ 、 垸基、 环烃基、 杂环烃基、 芳基、 杂芳基， 或者 R ¹¹ 与 R ¹³ 以及与它们所连接的原子一起 形成含有 -P(0)(R ¹⁴ )-或 -S0 ₂ -及至少一个氮原子的杂环烃基； 在一些实施方案中， L ² 为 0， n 为 2或 3， L ³ 为 -NR ¹³ -， L ⁴ 为 -S0 ₂ -， R ¹¹ 为 -NR ¹⁵ R ¹⁶ 、 垸基、 环烃基、 杂环烃基， 或者 R ¹¹ 与 R ¹³ 以及与它们所连接的原子一起形成含有 -P(0)(R ¹⁴ )-或 -S0 ₂ -及至少一个氮原子的 3-12 元杂环烃基； 在一些实施方案中， L ² 为 0， n为 2或 3， L ³ 为 -NR ¹³ -， L ⁴ 为 -S0 ₂ -， R ¹¹ 与 R ¹³ 以及与它们所连接的原子一起形成含有 -P(0)(R ¹⁴ )-或 -S0 ₂ -及至少一个氮原子的 3、 4、 5 或 6元杂环烃基， 或者 R ¹¹ 为垸基、 环烃基、 杂环烃基； 在一些实施方案中， L ² 为 0， n 为 2或 3， L ³ 为 -NR ¹³ -， L ⁴ 为 -S0 ₂ -， R ¹¹ 与 R ¹³ 以及与它们所连接的原子一起形成含有 -P(0)(R ¹⁴ )-或 -S0 ₂ -及至少一个氮原子的 5或 6元杂环烃基； 在一些实施方案中， L ² 为 0， n 为 2， L ³ 为 -NR ¹³ -， L ⁴ 为 -S0 ₂ -， R ¹¹ 与 R ¹³ 以及与它们所连接的原子一起形成含有 -S0 ₂ -及一 个氮原子的 5元杂环烃基； 在一些实施方案中， L ² 为 0， n为 2， L ³ 为 -NH -， L ⁴ 为 -S0 ₂ -， R ¹¹ 为垸基、 环烃基。 在一些实施方案中， L ² 为 0， n为 2， L ³ 为 -NH -， L ⁴ 为 -S0 ₂ -， R ¹¹ 为 C _1-6 焼基、 C _3- 6环径基。

在一些实施方案中， L ² 为 0， n为 1、 2、 3或 4， L ³ 为键， L ⁴ 为 -P(0)(R ¹⁴ )-， R ¹¹ 为垸 基、 环烃基、 杂环烃基、 芳基、 杂芳基； 在一些实施方案中， L ² 为 0， n为 3， L ³ 为键， L ⁴ 为 -P(0)(焼基) -， R ¹¹ 为垸基、 环烃基、 杂环烃基； 在一些实施方案中， L ² 为 0， n为 3， L ³ 为键， L ⁴ 为 -PiPXCw垸基) -， R ¹¹ 为 d_ ₆ 垸基、〔3_ ₆ 环烃基；在一些实施方案中， L ² 为 0， n为 3， L ³ 为键， L ⁴ 为 -P(0)(CH ₃ )-， R ¹¹ 为甲基、 乙基、 异丙基、 -CH ₂ -环丙基、 环丙基。

在一些实施方案中， L ² 为 -NR ¹² -、 L ³ 为 -NR ¹³ -和 L ⁴ 为 -S0 ₂ -， R ¹² 与 R ¹³ 以及与它们所 连接的原子一起形成至少含有两个 N原子的杂环烃基； 在一些实施方案中， L ² 为 -NR ¹² -、 L ³ 为 -NR ¹³ -和 L ⁴ 为 -S0 ₂ -， R ¹² 与 R ¹³ 以及与它们所连接的原子一起形成至少含 有两个 N原 子的 5或 6元杂环烃基； 在一些实施方案中， L ² 为 -NR ¹² -、 L ³ 为 -NR ¹³ -和 L ⁴ 为 -S0 ₂ -， ¹² 与 R ¹³ 以及与它们所连接的原子一起形成哌嗪基 。

本发明一方面 异构体-

其中，

n为 0、 1、 2、 3、 4或 5;

L ³ 为键或 -NR ¹³ -;

R ¹³ 选自氢、 垸基、 环烃基、 芳基、 杂芳基；

L ⁴ 为 -P(0)(R ¹⁴ )-或 -S0 ₂ -;

R ¹¹ 为 -NR ¹⁵ R ¹⁶ 、 卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 垸基、 垸氧基、 环烃基、 杂环烃基、 芳基 或杂芳基，或者 R ¹¹ 与 R ¹³ 以及与它们所连接的原子一起形成含有 -P(0)(R ¹⁴ )-或 -S0 ₂ -及至少 一个氮原子的杂环烃基；

R ¹⁴ 、 R ¹⁵ 、 R ¹⁶ 各自独立地选自氢、 垸基、 垸氧基、 环烃基、 杂环烃基、 芳基、杂芳基;

R ¹⁹ 选自氢、 垸基、 环烃基、 杂环烃基、 芳基、 杂芳基； 前提条件是： 当 n=2或 3、 L ³ 为键、 L ⁴ 为 -S0 ₂ -以及 R ¹¹ 为甲基或乙基时， R ¹⁹ 选自环 烃基、 杂环烃基、 芳基、 杂芳基。

在一些实施方案中， n为 2或 3。 在一些实施方案中， n为 2。 在一些实施方案中， n 为 3。

在一些实施方案中， R ¹⁹ 选自氢、 垸基、 环烃基； 优选地， R ¹⁹ 选自氢、 d_ ₆ 垸基、 C ₃ _ ₆ 环烃基； 更优选地， R ¹⁹ 选自氢、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 环丙基、 环丁基、 环己基； 最优选地， R ¹⁹ 为氢。

在一些实施方案中， L ⁴ 为 -S0 ₂ -。

在一些实施方案中， 当 L ³ 为键时， L ⁴ 为 -P(0) (R ¹⁴ )-， 其中 R ¹⁴ 为氢或垸基； 优选地， R ¹⁴ 为垸基； 更优选地， R ¹⁴ 为 d_ ₆ 垸基； 甚至更优选地， R ¹⁴ 为 d_ ₄ 垸基； 最优选地， R ¹⁴ 为甲基。

在一些实施方案中， 当 L ³ 为键时， L ⁴ 为 - S0 ₂ -。

在一些实施方案中， L ³ 为 -NR ¹³ -， 其中 R ¹³ 选自氢、 垸基、 环烃基、 芳基、 杂芳基； 优选地， R ¹³ 选自氢、 垸基； 更优选地， R ¹³ 选自氢、 d_ ₆ 垸基； 更优选地， R ¹³ 选自氢。

在一些实施方案中， R ¹¹ 选自 -NR ¹⁵ R ¹⁶ 、 垸基、 环烃基、 杂环烃基、 芳基、 杂芳基。 在 一些实施方案中， R ¹¹ 选自 -N (垸基 ) ₂ 、 -NH (；焼基)、 垸基、 环烃基、 杂环烃基、 芳基或杂芳 基。 在一些实施方案中， R ¹¹ 选自 -N(Cw垸基 ) ₂ 、 -NH(Cw垸基)、 C^垸基、 C^环烃基、 3-6元杂环烃基、苯基、 5或 6元杂芳基。在一些实施方案中， R ¹¹ 选自 -N(d_ ₆ 垸基 ) ₂ 、 -NH C^ 垸基)、 d_ ₆ 垸基、 _ ₆ 环烃基。 在一些实施方案中， R ¹¹ 为 -N(d_ ₄ 垸基 ) ₂ 、 -NH Cw垸基)、 C _1-4 垸基、 C _3-6 环烃基。 在一些实施方案中， R ¹¹ 为 -N(CH ₃ ) ₂ 、 -NH(CH ₃ )、 -CH ₃ 、 -C ₂ H ₅ 、 环 丙基。

在一些实施方案中， 当 L ³ 为 -NR ¹³ -时， R ¹¹ 与 R ¹³ 以及与它们所连接的原子一起形成含 有 -P(0)(R ¹⁴ )-或 -S0 ₂ -及至少一个氮原子的杂环烃基。在一些� �施方案中， 当 L ³ 为 -NR ¹³ -时， 1 ¹ 与 R ¹³ 以及与它们所连接的原子一起形成含有 -P(0)(R ¹⁴ )-或 -S0 ₂ -及至少一个氮原子的 3-12元杂环烃基。在一些实施方案中， 当 L ³ 为 -NR ¹³ -时， R ¹¹ 与 R ¹³ 以及与它们所连接的原 子一起形成含有 -P(0)(R ¹⁴ )-或 -S0 ₂ -及至少一个氮原子的 3、 4、 5或 6元杂环烃基。 在一些 实施方案中，当 L ³ 为 -NR ¹³ -时， R ¹¹ 与 R ¹³ 以及与它们所连接的原子一起形成含有 -P(0)(R ¹⁴ )- 或 -S0 ₂ -及至少一个氮原子的 5或 6元杂环烃基。 在一些实施方案中， 当 L ³ 为 -NR ¹³ -时， R ¹¹ 与 R ¹³ 以及与它们所连接的原子一起形成含有 -S0 ₂ -及至少一个氮原子的 5或 6元杂环 烃基。在一些实施方案中， 当 L ³ 为 -NR ¹³ -时， R ¹¹ 与 R ¹³ 以及与它们所连接的原子一起形成 含有 -S0 ₂ -及一个氮原子的 5元杂环烃基。

在一些实施方案中， n为 2或 3， L ³ 为键， L ⁴ 为 -S0 ₂ -， R ¹¹ 为 -NR ¹⁵ R ¹⁶ 、 垸基、环烃基； 在一些实施方案中， n为 2或 3， L ³ 为键， L ⁴ 为 -S0 ₂ -， R ¹¹ 为 -NHd_ ₆ 垸基、 -N(d_ ₆ 垸基 ) ₂ 、 C^垸基、 〔 ₃ _ ₆ 环烃基； 在一些实施方案中， n为 3， L ³ 为键， L ⁴ 为 -S0 ₂ -， R ¹¹ 为 -NR ¹⁵ R ¹⁶ 、 垸基； 在一些实施方案中， n为 3， L ³ 为键， L ⁴ 为 -S0 ₂ -， R ¹¹ 为 -N (垸基 ) ₂ 、 -NH (垸基)、 垸 基； 在一些实施方案中， n为 3， L ³ 为键， L ⁴ 为 -S0 ₂ -， R ¹¹ 为 -N(Cw垸基 ) ₂ 、 -NH(C^垸基)、 Cw垸基；在一些实施方案中， n为 3， L ³ 为键， L ⁴ 为 -S0 ₂ -， R ¹¹ 为 -N(CH ₃ ) ₂ 、 -NHCH ₃ 、 -CH ₃ 。

在一些实施方案中， n为 1、 2、 3或 4， L ³ 为 -NR ¹³ -， L ⁴ 为 -S0 ₂ -， R ¹¹ 为 -NR ¹⁵ R ¹⁶ 、 垸 基、 环烃基、 杂环烃基、 芳基、 杂芳基， 或者 R ¹¹ 与 R ¹³ 以及与它们所连接的原子一起形 成含有 -P(0)(R ¹⁴ )-或 -S0 ₂ -及至少一个氮原子的杂环烃基； 在一些实施方案中， n为 2或 3， L ³ 为 -NR ¹³ -， L ⁴ 为 -S0 ₂ -， R ¹¹ 为 -NR ¹⁵ R ¹⁶ 、 垸基、 环烃基、 杂环烃基， 或者 R ¹¹ 与 R ¹³ 以及 与它们所连接的原子一起形成含有 -P(0)(R ¹⁴ )-或 -S0 ₂ -及至少一个氮原子的 3-12 元杂环烃 基； 在一些实施方案中， n为 2或 3， L ³ 为 -NR ¹³ -， L ⁴ 为 -S0 ₂ -， R ¹¹ 与 R ¹³ 以及与它们所连 接的原子一起形成含有 -P(0)(R ¹⁴ )-或 -S0 ₂ -及至少一个氮原子的 3、 4、 5或 6元杂环烃基， 或者 R ¹¹ 为垸基、 环烃基、 杂环烃基； 在一些实施方案中， n为 2或 3， L ³ 为 -NR ¹³ -， L ⁴ 为 -S0 ₂ -， ¹¹ 与 R ¹³ 以及与它们所连接的原子一起形成含有 -P(0)(R ¹⁴ )-或 -S0 ₂ -及至少一个氮原 RR Q基基 _± 11

子的 5或 6元杂环烃基； 在一些实施方案中， n为 2， L ³ 为 -NR ¹³ -， L ⁴ 为 -S0 ₂ -， R ¹¹ 与 R ¹³ 以及与它们所连接的原子一起形成含有 -S0 ₂ -及至少一个氮原子的 5元杂环烃基；在一些实 施方案中， n为 2， L ³ 为 -NR ¹³ -， L ⁴ 为 -S0 ₂ -， R ¹¹ 与 R ¹³ 以及与它们所连接的原子一起形成 含有 -S0 ₂ -及一个氮原子的 5元杂环烃基。在一些实施方案中， n为 2， L ³ 为 -NH -， L ⁴ 为 -S0 ₂ -， 1为垸基、 环烃基。 在一些实施方案中， n为 2， L ³ 为 -NH -， L ⁴ 为 -S0 ₂ -， R ¹¹ 为 d_ ₆ 垸基、 _ ₆ 环烃基。

在一些实施方案中， n为 1、 2、 3或 4， L ³ 为键， L ⁴ 为 -P(0)(R ¹⁴ )-， R ¹¹ 为垸基、 环烃 、 杂环烃基、 芳基、 杂芳基； 在一些实施方案中， n为 3， L ³ 为键， L ⁴ 为 -P(0)(焼基) -， 1为垸基、 环烃基、 杂环烃基； 在一些实施方案中， n为 3， L ³ 为键， L ⁴ 为 -PiPXCw焼 ) -， R ¹¹ 为 C^垸基、 C^环烃基； 在一些实施方案中， n为 3， L ³ 为键， L ⁴ 为 -P(0)(CH ₃ )-， 1为甲基、 乙基、 异丙基、 -CH ₂ -环丙基、 环丙基。

本发明的另一方面还涉及通式 I化合物或其盐或其立体异构体的制备方法，� �中， ιΛ

L ² 、 L ³ 、 L ⁴ 、 Κλ R ² 、 R ³ 、 R R R ⁶ 、 R R R ⁹ 、 R ¹⁰ 、 R ^U 、 R ¹⁷ 、 R ¹⁸ 、 R ¹⁹ 、 m、 n与 上文中通式 I化合物 选的定义。

1为 -CH ₂ 0-时， 通式 I化合物或其盐或其立体异构体可通过以下方� �的制备:

当 X为羟基时， 通式化合物 I可以通过式 1的化合物和式 2的化合物进行 Mitsunobu 反应来制备。 在 Mitsunobu反应中， 化合物 1和化合物 2在偶氮二羰基化合物 （例如偶氮 二甲酸二乙酯、 偶氮二甲酸二异丙酯、 Ι,Γ- (偶氮二羰基)二哌啶） 和有机膦化合物 （例如 三苯基膦， 三丁基膦） 的存在下反应；

当 X为离去基团时， 通式化合物 I可以通过式 1的化合物和式 2的化合物在碱存在下 反应而制备。 所述的离去基团， 可以是卤原子、 任选地被氯取代的垸基磺酰基氧基。 所采 用的碱可以是碱金属氢氧化物、 碱金属碳酸盐类或有机碱。

1为 -CH ₂ NH-时， 通式 I化合物或其盐或其立体异构体可通过以下方� �的制备:

X为离去基团， 通式化合物 I可以通过式 1表示的化合物和式 3表示的化合物在碱存 在下反应而制备。 也可以通过式 4化合物和式 3化合物反应生成 Schiff碱， 然后再通过还 原剂还原制备化合物 I。

1为^^时， 通式 I化合物或其盐或其立体异构体可通过以下方� �的制备-

X为离去基团， 通式化合物 I可以通过式 5表示的化合物和式 6表示的化合物在钯金 属催化剂存在下， 通过偶合反应而制备。

式 1、 4和 5表示的化合物可通过以下方法制备：

当 X为离去基团时， 式 1、 4和 5表示的化合物可以通过式 7表示的化合物和式 8表 示的化合物在碱存在下反应而制备。

p为羟基保护基 上述合成方法只是示例性地列举了本发明中部 分化合物的制备方法， 按照本领域的公 知技术， 本领域技术人员在上述合成方案的基础上， 采用类似的方法也可以合成本发明的 化合物。

本发明化合物可以是不对称的， 例如， 具有一个或多个手性中心， 因此具有一个或多 个立体异构体。 除非另有说明， 所有的立体异构体形式都包括在内， 如对映异构体和非对 映异构体。 本发明的含有不对称碳原子的化合物可以以光 学活性纯的形式或外消旋混合物 形式被分离出来。 光学活性纯的形式可以从外消旋混合物中拆分 出， 也可以通过使用手性 原料或手性试剂合成。

作为药学上可接受的盐， 例如， 可以提及金属盐、 铵盐、 与有机碱形成的盐、 与无机 酸形成的盐、 与有机酸形成的盐、 与碱性或者酸性氨基酸形成的盐等。 金属盐的非限制性 实例包括但不限于碱金属的盐， 例如钠盐、 钾盐等； 碱土金属的盐， 例如钙盐、 镁盐、 钡 盐等； 铝盐等。与有机碱形成的盐的非限制性实例包 括但不限于与三甲胺、三乙胺、 吡啶、 甲基吡啶、 2,6-二甲基吡啶、 乙醇胺、 二乙醇胺、 三乙醇胺、 环己胺、 二环己基胺等形成 的盐。 与无机酸形成的盐的非限制性实例包括但不限 于与盐酸、 氢溴酸、 硝酸、 硫酸、 磷 酸等形成的盐。与有机酸形成的盐的非限制性 实例包括但不限于与甲酸、 乙酸、三氟乙酸、 富马酸、 草酸、 苹果酸、 马来酸、 酒石酸、 柠檬酸、 琥珀酸、 甲磺酸、 苯磺酸、 对甲基苯 磺酸等形成的盐。与碱性氨基酸形成的盐的非 限制性实例包括但不限于与精氨酸、赖氨酸、 鸟氨酸等形成的盐。 与酸性氨基酸形成的盐的非限制性实例包括但 不限于与天冬氨酸、 谷 氨酸等形成的盐。

本发明的另一方面还涉及药物组合物， 其包含治疗有效量的本发明的通式 I或 II的化 合物或其药学上可接受的盐、 其立体异构体和药学上可接受的载体。

本发明的药物组合物可通过将本发明的化合物 或其盐或其立体异构体与适宜的药学 上可接受的载体组合而制备， 例如可配制成固态、 半固态、 液态或气态制剂， 如片剂、 丸 剂、 胶囊剂、 粉剂、 颗粒剂、 膏剂、 乳剂、 悬浮剂、 溶液剂、 栓剂、 注射剂、 吸入剂、 凝 胶剂、 微球及气溶胶等。

给予本发明的化合物或其药物可接受的盐或其 立体异构体或其药物组合物的典型途 径包括但不限于口服、 直肠、 透黏膜、 经肠给药， 或者局部、 经皮、 吸入、 肠胃外、 舌下、 阴道内、 鼻内、 眼内、 腹膜内、 肌内、 皮下、 静脉内给药。 优选的给药途径是口服给药。

本发明的药物组合物可以采用本领域众所周知 的方法制造，如常规的混合法、溶解法、 制粒法、 制糖衣药丸法、 磨细法、 乳化法、 冷冻干燥法等等。

在优选的实施方案中， 药物组合物是口服形式。 对于口服给药， 可以通过将活性化合 物与本领域熟知的药学上可接受的载体混合来 配制该药物组合物。 这些载体能使本发明的 化合物被配制成片剂、 丸剂、 锭剂、 糖衣剂、 胶囊剂、 液体、 凝胶剂、 浆剂、 悬浮剂等， 用于对患者的口服给药。

可以通过常规的混合、 填充或压片方法来制备固体口服组合物。 例如， 可通过下述方 法获得： 将所述的活性化合物与固体赋形剂混合， 任选地碾磨所得的混合物， 如果需要则 加入其它合适的辅剂， 然后将该混合物加工成颗粒， 得到了片剂或糖衣剂的核心。 适合的 辅料包括但不限于： 粘合剂、 稀释剂、 崩解剂、 润滑剂、 助流剂、 甜味剂或矫味剂等。 如 微晶纤维素、 葡萄糖溶液、 阿拉伯胶浆、 明胶溶液、 蔗糖和淀粉糊； 滑石、 淀粉、 硬脂酸 镁、 硬脂酸钙或硬脂酸； 乳糖、 蔗糖、 淀粉、 甘露糖醇、 山梨糖醇或磷酸二钙； 二氧化硅; 交联羧甲基纤维素钠、 预交化淀粉、 淀粉羟乙酸钠、 藻酸、 玉米淀粉、 马铃薯淀粉、 甲基 纤维素、 琼脂、 羧甲基纤维素、 交联聚乙烯吡咯垸酮等。 可以根据通常药物实践中公知的 方法任选地对糖衣剂的核心进行包衣， 尤其使用肠溶包衣。

药物组合物还可适用于肠胃外给药， 如合适的单位剂型的无菌溶液剂、 混悬剂或冻干 产品。 能够使用适当的赋形剂， 例如填充剂、 缓冲剂或表面活性剂。

本发明的另一方面还涉及本发明的通式 I或 Π的化合物或其药学上可接受的盐、 其立 体异构体或其药物组合物在制备用于治疗和 /或预防与 GPR40相关的疾病的药物中的用途。 本发明的另一方面还涉及本发明的通式 I或 Π的化合物或其药学上可接受的盐、 其立 体异构体或其药物组合物在制备用于治疗和 /或预防糖尿病的药物中的用途。

本发明的另一方面还涉及用于治疗和 /或预防与 GPR40相关的疾病的本发明的通式 I 或 II的化合物或其药学上可接受的盐、 其立体异构体。

本发明的另一方面还涉及用于治疗和 /或预防糖尿病的本发明的通式 I或 Π的化合物或 其药学上可接受的盐、 其立体异构体。

本发明的另一方面还涉及治疗和 /或预防与 GPR40相关的疾病的方法， 其中将治疗有 效量的本发明的通式 I或 Π的化合物或其药学上可接受的盐、 其立体异构体对有需要的哺 乳动物给药。

本发明的另一方面还涉及治疗和 /或预防糖尿病的方法，其中将治疗有效量的� �发明的 通式 I或 II的化合物或其药学上可接受的盐、 其立体异构体对有需要的哺乳动物给药。

本文所述的通式 I或 Π的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异� ��体的所有给药 方法中， 每天给药的剂量优选为 0.01到 200mg/Kg体重。

关于本发明的通式 I或 II化合物或其盐或其立体异构体的 GPR40激动活性，优选 EC _5Q 小于 1000 nM， 更优选 EC _5Q 小于 100 nM， 最优选 EC _5Q 小于 10 nM。

除非另有说明， 本文中所用的术语具有如下含义：

术语"卤素"是指氟、 氯、 溴或碘， 优选氟或氯。

术语"羟基"指 -OH基团， 其中的氢原子可以被取代基取代。

术语"氰基"指 -CN基团。

术语"硝基"指 -N0 ₂ 基团。

术语"焼基"是指由碳原子和氢原子组成的直链� ��支链的饱和的脂肪烃基团， 其通过单 键与分子的其余部分连接。 例如所述垸基可具有 1-20个碳原子， 优选具有 1-8个碳原子， 更优选具有 1-6个碳原子，最优选 1-4个碳原子。所述的垸基可以是未取代或是被 取代基 取代的。 垸基的非限制性实例包括但不限于甲基、 乙基、 丙基、 2-丙基、 正丁基、 异丁基、 叔-丁基、 正-戊基、 2-甲基丁基、 新戊基、 正己基、 2-甲基己基、 -CH ₂ -环丙基等。

术语"垸氧基 "是指 -0-垸基， 其中垸基的定义与上文的垸基定义相同。 优选含有 1-4个 碳原子的垸氧基。 所述的垸氧基可以是未取代或是被取代基取代 的。 垸氧基的非限制性 实例包括但不限于甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、异丙氧基、 正丁氧基、 异丁氧基、叔-丁氧基、 正-戊氧基、 2-甲基丁氧基、 新戊氧基、 正己氧基、 2-甲基己氧基等。

术语"环烃基 "是指由碳原子和氢原子组成的饱和的或不饱� �的非芳香性的环状烃基， 优选包含 1、 2或 3个环， 每个环具有 3-7个环碳原子， 更优选共包含 3-12个环碳原子的 饱和环垸基， 最优选共包含 3-6个环碳原子的饱和环垸基。所述的环烃基可 以是未取代或 是被取代基取代的。 环烃基的非限制性实例包括但不限于环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己 基禾口环庚基等。

术语"烯基"是指由碳原子和氢原子组成的直链� ��支链的具有至少一个双键的不饱和脂 肪族烃基，优选含有 2-4个碳原子的直链或支链的烯基。所述的烯基 可以是未取代或是被 取代基取代的。 烯基的非限制性实例包括但不限于乙烯基、 1-丙烯基、 2-丙烯基、 1-丁烯 基、 异丁烯基。

术语"炔基"是指由碳原子和氢原子组成的直链� ��支链的具有至少一个三键的不饱和脂 肪族烃基， 优选含有 2-4个碳原子的直链或支链的炔基。 所述的炔基可以是未取代或是被 取代基取代的。 炔基的非限制性实例包括但不限于乙炔基、 1-丙炔基、 2-丙炔基。

术语"氨基"指 -NH ₂ 基团， 其中的氢原子可以被取代基取代。

术语"芳基"是指具有共轭的 π电子体系的全碳单环或稠合多环的芳香环基� ��， 优选具 有 6-14个碳原子，更优选具有 6-10个碳原子。所述的芳基可以是未取代或是� �取代基取 代的。 芳基的非限制性实例包括但不限于苯基、 萘基和蒽基。 术语"杂芳基 "是指具有 5-14个环原子的单环或稠合多环体系， 其中含有 1-6个选 N、 0、 S的环原子， 其余环原子为 C， 并且具有至少一个芳香环。 所述杂芳基优选 具有 5或 6元环， 更优选为 5元环。 所述的杂芳基可以是未取代或是被取代基取代 的。 杂芳基的非限制性实例包括但不限于吡咯基、 呋喃基、 噻吩基、 咪唑基、 噁唑基、 吡唑基、 吡啶基、 嘧啶基、 吡嗪基、 喹啉基、 异喹啉基、 四唑基、 三唑基、 三嗪基。

术语"杂环烃基"是指具有 3-18个环原子的无芳香性的单环或稠合多环体� �基团， 其中 1-6个环原子是选自 N、 0、 S( ) _n (其中 n为 0、 1或 2 ) 的杂原子， 其余环原子 为〔。 这样的环可以是饱和的或不饱和的 （例如具有一个或多个双键）， 但是不具有完 全共轭的 π-电子体系。 所述的杂环烃基可以是未取代或是被取代基取 代的。 3 元杂环 烃基的实例包括但不限于环氧乙垸基、 环硫乙垸基、 环氮乙垸基， 4 元杂环烃基的实 例包括但不限于吖丁啶基、 噁丁环基、 噻丁环基， 5元杂环烃基的实例包括但不限于四 氢呋喃基、 四氢噻吩基、 吡咯垸基、 异噁唑垸基、 噁唑垸基、 异噻唑垸基、 1,1-二氧代异 噻唑垸基、 噻唑垸基、 咪唑垸基、 四氢吡唑基、 吡咯啉基、 二氢呋喃基、 二氢噻吩基， 6 元杂环烃基的实例包括但不限于哌啶基、 四氢吡喃基、 四氢噻喃基、 吗啉基、 哌嗪基、 1,4-噻噁垸基、 1,4-二氧六环基、 硫代吗啉基、 1,2-、 1,4-二噻垸基、 二氢吡啶基、 四氢吡 啶基、 二氢吡喃基、 四氢吡喃基、 二氢噻喃基， 7 元杂环烃基的实例包括但不限于氮杂 环庚垸基、 氧杂环庚垸基、 硫杂环庚垸基。 优选为具有 5或 6个环原子的杂环烃基。

除非另有说明， 术语"被取代基取代 "意味着该基团被一个或多个取代基所取代， 该取 代基的非限制性实例包括但不限于卤素、 垸基、 卤素取代的垸基、 烯基、 炔基、 垸氧基、 卤素取代的垸氧基、 环烃基、 羟基、 巯基、 垸基巯基、 硝基、 氰基、 =0、 垸基酰基、 羧 基、 垸基酰氧基、 垸基酰氨基、 垸基亚磺酰基、 垸基磺酰基、 氨基、 氨基甲酰基、 芳基、 芳垸基、 杂环烃基、 杂环烃基垸基、 杂芳基或杂芳基垸基。

术语"治疗有效量"是指当对哺乳动物， 优选对人给药时， 本发明的通式 I或 Π化合物 或其药学上可接受的盐或其立体异构体足以有 效地治疗哺乳动物的（优选人的）与 GPR40 相关的疾病 （特别是糖尿病相关的疾病） 的量。 构成"治疗有效量"的本发明的通式 I或 Π 化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体 的量取决于化合物、 疾病状态及其严重性、 给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改 变， 但可例行性地由本领域技术人员根据其 自身的知识及本发明公开内容而确定。

术语"治疗"意为将本发明所述化合物或制剂进� ��给药以预防、 改善或消除疾病或与所 述疾病相关的一个或多个症状， 且包括：

(i) 预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现， 特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状 态， 但尚未被诊断为已患有该疾病状态时；

(ii) 抑制疾病或疾病状态， 即遏制其发展；

(iii) 缓解疾病或疾病状态， 即使该疾病或疾病状态消退。

术语"药物组合物"是指一种或多种本发明的通� �� I或 Π化合物或其药学上可接受的盐 或其立体异构体与在本领域中通常接受的用于 将生物活性化合物输送至有机体 (例如人)的 载体、 赋形剂和 /或介质的制剂。 药物组合物的目的是有利于对有机体给予本发 明的通式 I 或 Π化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构� ��。

术语"药学上可接受的载体 "是指对有机体无明显剌激作用， 而且不会损害该活性化合 物的生物活性及性能的那些载体和稀释剂。 "药学上可接受的载体"包括但不限于被国家食 品药品管理局许可为可接受的用于人或家畜动 物的任何载体、 赋形剂、 介质、 助流剂、 增 甜剂、 稀释剂、 防腐剂、 染料 /着色剂、 矫味增强剂、 表面活性剂、 润湿剂、 分散剂、 崩解 剂、 助悬剂、 稳定剂、 等渗剂、 溶剂或乳化剂。 所述赋形剂的非限制性实例包括碳酸钙、 磷酸钙、 各种糖和各类淀粉、 纤维素衍生物、 明胶、 植物油和聚乙二醇等。 附图说明 图 1、 葡萄糖耐受试验 （血糖浓度-时间）

图 2、 葡萄糖耐受试验 （血糖 AUC-剂量) 具体实施方式

下面的具体实施例， 其目的是使本领域的技术人员能更清楚地理解 和实施本发明。 它 们不应该被认为是对本发明范围的限制， 而只是本发明的示例性说明和典型代表。 本领域 技术人员应该理解： 还有形成本发明化合物的其它合成途径， 下面提供的是非限制性的实 施例。

凡涉及易氧化或易水解的原料的所有操作都在 氮气保护下进行。 本发明使用的原料可 以是市场上直接购买， 未经进一步纯化直接使用的， 或者按照现有文献采用类似方法制备 得到。

柱色谱采用青岛化工有限公司生产的硅胶 （200-300目）。 薄层色谱采用 E. Merck公司 生产的预制板 （硅胶 60 PF254, 0.25 毫米）。 核磁共振色谱 (NMR)使用 Varian VNMRS-400 核磁共振仪测定；液质联用 (LC/MS)使用 FINNIGAN Thermo LCQ Advantage MAX, Agilent LC 1200 series (柱子： Waters Symmetry CI 8, Φ4.6 50 毫米， 5微米 ， 35 °C )，采用 ESI(+) 离子模式。

中间体 1 : fS)-6-羟基 -2,3-二氢苯并呋 -3-乙酸甲酯

实施例 1 : 2-f6-"4'-f3-f二甲基膦酰基)丙氧基 )-2',6'-二甲基联苯 -3-基)甲氧基 )-2,3-二氢苯并 -3-基)乙酸的合成

步骤 1: 4'-羟基 -2'，6'-二甲基联苯 -3-甲醛的合成

把 3,5-二甲基 -4-溴苯酚 (10.0 g, 49.7 mmol)， 3-甲酰基苯硼酸 (8.9 g,59.7mmol)， 碳酸铯 (24.3 g, 74.6 mmol)和 [Ι,Γ-双 (二苯基膦)二茂铁]二氯化钯 (1.8 g, 2.5 mmol)加到 1,4-二氧六环 中 (250 mL)。 将该混合物加热回流 8小时后冷却到室温。 反应混合物通过硅藻土过滤， 用 乙酯乙酯洗涤， 滤液经浓缩后残留物通过硅胶柱色谱法分离纯 化得到 4'-羟基 -2',6'-二甲基 联苯 -3-甲醛 (8.4 g, 收率 75.0%) o 1H NM (400 MHz, CDCl ₃ -t ₃ ): 10.05 (2H, s), 7.86 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.67 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.42 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.64 (2H, s), 1.97 (6H, s)。

步骤 2: 4，- (叔丁基二甲基硅烷氧基) -2，，6，-二甲基联苯 -3-甲醛的合成

在冰水浴冷却下， 向 4'-羟基 -2',6'-二甲基联苯 -3-甲醛 (2.0 g, 8.8 mmol)和咪唑 (1.2 g, 17.6 mmol)的二氯甲垸溶液中 (50 mL)滴加叔丁基二甲基氯硅垸 (2.0 g, 13.2 mmol)的二氯甲 垸溶液 (50 mL)。 滴加完毕后， 反应液缓慢升到室温并搅拌过夜。 过滤反应液， 滤液浓缩后 残留物通过硅胶柱色谱法分离纯化得到 4'- (叔丁基二甲基硅垸氧基) -2',6'-二甲基联苯 -3-甲 酲 (2.6 g, 收率 86.7%) ^l H NM (400 MHz, CDCl ₃ -t ₃ ): 10.05 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.67 (1H, s), 7.58 (1H, t, J = 7.6Hz), 7.42 (1H, d, J = 7.6Hz), 6.60 (2H, s), 1.96 (6H, s), 1.01 (9H, s), 0.24 (6H, s)。

步骤 ，- (叔丁基二甲基甲硅烷氧基 ， 二甲基联苯 基)甲醇的合成

在冰水浴冷却下， 向 4'- (叔丁基二甲基甲硅垸氧基 )-2',6'-二甲基联苯 -3-甲醛 (3.0 g, 8.8 mmol)四氢呋喃 (40 mL)和甲醇 (20 mL)的溶液中， 少量多次地加入硼氢化钠 (0.67 g, 17.6 mmol 加完毕后，反应液缓慢升到室温并搅拌过夜。 反应液浓缩后向其中加入水 (200 mL), 混合物用乙酸乙酯萃取 (250 mL x 3)， 合并有机相并用无水硫酸钠干燥， 浓缩得到 (4'- (叔丁 基二甲基甲硅垸氧基 )-2'， 6'-二甲基联苯 -3-基）甲醇 (2.6 g, 收率 86.7%)。 1H NM (400 MHz, CDCl ₃ -t ₃ ): 7.40 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.32 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.13 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.58 (2H, s), 4.73 (2H, s), 1.97 (6H, s), 1.00 (9H, s), 0.23 (6H, s)。

步骤 4: 2-(6-((4 叔丁基二甲基甲硅烷氧基)- 2 6 二甲基联苯- 3-基)甲氧基 )-2,3»二氢苯并 呋喃 -3»基)乙酸甲酯的合成

在冰水浴冷却下， 向 (4'- (叔丁基二甲基甲硅垸氧基 )-2',6'-二甲基联苯 -3-基)甲醇 (2.0 g, 5.8 mmol), 6-羟基 -2,3-二氢苯并呋喃 -3-乙酸甲酯 （1.5 g, 7.2 mmol)和三苯基膦 (2.4 g, 9.0 mmol)的四氢呋喃溶液中 (150 mL)滴加偶氮二甲酸二异丙酯 (1.8 g, 9.0 mmol)。 滴加完毕后， 反应液缓慢升到室温并搅拌过夜。 反应液经浓缩后残留物通过硅胶柱色谱法分离 纯化得到 2-(6-((4'- (叔丁基二甲基甲硅垸氧基 )-2',6'-二甲基联苯 -3-基)甲氧基 )-2,3-二氢苯并呋喃 -3-基) 乙酸甲酯 (2.1g, 收率 67.7%)。 ¾ NMR (400 MHz, CDCl ₃ -t ₃ ): 7.42 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.18 (1H, s), 7.09 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.59 (2H, s), 6.45-6.51 (2H, m), 5.06 (2H, s), 4.75 (1H, t, J = 8.8 Hz), 4.27 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 6.4 Hz), 3.76-3.85 (1H, m), 3.72 (3H, s), 2.75 (1H, dd, J = 16.4 Hz, 5.2 Hz), 2.56 (1H, dd, J = 16.4 Hz, 5.2 Hz), 1.96 (6H, s), 1.02 (9H, s), 0.24 (6H, s)。

步骤 5： -(6- ((4' -径基 ~2'、6'-二甲基联苯 基)甲氧基 )- 2，3-二氣苯并呋喃 ~3 -基)乙酸甲酯的合 成

在冰水浴冷却下， 向 2-(6-((4'- (叔丁基二甲基甲硅垸氧基 )-2',6'-二甲基联苯 -3-基)甲氧 基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 (1.1 g, 2.1 mmol)的四氢呋喃溶液中 (50 mL)加入四丁 基氟化铵 (1.3 g, 5.0 mmol)。 加入完毕后， 反应液缓慢升到室温并搅拌过夜。 加入 50 mL饱 和氯化铵水溶液终止反应， 混合物用乙酸乙酯萃取 (50 mL x 3)， 合并有机相并用无水硫酸 钠干燥，浓缩得到 2-(6-ίί4'-羟基- 2',6'-二甲基联苯 -3-基)甲氧基 2,3-二氢苯并呋喃 - 3-基)乙酸 甲酯 (0.75 g，收率 87%)。 ¾ NMR (400 MHz, CDCl ₃ -t¾): 7.42 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.16 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.60 (2H, s), 6.45-6.50 (2H, m), 5.06 (2H, s), 4.75 (1H, t, J = 9.2 Hz), 4.26 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 6.4 Hz), 3.75-3.87 (1H, m), 3.72 (3H, s), 2.74 (1H, dd, J = 16.4 Hz, 5.6 Hz), 2.55 (1H, dd, J = 16.4 Hz, 5.6 Hz), 1.97 (6H, s)。

歩骤 6: (烯丙氧基) -2 6^二甲基联苯 基）甲氧基) 2,3二氣苯并呋喃 3-基)乙酸甲 酯的合成

把碳酸钾 (3.3 g, 23.9 mmol)加入 2-(6- ίί4'-羟基 - 二甲基联苯 -3-基)甲氧基 )- 2,3二氢 苯并咲喃- 3-基)乙酸甲酯 (5,0 g, 11 ,9 mmoi)和烯丙基碘 (4.0 g 23.8 mmol) 的乙腈 (100 mL)溶 液中。 将该混合物室温搅拌过夜， 过滤， 将滤液浓缩后的残留犓经硅跤柱色谱法分离纯 化 得到 2 6- ((4' (烯丙氧基 )- 2',6'-二甲基联苯 3-基)甲氧基) 2,3-二氢苯并呋喃 基）乙酸甲 ϋ (4, 1 g, 收率 74.5%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl ₃ -t ₃ ): 7.40 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.16 (1H, s), 7.06 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.66 (2H, s), 6.43-6.48 (2H, m), 6.02-6.12 (1H, m), 5.42 (1H, d, J = 16.8Hz), 5.27 (1H, d, J = 10.4Hz), 5.04 (2H, s), 4.73 (1H, t, J = 8.8 Hz), 4.53 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.24 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz), 3.75-3.82 (1H, m), 3.70 (3H, s), 2.73 (1H, dd, J = 16.4 Hz, 5.6 Hz), 2.53 (1H, dd, J = 16.4 Hz, 9.2 Hz), 1.97 (6H, s)。

歩骤 7; 2-(6- ί(4'- (二甲基膦酰基)丙氧基 )- 2',6'-二甲基联苯- 3-基)甲氧基 )-2，3-二氳苯并呋 喃- 3-基)乙酸甲酯的合成

把二甲基氧化膦 (1.0 g, 12.8 mmol)加到 2-(6-((4'- (烯丙氧基) -2',6'-二甲基联苯- 3 -基)甲氧 基) -2,3-二氢苯并块喃3-基）乙酸甲 11(4.1 g, 9.0 mmoi)的甲醇溶液中（100 mL)。 该反应液室 温搅拌 10分钟后， 把二乙基甲氧基硼垸 ( 1.3 gJ 3,0 mmd)加入其中。 将该反应混合液加热 到 80 ^Q C 反应过夜。 将反应液冷却到室温. 浓缩， 残留物经过硅胶柱色谱法分离纯化得到 2—(6 ('(4'-(3 -(二甲基膦齄基)丙氧基 )-2',6'-二甲基联苯3-基)甲氧基 )-2,3-二氢苯并块喃 3 -基) 乙酸甲酯 (3,0 g, 收率 62.5%) (, 1H MR (400 MHz, CDCl ₃ -t¾): 7.41 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.15 (1H, s), 7.06 (1H, d, J = 7.2Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.64 (2H, s), 6.44-6.48 (2H, m), 5.05 (2H, s), 4.73 (1H, t, J = 9.2 Hz), 4.24 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 6.0 Hz), 4.06 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.76-3.82 (1H, m), 3.71 (3H, s), 2.73 (1H, dd, J = 16.4 Hz, 5.2 Hz), 2.54 (1H, dd, J = 16.4 Hz, 9.2 Hz), 2.04-2.16 (2H, m), 1.98 (6H, s), 1.88-1.97 (2H, m), 1.53 (6H, d, J = 12.4 Hz)。

步骤 8: 2-(6-((4'-(3- (二甲基膦酰基)丙氧基 )-2'，6'-二甲基联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3-二氢苯并呋 喃 -3 -基)乙酸的合成

向 2-(6 (('4'-(3 二甲基膦酰基 y丙氧基 2' ^二甲基联苯 ^基)甲氧基 ) 2,3-二氢苯并呋 嚷- 3-基）乙酸甲 1 3.0 g、 5.6 mmol )甲醇 (50 mL)和四氮呋喃（100 mL)的混合溶剂的溶液中， 滴加 2 M氯氧化销水溶液 (8 mL) , 滴加完毕后混合物室温搅拌过夜。 将反应混合物用水稀 释， 用 10%柠檬酸水溶液酸化， 并用乙酸乙觀萃取 (150 mLx3)。 有机相用无水硫酸钠千燥 后浓缩。 残留物通过硅胶柱色谱法分离纯化得到 2-(6-ί(4'-(3- (二甲基麟酰基)丙氧基 2 6'- 二甲基联苯— 3-基）甲氧基 )-2,3-二氢苯并块喃 3-基）乙酸 (23 g、 牧率 78.0%)。 1H NM (400 MHz, DMSO-t ₆ ): 12.19-12.38 (1H, brs), 7.41 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.34 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.10 (1H, s), 7.06 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.02 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.66 (2H, s), 6.41-6.45 (2H, m), 5.06 (2H, s), 4.64 (1H, t, J = 9.2 Hz), 4.14 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 6.8 Hz), 4.00 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.59-3.67 (1H, m), 2.65 (1H, dd, J = 16.4 Hz, 5.6 Hz), 2.40-2.43 (1H, m), 1.90-1.97 (2H, m), 1.72-1.78 (2H, m), 1.36 (6H, d, J = 12.8 Hz)。

实施例 2: 2-(6- 2',6'-二甲基 -4'-f2 -f甲磺酰基氨基)乙氧基)联苯 -3-基)甲氧基 )-2,3-二氢苯并

歩骤 1 ; 2-(6-((4'- (氰基甲氧基 2'，6'-二甲基联苯 -3基)甲氧基 )~2，3-二氢苯并块喃 -3-基)乙酸 甲酯的合成

把碳酸钾 (2.0 g, 14.5 mmol)加入 2-(6-((4'-羟基 -2',6'-二甲基联苯 -3-基)甲氧基 )-2,3-二氢 苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 (3.0 g, 7.2 mmol)和溴乙腈 (1.8 g, 15.0 mmol) 的乙腈 (100 mL)溶液 中。 将该混合物室温搅拌过夜， 过滤， 滤液浓缩后的残留物经硅胶柱色谱法分离纯化 得到 2- (6-((4'- (氰基甲氧基 )-2',6'-二甲基联苯 -3-基)甲氧基 )-2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 (2.2 g, 收率 66.7%)。 MS m/z[ESI] ⁺ :458.0[M+l] _o

歩骤 2 _: 2-(6-((4'-(2-氨基乙氧基) -2'，6'-二甲基联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙 酸甲酯的合成

把 2-(6-((4'- (氰基甲氧基 )-2',6'-二甲基联苯 -3-基)甲氧基 )-2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸 甲酯 (2.2 g, 4.8 mmol)， 雷尼镍 (5.0 g)和甲醇 (100 mL)的混合物在氢气气氛下 (1大气压)室温 搅拌过夜。 反应液通过硅藻土过滤， 滤液浓缩后得到 2-(6-((4'-(2-氨基乙氧基) -2',6'-二甲基 联苯— 3 基）甲氧基） 2，3-二氢苯并呋喃 3-基）乙酸甲觀（2,1 g, 收率 95.0%) , MS m/z[ESI] ⁺ :462.0[M÷i]。

歩骤 3 _: 2-(6-((2，，6，-二甲基 -4，-(2- (甲磺酰基氨基)乙氧基)联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3-二氢苯并呋 喃 -3 -基)乙酸甲酯的合成

向 2-(6-((4'-(2-氨基乙氧基) - 2',6'-二甲基联¾- 3基)甲氧基 )- 2,3二氯苯并呋喃 - 3-基)乙酸 甲酯 (0,5 g 1.1 mmol)的二氯甲烷溶液中 (50 mL)依次加入甲磺酰氯 (0.19 g, 1.6 mmol)和三乙 胺 (0.22 g, 2.2 mmol)。 将该反应混合液室温搅拌过夜 将反应倒入水中 (50 m:L), 用二氯甲 烷萃取 (ii)i)m:L:<2)， 有机相用无水硫酸钠干燥， 滚缩， 残留犓经硅胶柱色谱法分离纯化得 到 2-(6-(('2',6'-二甲基 -4' 2- (甲磺酰基氨基)乙氧基)联苯3-基)甲氧基 ) 2,3-二氢苯并呋喃 3 基)乙酸甲觀 (0,44 g, 收率 75.0¾)。 ^ NMR OO MHz, CDCl ₃ -t¾): 7.44 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.18 (1H, s), 7.09 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.66 (2H _: s), 6.47-6.52 (2H, m), 5.08 (2H, s), 4.77-4.79 (2H, m), 4.28 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 6.0 Hz), 4.14 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.78-3.85 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.58 (2H, q, J = 5.6 Hz), 3.06 (3H, s), 2.76 (1H, dd, J = 16.8 Hz, 5.2 Hz), 2.57 (1H, dd, J = 16.8 Hz, 9.6 Hz), 2.01 (6H, s)。

步骤 4: 2-(6-((2'，6'-二甲基 -4'-(2- (甲磺酰基氨基)乙氧基)联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3-二氢苯并呋 喃 -3 -基)乙酸的合成

向 2-(6-((2',6'-二甲基 -4'-(2-(甲磺酰基氨基)乙氧基)联苯 -3-基)甲氧基) -2,3-二氢苯并呋 喃 -3-基)乙酸甲酯 (0.44 g, 0.8 mmol)甲醇 (25 mL)和四氢呋喃 (50 mL)的混合溶剂的溶液中， 滴加 2 M氢氧化钠水溶液 (2 mL), 滴加完毕后混合物室温搅拌过夜。 将反应混合物用水稀 释， 用 10%柠檬酸水溶液酸化， 并用乙酸乙酯萃取 (50 mLx3)。有机相用无水硫酸钠干燥后 浓缩， 残留物通过硅胶柱色谱法分离纯化得到 2-(6 (2',6'-二甲基 -4'-(2 甲磺酰基氨基)乙氧 基)联苯- 3 -基）甲氧基 )-2,3-二氢苯并呋喃 基）乙酸 (0.28 g, 率 65.0%)。 1H NM (400 MHz, DMSO-t ₆ ): 7.43 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.25 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.12 (1H, s), 7.08 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.04 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.70 (2H, s), 6.43-6.47 (2H, m), 5.08 (2H, s), 4.66 (1H, t, J = 9.2 Hz), 4.16 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 6.8 Hz), 4.02 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.58-3.70 (1H, m), 3.32-3.34 (2H, m), 2.95 (3H, s), 2.66 (1H, dd, J = 16.4 Hz, 5.6 Hz), 2.43-2.45 (1H, m), 1.90 (6H, s)。

实施例 3: 2-(6-((2'，6'-二甲基 -4'-(2- (乙基磺酰基氨基)乙氧基)联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3-二氢苯

按照实施例 2的方法，用乙基磺酰氯代替甲基磺酰氯， 制备得到标题化合物。 ^ NMR (400 MHz, DMSO-t ₆ ): 7.43 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.28 (1H, t, J = 6.4 Hz), 7.12 (1H, s), 7.08 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.04 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.69 (2H, s), 6.43-6.47 (2H, m), 5.08 (2H, s), 4.66 (1H, t, J = 8.8 Hz), 4.16 (1H, dd, J = 9.6 Hz, 6.8 Hz), 4.00 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.61-3.69 (1H, m), 3.34-3.37 (2H, m), 3.05 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.67 (1H, dd, J = 16.8 Hz, 6.0 Hz), 2.42-2.45 (1H, m), 1.90 (6H, s), 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz)。 实施例 4: 2-(6-((2'，6'-二甲基 -4'-(2- (环丙基磺酰基氨基)乙氧基)联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3-」 苯并呋喃 -

按照实施例 2 的方法， 用环丙基磺酰氯代替甲基磺酰氯， 制备得到标题化合物。 ¾ NM (400 MHz, CDCl ₃ -t ₃ ): 7.40 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.14 (1H, s), 7.02-7.06 (2H, m), 6.63 (2H, s), 6.47 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz), 6.44 (1H, d, J = 2.4 Hz), 5.04 (2H, s), 4.71-4.79 (2H, m), 4.26 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 6.0 Hz), 4.11 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.74-3.82 (1H, m), 3.55 (2H, q, J = 6.0Hz), 2.78 (1H, dd, J = 16.8 Hz, 5.2 Hz), 2.59 (1H, dd, J = 16.8 Hz, 9.2 Hz), 2.40-2.51 (1H, m), 1.97 (6H, s), 1.18-1.22 (2H, m), 0.98-1.03 (2H, m)。

实施例 5 : 2-(6-((2'，6'-二甲基 -4'-(2-(U-二氧代-异噻唑烷 -2-基）乙氧基)联苯 -3-基）甲氧

步骤 1: 2-(6-((4'-(2-(3-氯丙基磺酰基氨基)乙氧基 )-2'，6'-二甲基联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3-二氢 苯并呋喃 -3 -基)乙酸甲酯的合成

向 2-(6-((4'-(2-氨基乙氧基) - 2',6'-二甲基联苯 基)甲氧基 )- 2,3-二氮苯并呋喃 3-基)乙酸 甲酯 C(),66 g, 1.4 mmoi)的二氯甲垸溶液中 (50 mL)铱次加入: 5氯 -1-丙基磺酰氯 (0.38 g, 2.1 mmol)和三乙胺 (0.29 g, 2.9 mmol)。将该反应混合液室温搅拌过夜。将反应� ��入水中 (50 mL 用二氯甲烷萃取 (100 mL x 2 有机相用无水硫酸钠千燥， 浓缩， 残留物经硅跤柱色谱法分 离纯化得到 2-(6-((4'-(2-(3-氯丙基磺酰氨基)乙氧基 )-2',6'-二甲基联苯 -3-基)甲氧基 )-2,3-二氢 苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 (0.64 g, 收率 75.0%) MS m/z[ESi] ⁺ :602,0[M-M] _n

步骤 2: 2-(6-((4'-(2- (1,1-二氧代-异噻唑烷 -2-基)乙氧基 )~2',6'-二甲基联苯 基)甲氧基 )- 2，3~ 二氣苯并块喃 -3-基)乙酸甲酯的合成

向 2-(6-((4'-(2-(3-氯丙基磺酰基氨基)乙氧基 )-2',6'-二甲基联苯 -3-基)甲氧基 )-2,3-二氢苯 并呋喃—3-基)乙酸甲酯 (60.0 mg, 0.1 mmol)的 Ν,Ν-二甲基甲酰胺溶液中 (10 mL)加入碳酸钾 (28.0 mg, 0.2 mmol)。 将该反应混合液 80 °C搅拌过夜。 将反应倒入水中 (50 mL), 用乙酸乙 酯萃取 (100 mLx2)， 有机相用无水硫酸钠干燥， 浓缩， 残留物经硅胶柱色谱法纯化得到 2-(6-((4'-(2-(1,1-二氧代-异噻唑垸 -2-基)乙氧基 )-2',6'-二甲基联苯 - 3-基)甲氧基 )- 2，3-二氢苯并 呋喃- 3^基)乙酸甲酯 50.0 mg, 收率 88,8%)。 MS m/z[ESlf :566.0[M+1] ,

步骤 3： 2-(6-((4'-(2-(1，1-二氧代-异噻唑烷 -2-基)乙氧基 )-2'，6'-二甲基联苯 -3-基)甲氧基) -2,3- 二氢苯并呋喃 -3 -基)乙酸的合成

向 2-(6-((4'-(2-(1,1-二氧代-异噻唑垸 -2-基)乙氧基 )-2',6'-二甲基联苯 -3-基)甲氧基) -2,3- 二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 (50.0 mg, 0.09 mmol)甲醇 (10 mL)和四氢呋喃 (20 mL)的混合溶 剂的溶液中， 滴加 2 M氢氧化钠水溶液 (1 mL)， 滴加完毕后混合物室温搅拌过夜。 将反应 混合物用水稀释， 用 10%柠檬酸水溶液酸化， 并用乙酸乙酯萃取 (50 mLx3)。有机相用无水 硫酸钠干燥后浓缩，残留物通过硅胶柱色谱法 分离纯化得到 2-(6-((4'-(2-(1,1-二氧代-异噻唑 垸 -2-基)乙氧基 )-2',6'-二甲基联苯 -3-基)甲氧基 )-2,3-二氢苯并呋喃 -3 -基)乙酸 (22,0 mg, 收率 45, 1 %)。 ^l H NMR (400 MHz, CDCl ₃ -t ₃ ): 7.43 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.37 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.16 (1H, s), 7.04-7.09 (2H, m), 6.66 (2H, s), 6.49 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz), 6.48 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.07 (2H, s), 4.78 (1H, t, J = 8.8 Hz), 4.29 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 6.0 Hz), 4.20 (2H, t, J = 4.2 Hz), 3.79-3.84 (1H, m), 3.48-3.53 (4H, m), 3.16 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 17.2 Hz, 5.6 Hz), 2.61 (1H, dd, J = 16.8 Hz, 9.2 Hz), 2.37 (2H, quin, J = 6.8 Hz), 1.99 (6H, s)。

实施例 6: 2-(6-((2'，6'-二甲基 -4'-(3-(N,N-二甲基氨基磺酰基)丙氧基)联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3-

步骤 1: 3-(4-溴 -3,5-二甲基苯氧基)丙基 -1-磺酸钠的合成

向 4-溴 -3，5-二甲基苯酚 (20.2 g, 0.1 moi)和水 (250 mL)的混合液中加入氢氧化钠 (5.0 g， 0.12 mol)。将该反应混合液搅拌 1小时。将 2,2二氧代 -】,2-氧杂硫代环戊烷 ί 15.3 g, 0.12 mol) 的 1 ,4-二氧六环溶液 (200 mL)滴加到上述反应液中„ 反应液室温搅拌过夜后过滤收集所生 成的固体，将固体干燥得 3-(4-溴 -3,5-二甲基苯氧基)丙基 -1-磺酸钠 (29.3 g， 收率 85。0%)。 ¾ NM (400 MHz, DMSO-t ₆ ): 6.77 (2H, s), 3.92-4.05 (2H, m), 2.49-2.53 (2H, m), 1.90-1.97 (2H, m)。

步骤 2: 3-(4-溴 -3,5-二甲基苯氧基)丙基 -1-磺酰氯的合成

冰水浴冷却下， 向 3-(4-溴 -3,5-二甲基苯氧基)丙基 -1-磺酸钠 (10.0 g 29.0 mmoi)的 Ν,Ν- 二甲基甲酰胺 (150 mL)溶液中滴加二氯亚砜 (15 mL)。滴加完毕后将该反应混合液室温搅拌 4小时。 将反应液倒入水中 (500 mL), 过滤收集所生成的固体， 将固体干燥得 3-(4-溴 -3,5- 二甲基苯氧基)丙基 -1-磺酰氯 (7.5 g, 收率 75.8%). ₃ ^J H NMR (400 MHz, CDCl ₃ -t ₃ ): 6.62 (2H, s), 4.08 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.88 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.46-2.50 (2H, m), 2.37 (3H, s)。

步骤 3: \ V-二甲基 -3-(4-溴 -3,5-二甲基苯氧基)丙基 -1-磺酰胺的合成

向 3-(4-溴 -3,5-二甲基苯氧基)丙基 -1-磺酰氯（ 4.0 g, Π .7 mmoi)的四氢呋喃（150 mL)溶 液中， 滴加二甲胺水溶液 (33.0%， U) mL), 滴如完毕后混合物室温搅拌过夜 将溶剂浓缩 后， 残留钧通过硅胶柱色谱法分离纯化得到 二甲基 - 3-(4-溴- 3 二甲基苯氧基)丙基小 磺酰胺 (4.0 g, 牧率 97.6%), 1H NM (400 MHz, CDCl ₃ -t¾): 6.65 (2H, s), 4.06 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.14-3.15 (2H, m), 2.91 (6H, s), 2.39 (6H, s), 2.26-2.39 (2H, m)。

步骤 4: 4'-( 3-(N，N-二甲基氨基磺酰基)丙氧基 )-2'，6'-二甲基联苯 -3-甲醛的合成

二甲基 -3- (4溴- 3、5-二甲基苯氧基)丙基小磺酰胺 (4.0 g, 11.4 mmol), 3-甲酰基苯硼 酸 (2.1 g, 13.7 mmol)， 碳酸铯 (5.5 g, 17.1 mmol)和 [Ι,Γ-双 (二苯基膦)二茂铁]二氯化钯 (0.4 g, 0.6 mmol)加到 1,4-二氧六环中 (150 mL)。 将该混合物加热回流 8小时后冷却到室温。 反应 混合物通过硅藻土过滤， 用乙酯乙酯洗涤， 滤液经浓缩后残留物通过硅胶柱色谱法分离纯 化得到 4'-(3-(N，N-二甲基氨基磺酰基）丙氧基 )-2',6'-二甲基联苯 -3-甲醛 (2.75 g, 收率 64.3%) 1H NM (400 MHz, CDCl ₃ -t ₃ ): 10.05 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.66 (1H, s), 7.59 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.41 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.67 (2H, s), 4.12 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.16 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.92 (6H, s), 2.28-2.37 (2H, m), 1.99 (6H, s)。

步骤 5-7: 2-(6-((2'，6'-二甲基 -4'-(3-(N，N-二甲基氨基磺酰基)丙氧基)联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3- 二氢苯并呋喃 -3 -基)乙酸的合成

以步骤 4所得到的 4'-(3-(N，N-二甲基氨基磺酰基)丙氧基 )-2',6'-二甲基联苯 -3-甲醛为原 料， 依次按照类似实施例 1 中步骤 3,4和 8的方法制备得到 2 6-；2',6'-二甲基 -4'-P- N，N- 二甲基氨基磺酰基)丙氧基)联苯 -3-基）甲氧基 )-2,3-二氢苯并呋喃 -3-基）乙酸。 1H NM (400MHz, CDCl ₃ -t ₃ ): 7.40 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.14 (1H, s), 7.02-7.07 (2H, m), 6.63 (2H, s), 6.47 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz), 6.44 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.04 (2H, s), 4.74 (1H, t, J = 9.2 Hz), 4.26 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 6.0 Hz), 4.09 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.75-3.83 (1H， m), 3.14 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.90 (6H, s), 2.79 (1H. dd, J = 16.8 Hz, 5.2 Hz), 2.59 (1H, dd, J = 16.8 Hz, 9.2 Hz), 2.26-2.32 (2H. m), 1.97 (6H, s)。

实施例 7: 2-(6-((2'，6'-二甲基 -4'-(3-(N-甲基氨基磺酰基)丙氧基)联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3-二氢

按照实施例 6的方法，用甲胺代替二甲胺，制备得到标题� �合物。 ^ NMR l^OO MHz, CDCl ₃ -t ₃ ): 7.42 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.37 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.15 (1H, s), 7.04-7.08 (2H, m), 6.64 (2H, s), 6.49 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz), 6.46 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.06 (2H, s), 4.76 (1H, t, J = 9.2 Hz), 4.28 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 6.0 Hz), 4.07-4.12 (3H, m), 3.77-3.84 (1H, m), 3.26 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.84 (3H, d, J = 5.6 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 16.8 Hz, 5.2 Hz), 2.60 (1H, dd, J = 16.8 Hz, 9.2 Hz), 2.24-2.33 (2H, m), 1.99 (6H, s)。

实施例 8: 2-(6-({4'42-(l，l-二氧代-异噻唑烷 -2-基〗乙氧基 ) 2' -二甲基联苯 基）甲基氨

步骤 1: 6-三氟甲磺酰氧基 -2,3-二氢苯并呋喃 -3-乙酸甲酯的合成

向 6-羟基-; -二氢苯并呋喃 - 3-乙酸甲 ϋί2,08 g, 10.0 ¾:¾0101)和 乙胺(2,02 g, 20.0 rnniol) 的混合物中加入二氯甲垸 (50 mL)， 将混合物冷却到零摄氏度 向混合物中慢慢滴加 Ξ:氟甲 磺酸酐 (3.4 g, 12.0 mmol}, 混合物升到室温， 在室濕搅摔 2小时。 将反应混合物减压下浓 缩， 得到的残留物通过硅胶柱色谱法分离纯化得到 6 -三氟甲磺酰氧基 2,3-二氢苯并呋喃 3- 乙酸甲酯 (2, ! g, 收率 63 )％)。 1H NM (400 MHz, CDCl ₃ -t¾): 7.18 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz), 6.70 (1H, d, J = 2.0 Hz), 4.84 (1H, t, J = 9.2 Hz), 4.34 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 6.4 Hz), 3.82-3.94 (1H, m), 3.73 (3H, s), 2.78 (1H, dd, J = 16.8 Hz, 5.6 Hz), 2.61 (1H, dd, J = 16.8 Hz, 8.4 Hz)。

歩骤 2 _: 6-氮基 2,3-二复苯并呋喃 乙酸甲酯的合成

在氮气充分置换下， 向 6- :Ξ氟甲磺酰氧基 - 2、3-二氮苯并块喃 乙酸甲 ϋί2.1 g， 6, 17 mmoi)> 二苯甲酮亚胺 (1.5 g, 8.3 mmo ), (二亚苄基丙酮)二铠 (0.56 g, 0.6 mmol). 2 -二环 己基膦2,4,6-王异丙基联苯 (0.7 g, 1.5 mmoi)和碳酸铯 (4.0 g， 12.0 mmoi)的混合物中加入四 氢呋喃 (50 mL)， 将混合物加热 ή流过夜。 反应混合狗冷却到室温后. 过滤， 将滤液在减压 下法缩。 向得到的残留犓中加入四氢呋喃 (50 mL) , 然后加入 3M:的盐酸 ( 10 mL)， 混合物 室温搅拌 2个小时。 将反应混合犓减压浓缩后溶于水中 (100 mL), 用氢氧化钠的水溶液将 pH值调节到 8-9之间， 用乙酸乙酯萃取。 将有机相用无水硫酸钠千燥， 自然过滤 并在减 压下浓缩。 得到的残留物用硅胶柱色谱法纯化， 得到 6- ¾基 -2,3-二氢苯并咲喃 -3乙酸甲酯 (0.4 g, 牧率 32.0%)。 1H NM (400 MHz, CDCl ₃ -t¾): 6.88 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.17 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz), 6.15 (1H, d, J = 1.6 Hz), 4.69 (1H, t, J = 9.2 Hz), 4.20 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 6.4 Hz), 3.71-3.77 (1H, m), 3.69 (3H, s), 3.51-3.70 (2H, brs), 2.70 (1H, dd, J = 16.8 Hz, 5.6 Hz), 2.51 (1H, dd, J = 16.8 Hz, 9.2 Hz)。

歩骤 3; 2-(6-((4'-轻基2'，6 二甲基联苯 -3-基)甲基氣基)- 2,3~二氢苯并咲喃 -3-基)乙酸甲酯的 合成

向 6-氨基- 2、3-二氢苯并呋喃 - 3-乙酸甲酯(0,41 g, 1.98 mmol)和 4'-羟基- 2',6'-二甲基联 * 甲薛 (0,45 g, 1.98 mmol)的乙醇 (20 mL)溶液中加入醋酸 (0.1 ml). 混合物室温搅拌 2个 小时。 向反应混合物中加入王乙酰氧基硼氢化钠 (0,84 g, 3.96 mmoi)。 反应混合物室濕搅 拌 3个小时。 将反应混合物用饱和的氯化铵水瑢液淬灭， 用乙酸乙酯分液萃取。 将有 ,相 依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤 ， 用无水硫酸钠干燥， 过滤。 将滤液浓缩后 得到的残留物用硅胶柱色谱法纯化， 得到产品 2-(6-《4'-羟基 -2',6'-二甲基联苯 -3-基)甲基氨 基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3- 基)乙酸甲酯 (0.4 g, 收率 50.0%)。 MS m/z[ESI] ⁺ :418.0[M+l] _o 步骤 4-8 : 2-(6-((2'，6'-二甲基 -4'-(2-(1，1-二氧代-异噻唑烷 -2-基)乙氧基)联苯 -3-基）甲基氨 基) -2,3 -二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸的合成

以 2-(6-((4'-羟基- 2',6'-二甲基联苯- 3-基）甲基氨基)- 2,3-二氢苯并呋喃 - 3-基)乙酸甲酯为 原料 依次参照实施例 2中的步骤 1、 2和实施例 5中歩骤 1、 2和 3的方法制备得到目标 化合物。 1H NM (400 MHz, DMSO-t¾): 7.43 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.12 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.70 (2H, s), 6.42-6.47 (2H, m), 5.08 (2H, s), 4.66 (1H, t, J = 8.8 Hz), 4.09-4.18 (3H, m), 3.61-3.69 (1H, m), 3.2-3.35 (4H, m), 3.18 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 17.2 Hz, 5.6 Hz), 2.42-2.49 (1H, m), 2.21 (2H, quint, J = 6.8 Hz), 1.90 (6H, s)。

实施例 9: 2-(6-((4'-(3- (二甲基膦酰基)丙氧基 )-2'，6'-二甲基联苯 -3-基)甲基氨基) -2，3-二氢苯 并呋喃 -3 -基)乙酸的合成

以 2-(6-((4'-羟基 -2',6'-二甲基联苯 -3-基)甲基氨基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯为 原料参照实施例 1的方法制备得到标题化合物。 ^J H NM (400 MHz, CDCl ₃ -t ₃ ): 7.40 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.12 (1H, s), 7.02-7.06 (2H, m), 6.64 (2H, s), 6.46 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz), 6.42 (1H, d, J = 2.4 Hz), 5.05 (2H, s), 4.74 (1H, t, J = 8.8 Hz), 4.26 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 6.0 Hz), 4.07 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.74-3.82 (1H, m), 2.72 (1H, dd, J = 16.8 Hz, 5.6 Hz), 2.53 (1H, dd, J = 16.8 Hz, 9.2 Hz), 2.09-2.16 (2H, m), 1.93-2.00 (8H, m), 1.56 (6H, d, J = 13.2 Hz)。

实施例 10: 2-(6-((4'-((4-甲磺酰基)哌嗪 -1-基) -2'，6'-二甲基联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3-二氢苯并 呋喃 -3-基)

以 2-(6-((4'-羟基 -2',6'-二甲基联苯- 3基)甲氧基 2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯和 i - 甲鎮酰基哌嗪为原料， 其中步骤 1参照实施例 8中步骤 1反应， 步骤 2参照实施例 8中步 骤 6 反应、 步骤 3 参照实施例 8 中的步骤 8 的方法制备得到标题化合犓。 MS rn/z[ESil ⁺ :551.0[M-;- l] _n

歩骤 _ί； (5)~2- (6- ((44叔丁基二甲基甲硅垸氧基) -2 '，6' ~二甲基联笨 -3-基)甲氧基) ~2J~二氛苯 并呋嗤 -3-基)乙酸甲酯的合成

在冰水洛冷却下， 向 i4'-C叔丁基二甲基甲硅垸氧基 )- 2',6'二甲基联苯- 3-基)甲醇 (2,0 g 5.8 mmo , (H 羟基 -2,3-二氢苯并块喃 3-乙酸甲觀( 1.5 g, 7.2 mmoi)和三苯基膦 (·2,4 g, 9.0 mmol)的四氢块喃溶液中（150 mL)滴加偶氮二甲酸二异丙酯（1,8 g, 9.0 mmol)., 滴如完毕后， 反应液缓慢升到室温弁搅拌过夜。 反应液经浓缩后残留物通过硅胶柱色谱法分离 纯化得到 (5 2- ί6-((4'- (叔丁基二甲基甲硅烷氧基 )-2',6'-二甲基联苯 -3-基）甲氧基 2,3-二氢苯并咲喃 -3基）乙酸甲酯 (23 g, 收率 75,5%)。 ^l H NMR (400 MHz, CDCl ₃ -i¾): 7.42 (1H, J = 7.6 Hz), 7.37 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.18 (1H, s), 7.09 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.59 (2H: s), 6.47-6.51 (2H, m), 5.06 (2H, s), 4.76 (Hi i, j ===: 9.2 Hz), 4.26 (1H, dd, J :== 9.2 Hz, 6.0 Hz), 3.77-3.85 ilFL wj, 3,72 (3H, s), 2.75 {III, dd, J - 16,8 Hz, 5.6 Hz), 2.56 (ill, dd, J - 16,8 Hz, 9.6 Hz), 1.96 (6H, s), 1.02 (9H, s), 0.24 (6H, s)。

步骤 2: 02-<6-((4'- 基-2，，6'-二甲基联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲醱 的合成

在冰水浴冷却下， 向 ( -2- (6- ίί4'- (叔丁基二甲基甲硅烷氧基 )- 2',6'-二甲基联苯 基)甲 氧基 ) 23-二氢¾并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 (1,1 g, 2,1 mmoi)的四氢呋喃溶液中 (50 ml,)加入四 丁基氣化铵 （1.3 g，5,0mmoi)。加入完毕后， 反应液缓漫升到室温并搅拌过夜。 加入 50mL 饱和氣化铵水溶液终止反应， 混合物用乙酸乙酯萃取 ('50 mL x 3), 合并有机相并用无水硫 酸钠干燥， 滚缩得到 - 2- (6- ((4'-羟基- 2'6'-二甲基联苯 基）甲氧基 )- 2,3-二氢苯并呋喃 - 3 基）乙酸甲酸 (0,82 g, 收率 95,0%)。 ⁱ HN R (400 MHz, CDCl ₃ -t¾): 7.44 (IH' J ===: 7.6 Hz), 7.39 (1¾ d, J = 7.6 Hz), 7.17 (IH, s), 7.07 (IH, cl J = 12 Hz), 7,03 (!¾ d, J = 8.0 Hz), 6.73 (2H s), 6.49 (IH, dd, j = 8.0 Hz, 2.4 Hz), 6.47 (IH, s), 5.05 (2H, s), 4.75 (IH, j = 9.2 Hz), 4.26 (IH. dd, J = 9.2 Hz, 6.0 Hz), 3.77-3.84 (IH, ra:)， 3.72 (3H, s)， 2.75 (IH, dd j. = 16.4 Hz, 4.2 Hz), 2.55 (IH, dd, J === 16.4 Hz, 9.2 Hz), 2.01 (61 s)。

歩骤 3： >2~(6- ((4'- (氰基甲氧基) ~2 二甲基联苯 ~3 -基）甲氧基 )~2,3-二氣苯并呋嚼 -3-基) 乙酸甲酯的合成

把碳酸钾 (2.0 g, 14.5 mmol)加入 (5 -2- (6 (4 ^f -羟基 ',6'-二甲基联苯- 3 -基）甲氧基 )- 2,3-二 氢苯并呋喃 3-基）乙酸甲 ϋ(3.() g, 7.2 mmoi)和溴乙腈 (1.8 g, 15.0 mmol} 的乙腈 (100 mL)溶 液中。 将该混合物室温搅拌过夜， 过滤. 滤液浓缩后的残留物经硅胶柱色谱法分离纯化 得 到 (； S 2- (6-((4' 氰基甲氧基 )-2'6'-二甲基联苯 3-基)甲氧基 )-2，3-二氢苯并呋喃 3-基)乙酸甲 (2A g, 收率 72.5% MSm/4ESir:458.0[M+i]。

步骤 4: '>-2-(6-((4'-(2-氨基乙氧基 )-2»，6'-二甲基联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3-二氢苯并呋喃 -3-基) 乙酸甲酯的合成

把 (Sh2-(6-((4'-(m基甲氧基)- 2 6'-二甲基联 - 3-基)甲氧基 )-2J二氢苯并呋喃 基)乙 酸甲觀(22 g, 4.8 mmoi), 雷尼镍 (50 g)和甲醇 (100 mL)的混合狗在氢气气氛下 (1大气压)室 温搅拌过夜。 反应液通过硅藻土过滤， 滤液浓缩后得到 (6-((4' 2-氨基乙氧基) -2',6 '-二 甲基联苯- 3-基）甲氧基 )- 23-二氢苯并呋喃 - 3-基）乙酸甲 1U2.2 g, 牧率 100,0%)。 S m/z[ESl] ⁺ :462,0[M+1]。

歩骤 5; (5)-2 (6- ((4'~(2- (3-氣丙基磺酰基氣基)乙氧基 ) 2'，6'-二甲基联苯 - 3~基)甲氧基 )-2,3- 二氳苯并呋喃 ~3-基)乙酸甲酯的合成

向 (5 -2- (6 (4 ^f - (2-氨基乙氧基) - 2',6'-二甲基联苯- 3-基）甲氧基 )- 2,3-二氢苯并呋喃 - 3-基） 乙酸甲酯 (0,66 g, 1.4 mmoi)的二氯甲烷溶液中 (50 mL)铱次 ¾Π入 3-氯-】 -丙基磺酰氯 (0.38 g,

2.1 mmoi)和 乙胺 ((),29g,2,9mmd)。 将该反应混合液室温搅摔过夜。 将反应倒入水中 (50 mL), 用二氯甲烷萃取 il00mLx2), 有机相用无水硫酸钠千燥， 浓縮， 残留物经硅胶柱色 谱法分离纯化得到 - 2 6 (('4'-(2 3氣丙基磺酷氨基)乙氧基 ) 2 6 ^f -二甲基联苯 基）甲氧 基)- 2,3二氢苯并呋喃 - 3-基)乙酸甲 ffi(0.73 g, 收率 85.0%)。 ^; H NMR (400 MHz, CDCl ₃ -t¾) _: 7.42 (]—H, i, J - --- 7,2 Hz), 7,38 (IH, d, J - 7.6 Hz), 7.16 (IH, s), 7.07 (IH, l, J - --- 7,2 Ez\ 7,02 (IH, cl 1 = 7.6 Hz), 6.45 (2¾ s)， 6.45-6.50 (2H, m)， 5.06 (2 s), 4.75 (2¾ i， J = 8.8 Hz), 4.25 (1 dd， J = 9.2 Hz， 6.0 Hz), 3.77-3.84 (IH, m)， 3.72 (3H， s), 3.69 (2H， t， J = 6.0 Hz), 3.56 (2H, q， 1 =

4.2 Hz), 3.28 (2H, ΐ, J = 7,6 Hz), 2.74 (2H, dd J = 16.4 Hz, 5,6 Hz), 2.55 (IH, dd, J = 16.4 Hz, 9,2 Hz), 2.29-2.36 (2H, m), 1.99 (6H s) ₀

歩骤 6： >2~(6- ((4'-(2-(1,_ -二氧 'f弋-异噻唑垸 ~2-基）乙氧基 )- 2',6'~二甲基联苯 基）甲氧 基) -2，3-二氳苯并呋喃 基)乙酸甲酯的合成

向 (6-((4' 2 (3-氯丙基磺酰基氨基)乙氧基) - 2',6'-二甲基联苯- 3基）甲氧基)2,3-二 氢苯并呋喃 基)乙酸甲觀 (6ίλ0 mg, 0.1 mmol)的 Ν,Ν-二甲基甲酰胺溶液中（10 mL)加入碳 酸钾 (28,0 mg, 0,2 mmol)。 将该反应混合液 8(ΓΌ搅拌过夜。 将反应慨入水中 (50 mL)， 用乙 酸乙觀萃取 (10() _rn Lx2)， 有 M相用无水硫酸钠 ^:: F燥； 滚缩， 残留物经硅胶柱色谱法分离纯 化得到 (,S 2-(6- ((4 ^: -i2-(L 1 -二氧代 -异噻唑垸 -2基）乙氧基 2',6 二甲基联苯 基）甲氧 基) 2,3-二氢苯并呋喃 -基）乙酸甲酉 §(50,0 mg, 收率 S8.8%)。 MS m/z[ES: ] ⁺ :566.0[M+ i ]。 步骤 7： (Λ>2- (6- ((442 1,1»二氧代异噻唑烧 - 2-基）乙氧基 )- 2 ^f ，6 二甲基联苯 基）甲氧 基)- 2 二氢苯并呋喃-; ^基)乙酸的合成

向 (S)~2~(6 (4'-(2~(L 1 -二氧代 -异嚷唑垸- 2-基）乙氧基）- 2',6'-二甲基联苯- 3-基）甲氧 基)- 2,3二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 (50.0 mg, 0,09 mmoi)甲醇 (10 mL)和四氢咲喃 (20 mL) 的混合溶剂的溶液中，滴加 2 M氢氧化钠水溶液 (l mL)，滴加完毕后混合物室温搅摔过夜。 将反应混合物用水稀释， 用 0%拧檬酸水溶液酸化， 并用乙酸乙酯萃取 (50mLx3)„ 有 相 用无水硫酸锆千燥后浓缩，残留物通过硅胶柱 色谱法分离纯化得到 ( _; V2 6- ((4'-(2- (1 ,1-二氧 代-异噻锉烷- 2基)乙氧基 )- 2'，6'-二甲基联苯 3-基）甲氧基 )- 2，3-二氢苯并呋喃 - 3-基）乙酸 (36,7 mg, 收率 75.2%) o 1H NMR (400 MHz, CDCl ₃ -t¾); 7.38-7.42 (2H, m), 7.16 (IH, s), 7.05-7.15 (2H, m), 6.65 (2H， s), 6.39-6.55 (2H, m), 5.06 (2H, s:)， 4.76 (I H, t, J = 7.6 Hz), 4.24-4.39 (IH, rn), 4.13-4.19 (2H, m), 3.74-3.89 (IH, m), 3.38-3.58 (4H, m), 3.07-3.23 (2H, m), 2.73-2.83 (IH, m), 2,53-2,64 (I H, m), 2.28-2.37 (2H, m), 1 ,99 (6H, s),

实施倒 12; 2^6-ίί2',6'二甲基 (甲磺酰基病氧基联苯 基)乙炔基 二氢苯并咲喃

歩骤 1; 6 -三甲基硅基乙炔基- 2,3 -二氢苯并呋喃- 3 -乙酸甲酯的合成

在氮气充分置换下， 向 6-三氣甲磺酰氧基 -2,3-二氢苯并咲喃 乙酸甲酯（！.0 g， 2.9 rnmol), 甲基硅基乙炔 (0,43 g， 4.4 rnmol), 四 苯基膦钯 (0J 6 g, 0.15 mnioS), 碘化亚铜 (0,03 g, (),15 mmoi)和: Ξ乙胺 (0.59 g, 5.8 mmoi)的混合物中加入 Ν,Ν-二甲基甲酰胺 (50 m:L), 将混合狗在 70 °C反应 5小时。 反应混合物冷却到室温后， 过滤， 将滤液在减压下浓缩。 将残留狗倒入水中 ( 00 mL)， 用乙酸乙酯萃取。 将有机相用无水硫酸钠千燥， 自然过滤， 并在减压下浓缩 得到的残留物用硅胶柱色谱法分离纯化， 得到 6- Ξ甲基硅基乙炔基 2,3 二氢¾弁呋喃 - 3-乙酸甲酯(0.55 g, 收率 65,3%)。 1H NMR (400 MHz， CDCl ₃ -t¾): 7.06 (IH, d, J = 7.6 Hz), 6.98 (IH, dd, J = 7.6 Hz, 1.2 Hz), 6.86 (IH, s), 4.74 (IH, t, J = 9.2 Hz), 4.24 (IH, dd, J = 9.6 Hz, 6.4 Hz), 3.81-3.89 (IH, m), 3.71 (3H, s), 2.75 (IH, dd, J = 16.8 Hz, 5.6 Hz), 2.56 (IH, dd, J = 16.8 Hz, 9.6 Hz), 0.23 (9H, s)。

歩骤 2 _: 6乙炔基 -2,3-二氛苯并呋喃 乙酸甲酯的合成

向 6- :甲基硅基乙炔基- 2,3-二氢苯并呋喃 -3-乙酸甲酯 ((),5 g, 1 ,7 mmoi)的甲醇 i OO mL) 溶液中加入碳酸钾 (0,47 g, 3.4 mmoi),将混合物室温反应 2小时。 过滤， 将滤液在减压下浓 缩得到 6乙炔基 ,3-二氢苯并呋喃 3-乙酸甲觀|¾的合成 (Ό.33 g, 收率 89,0%)。 ^ NM (400 MHz, CDCl ₃ -t ₃ ): 7.09 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 7.6 Hz, 1.2 Hz), 6.90 (1H, s), 4.76 (1H, t, J = 9.6 Hz), 4.26 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 6.4 Hz), 3.83-3.90 (1H, m), 3.72 (3H, s), 2.77 (1H, dd, J = 16.8 Hz, 5.6 Hz), 2.58 (1H, dd, J = 16.8 Hz, 9.6 Hz)。

歩骤 3; 2-溴 -1，3-二甲基 - 5-(3 (甲基磺酰基)丙氧基)苯的合成

0。C下. 向 3甲巯基丙醇 (57, 14 g, 0,54 moi)和三乙胺 (81 ,6 g, 0.81 moi)的二氣甲烷溶液 中 (250 niL) , 滴加三氟甲續》氯 ( 136.5g、0.81moi)， 滴加完毕后混合物室温搅拌过夜。 将反 应混合物用水稀释， 并用二氯甲烷萃取 ( 150 mLx3)„ 有 相用无水硫酸钠干燥后浓缩， 残 留物通过硅胶柱色谱法分离纯化得到 1 , 1 ,] - :氟甲鎮酸-: 5-甲巯基丙酯（126.0 g, 收率 98.0%),

0 Γ下， 向 三氟甲續酸- 3甲巯基丙！ 23,8 g, 0. ! moi )的甲醇溶液中 (250 mL)， 滴 加过硫酸氮钾 (30 g, 0.2 moi)的水溶液 (500 mi小 滴加完毕后混合犓室温搅摔过夜。 把甲 醇用旋转蒸发仪去除后， 残留物用乙酸乙酯萃取 (250 mLx3}. ₃ 有机相用无水硫酸锆千燥后 浓缩， 残留物用石油S洗涤后得到 U,l-三氣甲鎮酸- 3-甲鎮酰基丙酯 (26.5 牧率 98.1%)。 3、5-二甲基 4-溴苯酚 (4.0 g, 19.9 mmoi)和 ：i ,U 三氟甲磺酸- 3 甲磺酰基丙酯 (5.9 g, 21 .9 mmoi)的 Ν,Ν-二甲基甲酰胺（150 mL)瑢液中加入碳酸钾 (4, 1 g, 29.9 mmoi), 将混合 在 ii)0 °C反应 1小时。反应混合 H到入冰水中，过滤, 将固体用水洗涤， 干燥后得到 2-溴- 1 ,3- 二甲基—5- Of甲基鎮酰基)丙氧基)苯 (6,0 g, 改率 94,0%)„ 1H NMR (400 MHz， DMSO- d ₆ ): 6.78 (2H, s), 4.02 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.23 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.99 (3H, s), 2.30 (6H, s), 2.03-2.16 (2H, m)。

步骤 4: 2，，6，-二甲基 -4，-( 3- (甲基磺酰基)丙氧基) -联苯 -3-酚的合成

2-溴- ,3-二甲基 -5- (3 -(甲基磺酰基)丙氧基)苯 (0.35 g, 1.1 mmoi), 3-羟基苯硼酸 (0.18 g, 1.3 mmoi), 碳酸铯 (0.54 g, 1.65 mmoi)和四三苯基膦钯 (0.13 g, 0.11 mmoi)加到 1 ,4-二氧六环 中 (150 mL)。 将该混合物加热回流 8小时后冷却到室温。 反应混合物通过硅藻土过滤， 用 乙酯乙酯洗涤， 滤液经浓缩后残留物通过硅胶柱色谱法分离纯 化得到 2',6'-二甲基 -4'-( 3- (甲基磺酰基）丙氧基) -联苯 -3-酚 (0.36 g, 收率 99.0%) o 1H NM (400 MHz , CDCl ₃ -t ₃ ): 7.27 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 2.8 Hz), 6.68 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.63 (2H, s), 6.60 (1H, t, J = 1.2 Hz), 4.12 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.27 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.97 (3H, s), 2.32-2.38 (2H, m), 2.02 (6H, s)。

步骤 5: 2'，6'-二甲基 -4'-( 3- (甲基磺酰基)丙氧基 )-3-三氟甲磺酰氧基 -联苯的合成

向 2，,6，-二甲基 -4，-(3- (甲基磺酰基)丙氧基) -联苯 -3-酚 (0.36 g, 1 , 1 mmoi)和 乙胺 ((),22 g _: 2.2 mmoi)的混合物中加入二氣甲垸 (50 mL),将混合物冷却到零度， 向混合物中慢慢滴加王 氣甲磺酸酐 i0 46 _g 1.6 mmoi), 混合物升到室 iM 在室 it搅拌 2 .小时。 将反应混合物减压 下法缩， 得到的 ^留狗通过硅跤柱色谱法分离纯化得到 2',6'-二甲基 -4'-(3- (甲基磺酰基)丙 氧基) -3-三氟甲磺酰氧基 -联苯 i:0.43 g, 收率 85J:)¾)。 1H NM (400 MHz, CDCl ₃ -t ₃ ): 7.50 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 2.4 Hz), 7.17 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.07 (1H, s), 6.66(2H, s), 4.13 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.27 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.97 (3H, s), 2.33-2.39 (2H, m), 1.99 (6H, s)。

歩骤 6 _: 2-(6-((2'，6'-二甲基 -4'-(3- (甲磺酰基)丙氧基)联苯 -3-基)乙炔基 )-2，3-二氢苯并呋喃 -3- 基)乙酸甲酯的合成

在氮气充分置换下， 向 2，,6，-二甲基 -4，-( 3- (甲基磺酰基)丙氧基） -3-三氟甲磺酰氧基- 联苯 （50 mg, 0, 1 mmoi), 6-乙炔基2,3-二氢苯并呋喃 3-乙酸甲酷 (30 mg- 0.12 mmoi), 三 (二 亚苄基丙酮)二钯（10 mg, 0.01 mmoi) . 2 ¾环己基膦 -2',4'、6 ^f -三异丙基联苯（10 mg, 0.2 mmoi), 碘化 铜 (2,0 mg, 0.01 mmoi)和碳酸铯 (52 mg, 0, 15mmoi)的混合物中加入 Ν,Ν-二甲基甲 ί 胺 (5i) mL), 将混合物在 130 °C反应 5小时。 反应混合物冷却到室温后， 过滤， 将滤液在减 压下浓缩。 将残留物倒入水中 (100 mU, 用乙酸乙酷萃取。 将有杌相用无水硫酸钴千燥， 自然过滤， 并在减压下浓缩。 得到的残留物用硅胶柱色谱法分离纯化， 得到 2-(6-((2',6'-二 甲基—4'-(3- (甲磺酰基)丙氧基)联苯 -3-基)乙炔基 )-2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 (30.0 mg、 收率 53.0%) 1H NM (400 MHz, CDCl ₃ -t ₃ ): 7.49 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.39 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.30 (1H, s), 7.04-7.13 (3H, m), 6.94 (1H, s), 6.65 (2H, s), 4.78 (1H, t, J = 9.6 Hz), 4.28 (1H, t, J = 8.0 Hz), 4.13 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.85-3.92 (1H, m), 3.73 (3H, s), 3.28 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.97 (3H, s), 2.80 (1H, dd, J = 16.4 Hz, 5.2 Hz), 2.60 (1H, dd, J = 16.4 Hz, 9.2 Hz), 2.32-2.40 (2H, m) _: 2.02 (6H, s)。

步骤 7: 2-(6-((2'，6'-二甲基 -4'-(3- (甲磺酰基)丙氧基)联苯 -3-基)乙炔基 )-2，3-二氢苯并呋喃 -3- 基)乙酸的合成

向 2-(6-((2',6'-二甲基 -4'-(3- (甲磺酰基)丙氧基)联苯 -3-基)乙炔基 )-2,3-二氢苯并呋喃 -3- 基)乙酸甲酯(30.0 mg, 0.056 mmol)甲醇 (10 mL)和四氢呋喃 (20 mL)的混合溶剂的溶液中，滴 加 2 M氢氧化钠水溶液 (1 mL),滴加完毕后混合物室温搅拌过夜。将反应� �合物用水稀释， 用 10%柠檬酸水溶液酸化，并用乙酸乙酯萃取 (50mLx3)。有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩， 残留物通过硅胶柱色谱法分离纯化得到 2-(6-((2',6'-二甲基 -4'-(3- (甲磺酰基)丙氧基)联苯 -3- 基）乙炔基 )-2,3-二氢苯并呋喃 -3-基）乙酸 (21.7 mg, 收率 74,2%)。 1H NM (400 MHz , CDCl ₃ -t ₃ ): 7.49 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.39 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.30 (1H, s), 7.15 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.05-7.10 (2H, m), 6.95 (1H, s), 6.65 (2H, s), 4.79 (1H, t, J = 9.6 Hz), 4.31 (1H, t, J = 8.4 Hz), 4.13 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.83-3.94 (1H, m), 3.28 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.97 (3H, s), 2.85 (1H, dd, J = 16.8 Hz, 4.0 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 16.8 Hz, 9.6 Hz), 2.30-2.39 (2H, m), 2.02 (6 H, s)。 生物活性测定

GPR40稳定表达细胞系的建立

1. 基因克隆： GPR40 全长基因来源于人非小细胞肺癌细胞株 A549 (序列： NCBI Reference Sequence: NT_077812.2)。 提取 A549细胞总 R A， 通过反转录-聚合酶链式反应 (RT-PCR)方法将 GPR40的全长基因克隆出来，并且在设计引物时� ��别在 5 '-端和 3 '-端加上 BamHI和 EcoRV这两个 DNA限制内切酶位点。

2. 表达质粒的构建：载体质粒 pcDNA3.1购自 Invitrogen®公司。利用 BamHI和 EcoRV 这两个 DNA限制内切酶位点， 将已经克隆好的 GPR40全长基因通过 T4 DNA链接酶连接 到 pCDNA3.1 载体上， 然后转染到 DH5a感受态细胞中， 并在加有抗生素 Ampilline ( 1 g/mL) 的 LB琼脂培养基上选择成功转染的单克隆， 提取质粒并通过 DNA测序方法确定 基因序列。

3. 稳定表达细胞的建立： 提取高纯度的 pCDNA3.1-GPR40质粒， 与 FugeneHD试剂 (Roche®)以 2 ( μ _§ ) : 6 C μL 的比例混合， 转染到人胚肾上皮细胞 ΗΕΚ293中， 在补充有 10%胎牛血清的 DMEM培养液中通过抗生素 G418 (终浓度为 400 g/mL ) 筛选出 GPR40 表达细胞， 在 96孔细胞培养板中梯度稀释以挑取单克隆， 用 Western blot方法确定 GPR40 蛋白的表达， 将稳定表达的单克隆细胞放大培养， 建立 GPR40稳定表达细胞系。

GP 40稳定表达细胞系的建立也可以参照现有文献� ��开的方法制备获得，例如 Koener B, Hermans E. Inducible expression of G protein-coupled receptors in transfected cells. Methods in Molecular Biology. 2011(746):3-20禾口 Schucht , Lydford S, Andzinski L, Zauers J, Cooper J, Hauser H等. apid Establishment of G-Protein-Coupled Receptor Expressing Cell Lines by Site-Specific Integration.Jowr« / of Biomolecular Screening. 2011(16):3230-331 或 CN102421739A说明书第 24-25/106试验法 1 : GPR40激动活性测定中的方法来获得 GPR40 稳定表达细胞系。

GPR40激动活性的测定

本发明采用钙流法，测定化合物对 GPR40稳定表达细胞内钙离子浓度的提升作用，� �� 而反映出对 GPR40的激动作用。该激动活性采用 EC _5Q 这一指标来表示， 即 GPR40的活性 被激发到最大值的 50%时所对应的化合物浓度。 材料和方法：

1、 材料-

1)、 96孔黑色底透细胞培养板 (Coming®, Cat.No.3603)

2)、 96孔 V底透明反应板 (Coming®, Cat.No.3897)

3)、 Fluo-4钙流试剂盒 (Invitrogen®, Cat.No.F10471), 包括 FLuo-4钙染料、 Probenecid 和 Fluo-4钙流反应缓冲液。

4)、 多聚赖氨酸

5)、 DMEM细胞培养液 (Gilbco®, Cat.No.C11995500B)

6)、 胎牛血清 (Hyclone®, Cat.No.SV30087)

7)、 G418 sulfate(Merck®， Cat.No.345810)

8)、 DMSO(Applichem®， Cat.No.A3672)

9)、 本发明实施例化合物

2、 按照以下操作顺序进行化合物激动活性的测定 ：

1)、 用终浓度为 20 g/mL的多聚赖氨酸包被 96孔黑色底透细胞培养板中， 37 °C孵育 两小时， 移去液体， 风干， 以增强细胞的贴壁性。

2)、将 GPR40稳定表达细胞铺到用多聚赖氨酸包被好的 96孔黑色底透细胞培养板中， 密度为 2xl0 ⁴ 细胞 /孔， DMEM培养液中补充加入 10%胎牛血清和 400 g/mL 的 G418 sulfate, 37 °C、 5%二氧化碳孵箱中过夜培养。

3)、移去细胞培养液，换成 50 μΙ7孔无血清的 DMEM培养液和 50 μΙ7孔添加 Probenecid 的 FLuo-4钙染料， 避光 37 °C孵育 1小时。

4)、所有待检测化合物均用 DMSO溶解配制成 10 mM的储存液。在 96孔 V底透明反 应板中用 DMSO进行梯度稀释，第 8个孔中填入 DMSO作为空白对照。然后再统一用 Fluo-4 钙流反应缓冲液稀释 200倍， 即反应终浓度的 5倍， 待用。

5)、 在 37 °C恒温条件下， 用 FlexStation 3(Molecular Device®)仪器， 从梯度稀释好的 化合物板中吸取 25 μΙ7孔的待测化合物加入到细胞培养板中， 使 8个孔中反应液所含化合 物的终浓度依次为 0、 1ηΜ、 3 ηΜ、 10 ηΜ、 30 ηΜ、 100 ηΜ、 300 ηΜ、 1000 ηΜ。 自加药 起每隔两秒钟读取荧光信号值 (495 nm激发波长和 520 nm发射波长)一次， 连续记录 150 秒， 得到各个时间点的荧光信号值。

6)、 通过读取的每个样品孔最高 (Max)和最低 (Min)荧光信号值， 计算出这个孔的磨 值， 即 (Max-Min)/Min值， 通过 Prism® 5统计软件绘制钙离子浓度变化曲线， 计算所测化 合物的 EC _5Q 值。

表 1 : 本发明实施例化合物对 GPR40的激动活性

体内活性研究

本发明采用小鼠口服葡萄糖耐受实验 (OGTT)的方法， 测定化合物的体内降糖效果。

1、 材料： 7-8周雄性 C57BL/6J小鼠。

2、 按照以下操作顺序进行小鼠血糖浓度的测定：

1)、 小鼠禁食 16 小时后称重并测量空腹血糖值 (G _Q )， 根据 G _Q 进行随机分组， 5 只小鼠 /组。 2)、 灌胃法给小鼠服用不同浓度的待检测化合物， 以 25%的聚乙二醇硬脂酸脂 ( HS-15 ) 为溶剂， 给空白对照小鼠服用 25%的 HS-15。

3)、 给药 15分钟后， 按 2.0 g/kg体重给小鼠灌胃口服葡萄糖水溶液。

4)、 通过取尾静脉血的方法， 用血糖仪测定小鼠口服葡萄糖后 15分钟、 30分钟、 60分钟、 120分钟的血糖值， 分别记为0 ₁₅ 、 G ₃₀ 、 G ₆₀ 禾 P G ₁₂₀ 。

5)、 绘制小鼠血糖变化曲线， 并通过公式 110^ ₁₂ 。=7.5(0。+20 ₁₅ +30 ₃ 。+60 ₆ 。+40 ₁₂₀ ) 计算小鼠血糖 AUC值。

实验结果见图 1和图 2，表明本发明的实施例 11的化合物在正常 C57小鼠体内具有显 著的降血糖作用， 本发明的实施例 11的化合物在 30-50 mg/kg时降糖效果有显著的优势。