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Title:
GASTROPROTECTED, HYDROPHOBIC FORMULATION OF AT LEAST ONE ACTIVE PRINCIPLE AND METHOD FOR OBTAINING SAME
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2019/171009
Kind Code:
A1
Abstract:
The invention relates to a gastroprotected, hydrophobic formulation of at least one active principle, characterised in that it is presented in the form of solid particles having a size of 5 μm to 3500 μm, the solid particles of the formulation comprising: - at least one waxy carrier forming a waxy matrix, and; - said at least one active principle chosen from the group made up of active principles for agri-food use, active principles for veterinary use, active principles for probiotic use, and active principles for pharmaceutical use; the solid particles being strictly hydrophobic, non-hygroscopic, non-injectable, free of water, free of surfactants, free of emulsifying agents, free of solvent, and free of shear-thinning polymer; the solid particles having a melting point of between 15°C and 60°C; said at least one active principle being uniformly distributed in the waxy matrix with a weight ratio of between 0.2% and 85%; said solid particles being suitable for protecting and stabilising said at least one active principle in the gastric medium and being dispersible in the intestinal medium.

Inventors:
IOUALALEN, Karim (8 avenue du Coustou, SAINT ORENS DE GAMEVILLE, 31650, FR)
RAYNAL, Rose-Anne (8 avenue du Coustou, SAINT ORENS DE GAMEVILLE, 31650, FR)
Application Number:
FR2019/050515
Publication Date:
September 12, 2019
Filing Date:
March 07, 2019
Export Citation:
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Assignee:
IOUALALEN, Karim (8 avenue du Coustou, SAINT ORENS DE GAMEVILLE, 31650, FR)
RAYNAL, Rose-Anne (8 avenue du Coustou, SAINT ORENS DE GAMEVILLE, 31650, FR)
International Classes:
A61K9/14; A23L33/00
Domestic Patent References:
WO2015189726A12015-12-17
WO2004084856A22004-10-07
WO2000030617A12000-06-02
WO2002092106A12002-11-21
Foreign References:
EP0670716A11995-09-13
FR2550961A11985-03-01
EP1688130A12006-08-09
US4434009A1984-02-28
US3341416A1967-09-12
US6660382B22003-12-09
EP1051174A12000-11-15
FR2550961A11985-03-01
Other References:
RANDOLPH; LARSON: "Theory of Particulate Processes", 1988, ACADEMIC PRESS
J. A. DODDS; C. FRANCES; P. GUIGON; A. THOMAS, MÉTHODOLOGIES POUR LA MODÉLISATION DU BROYAGE FIN, COLLOQUE SUR SCIENCE ET TECHNOLOGIE DES POUDRES, November 1994 (1994-11-01)
ALLAN S. MYERSON: "Handbook of industrial Crystallization", 2002, BH EDITIONS
S.C TSINONTIDES: "Freeze drying-principles and practice for successful scale-up to manufacturing", INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS, vol. 280, no. 1-2, August 2004 (2004-08-01), pages l-16
D. KUMAR D. ET AL., POWDER PRÉPARATION VIA SPRAY DRYER, CERAM. FORUM INT., vol. 5, 1988, pages 141 - 44
BETETA; IVANOVA, COOL DOWN WITH LIQUID NITROGEN CEP SEPTEMBRE 2015
Attorney, Agent or Firm:
FERAY, Valérie (Cabinet BARRE LAFORGUE & associés, 35 rue Lancefoc, TOULOUSE, 31000, FR)
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Claims:
REVENDICATIONS

1/ - Formulation gastro-protégée et hydrophobe d'au moins un principe actif, caractérisé en ce qu’elle se présente sous la forme de particules solides de taille comprise entre 5 pm et 3500 pm, les particules solides de la formulation comprenant :

- au moins un excipient cireux formant une matrice cireuse, et ;

- ledit au moins un principe actif choisi dans le groupe formé des principes actifs à usage agroalimentaire, des principes actifs à usage vétérinaire, des principes actifs à usage probiotique, des principes actifs à usage pharmaceutique ;

les particules solides étant strictement hydrophobes, non hygroscopiques, non injectables, dépourvues d'eau, dépourvues de tensioactifs, dépourvues d'agents émulsionnants, dépourvues de de solvant, dépourvues de polymère rhéofluidifiant ; les particules solides présentant un point de fusion compris entre l5°C et 60°C ;

ledit au moins un principe actif étant uniformément réparti dans la matrice cireuse et en proportion massique comprise entre 0,2% à 85% ;

lesdites particules solides étant adaptée pour protéger et stabiliser ledit au moins un principe actif en milieu gastrique et étant dispersibles en milieu intestinal.

2/ - Formulation selon la revendication 1, caractérisée en ce qu’au moins un excipient cireux de la matrice cireuse est choisi dans le groupe formé des triglycérides et de leurs dérivés, de l'huile de palme, de la cire de camauba, de la cire de Candelilla, de la cire d 'Alfa, du beurre de cacao, des cires végétales, de la cire d'olivier, de la cire de riz, de la cire de jojoba hydrogénée, des cires absolues de fleurs, des cires d'abeilles, des cires modifiées d'abeilles, des polyoléfines, des acides gras non neutralisés et non ionisés, des esters d’acides gras à chaînes linéaires ayant un nombre d'atomes de carbone compris entre 4 et 30, tels que par exemple l'acide laurique, l’acide myristique, l'acide palmitique et l'acide stéarique, des esters d’acides gras à chaînes linéaires ayant un nombre d'atomes de carbone compris entre 4 et 30 et des lipides hydrophobes.

3/ - Formulation selon l'une des revendications 1 à 2, caractérisée en ce que les excipients cireux choisis dans le groupe formé des acides gras et des esters d’acides gras sont en proportion massique comprise entre 0,5% et 85% de la masse de la formulation, préférentiellement entre 25% et 75%.

4/ - Formulation selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme de particules solides hydrophobes ayant une taille comprise entre 10 pm et 2500 pm et préférentiellement entre 150 pm et 800 pm.

5/ - Formulation selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le point de fusion est compris entre 25°C et 60°C, préférentiellement entre 32°C et 52°C.

6/ - Formulation selon l’une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu’au moins un principe actif est choisi parmi les dérivés du phosphate, des sels de potassium, des nutriments destinés à l’alimentation humaine ou animale, des composés probiotiques, des levures, de composés à activité biologique, des arômes, des composés à activité pharmaceutique, des composés anticancéreux, des composés anti inflammatoires, des composés immunomodulateurs, des composés immunosuppresseurs, des composés antibiotiques, des composés hypolipémiants, des composés antithrombotiques, des composés inhibiteurs d’une pompe à proton, des composés à usage vétérinaires, des vaccins, des alcaloïdes, des oligonucléotides, des caroténoïdes, des substances anti-radicalaires, des hydroxyacides, des molécules agissant sur la pigmentation, des vitamines et des provitamines A, B, C, D, E, PP et leurs esters, des pigments, du noir carbone, des oxydes métalliques, des sels de fer et de cuivre, des sels d’aluminium et d’argent.

7/ - Formulation selon l'une des revendications 1 à 6 caractérisée en ce qu’elle est prête à l'emploi sous forme de poudre en sachet, de comprimé, de tablette obtenue par lyophilisation, de gélule, de capsule, de poudre permettant de reconstituer une composition liquide en flacon par addition d’eau.

8/ - Procédé de préparation d’une formulation selon l'une des revendications 1 à 7 caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes :

- a / préparation de la matrice cireuse par fusion dudit au moins un excipient cireux sous agitation, puis diminution de la température à une température supérieure de 3°C à la température de fusion de la matrice cireuse, - b / addition et dispersion dudit au moins un principe actif dans la matrice cireuse fondue,

- c/ refroidissement du mélange de la matrice cireuse et dudit au moins un principe actif à une température inférieure d’au moins l0°C à la température de fusion dudit mélange, ce par quoi le mélange se solidifie,

- e/ broyage mécanique du mélange solidifié à une température inférieure d’au moins 20°C à la température de fusion de la matrice cireuse contenant ledit au moins un principe actif,

- f/ ce par quoi on forme une poudre de particules solides de taille comprise entre 5 pm et 3500 pm.

9/ - Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que l’étape e/ de broyage de la matrice cireuse contenant ledit au moins un principe actif est réalisée au moyen d’un broyeur à marteaux ou d’un broyeur à couteaux ou d’un broyeur à disques ou d’un broyeur à mâchoires ou d’un broyeur à billes ou d’un broyeur à jets.

10/ - Procédé selon l’une des revendications 8 ou 9, caractérisé en ce que les étapes de solidification, de prébroyage et/ou de broyage sont réalisées par refroidissement par la carboglace® ou par l’azote liquide.

11/ - Procédé selon l’une des revendications 8 à 10, caractérisé en ce que l’étape c/ de refroidissement de la matrice cireuse est réalisée par écoulement de la matrice cireuse sur un tambour rotatif réfrigéré comprenant un couteau tangentiel assurant le décollement de la matrice cireuse solidifiée et son prébroyage concomitant.

12/ - Procédé selon l’une des revendications 8 à 11, caractérisé en ce qu’on réalise l’étape e/ au moyen d’unbroyeur alimenté par un convoyeur à vis réfrigéré par addition d’azote liquide ou de carboglace®, permettant le prébroyage et l’alimentation du broyeur en une seule étape.

Description:
i

FORMULATION GASTRO-PROTÉGÉE ET HYDROPHOBE D’AU MOINS UN

PRINCIPE ACTIF ET PROCÉDÉ D’OBTENTION

L’invention concerne une nouvelle formulation de composés ou principes actifs sous forme solide à l’état divisé, hydrophobe permettant la stabilisation et une gastro-protection tout en facilitant l’administration du principe actif formulé. L’invention concerne aussi un procédé d’obtention d’une telle formulation. Selon l’invention, une telle formulation est sous forme d’un solide à l’état divisé, c’est-à-dire d’une poudre. Une telle formulation est hydrophobe, stabilisée et gastro-protégée, c’est-à-dire protégée vis-à-vis d’un environnement gastrique. Une telle formulation selon l’invention peut être utilisée pour l’élaboration de produits agroalimentaires, biotechnologiques, vétérinaires, techniques et pharmaceutiques.

De nombreux composés sont utilisés sous forme de poudre. On peut distinguer les composés naturels obtenus bruts et ceux transformés en poudre par fragmentation et broyage selon les techniques classiques décrites dans le document « Randolph et Larson, Theory of Particulate Processes », 2nd Edition, Academie Press, NY, 1988 » et dans « J. A. Dodds, C. Frances, P. Guigon, A. Thomas « Méthodologies pour la Modélisation du Broyage Fin, Colloque sur Science et Technologie des Poudres, Lyon, France, Novembre 1994 ».

Les composés naturels obtenus par extraction en solvant ainsi que les composés synthétiques et hémisynthétiques, préparés par synthèse chimique, sont récupérés par la phase classique de précipitation en solvant, comme décrit dans « Handbook of industrial Crystallization 2nd Edition, Allan S. Myerson, BH Editions, 2002 ».

Pour les produits en phase aqueuse, d’autres techniques basées sur la séparation solide/liquide, permettent d’obtenir des composés actifs sous forme de poudre. C’est le cas de la lyophilisation bien décrite dans « S.C Tsinontides, Freeze drying— principles and practice for successful scale-up to manufacturing, International Journal of Pharmaceutics vol 280, Issues 1-2, August 2004 pl-16 ». La technique d’atomisation, encore appelée Spray-Drying, est aussi employée dans la séparation solide/liquide, comme décrit dans « D. Kumar D. et al, Powder Préparation via Spray Dryer, Ceram. Forum Int., 5 (1988) 141-44 ».

Dans toute la suite, on entend par actif, composé actif ou principe actif, tout composé qui permet d’obtenir un effet physicochimique, technique, biologique, pharmacologique, physiologique, pharmaceutique, cosmétique, agro alimentaire, biotechnologique.

De nombreux composés ou principes actifs sous forme de poudre sèche par de tels procédés, présentent un certain nombre d’inconvénients. Les composés ou principes actifs sensibles peuvent se dégrader sous l’effet de facteurs chimiques et/ou physiques et/ou biologiques. On peut citer à titre d’exemples les réactions de dégradation suivantes : l’hydrolyse au contact de l’eau, la dégradation acide ou alcaline, l’oxydation, la photodégradation, la dégradation enzymatique, l’instabilité de la forme cristalline.

Ces phénomènes peuvent apparaître dès la fabrication, lors du stockage ou lors de leur utilisation ultérieure.

Pour répondre à ces difficultés, plusieurs solutions ont été développées.

Une solution porte sur la modification des conditions de préparation. Il est possible de limiter la dégradation pendant la préparation par le changement de solvant conférant un effet protecteur. Ainsi pour protéger l’acide ascorbique lors du broyage, EP1688130A1 propose de procéder à cette étape en phase huileuse anhydre. D'autres techniques visent à protéger l'actif ultérieurement lors du stockage ou de l'utilisation.

La solution technique la plus utilisée consiste à mettre en place un système de protection par encapsulation du composé à l’aide de polymères tel que décrit dans US4434009.

Ces techniques sont aussi appliquées pour les actifs pharmaceutiques, sensibles à l’hydrolyse ou au stress acide. Ces techniques d’encapsulation ou d’enrobage sont bien connues de l’homme de l’art. On peut distinguer les procédés d’enrobage physique, basés sur la pulvérisation de la solution d’enrobage dans une turbine ou dans un lit fluidisé comme décrits dans WO00/30617 et W002/092106 d’une part, et l’enrobage physicochimique basé sur la coacervation ou séparation de phases comme décrit dans US3341416 d’autre part. Ces techniques d’enrobage des actifs pharmaceutiques permettent d’obtenir des poudres d’actifs stabilisés et protégés, doués de propriétés de libération prolongée décrites dans US6660382 et de stabilisation et résistance au milieu gastrique très acide décrit dans EP1051174.

Cependant ces techniques de préparation et/ou de traitement des poudres présentent un certain nombre d’inconvénients.

Ainsi, la technique de broyage en solvant protecteur huileux ou organique implique d’obtenir une forme huileuse non sèche. L’élimination de la phase huileuse est difficile et implique l’utilisation de solvants ou de techniques d’élimination par séchage ou évaporation. Toutes ces techniques sont onéreuses, longues et ne permettent pas d’éliminer les résidus du solvant. Enfin l’efficacité est trop faible et ne permet pas de protéger contre l’oxydation à long terme et contre la dégradation acide, par exemple en milieu gastrique.

La technique de modification par traitement de surface des cristaux et/ou des particules d’actif, présente l’inconvénient majeur d’induire une modification chimique de l’actif. Pour les applications pharmaceutiques, alimentaires et biologiques, l’actif ainsi traité n’est plus identique à l’actif initial. Il ne peut donc plus être utilisé.

Enfin les technologies d’enrobage, ou d’encapsulation, présentent elles aussi un certain nombre d’inconvénients :

- les cinétiques de dissolution et de dispersion de l’actif sont considérablement modifiées, - les particules enrobées ont une taille de quelques centaines de micromètres à quelques millimètres, et sont perceptibles lors de l’absorption. Dans ce cas leur rupture peut entraîner un mauvais goût lors de l’administration,

- ces technologies sont difficilement compatibles avec la préparation de formes liquides stables,

- ces procédés sont complexes, comportent de nombreuses étapes ont un coût élevé et sont incompatibles avec la préparation de formes lyophilisées ou tout procédé utilisant un solvant aqueux.

Ces technologies de préparation ou/et de traitement des poudres ne sont donc pas pleinement satisfaisantes.

L’invention concerne une formulation gastro-protégée et hydrophobe d'au moins un principe actif, caractérisé en ce qu’elle se présente sous la forme de particules solides de taille comprise entre 5 pm et 3500 pm, les particules solides de la formulation comprenant :

- au moins un excipient cireux formant une matrice cireuse, et ;

- ledit au moins un principe actif choisi dans le groupe formé des principes actifs à usage agroalimentaire, des principes actifs à usage vétérinaire, des principes actifs à usage probiotique, des principes actifs à usage pharmaceutique ;

les particules solides étant strictement hydrophobes, non hygroscopiques, non injectables, dépourvues d'eau, dépourvues de tensioactifs, dépourvues d'agents émulsionnants, dépourvues de de solvant, dépourvues de polymère rhéofluidifiant ; les particules solides présentant un point de fusion compris entre l5°C et 60°C ;

ledit au moins un principe actif étant uniformément réparti dans la matrice cireuse et en proportion massique comprise entre 0,2% à 85% ;

lesdites particules solides étant adaptée pour protéger et stabiliser ledit au moins un principe actif en milieu gastrique et étant dispersibles en milieu intestinal.

Dans tout le texte on désigne par « mélange », « mélange contenant le composé actif », « mélange contenant le principe actif », « matrice contenant l’actif ou le principe actif » ou « produit contenant l’actif ou le principe actif », le résultat, liquide ou solide, du mélange du(des) excipient(s) cireux constitutifs) de la matrice cireuse après fusion dans le réacteur et d’au moins un principe actif.

De façon totalement inattendue les inventeurs ont découvert que le mode de formulation selon l’invention permet d’obtenir une poudre stable de particules dans laquelle le(s) principe(s) actifs) est(sont) protégés contre les agressions aqueuses, acides, basiques, oxydatives et biologiques sans rencontrer les inconvénients précédemment énoncés. Le(s) principe(s) actifs) ainsi formulé(s) peu(ven)t être administré(s) oralement sans dégradation gastrique. Ce mode de formulation permet, par exemple, la réalisation d’aliments contenant des composés probiotiques gastro protégés, c’est-à-dire protégés dans un environnement gastrique, particulièrement intéressants pour l’alimentation animale.

La formulation selon l’invention formée d’une poudre matricielle cireuse contenant au moins un principe actif est ainsi caractérisée en ce qu’elle est :

- composée d’une matrice cireuse protégeant le principe actif ou le mélange de principes actifs,

- strictement hydrophobe et gastro-protégée,

- exempte de solvant aqueux ou organique. Une formulation selon l’invention est exempte de toute trace de solvant aqueux ou organique. Il est possible cependant qu’une formulation selon l’invention contienne une trace, c’est-à-dire une quantité résiduelle à la limite de la détectabilité, de solvant aqueux ou organique ne résultant pas d’une addition volontaire de solvant aqueux ou organique dans la formulation. Il peut s’agir de résidus de solvant aqueux ou organiques apportés par le(s) principe(s) actifs).

- dépourvue de composés tensioactifs ou amphiphiles ou détergents,

- dépourvue de polymères et de résidus d’agent polymérique,

- caractérisée par une répartition homogène du(des) principe(s)actifs) au sein de la matrice cireuse des particules solides, et sans gradient radial au sein des particules solides, - biocompatible et dispersible en milieu intestinal,

- les particules solides constituant la poudre selon l’invention ne sont pas administrables par voie parentérale.

Avantageusement, les particules solides de la formulation sont formées exclusivement d’au moins un excipient cireux formant la matrice cireuse, et d’au moins un principe actif choisi dans le groupe formé des principes actifs à usage agro alimentaire, des principes actifs à usage vétérinaire, des principes actifs à usage probiotique, des principes actifs à usage pharmaceutique.

La formulation formée d’une poudre selon l’invention, présente une stabilité accrue dans les conditions de stockage tropicale et/ou en milieu aqueux.

La formulation selon l’invention est dépourvue d’eau et de tout gel aqueux polymérique. En particulier, les particules solides de la formulation selon l’invention sont dépourvues de composé polymérique résiduel périphérique. Elles sont dépourvues de tout composé polymérique -notamment de tout composé polymérique aqueux- issu d’un procédé de mise en forme de particules lipidiques. La formulation selon l’invention est une formulation sèche.

Les particules solides de la formulation selon l’invention sont de forme quelconque. En particulier, elles ne présentent pas une distribution de forme régulière et sphérique. Elles présentent une distribution de formes irrégulières et ne sont pas issues d’un procédé de formation de particules au sein d’une matrice polymérique aqueuse.

La matrice cireuse des particules solide est hydrophobe et constituée par un mélange de composés hydrophobes et insolubles dans l’eau, solides à température ambiante et totalement dépourvue de composés tensioactifs, de résidus de solvant et d’eau qui peuvent être à l’origine de réactions d’hydrolyse ou d’oxydation. À cette matrice cireuse sont adjoints un(des) principe(s) actif (s) qui sont compatibles avec l’(les) excipient(s) cireux utilisé(s), en particulier de type lipidique.

Dans certains modes de réalisation, la formulation selon l'invention se présente sous la forme de particules solides hydrophobes ayant une taille comprise entre 10 pm et 2500 pin (microns, micromètres), préférentiellement comprise entre 150 pm et 800 pm.

À titre d’exemple, au moins un -notamment chaque- excipient cireux peut être choisi dans le groupe formé des cires hydrophobes ou d’un mélange de cires hydrophobes, végétales, animales, synthétiques et/ou minérales mais aussi d’huiles et de composés hydrophobes. Au moins un -notamment chaque- excipient cireux est choisi pour permettre d’ajuster le point de fusion, la dureté, les propriétés physicochimiques et les propriétés biologiques de la formulation, notamment la biodégradabilité. La matrice cireuse peut contenir en outre des additifs, un ou plusieurs principe(s) actif(s) solubles ou insolubles comme les particules minérales. Selon l’invention, on utilise des mélanges du(des) excipient(s) cireux et du(des) principe(s) actif(s) dont le point de fusion est compris entre l5°C et 60°C, notamment compris entre 25°C et 60°C, préférentiellement compris entre 32°C et 52°C. Selon l’invention, on utilise un(des) excipient(s) cireux dont le point de fusion est compris entre l5°C et 60°C, notamment compris entre 25°C et 60°C, préférentiellement compris entre 32°C et 52°C. Avantageusement, les particules solides présentent un point de fusion compris entre 25°C et 60°C, préférentiellement compris entre 32°C et 52°C.

À titre d’excipient cireux, on peut utiliser au moins un triglycéride, notamment au moins un triglycéride dont les acides gras présentent de 8 à 30 atomes de carbone (C8 à C30). Il est aussi possible d’utiliser d’autres excipients cireux comme les alcools gras de haut poids moléculaire, les acides gras (non ionisés et non neutralisés, sous forme acide carboxylique -COOH) préférentiellement linéaires et saturés pairs de 02 à C30, les esters d’acides gras et d’alcools à haut poids moléculaire notamment les esters d’acides gras en C8 à C30 et d’alcool en C2 à C32. Dans tous les cas, la matrice cireuse et le mélange de la matrice cireuse et du(des) principe(s) actifs sont à l’état solide à température ambiante ou physiologique et caractérisés par l’absence d’eau, par l’absence de composés tensioactifs, par un comportement hydrophobe, une non mouillabilité par l’eau et l’absence d’hygroscopicité. Dans tout le texte, l’expression « acide(s) gras » désigne un ou des acide(s) gras non ionisé(s) et non neutralisé(s), c’est-à-dire sous forme acide carboxylique (-COOH).

Dans certains modes de réalisation, au moins un excipient cireux de la matrice cireuse est choisi dans le groupe formé des huiles de palme, des cires de camauba, des cires de Candelilla, des cires à’ Alfa, des beurres de cacao, des cires végétales, des cires d’abeilles, des cires modifiées d’abeilles. Dans certains modes de réalisation, la matrice cireuse comprend -notamment est constituée exclusivement- de cires d’origine naturelle. Les acides gras utilisés selon l’invention sont sous une forme acide (-COOH) non ionisée et non neutralisée. Les sels de ces acides gras formant des savons, ils ne peuvent en aucun cas être utilisés car ils favoriseraient la mouillabilité de la matrice.

Dans certains modes de réalisation, au moins une cire végétale est choisie dans le groupe formé de la cire d'olivier, de la cire de riz, de la cire de jojoba hydrogénée, des cires absolues de fleurs.

Dans certains modes de réalisation, au moins un excipient cireux est choisi dans le groupe formé des polyoléfines, des acides gras (non neutralisés et non ionisés), des esters d’acides gras à chaînes linéaires ayant un nombre d'atomes de carbone compris entre 4 et 30, tels que par exemple l'acide laurique, l’acide myristique, l'acide palmitique et l'acide stéarique, des esters d’acides gras à chaînes linéaires ayant un nombre d'atomes de carbone compris entre 4 et 30 et des lipides hydrophobes.

À titre d’excipient cireux, on peut utiliser au moins une paraffine.

Pour améliorer la solubilité ou la dispersibilité du(des) principe(s) actif(s) dans la matrice cireuse, il est parfois nécessaire d’ajouter une huile. Elle permet aussi de pouvoir ajuster le point de fusion.

Outre les cires mentionnées ci-dessus, la formulation selon l’invention peut contenir une huile seule ou un mélange, choisie parmi les huiles de silicones hydrophobes, les cyclométhicones, les huiles organofluorées lipophiles, le squalène et ses dérivés, les triglycérides à courte chaînes et les esters. D’autres composés huileux comme l’alcool oléique, l’huile de tournesol, l’huile de palme, l’huile d’olive, les acides gras et alcools gras peuvent être utilisés, mais le mélange obtenu doit être caractérisé par un comportement hydrophobe, une absence de miscibilité avec l’eau. L’homme de l’art sait que pour cette matrice cireuse, la température de chauffage ne doit pas dépasser la température de dégradation d’au moins un composé de la formulation.

D’autres composés peuvent être ajoutés à la matrice cireuse. On peut citer les agents de charges, comme le talc, le kaolin, les colorants, les agents permettant d’ajuster l’aspect, la couleur, la densité et la dureté de la matrice. Pour les applications biologiques et pharmaceutiques, il convient de choisir une composition appropriée, compatible en termes de toxicité, de biocompatibilité, de non immunogénicité et de biodégradabilité avec l’absorption par voie orale ou par application topique. La matrice cireuse doit être physiologiquement acceptable.

Dans certains modes de réalisation de l’invention, le(s) excipient(s) cireux choisis dans le groupe formé des acides gras et des esters d’acides gras sont en proportion massique comprise entre 0,5% et 85% en masse de la formulation, préférentiellement entre 25% et 75%.

Selon l’invention, la formulation contenant au moins un principe actif, est douée de propriétés de protection du(des) principe(s) actif(s). Selon certains modes de réalisation, la formulation selon l’invention permet de masquer le goût -notamment le goût du(des) principe(s) actif(s). Selon certains modes de réalisation, la formulation selon l’invention permet de moduler la libération du(des) principe(s) actif(s).

Selon une forme de réalisation, le mélange peut contenir des composants tels que des pigments, des oxydes métalliques, des sels de fer et de cuivre, des sels d’aluminium et d’argent. Il peut aussi contenir des composés à activité biologique, des huiles essentielles, des arômes, et d’autres substances actives. La capacité de chargement de la matrice cireuse peut s’étendre de 0,2 % à 85 % par rapport au poids. L’homme de l’art sait que lorsqu’on effectue l’incorporation de ces composants dans une matrice cireuse selon l’invention, il convient de choisir une composition d’excipients cireux hydrophobes appropriée de telle sorte que la formulation selon l’invention puisse être mise en œuvre.

Parmi les composants pouvant être incorporés dans la matrice cireuse, on peut citer, les caroténoïdes, les substances anti-radicalaires, les antiseptiques, les molécules agissant sur la pigmentation, sur l’inflammation, les vitamines ou pro vitamines A, B, C, D, E, PP et leurs esters.

La matrice contient un principe actif ou un mélange de principes actifs pouvant être sous une forme dispersée ou solubilisée ou présenter les deux formes. Certains actifs peuvent être tout ou partie sous forme amorphe.

Dans certains modes de réalisation, au moins un principe actif est choisi parmi les dérivés du phosphate, des sels de potassium, des nutriments destinés à l’alimentation humaine ou animale, des composés probiotiques, des levures, de composés à activité biologique, des arômes, des composés à activité pharmaceutique, des composés anticancéreux, des composés anti-inflammatoires, des composés immunomodulateurs, des composés immunosuppresseurs, des composés antibiotiques, des composés hypolipémiants, des composés antithrombotiques, des composés inhibiteurs d’une pompe à proton, des composés à usage vétérinaires, des vaccins, des alcaloïdes, des oligonucléotides, des caroténoïdes, des substances anti-radicalaires, des hydroxyacides, des molécules agissant sur la pigmentation, des vitamines et des provitamines A, B, C, D, E, PP et leurs esters, des pigments, du noir carbone, des oxydes métalliques, des sels de fer et de cuivre, des sels d’aluminium et d’argent.

Dans cette description, le terme principe actif pharmaceutique est utilisé pour désigner n’importe quelle substance thérapeutique active ou mélange, pouvant être avantageusement administrés à l’homme ou aux animaux pour diagnostiquer, soigner, réduire, traiter ou prévenir la maladie. À titre d’exemple on peut citer les anticancéreux et les anti-inflammatoires, les immunomodulateurs, les immunosuppresseurs, les antibiotiques, les hypolipémiants, les an ti thrombotiques, les inhibiteurs de la pompe à protons, les vasodilatateurs, les vasoconstricteurs, les antidiurétiques et les diurétiques, les antiviraux et les antirétroviraux, les fibrates, les antipaludéens, les composés vétérinaires, les vaccins, les alcaloïdes, les oligonucléotides, les hormones, les produits contre l’ostéoporose, l’octréotide, la somatostatine, les statines. Dans cette description, le terme nutriment ou probiotique ou complément alimentaire est utilisé pour désigner n’importe quelle substance ou mélange comestible, pouvant être avantageusement administrés à l’homme ou aux animaux à des fins d’alimentation. À titre d’exemples, on peut citer les vitamines, les sels minéraux, les protéines, les acides aminés, les oligoéléments comestibles, les microorganismes tel que Saccharomyces boulardi utilisés pour leur propriété probiotique.

Au moins un principe actif peut être un catalyseur biologique. Dans cette description, le terme catalyseur biologique est utilisé pour désigner n’importe quelle molécule ou microorganisme ou mélange, pouvant être avantageusement utilisé dans un procédé de fermentation ou de biotransformation. À titre d’exemple, on peut citer Saccharomyces cerevisiae utilisé dans les procédés de panification. L’incorporation de ces levures dans une matrice cireuse hydrophobe selon l’invention permet d’améliorer la qualité des formes sèches dans les régions soumises à des conditions climatiques difficiles dans les pays chauds et humides. L’invention procure une meilleure stabilité à température ambiante, une plus longue conservation caractérisée par un meilleur pouvoir fermentaire.

La formulation obtenue sous forme de poudre selon l’invention peut être conditionnée dans des formes unitaires ou multiples. Dans certains modes de réalisation, la formulation selon l’invention est une formulation prête à l’emploi. La formulation peut être une forme galénique classique comme une gélule, un comprimé, une capsule, un comprimé orodispersible, une tablette issue de lyophilisation, une suspension aqueuse, une poudre en sachet, notamment une poudre dispersible en sachet ou en flacon permettant d’obtenir une forme liquide. Avantageusement, une formulation selon l’invention peut être mélangée à des additifs comme des agents de lubrification par exemple le talc, des agents d’amélioration de l’homogénéité comme la silice, des colorants, des conservateurs, des édulcorants, des épaississants comme les dérivés de cellulose. La poudre selon l’invention peut être aussi mélangée à des préparations alimentaires humaines ou animales.

Dans certains modes de réalisation, la formulation selon l’invention est contenue dans un contenant unitaire ou multiple de capacité comprise entre 0,1 gramme et 1000 grammes.

L’invention concerne aussi un procédé de préparation d’une formulation selon l’invention.

Dans un mode de réalisation préférentiel selon l’invention, la poudre est préparée selon un procédé comprenant les étapes suivantes :

- a / préparation de la matrice cireuse hydrophobe par fusion dudit au moins un excipient cireux sous agitation à une température supérieure à la température de fusion du mélange dudit au moins un excipient cireux. Avantageusement, on prépare a/ la matrice cireuse par fusion dudit au moins un excipient cireux sous agitation, puis par diminution de la température à une température supérieure de 3°C à la température de fusion de la matrice cireuse,

- b / addition et dispersion mécanique du ou des principe(s) actif(s) dans la matrice cireuse fondue,

- c/ récupération et solidification du mélange de la matrice cireuse et dudit au moins un principe actif par refroidissement à au moins l0°C en dessous du point de fusion du mélange obtenu. Avantageusement, on refroidit le mélange de la matrice cireuse et dudit au moins un principe actif à une température inférieure d’au moins l0°C à la température de fusion dudit mélange, ce par quoi le mélange se solidifie,

- e/ broyage à une température d’au moins 20°C sous le point de fusion de la matrice contenant l’actif. Avantageusement, on réalise un broyage mécanique du mélange solidifié à une température inférieure d’au moins 20°C à la température de fusion dudit mélange de la matrice cireuse contenant ledit au moins un principe actif, - f / récupération de la poudre comprenant l’actif. On obtient la formulation selon l’invention formée d’une poudre de particules solides de taille comprise entre 5 pm et 3500 pm.

Dans certains modes de réalisation le procédé comprend une étape d / de pré -broyage dudit mélange solidifié préalable au broyage.

Dans une première étape de l’invention, ledit au moins un principe actif est dispersé dans une cire ou un mélange de cires et d’excipients strictement hydrophobes appelée matrice cireuse hydrophobe préalablement fondue. Ledit au moins un principe actif est protégé de tout contact avec l’oxygène et l’eau et plus généralement de tout stress chimique externe. L’addition dudit au moins un principe actif dans la matrice cireuse se fait au-dessus du point de fusion de la matrice cireuse, au minimum supérieur de 3°C, de préférence supérieur de 5°C, à la température de fusion de la matrice cireuse, mais toujours en dessous de la température de dégradation ou de désactivation dudit au moins un principe actif. La matrice cireuse liquide obtenue, contenant ledit au moins un principe actif, est alors solidifiée par refroidissement puis éventuellement à une étape préalable de broyage grossier (pré broyage).

La matrice est ensuite broyée afin d’obtenir une poudre de particules solides de granulométrie contrôlée et prête à l’emploi. Cette poudre de matrice particulaire comprenant ledit au moins un principe actif peut être dispersée dans l’eau sans risque pour l’actif, en raison de sa nature strictement hydrophobe.

Ce procédé est donc rapide dans sa mise en œuvre et ne nécessite pas de modification chimique préalable de l’actif, ni de traitement de surface des particules et/ou de cristaux d’actif(s). Il permet d’incorporer le principe actif dans la matrice cireuse dès la première phase de mélange des constituants de la matrice cireuse. Il est peu onéreux et facile à mettre en œuvre.

L'invention concerne également une formulation et un procédé de préparation d’une telle formulation caractérisés, en combinaison ou non, par tout ou partie des caractéristiques mentionnées ci-dessus ou ci-après. Quelle que soit la présentation formelle qui en est donnée, sauf indication contraire explicite, les différentes caractéristiques mentionnées ci-dessus ou ci-après ne doivent pas être considérées comme étroitement ou inextricablement liées entre elles, l’invention pouvant concerner l’une seulement de ces caractéristiques structurelles ou fonctionnelles, ou une partie seulement de ces caractéristiques structurelles ou fonctionnelles, ou une partie seulement de l’une de ces caractéristiques structurelles ou fonctionnelles, ou encore tout groupement, combinaison ou juxtaposition de tout ou partie de ces caractéristiques structurelles ou fonctionnelles.

D'autres buts, caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront à la lecture de la description suivante donnée à titre non limitatif de certains de ses modes de réalisation possibles et qui se réfère aux figures annexées dans lesquelles :

- la figure 1 est une représentation schématique d’un dispositif pour la mise en œuvre d’un procédé selon l’invention, et

- la figure 2 est une représentation graphique d’un résultat obtenu par une formulation selon l’invention.

La figure 2 est une représentation graphique de la dégradation en milieu acide (HCf 0,lN) du 2-([4-(3-méthoxypropoxy)-3-méthylpyridin-2- yl]méthylsulfinyl)-lH-benzo[d]imidazole (BZ). La figure 2 illustre l’exemple 1 et l’amélioration de la stabilité de l’actif (O) formulé selon l’invention par rapport à l’actif (¨) non formulé.

Le procédé, ne fait pas intervenir de composé tensioactif, d’agents émulsionnants ni de produits amphiphiles dans la formulation, et ne nécessite pas non plus de solvants organiques dont l’élimination reste toujours difficile et dont l’emploi est de plus en plus restrictif. Il ne fait pas non plus intervenir d’agent rhéofluidifiant. Il n’y a aucun contact de la formulation en cours de préparation avec un solvant organique ou aqueux ou avec l'eau au cours du procédé. Cela empêche la solubilisation et l’extraction des actifs hydrosolubles capables d’interagir avec les actifs et de diminuer la stabilité physicochimique, la durée de conservation et le taux de chargement. Le(s) composé(s) ou principe(s) actif(s) est (sont) uniformément réparti(s) dans la matrice cireuse divisée contrairement à d’autres techniques

Le mélange des différents composants ou excipients cireux de la matrice cireuse et du(des) principe(s) actif(s), constituant la composition à partir de laquelle sera obtenue la formulation sous forme de poudre finale, est réalisé dans la première étape du procédé, dans un réacteur thermostaté, un fondoir (1) ou tout autre système adapté. On fait fondre en premier l’excipient cireux présentant le point de fusion le plus élevé, puis on ajoute successivement les excipients selon l’ordre de point de fusion décroissant. Dans une mise en réalisation préférentielle, on diminue la température mais en la maintenant toujours à 3°C au-dessus du point de fusion du mélange obtenu. L’actif est ajouté en dernier. Il peut s’avérer nécessaire de moduler la température en fonction des propriétés de l’actif, mais toujours entre l5°C et l05°C.

On applique un mode d’agitation mécanique approprié à la dispersion homogène de tous les composants. Selon une forme de réalisation préférée de l’invention, le dispositif d’agitation a pour caractéristique de présenter une pale équipée d’une hélice (2), préférentiellement tripale profilée de type Agimel TPE®, destinée à disperser le mélange d’excipients cireux fondu. L’actif, seul ou en mélange, est alors ajouté au mélange fondu. Dans une forme particulière de l’invention, G utilisation de turbine de type Turrax® série T ou turbine Agimel TTC® peut être nécessaire pour obtenir une dispersion homogène de l’actif. La durée d’agitation dépend fortement de sa nature. Cette étape de mélange est donc rapide et ne nécessite pas d’étape d’agitation longue et délicate.

Rien n’empêche d’utiliser d’autres modes de dispersion adaptés, par exemple la sonication, l’extrusion, les mélangeurs statiques ou les mélangeurs linéaires, les pompes de recirculation, mais en s’assurant que le mélange obtenu est bien homogène.

Le mélange obtenu est refroidi immédiatement afin de protéger le(s) principe(s) actif(s) les plus sensibles et obtenir une phase solide. Selon une mise en œuvre particulière de l’invention, pour les quantités inférieures à 1 kg, le refroidissement de la matrice fondue contenant le(s) principe(s) actif(s) dispersé(s) dans la matrice fondue peut être réalisé par étalement sur des plateaux à refroidissement de contact. La solidification est obtenue en moins de 120 secondes, puis les plateaux sont placés en chambre froide ce qui permet de découpler les étapes si nécessaire.

Pour des quantités plus importantes le refroidissement peut être réalisé par passage sur un système de refroidissement continu. On peut citer à titre d’exemple le système de refroidissement en continu sur bande d’acier inoxydable Sandvik modèle 321. Selon une réalisation particulière de l’invention, le produit fondu est déposé sous forme de gouttelettes, de filaments ou de film sur un convoyeur à bande d’acier inoxydable qui traverse une chambre de refroidissement et est récupéré sous forme solide en sortie.

Le refroidissement est réalisé par échange thermique avec un flux gazeux froid ou par conduction avec le support refroidi. En fonction de la quantité de produit et de la température de solidification à atteindre, l’homme de l’art régulera les paramètres du système, en particulier le débit de matière, la vitesse de défilement de la bande, la longueur et la température de la chambre de refroidissement. Selon certains équipements, la bande est aussi refroidie, par exemple à l’azote liquide.

Dans un mode de réalisation particulier, le réacteur ou fondoir contenant le mélange de la matrice cireuse fondue et dudit au moins un principe actif est équipé d’une pompe permettant le transfert à débit contrôlé vers le système de solidification (3).

La température de refroidissement du mélange est contrôlée à au moins l0°C en dessous de la température de fusion du mélange et préférentiellement à l5°c en dessous de cette température et dans une forme particulière à 45°c en dessous de la température de fusion. Selon une forme de réalisation de l’invention, la température de refroidissement est comprise entre -l95°C et 45°C et préférentiellement de -l0°C à 5°C. Dans une forme particulière de l’invention, le fondoir est équipé en sortie de filières multiples (3) permettant de produire des filaments de matrice fondue. Ces filaments sont solidifiés en continu par contact sur un système de tambour rotatif réfrigéré(4) en acier inoxydable comme décrit dans la figure 1. Un racloir (5) en position tangentielle permet de décrocher et de fragmenter les filaments solidifiés.

Le mélange fragmenté est ensuite refroidi par contact ou convection avant d’être déversé dans le système de prébroyage. Il est nécessaire de prébroyer le mélange comprenant la matrice solidifiée, afin d’obtenir des fragments préférentiellement de taille inférieure à 40 mm et de façon particulière de taille inférieure à 5 mm, pour pouvoir alimenter correctement le broyeur. À cet effet on peut utiliser des prébroyeurs à rotor, à marteaux, à couteaux de type Retsch GM ou des prébroyeurs à mâchoires de type Jaw Crushers Sérié BB commercialisés par la société Retsch, ou des convoyeurs à vis cryogéniques comme les convoyeurs de type WAM CX refroidis par addition d’azote liquide ou tout autre système approprié. Certains mélanges solidifiés sont fragiles et peuvent être prébroyés et broyés dans le même appareil en une seule étape mais à des vitesses différentes.

Dans une dernière étape, la matrice prébroyée et solidifiée par refroidissement, est réduite en poudre par broyage(6). Cette dernière étape permet d’obtenir une formulation selon l’invention sous la forme d’une poudre hydrophobe comme produit final. Un grand nombre de broyeurs peuvent être utilisés comme les broyeurs à marteaux, à couteaux, à rotor, à billes ou à jets. On peut citer le broyeur APP® de la société Hosokawa Alpin AG, les broyeurs de type FS®, L1A®, M5A®, commercialisés par la société Fitzpatrick ou les séries SM, ZM et GM de la société Retsch. Pour faciliter le broyage de la matrice cireuse, une mise en œuvre préférentielle de l’invention consiste à refroidir la matrice pour la durcir et la fragiliser. Cette opération intervient avant ou au cours de l’étape de broyage.

Le cryobroyage est une technique bien connue de l’homme de l’art comme décrit dans le brevet FR2550961. De nombreux systèmes de broyage peuvent recevoir des équipements spécifiques de refroidissement à l’azote liquide ou par de la carboglace® comme les systèmes d’alimentation des broyeurs proposés par la société Fizpatrick Co ou Retsch. Certains systèmes d’alimentation peuvent aussi être utilisés pour refroidir le mélange. À titre d’exemple on peut citer les convoyeurs de type WAM CX refroidis par addition d’azote liquide. La poudre de matrice particulaire obtenue à l’issue du broyage peut être conditionnée directement. La poudre selon l’invention présente une granulométrie comprise entre 5 pm et 3500 pm et préférentiellement entre 10 pm et 2500 pm. Dans une mise en œuvre préférentielle la poudre présente une granulométrie comprise entre 150 pm et 800 pm.

Dans une mise en œuvre particulière selon l’invention, le mélange fondu contenant l’actif peut être solidifié et fragmenté avant le broyage par la technique de cryopelletization décrite par Beteta et Ivanova dans "Cool Down with Liquid Nitrogen CEP Septembre 2015". À titre d’exemple on peut utiliser l’appareil CRYOGENIC PELLETIZER de la société CES. On obtient selon cette technique des pellets de quelques millimètres solidifiés à partir de la matrice fondue. Cette étape est suivie de l’étape de broyage.

Les exemples qui suivent ne sont pas limitatifs, ils servent seulement à illustrer l'invention. Pour certains des exemples suivants, les tests de masquage de goût ont été réalisés auprès d'un échantillon de 10 individus. Les produits testés ne sont jamais absorbés.

Les résultats sont exprimés selon l'échelle suivante :

- 1 : le goût du principe actif n'est pas détecté,

- 2 : le goût du principe actif est légèrement perçu,

- 3 : le goût du principe actif est détecté,

- 4 : le goût du principe actif est encore acceptable,

- 5 : le goût du principe actif n'est pas acceptable.

La valeur du test est calculée en réalisant la moyenne des notes obtenues rapportée à la note maximale sur 10. Exemple 1 : Préparation d’une formulation gastro-résistante (BZ-AT) contenant un dérivé du benzimidazole instable en milieu acide. Le dérivé ici dénommé (BZ) est le 2- ([4-(3-méthoxypropoxy)-3-méthylpyridin-2-yl]méthylsulfiny l)-lH-benzo[d]imidazole.

Composition :

- Mélange de Triglycérides Captex® (société ABITEC) 69,2 g

- Triglycérides DUB PP(Stéarinerie Dubois) 10 g

- BZ (Sigma) : 20 g

- Talc (Cooper) 0.5

- Hydrogénocarbonate de sodium (Cooper) 0.2g

- Silice (Aérosil) O.lg

Dans un réacteur thermostaté de 500 ml, on porte le composé de plus haut point de fusion, les triglycérides DUB PP à 55 °C, puis on ajoute progressivement les différents composés du point de fusion le plus élevé au moins élevé. La température du mélange est progressivement abaissée pour être maintenue à 45 °C. Pendant l’addition de la composition, la vitesse d’agitation de l’hélice tripale est de 100 tours/min.

On ajoute en dernier le BZ. La dispersion de cet actif dans la phase lipidique, est réalisée à l’aide d’un système d’agitation de type turbine de marque Turrax T25 à une vitesse de 6000 tours/min. La matrice est solidifiée par écoulement sur des plateaux inox dont la température est portée à -l0°C. Les fragments récupérés d’une taille moyenne de 35 millimètres sont alors prébroyés puis broyés à l’aide d’une broyeur à couteaux type Retsch GM200 cochargé en glace carbonique selon les conditions suivantes:

- Prébroyage : 20 secondes à 1500 tours/min

- Broyage : 70 secondes à 3000 tours/min

Les particules ainsi obtenues ont une taille moyenne de 342 pm.

Mesure de la stabilité des particules en solution d’acide chlorhydrique 0,lN, par une méthode de dosage CLHP :

- Colonne (ProntoSIL, Bischoff, Allemagne) : 08, 5pm, 120 Â, 4,6 x 150 mm,

- Phase mobile : méthanol, 65% / Na2HP04 10 mM, 35%, - Débit : 1,00 mL/min,

- Température : 20 °C (thermostat),

- Détection : UV (l= 310 nm)

- Volume d’injection : 20 pL.

La stabilité est mesurée en milieu HCl 0.1N à 25°C, pour un volume de 500 ml et 20 mg de BZ. Les résultats rassemblés dans la figure 2 sont exprimés en pourcentage de la dose initiale.

Le BZ préparé dans l’exemple 1 (BZ-T5, O) présente une dégradation inférieure à 8% à 120 minutes d’incubation. La dégradation du BZ non formulé (BZ, ¨) est de 100%.

Essai de gastro-protection et de biodisponibilité préliminaire sur animal. Dans cet essai sont comparées la capacité de protection de la formulation BZ- AT selon l'invention telle que décrite dans cet exemple et une forme non protégée de BZ.

Chaque formulation est administrée par voie orale à des rats males de type Sprague-Dawley de poids compris entre 175-250 grammes. Sont testés le BZ pur et la forme BZ-AT repris à 10 mg/ml dans la solution aqueuse suivante :

- Saccharose 65 g

- Parahydoxybenzoate de methyle sodique 0,0l5g

- Parahydoxybenzoate de propyle sodique 0,03g

- Eau purifiée qsp lOOml

Le volume administrable est ajusté en fonction de chaque animal pour permettre d'atteindre la dose de 4 mL/kg soit 40 mg/Kg de BZ. L'administration est réalisée par voie orale sur animal à jeun. Les résultats sont rassemblés dans le tableau 1 ci-dessous.

Exemple 2 : Préparation de poudre contenant de l’huile de poisson gastro-protégée et stabilisée à goût masqué contenant des acides gras polyinsaturés EPA et DHA. Exemple donné pour la fabrication de 2,5 kg de particules contenant de l’huile de poisson à forte dose Norwegian Cod Liver Oil.

Composition :

- Acide stéarique 0,61 kg

- Triglycérides PPM 1 (Stéarinerie Dubois) 1,24 kg

- Huile de Poisson (Solgar Norwegian Cod Liver Oil) 0,625 kg

- Talc 0.020 kg

- Silice 0.005 kg

Dans un réacteur thermostaté de 5 litres on porte le composé de plus haut point de fusion, 3°C au-dessus de sa température de fusion, puis on ajoute progressivement les différents composés du point de fusion le plus élevé au moins élevé. La température du mélange est progressivement abaissée pour être maintenue à 3°C au dessus de la température de fusion du nouveau mélange obtenu, ici 48°C. On ajoute en dernier l’huile de poisson. La dispersion de ces composants dans la phase cireuse fondue, est réalisée à l’aide d’un système d’agitation équipé d’un mobile en forme d’ancre à une vitesse de 200 tours/min. Puis on applique une agitation par turbine turrax T25 à 4500 tours/min pendant 6 min pour obtenir une dispersion complète.

La matrice est solidifiée par écoulement sur cylindre rotatif dont la température est portée à 4°C. Les fragments récupérés d’une taille moyenne de 4 millimètres sont alors refroidis par de la carboglace®. Le mélange est prébroyé puis broyé à l’aide d’un broyeur à couteaux de type Retsch GM Inox.

- Vitesse : 3000 (tours/min),

- Durée : 90 secondes,

- Granulométrie : diamètre moyen de 445 pm.

Cette poudre d’huile de poisson est ensuite évaluée par test de goût. Le résultat au test de goût donne une valeur moyenne de 1,20. La valeur moyenne est inférieure à 2 ; la saveur de l’huile n’est pas détectable.

Exemple 3 : Préparation de poudre contenant de l’huile de poisson stabilisée et gastro-protégée à goût masqué contenant des acides gras polyinsaturés EPA et DHA aromatisée. Ce produit est destiné à l’élaboration de compléments alimentaires : Exemple donné pour la fabrication de 2,5 kg de particules contenant de l’huile de poisson à forte dose Norwegian Cod Liver Oil aromatisée à la menthe.

Composition :

- Triglycérides PPM1 (Stéarinerie Dubois) 1,24 kg

- Acide stéarique 0,608 kg

- Huile de Poisson (Solgar Norwegian Cod Liver Oil) 0,625 kg

- Talc 0.020 kg

- Silice 0.005 kg

- Arôme de menthe 0.002 kg

La poudre est préparée selon le protocole décrit à l’exemple 2. La poudre obtenue est caractérisée par l’absence de détection de la saveur de l’huile de poisson avec un score de 1.2

La poudre obtenue est caractérisée par une saveur marquée de menthe avec un score de 5 au test de goût.

Exemple 4 : Préparation d'une poudre hydrodispersible, contenant des particules chargées BZ selon l'exemple 1 pour la voie orale. Composition :

- Particules BZ-AT selon l'exemple 1 100 g

- Mannitol 80 g

- Arôme 10 g

- Aspartame 8 g

- Gomme de xanthane (Xanthural 180) 2 g

Dans un mélangeur à poudre de type Turbula (WAB France), on place la composition. Après mélange, la poudre est répartie en sachet unitaire de 400 mg.

Exemple 5 : Préparation de particules contenant de l’acide ascorbique stabilisé.

Composition :

- Triglycérides Suppocires DM (Stéarinerie Dubois) 65 g

- Acide palmitique (Sigma) 4g

- paraffine solide (Sigma) 1 g

- acide ascorbique (Sigma) 30 g

Dans un récipient thermostaté, on porte le composé de plus haut point de fusion, 3°C au-dessus de sa température de fusion, puis on ajoute progressivement les différents composés du point de fusion le plus élevé au moins élevé. Pendant l’addition des composés, la vitesse d’agitation de l’hélice tripale est de 180 tours/min ± 20. L’agitation est maintenue pendant 60 secondes après la fin de l’addition. La température du mélange est progressivement abaissée pour être maintenue à 5°C au-dessus de la température de fusion du nouveau mélange obtenu. On ajoute en dernier l’acide ascorbique. La dispersion de ce composant est réalisée à l’aide d’un système d’agitation de type turbine de marque Turrax T25 à une vitesse de 3000 tours/min pendant 3 minutes.

La matrice est solidifiée par écoulement sur des plateaux inox dont la température est portée à - 4°C. Les fragments récupérés d’une taille moyenne inférieure à 15 millimètres sont alors prébroyés et broyés à l’aide d’une broyeur thermostaté à -lO°C de type IKA M20 selon les conditions :

- Prébroyage : 30 secondes à 1500 tours/min,

- broyage : 90 secondes à 6000 tours/min.

La granulométrie finale mesurée est caractérisée par un diamètre moyen des particules de 345 pm.

Exemple 6 : Préparation de poudre de levures vivantes, stabilisée gastro -protégée selon le mode opératoire de l’exemple 2 :

- Triglycérides DUB (Stéarinerie Dubois) 650 g

- Triglycérides Suppocire CM 100 g

- Acide stéarique 50 g

- Saccharomyces Cerevisiae dessiqué 720 g

- Silice hydrophobe 5 g

La poudre obtenue présente les caractéristiques suivantes :

- granulométrie = 910 pm,

- concentration de cellules viables :

- poudre initiale : 2,8 10 10 UFC/g,

- poudre de matrice contenant les levures : 1,72.10 10 UFC/g.

L’invention peut faire l’objet de nombreuses variantes et applications autres que celles décrites ci-dessus. En particulier, il va de soi que sauf indication contraire les différentes caractéristiques structurelles et fonctionnelles de chacun des modes de réalisation décrits ci-dessus ne doivent pas être considérées comme combinées et/ou étroitement et/ou inextricablement liées les unes aux autres, mais au contraire comme de simples juxtapositions. En outre, les caractéristiques structurelles et/ou fonctionnelles des différents modes de réalisation décrits ci-dessus peuvent faire l’objet en tout ou partie de toute juxtaposition différente ou de toute combinaison différente.