L'invention a pour objet de nouveaux composés du germanium ou germoxanes et leur utilisation comme huile biocompatible. Elle a également pour objet un procédé de préparation de ceux-ci.

On connaît déjà des matériaux utilisables comme huiles biocompatibles. Il s'agit essentiellement des silicones, dont la famille la plus représentative correspond à la formule ((CH,)-5iO) , où n désigne le nombre d'unités monomères et peut atteindre des valeurs très élevées, allant jusqu'à plusieurs dizaines de milliers d'unités.

Les huiles silicones présentent des caractéristiques de viscosité et de biocompatibilité qui les rendent aptes à l'utilisation indiquée.

Toutefois, dans certaines applications, notamment lorsqu'elles sont utilisées comme fluide de remplissage de prothèses destinées à rester de façon durable dans le corps humain, elles présentent des caractéristiques de biodégradabilité insuffisante. On a en effet constaté que le fluide de remplissage a tendance à exsuder à travers la membrane qui le sépare de l'organisme par manque de résistance à l'écoulement. Or, lorsque ce fluide de remplissage est une huile de silicone, l'huile a tendance à s'accumuler dans le système réticulo endothélial, provoquant des maladies autoimmunes (polyarthrite rhumatoïde) cf. : Chirurgie, 1988, 1 14, p 38-5 et Ann. Chir. Piast. Esthét., 1986, 31, 3, p. 268-271.

L'invention vise, précisément, à remédier à cet inconvénient.

On connaît par ailleurs par le brevet US 2 451 871 des polymères obtenus à partir de chlorure de méthyle germanium, qui peuvent être utilisés comme lubrifiant pour certaines applications. Néanmoins, les propriétés rheologiques de ces polymères ne permettent pas de répondre de façon satisfaisante aux buts fixés par la présente invention.

Les inventeurs ont constaté que des composés du germanium, dont la plupart sont nouveaux, présentaient des caractéristiques com¬ patibles avec une utilisation comme huile biocompatible (notamment de bonnes caractéristiques rheologiques), tout en ayant par ailleurs une biodégradabilité satisfaisante.

C'est pourquoi, l'invention a d'abord pour objet des composés du germanium ou germoxanes répondant à la formule générale suivante :

dans laquelle : n est un nombre entier positif inférieur à 50 lorsque (I) est linéaire et compris entre 3 et 50 lorsqu'il est cyclique, de préférence entre 3 et 6, les radicaux R identiques ou différents sont choisis indépendamment parmi les radicaux hydrocarbyle, ou bien les radicaux R fixés au même atome de germanium, forment ensemble une chaîne hydrocarbonée, éventuellement comportant un ou deux hétéroatomes, éventuellement substituée par un ou plusieurs radicaux

(C . -C,) alkyle, éventuellement insaturée, le composé (I) étant lorsqu'il est linéaire, terminé par deux radicaux

(RkGe- et (R),Ge-O- respectivement à la condition que les différents radicaux R ne puissent correspondre simultanément au radical méthyle et lorsque (I) est cyclique, les deux radicaux R attachés au même atome de germanium ne puissent pas correspondre à une chaîne divaiente de formule :

Z . , Z- étant choisis parmi les radicaux méthyle ou l'atome d'hydrogène. Les composés sont par ailleurs tels que lesdits composés ou un mélange de deux ou plusieurs desdits composés présentent une viscosité convenant pour une utilisation comme huile biocompatible.

La bonne biodégradabilité de ce type de composés résulte probablement de la constatation selon laquelle ia liaison Ge-O est thermodynamiquement moins solide que la liaision Si-O, ce qui favorise donc sa rupture. Cette plus grande labilité de la liaison Ge-O et décrite dans la littérature, par exemple le Handbook of Chemistry and Physics.

Dans le contexte de la présente invention, le mot hydrocarbyle doit être compris comme incluant les groupes qui comprennent du carbone et de l'hydrogène. Les groupes hydrocarbyle ont un atome de carbone lié directement au reste de la molécule et ont un caractère principalement d'hydrocarbure. Ces groupes sont souvent appelés groupes à base d'hydrocarbures. Ces groupes comprennent les suivants :

( 1) des groupes d'hydrocarbures, c'est-à-dire des groupes aliphatiques (par exemple alcoyle ou alcényle), alicycliques (par exemple cycloalcoyle ou cycloalcényle), aromatiques, aromatiques substitués par des groupes aliphatiques et alicycliques. De tels groupes sont connus de l'homme de l'art ; les exemples comprennent les groupes méthyle, éthyle, butyle, hexyle, octyle, décyle, dodécyle, tétradécyle, octadécyle, eicosyle, cyclohexyle et phényle (tous les isomères étant inclus).

(2) Des groupes d'hydrocarbures substitués, c'est-à-dire des groupes contenant des substituants non-hydrocarbyle qui, dans le contexte de la présente invention, n'altèrent pas le caractère principalement d'hydrocarbure du groupe. Les substituants appropriés comprennent des substituants halogéno.

(3) Des groupes hétéro, c'est-à-dire des groupes qui, bien que d'un caractère principalement d'hy rocarbure dans le contexte de la présente invention, contiennent des atomes, autres que de carbone, présents dans une chaîne ou un cycle composés par ailleurs d'atomes de carbone. Des hétéro-atomes appropries seront évidents pour l'homme de l'art et comprennent, par exemple, ceux d'azote, d'oxygène et de soufre. En général, il n'y aura pas plus d'environ trois substituants eu hétéro-atomes, et de préférence pas plus d'un, par 10 atomes de carbone

dans le groupe à base d'hydrocarbures. D'une façon particulièrement préférable, les groupes à base d'hydrocarbures sont des groupes purement d'hydrocarbures.

Selon une variante avantageuse, les germoxanes répondent à la 5 formule :

(II)

, Q dans laquelle : n est un nombre entier compris entre 1 et 50, de préférence 3 et 6, R . , R ₂ , R,, R^,, R ₅ indépendamment l'un de l'autre ont l'une des significations de R.

Suivant une autre caractéristique avantageuse des composés U conformes à l'invention, ils présentent des substituants de masse moléculaire relativement faible, par analogie avec les composés du silicium utilisables dans les mêmes applications.

De préférence, les substituants R . à R ₅ sont choisis parmi les radicaux (C . -C alkyle, (C^-C alcényle, ( i cycloalkyle éventuel- 2 _Q lement substitué par un ou deux radicaux (C . -C,) alkyle, phényle éventuellement substitué par un ou deux radicaux (C . -C,) alkyle ou bien R , , ₂ et/ou R», Rψ forment ensemble une chaine divalente, comportant 4 ou 5 atomes de carbone, éventuellement une insaturation éthylénique, éventuellement un à trois substituants (C. -C,) alkyle. 2 ~ De préférence encore R , , R ₂ sont le radical méthyle.

Selon une autre variante avantageuse prise en combinaison avec l'une des deux variantes précédentes ou les deux R,, R^, sont choisis parmi les radicaux phényle éventuellement substitués ou ensemble forment une chaine divalente -C-C=C-C- éventuellement substitué par 1 ou 2 •3 _Q substituants méthyle ou éthyle, mais sur deux carbones différents et/ou R ₅ est un radical n-propyle ou n-butyle.

Au lieu de la formule II linéaires, les germoxanes peuvent également dans un autre mode de réalisation préféré, correspondre à la formule :

(R^R ₃ GeO) _n (III)

dans laquelle n est compris entre 3 et 6,

R,, R^ identiques ou différents ont l'une des significations indiquées ci-dessus y compris avec les variantes préférées. Les composés selon l'invention peuvent être préparés par synthèse organique comportant plusieurs étapes, dans des conditions comparables à celles mises en oeuvre pour la préparation des huiles de silicone. Les conditions de synthèse varient suivant la viscosité et la géométrie désirées pour le composé final. L'invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule I ou II ou III, caractérisé en ce que l'on hydrolyse un dihalogenure de germanium hydrocarbyle de formule (R)-GeX_ X étant un atome d'halogène, R ayant l'une des significations indiquée précédemment, puis éventuellement en ce que l'on fait réagir le composé cyclique avec un hydrocarbyllithium (RLi) pour conduire à un composé de formule :

(R) ₃ GeOLi

qui est mis en contact avec un dihalogenure de germanium hydrocarbyle de formule (R) ₂ GeY ₂ ,

Y étant un atome d'halogène, '. ayant l'une des significations précédem¬ ment indiquée, ou en ce que le t composé cyclique est ouvert par réaction avec un hydrocarbyllithium (RLi) et mis en contact ensuite avec le dihalogenure de germanium hydrocarbyle de forme (R) ₂ GeY ₂ -

Le procédé selon l'invention peut également être schématisé selon le schéma réactionnel suivant :

R-R . GeX-

hydrolyse

-(R ₃ R _ψ GeO)n composé cyclique (n égal de préférence entre 3 et 6)

nR -Li

nR ₃ R. R ₅ GeOLi

nR ₅ Li n/2 R ₁ R ₂ GeY ₂

R.

R ₃ R^R-GeOGeOGeR ₃ R^R ₅ + nLi

R-

L'invention a également pour objet l'utilisation des composés conformes à l'invention de formule I :

dans laquelle : n est un nombre entier positif inférieur à 50 lorsque (I) est linéaire et compris entre 3 et 50 lorsqu'il est cyclique, de préférence entre 3 et 6, les radicaux R identiques ou différents sont choisis indépendamment parmi les radicaux hydrocarbyle, ou bien les radicaux R fixés au même atome de germanium, forment ensemble une chaîne hydrocarbonée, éventuellement comportant un ou deux hétéroatomes, éventuellement substituée par un ou plusieurs radicaux

(C . -C,) alkyle, éventuellement insaturée, le composé (I) étant lorsqu'il est linéaire, terminé par deux radicaux

(R),Ge- et (R),Ge-O- respectivement, à la condition que les différents radicaux R ne puissent correspondre simultanément au radical méthyle, dans le domaine biologique humain ou animal, dans toutes les applications où il est nécessaire de disposer d'huiles biocompatibles.

Dans toutes les applications envisagées, un ou plusieurs des composés conforme à l'invention peuvent être utilisés simultanément. Dans le cas où plusieurs composés sont utilisés simultanément, c'est leur mélange qui présente les caractéristiques requises, notamment en termes de viscosité.

Il s'agit en particulier des utilisations comme fluide pour des dispositifs à usage interne au corps humain ou animal, comme par exemple des fluides de lubrification de seringue.

Il s'agit sir tout des utilisations comme fluide de remplissage de prothèse pour .lesquelles il? présentent un avantage en termes de biodégradabilité par rapport aux produits connus, notamment dans le cas des prothèses mammaires.

Enfin, l'invention a pour objet une prothèse molle, caractérisée en ce qu'elle comprend à titre de fluide de remplissage au moins un composé conforme à l'invention.

L'invention est illustrée par l'exemple suivant :

Préparation du composé de formule :

Bu-Ge(C _é H ₅ ) ₂ -O-Ge(CH ₃ ) ₂ -O-Ge(C ₆ H ₅ ) ₂ -Bu

1,5 g (2,06.10 mole) de [( GeO dans 40 mi d'éther anhydre sont introduits dans un erlenmeyer rodé de 150 ml à deux tubulures, (purgé à l'argon) muni d'un réfrigérant et d'un bouchon à jupe. A l'aide d'une seringue, on introduit, sous agitation 3,9 ml (6,24.10 mole) d'une solution de BuLi 1,6 M.

Après addition, on chauffe une heure au reflux de l'éther. On introduit rapidement 0,53 g (3.09.10 ^" mole) de e^GeC . On maintient le reflux et l'agitation pendant une heure. Le précipité (LiCl) est soustrait du mélange par filtration.

L'éther est évaporé et on recueille 1,7 g de produit brut.

Le produit majoritaire est le produit attendu. Il est purifié sur colonne.

Le produit est ensuite introduit dans une enveloppe pour prothèse mammaire.