そこで、本発明者等は置換オキシ基を有� ��る2,2,4-トリメチル-6-フェニル-1,2-ジヒドロ� �ノリン誘導体の新たな薬理作用を見出す為� �鋭意研究した結果、置換オキシ基を有する2, 2,4-トリメチル-6-フェニル-1,2-ジヒドロキノリ ン誘導体がグルココルチコイド受容体に対し て、優れたアゴニスト活性を有し、炎症性疾 患の予防又は治療剤として有用であることを 見出した。

 また、置換オキシ基を有する2,2,4-トリメ� ��ル-6-フェニル-1,2-ジヒドロキノリン誘導体� �眼炎症性疾患モデル(マウスアレルギー性結� ��炎モデル、ラット脈絡膜血管新生モデル又� ��ラット角膜障害モデル)に点眼投与したとこ ろ、それらの疾患モデルに対して、優れた抑 制効果(各々、血管透過性亢進阻害効果、脈� �膜血管新生阻害効果、角膜障害改善効果)を� ��めた。

 さらにこの誘導体は、マウスアトピー性� ��膚炎モデルにおいても、優れた血管透過性� ��進阻害効果を認め、この誘導体が眼炎症性� ��患又は皮膚炎の予防又は治療剤として特に� ��用であることを見出し、本発明を完成させ� ��。

 本発明における置換オキシ基を有する2,2,4-� ��リメチル-6-フェニル-1,2-ジヒドロキノリン� �導体とは、下記一般式(1)で表される化合物� �はその塩(以下、「本化合物」とする)を意味 し、本化合物からなるグルココルチコイド受 容体アゴニスト及びそのグルココルチコイド 受容体アゴニストの少なくとも1つを有効成� �として含有する医薬組成物が本発明であり� �好ましくは、そのグルココルチコイド受容� �アゴニストの少なくとも1つを有効成分とし� ��含有する炎症性疾患の予防又は治療剤、よ� ��好ましくは、そのグルココルチコイド受容� ��アゴニストの少なくとも1つを有効成分とし て含有する眼炎症性疾患又は皮膚炎の予防又 は治療剤が本発明である。

[R ¹ は下記一般式(2a)、(3a)、(4a)又は(5a)を示し;

R ² は-(CO)-R ⁸ 、-(CO)O-R ⁹ 、-(SO)-R ¹⁰ 、-(SO ₂ )-R ¹¹ 又は-(CO)NR ¹² R ¹³ を示し;
R ² -O-は、ベンゼン環Aの4又は5位に置換し;
R ³ は低級アルキル基を示し;
R ⁴ 、R ⁵ 、R ⁶ 又はR ⁷ は、ハロゲン原子、置換基を有してもよい低 級アルキル基、低級アルケニル基、低級アル キニル基、低級アルコキシ基、ニトロ基又は ホルミル基を示し;
m、n、p又はqは、0、1又は2を示し;
m、n、p又はqが2を示す場合、各R ⁴ 、R ⁵ 、R ⁶ 又はR ⁷ は同一又は異なっていてもよく;
R ⁸ 、R ⁹ 、R ¹⁰ 又はR ¹¹ は、置換基を有してもよい低級アルキル基、 低級アルケニル基、低級シクロアルキル基、 置換基を有してもよいアリール基又は置換基 を有してもよい複素環基を示し;
R ¹² 及びR ¹³ は同一又は異なって、水素原子、置換基を有 してもよい低級アルキル基、置換基を有して もよいアリール基又は複素環基を示す。以下 、同じ。] 

 本明細書中で使用される文言(原子、基等)� �定義について以下に詳しく説明する。また� �以下の文言の定義が別の文言の定義に準用� �れる場合、各定義の好ましい範囲及び特に� �ましい範囲も準用する。

 「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、� ��素又はヨウ素原子を示す。

 「低級アルキル基」とは、炭素原子数が1 ~8個、好ましくは1~6個の直鎖又は分枝のアル� ��ル基を示す。

 具体例として、メチル、エチル、n-プロ� �ル、n-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘ プチル、n-オクチル、イソプロピル、イソブ� ��ル、sec-ブチル、tert-ブチル、イソペンチル� ��等が挙げられる。

 「低級アルケニル基」とは、炭素原子数� ��2~8個、好ましくは2~6個の直鎖又は分枝のア� ��ケニル基を示す。具体例として、ビニル、� ��ロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセ� ��ル、ヘプテニル、オクテニル、イソプロペ� ��ル、2-メチル-1-プロペニル、2-メチル-2-ブテ ニル基等が挙げられる。

 「低級アルキニル基」とは、炭素原子数� ��2~8個、好ましくは2~6個の直鎖又は分枝のア� ��キニル基を示す。具体例として、エチニル� ��プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキ� ��ニル、ヘプチニル、オクチニル、イソブチ� ��ル、イソペンチニル基等が挙げられる。

 「低級シクロアルキル基」とは、炭素原� ��数が3~10個、好ましくは3~8個のシクロアルキ ル基を示す。具体例として、シクロプロピル 、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ キシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、 シクロノナニル又はシクロデカニル基が挙げ られる。

 「アリール基」とは、炭素原子数が6~14個 の単環式芳香族炭化水素基又は2環式若しく� �3環式の縮合多環式芳香族炭化水素から水素1 原子を除いた残基を示す。具体例として、フ ェニル、ナフチル、アントリル、フェナント リル基等が挙げられ、特にフェニルが好まし い。

 「複素環」とは、窒素原子、酸素原子及� ��硫黄原子から選択される1又は複数個のヘテ ロ原子を環内に有する飽和若しくは不飽和単 環式複素環(好ましくは,1若しくは2個のヘテ� �原子を環内に有する、炭素原子数3~5個の飽� �若しくは不飽和単環式複素五又は六員環)又� ��2環式若しくは3環式の縮合多環式複素環(好� ��しくは,1若しくは2個のヘテロ原子を環内に� ��する、炭素原子数7~13個の2環式若しくは3環� ��の縮合多環式複素環)を示す。

 「飽和単環式複素環」の具体例として、� ��素原子を環内に有するピロリジン、ピラゾ� ��ジン、イミダゾリジン、トリアゾリジン、� ��ペリジン、ヘキサヒドロピリダジン、ヘキ� ��ヒドロピリミジン、ピペラジン、ホモピペ� ��ジン、ホモピペラジン環等が、酸素原子を� ��内に有するテトラヒドロフラン、テトラヒ� ��ロピラン環等が、硫黄原子を環内に有する� ��トラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオ� ��ラン環等が、窒素原子と酸素原子を環内に� ��するオキサゾリジン、イソオキサゾリジン� ��モルホリン環等が、窒素原子と硫黄原子を� ��内に有するチアゾリジン、イソチアゾリジ� ��、チオモルホリン環等が挙げられる。

  また、それらの飽和単環式複素環はベ� �ゼン環等と縮合してジヒドロインドール、� �ヒドロインダゾール、ジヒドロベンゾイミ� �ゾール、テトラヒドロキノリン、テトラヒ� �ロイソキノリン、テトラヒドロシンノリン� �テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロキ� �ゾリン、テトラヒドロキノキサリン、ジヒ� �ロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラ� �、クロマン、イソクロマン、ジヒドロベン� �チオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェ� �、チオクロマン、イソチオクロマン、ジヒ� �ロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾイ� �オキサゾール、ジヒドロベンゾオキサジン� �ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベン� �イソチアゾール、ジヒドロベンゾチアジン� �キサンテン、4a-カルバゾール、ペリミジン� �等の2環式又は3環式の縮合多環式複素環を形 成してもよい。

 「不飽和単環式複素環」の具体例として� ��窒素原子を環内に有するジヒドロピロール� ��ピロール、ジヒドロピラゾール、ピラゾー� ��、ジヒドロイミダゾール、イミダゾール、� ��ヒドロトリアゾール、トリアゾール、テト� ��ヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ピリ� ��ン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピ� ��ダジン、ピリダジン、テトラヒドロピリミ� ��ン、ジヒドロピリミジン、ピリミジン、テ� ��ラヒドロピラジン、ジヒドロピラジン、ピ� ��ジン環等が、酸素原子を環内に有するジヒ� ��ロフラン、フラン、ジヒドロピラン、ピラ� ��環等が、硫黄原子を環内に有するジヒドロ� ��オフェン、チオフェン、ジヒドロチオピラ� ��、チオピラン環等が、窒素原子と酸素原子� ��環内に有するジヒドロオキサゾール、オキ� ��ゾール、ジヒドロイソオキサゾール、イソ� ��キサゾール、ジヒドロオキサジン、オキサ� ��ン環等が、窒素原子と硫黄原子を環内に有� ��るジヒドロチアゾール、チアゾール、ジヒ� ��ロイソチアゾール、イソチアゾール、ジヒ� ��ロチアジン、チアジン環等が挙げられる。

 また、それらの不飽和単環式複素環はベ� ��ゼン環等と縮合してインドール、インダゾ� ��ル、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾ� ��ル、ジヒドロキノリン、キノリン、ジヒド� ��イソキノリン、イソキノリン、フェナント� ��ジン、ジヒドロシンノリン、シンノリン、� ��ヒドロフタラジン、フタラジン、ジヒドロ� ��ナゾリン、キナゾリン、ジヒドロキノキサ� ��ン、キノキサリン、ベンゾフラン、イソベ� ��ゾフラン、クロメン、イソクロメン、ベン� ��チオフェン、イソベンゾチオフェン、チオ� ��ロメン、イソチオクロメン、ベンゾオキサ� ��ール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾオ� ��サジン、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチ� ��ゾール、ベンゾチアジン、フェノキサンチ� ��、カルバゾール、β-カルボリン、フェナン� ��リジン、アクリジン、フェナントロリン、� ��ェナジン、フェノチアジン、フェノキサジ� ��環等の2環式又は3環式の縮合多環式複素環� �形成してもよい。

 尚、前記の「複素環」の内、ピペリジン� ��モルホリン、イミダゾール、ピリジン、ピ� ��ミジン、フラン、チオフェン、オキサゾー� ��又はチアゾール環が好ましい。

 「複素環基」とは、前記複素環から水素1 原子を除いた残基を示す。

 「低級アルコキシ基」とは、ヒドロキシ� ��の水素原子が低級アルキル基で置換された� ��を示す。具体例として、メトキシ、エトキ� ��、n-プロポキシ、n-ブトキシ、n-ペントキシ� ��n-ヘキシルオキシ、n-ヘプチルオキシ、n-オ� ��チルオキシ、イソプロポキシ、イソブトキ� ��、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、イソペント� ��シ基等が挙げられる。

 「低級アルキルチオ基」とは、メルカプ� ��基の水素原子が低級アルキル基で置換され� ��基を示す。具体例として、メチルチオ、エ� ��ルチオ、n-プロピルチオ、n-ブチルチオ、n-� ��ンチルチオ、n-ヘキシルチオ、n-ヘプチルチ オ、n-オクチルチオ、イソプロピルチオ、イ� ��ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチ� ��、イソペンチルチオ基等が挙げられる。

 「低級アルキルカルボニル基」とは、ホ� ��ミル基の水素原子が低級アルキル基で置換� ��れた基を示す。具体例としてメチルカルボ� ��ル、エチルカルボニル、n-プロピルカルボ� �ル、n-ブチルカルボニル、n-ペンチルカルボ� ��ル、n-ヘキシルカルボニル、n-ヘプチルカル ボニル、n-オクチルカルボニル、イソプロピ� ��カルボニル、イソブチルカルボニル、sec-ブ チルカルボニル、tert-ブチルカルボニル、イ� ��ペンチルカルボニル基等が挙げられる。

 「低級アルコキシカルボニル基」とは、� ��ルミル基の水素原子が低級アルコキシ基で� ��換された基を示す。具体例として、メトキ� ��カルボニル、エトキシカルボニル、n-プロ� �キシカルボニル、n-ブトキシカルボニル、n-� ��ントキシカルボニル、n-ヘキシルオキシカ� �ボニル、n-ヘプチルオキシカルボニル、n-オ� ��チルオキシカルボニル、イソプロポキシカ� ��ボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブト キシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、� ��ソペントキシカルボニル基等が挙げられる� ��

 「低級アルキルカルボニルオキシ基」と� ��、ヒドロキシ基の水素原子が低級アルキル� ��ルボニル基で置換された基を示す。具体例� ��してメチルカルボニルオキシ、エチルカル� ��ニルオキシ、n-プロピルカルボニルオキシ� �n-ブチルカルボニルオキシ、n-ペンチルカル� ��ニルオキシ、n-ヘキシルカルボニルオキシ� �n-ヘプチルカルボニルオキシ、n-オクチルカ� ��ボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオ� ��シ、イソブチルカルボニルオキシ、sec-ブチ ルカルボニルオキシ、tert-ブチルカルボニル� ��キシ、イソペンチルカルボニルオキシ基等� ��挙げられる。

 「置換基を有してもよい低級アルキル基」� ��は、下記、α ¹ 群から選択される1又は複数個の置換基を有� �てもよい、好ましくはα ² 群から選択される1又は複数個の置換基を有� �てもよい「低級アルキル基」を示す。

[α ¹ 群]
ハロゲン原子、低級シクロアルキル基、アリ ール基、複素環基、低級アルコキシ基及び-NR ^a R ^b 。

[α ² 群]
ハロゲン原子、アリール基、複素環基、低級 アルコキシ基及び-NR ^a R ^b 。

「置換基を有してもよいアリール基」及び/� �は「置換基を有してもよい複素環基」とは� �下記、β ¹ 群から選択される1又は複数個の置換基を有� �てもよい、好ましくはβ ² 群から選択される1又は複数個の置換基を有� �てもよい「アリール基」及び/又は「複素環� ��」を示す。

[β ¹ 群]
ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ 基、低級アルコキシ基、メルカプト基、低級 アルキルチオ基、ホルミル基、低級アルキル カルボニル基、カルボキシ基、低級アルコキ シカルボニル基、低級アルキルカルボニルオ キシ基、ニトロ基及びシアノ基。

[β ² 群]
ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコ キシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキル カルボニル基、低級アルコキシカルボニル基 、低級アルキルカルボニルオキシ基、ニトロ 基及びシアノ基。

尚、前記「-NR ^a R ^b 」のR ^a 及びR ^b は、同一又は異なって、下記γ ¹ 群から選択される置換基を、好ましくはγ ² 群から選択される置換基を示す。

[γ ¹ 群]
水素原子、低級アルキル基及び低級アルコキ シカルボニル基。

[γ ² 群]
水素原子及び低級アルキル基。

 本発明でいう「複数個の基」とは、夫々� ��基が同一であっても異なってもよく、置換� ��る部位において2個以上、置換可能な数以下 の個数の基を示し、その個数は2又は3個の場� ��が好ましく、2個の場合が特に好ましい。

 また、本発明において、水素原子やハロ� ��ン原子も「基」の概念に含まれる。

 本発明でいう「グルココルチコイド受容� ��アゴニスト」とは、グルココルチコイド受� ��体と結合することにより、完全アゴニスト� ��用又は部分アゴニスト作用を発現するもの� ��いう。

 本発明でいう「予防又は治療剤」とは、� ��病の予防及び/又は治療の為の薬剤を意味す る。

 また、本発明の「グルココルチコイド受� ��体アゴニスト」の医薬用途としては、グル� ��コルチコイド受容体アゴニストで予防又は� ��療可能な疾患であれば、特に制限はなく、� ��常、糖質ステロイド類で治療可能な疾患の� ��べてに適用することができる。

 例えば、慢性副腎皮質機能不全(原発性、 続発性、下垂体性、医原性)、急性副腎皮質� �能不全(副腎クリーゼ)、副腎性器症候群、亜 急性甲状腺炎、甲状腺中毒症〔甲状腺(中毒� �)クリーゼ〕、甲状腺疾患に伴う悪性眼球突� ��症、ACTH単独欠損症、特発性低血糖症等の内 分泌疾患; エリテマトーデス(全身性及び慢� �円板状)、全身性血管炎(大動脈炎症候群、結 節性動脈周囲炎、多発性動脈炎、ヴェゲナ肉 芽腫症を含む)、多発性筋炎(皮膚筋炎)、強皮 症等の膠原病;ネフローゼ、ネフローゼ症候� �等の腎疾患; うっ血性心不全等の心疾患;気� ��支喘息、喘息性気管支炎(小児喘息性気管支 炎を含む)、薬剤その他の化学物質によるア� �ルギー・中毒(薬疹、中毒疹を含む)、血清病 等のアレルギー性疾患;紫斑病(血小板減少性� ��び血小板非減少性)、再生不良性貧血、白血 病(急性白血病、慢性骨髄性白血病の急性転� �、慢性リンパ性白血病、皮膚白血病を含む)� ��溶血性貧血、顆粒球減少症等の血液疾患;潰 瘍性大腸炎、限局性腸炎、重症消耗性疾患の 全身状態の改善(癌末期、スプルーを含む)等� ��消化器疾患;劇症肝炎、胆汁うっ滞型急性肝 炎、慢性肝炎、肝硬変等の肝疾患;サルコイ� �ーシス、びまん性間質性肺炎(肺線維症、放� ��線肺臓炎を含む)等の肺疾患;重症感染症;肺� ��核、結核性髄膜炎、結核性胸膜炎、結核性� ��膜炎、結核性心のう炎等の 結核性疾患;脳� ��髄炎(脳炎、脊髄炎を含む)、末梢神経炎(ギ� ��ンバレー症候群を含む)、筋強直症、重症筋 無力症、多発性硬化症(視束脊髄炎を含む)、� ��舞踏病、顔面神経麻痺、脊髄蜘網膜炎等の� ��経疾患;悪性リンパ腫(リンパ肉腫症、細網� �腫症、ホジキン病、皮膚細網症、菌状息肉� �)及び類似疾患(近縁疾患)、好酸性肉芽腫、� �癌の再発転移等の悪性腫瘍;抗悪性腫瘍剤(シ スプラチン等)投与に伴う消化器症状(悪心・� ��吐);副腎摘除、副腎皮質機能不全患者に対� �る外科的侵襲、侵襲後肺水腫、臓器・組織� �植、蛇毒・昆虫毒(重症の虫さされを含む)、 原因不明の発熱等の外科疾患;卵管整形術後� �癒着防止等の産婦人科疾患;前立腺癌、陰茎� ��結等の泌尿器科疾患;急性・慢性中耳炎、滲 出性中耳炎・耳管狭窄症、メニエル病及びメ ニエル症候群、急性感音性難聴、血管運動(� �経)性鼻炎、アレルギー性鼻炎、花粉症(枯草 熱)、進行性壊疽性鼻炎、喉頭炎・喉頭浮腫� �耳鼻咽喉科領域の手術後の後療法、嗅覚障� �、急性・慢性(反復性)唾液腺炎等の耳鼻咽喉 科疾患;難治性口内炎及び舌炎等の口腔外科� �患;リウマチ熱(リウマチ性心炎を含む)、リ� �マチ性多発筋痛、強直性脊椎炎(リウマチ性� ��椎炎)等のリウマチ性疾患、下記、炎症性疾 患等が挙げられる。

 本発明でいう「炎症性疾患」とは、炎症� ��伴う疾患であれば、特に制限はない。

 例えば、炎症性の骨・関節疾患、眼炎症� ��疾患、喘息、気管支炎、鼻炎、皮膚炎、炎� ��性腸疾患等が挙げられ、好ましくは、炎症� ��の骨・関節疾患、眼炎症性疾患、皮膚炎が� ��げられる。

 この時、「炎症性の骨・関節疾患」とは� ��関節部において炎症を伴う疾患であれば、� ��に制限はない。例えば、関節リウマチ、若� ��性関節リウマチ(スチル病を含む)変形性関� �症、骨粗鬆症、脊椎関節炎等が挙げられ、� �ましくは関節リウマチ又は変形性関節症が� �げられる。

 また、「眼炎症性疾患」とは、眼部にお� ��て炎症を伴う疾患であれば、特に制限はな� ��。例えば、前眼部炎症性疾患であれば、角� ��炎、角結膜炎、結膜炎、眼瞼炎、眼球乾燥� ��候群(「ドライアイ」とも呼ばれる)、アレ� �ギー性結膜炎、前部ぶどう膜炎、前眼部の� �術後炎症、眼組織移植拒絶反応による炎症� �が、好ましくは、眼球乾燥症候群(「ドライ� ��イ」とも呼ばれる)又はアレルギー性結膜炎 が挙げられる。また、後眼部炎症性疾患であ れば、加齢黄斑変性(初期加齢黄斑変性、萎� �型加齢黄斑変性及び/又は滲出型加齢黄斑変� ��)、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、血管新 生黄斑症、突発性黄斑上膜、増殖性硝子体網 膜症、網膜色素変性症、網膜中心静脈閉塞症 、網膜中心動脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症 、網膜動脈分枝閉塞症、網膜剥離や外傷を起 因とした炎症や変性、後眼部の手術後炎症、 網膜炎、ぶどう膜炎、強膜炎、視神経炎等が 、好ましくは、加齢黄斑変性(初期加齢黄斑� �性、萎縮型加齢黄斑変性及び/又は滲出型加� ��黄斑変性)、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫 、血管新生黄斑症、突発性黄斑上膜、増殖性 硝子体網膜症、網膜色素変性症、網膜中心静 脈閉塞症、網膜中心動脈閉塞症、網膜静脈分 枝閉塞症、網膜動脈分枝閉塞症、網膜剥離や 外傷を起因とした炎症や変性、網膜炎等の網 膜疾患が、特に好ましくは、加齢黄斑変性、 糖尿病網膜症又は糖尿病黄斑浮腫が挙げられ る。

 さらに、「皮膚炎」とは、皮膚において� ��症を伴う疾患であれば、特に制限はない。� ��えば、湿疹・皮膚炎群(急性湿疹、亜急性湿 疹、慢性湿疹、接触皮膚炎、貨幣状湿疹、自 家感作性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乳・幼 ・小児湿疹、ビダール苔癬、その他の神経皮 膚炎、脂漏性皮膚炎、進行性指掌角皮症、そ の他の手指の皮膚炎、陰部あるいは肛門湿疹 、耳介及び外耳道の湿疹・皮膚炎、鼻前庭及 び鼻翼周辺の湿疹・皮膚炎等)、痒疹群(小児� ��トロフルス、蕁麻疹様苔癬、固定蕁麻疹を� ��む)、蕁麻疹、乾癬及び類症(尋常性乾癬(重� ��例)、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性 乾癬、稽留性肢端皮膚炎、疱疹状膿痂疹、ラ イター症候群)、掌蹠膿疱症、扁平苔癬、成� �性浮腫性硬化症、紅斑症(多形滲出性紅斑、� ��節性紅斑)、アナフィラクトイド紫斑(単純� �、シェーンライン型、ヘノッホ型)、ウェー� ��ークリスチャン病、粘膜皮膚眼症候群(開口 部びらん性外皮症、スチブンス・ジョンソン 病、皮膚口内炎、フックス症候群、ベーチェ ット病、リップシュッツ急性陰門潰瘍)、レ� �ノー病、円形脱毛症、天疱瘡群(尋常性天疱� ��、葉状天疱瘡、Senear‐Usher症候群、増殖性� �疱瘡)、デューリング疱疹状皮膚炎(類天疱瘡 、妊娠性疱疹を含む)、先天性表皮水疱症、� �状疱疹、紅皮症(ヘブラ紅色粃糠疹を含む)、 顔面播種状粟粒性狼瘡、アレルギー性血管炎 及びその類症(急性痘瘡様苔癬状粃糠疹を含� �)、潰瘍性慢性膿皮症、新生児スクレレーマ� ��の皮膚科疾患が、好ましくは、湿疹・皮膚� ��群、痒疹群、蕁麻疹、乾癬及び類症又はア� ��ピー性皮膚炎が、特に好ましくはアトピー� ��皮膚炎が挙げられる。

 本発明でいう「免疫疾患」とは、免疫が� ��与する疾患であれば、特に制限はなく、特� ��「自己免疫疾患」が挙げられる。

 本化合物における「塩」とは、医薬とし� ��許容される塩であれば、特に制限はなく、� ��酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫� ��、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、フマル� ��、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石� ��、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト� ��、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンス� ��ホン酸、乳酸、馬尿酸、1,2-エタンジスルホ ン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレ イン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステ アリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタン スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエ� ��スルホン酸、硫酸ラウリルエステル、硫酸� ��チル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリ� ��ル酸等の有機酸との塩、臭化メチル、ヨウ� ��メチル等との四級アンモニウム塩、臭素イ� ��ン、塩素イオン、ヨウ素イオン等のハロゲ� ��イオンとの塩、リチウム、ナトリウム、カ� ��ウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム� ��マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩� ��鉄、亜鉛等との金属塩、アンモニアとの塩� ��トリエチレンジアミン、2-アミノエタノー� �、2,2-イミノビス(エタノール)、1-デオキシ-1- (メチルアミノ)-2-D-ソルビトール、2-アミノ-2- (ヒドロキシメチル)-1,3-プロパンジオール、� �ロカイン、N,N-ビス(フェニルメチル)-1,2-エタ ンジアミン等の有機アミンとの塩等が挙げら れる。

 本化合物に幾何異性体又は光学異性体が� ��在する場合は、それらの異性体も本発明の� ��囲に含まれる。また、本化合物は水和物又� ��溶媒和物の形態をとっていてもよい。

 本化合物にプロトン互変異性が存在する� ��合には、それらの互変異性体も本発明に含� ��れる。

 本化合物に結晶多形及び結晶多形群(結晶 多形システム)が存在する場合には、それら� �結晶多形体及び結晶多形群(結晶多形システ� ��)も本発明に含まれる。ここで、結晶多形群 (結晶多形システム)とは、それら結晶の製造� ��晶出、保存等の条件及び状態(尚、本状態に は製剤化した状態も含む)により、結晶形が� �化する場合の各段階における個々の結晶形� �びその過程全体を意味する。

(A)本化合物の例として、一般式(1)で示される 化合物又はその塩において、各基が以下に示 す基である化合物又はその塩が挙げられる。

(A1)R ¹ は下記一般式(2a)、(3a)、(4a)又は(5a)を示し;及� ��/又は

(A2)R ² は-(CO)-R ⁸ 、-(CO)O-R ⁹ 、-(SO)-R ¹⁰ 、-(SO ₂ )-R ¹¹ 又は-(CO)NR ¹² R ¹³ を示し;及び/又は
(A3)R ² -O-は、ベンゼン環Aの4又は5位に置換し;及び/� ��は
(A4)R ³ は低級アルキル基を示し;及び/又は
(A5)R ⁴ 、R ⁵ 、R ⁶ 又はR ⁷ は、ハロゲン原子、置換基を有してもよい低 級アルキル基、低級アルケニル基、低級アル キニル基、低級アルコキシ基、ニトロ基又は ホルミル基を示し;及び/又は
(A6)m、n、p又はqは、0、1又は2を示し;及び/又� �
(A7)m、n、p又はqが2を示す場合、各R ⁴ 、R ⁵ 、R ⁶ 又はR ⁷ は同一又は異なっていてもよく;及び/又は 
(A8)R ⁸ 、R ⁹ 、R ¹⁰ 又はR ¹¹ は、置換基を有してもよい低級アルキル基、 低級アルケニル基、低級シクロアルキル基、 置換基を有してもよいアリール基又は置換基 を有してもよい複素環基を示し;及び/又は
(A9)R ¹² 及びR ¹³ は同一又は異なって、水素原子、置換基を有 してもよい低級アルキル基、置換基を有して もよいアリール基又は複素環基を示す。

 すなわち、一般式(1)で示される化合物又� ��その塩において、上記(A1)、(A2)、(A3)、(A4)、 (A5)、(A6)、(A7)、(A8)及び(A9)から選択される1又 は2以上の各組み合わせからなる化合物又は� �の塩。

(B)本化合物の好ましい例として、一般式(1) で示される化合物又はその塩において、各基 が以下に示す基である化合物又はその塩が挙 げられる。

(B1)R ¹ が下記一般式(2a)、(3a)、(4a)又は(5a)を示し;及� ��/又は

(B2)R ² が-(CO)-R ⁸ 、-(CO)O-R ⁹ 、-(SO)-R ¹⁰ 、-(SO ₂ )-R ¹¹ 又は-(CO)NR ¹² R ¹³ を示し;及び/又は
(B3)R ² -O-がベンゼン環Aの4又は5位に置換し;及び/又� ��
(B4)R ³ が低級アルキル基を示し;及び/又は
(B5)R ⁴ がハロゲン原子、低級アルキル基、低級アル コキシ基又はニトロ基を示し;及び/又は
(B6)R ⁵ がハロゲン原子、低級アルキル基又は低級ア ルコキシ基を示し;及び/又は
(B7)R ⁶ がハロゲン原子、低級アルキル基又は低級ア ルコキシ基を示し;及び/又は
(B8)R ⁷ がハロゲン原子又は低級アルキル基を示し;� �び/又は
(B9)m、n又はpが1又は2を示し;及び/又は
(B10)m、n又はpが2を示す場合、各R ⁴ 、R ⁵ 又はR ⁶ は同一又は異なっていてもよく;及び/又は
(B11)qが1を示し;及び/又は
(B12)R ⁸ が置換基を有してもよい低級アルキル基、低 級アルケニル基、低級シクロアルキル基、置 換基を有してもよいアリール基又は置換基を 有してもよい複素環基を示し;及び/又は
(B13)R ⁹ が置換基を有してもよい低級アルキル基又は 置換基を有してもよいアリール基を示し;及� �/又は
(B14)R ¹⁰ 又はR ¹¹ が、置換基を有してもよい低級アルキル基又 は低級シクロアルキル基を示し;及び/又は
(B15)R ¹² 及びR ¹³ が同一又は異なって、水素原子、置換基を有 してもよい低級アルキル基、置換基を有して もよいアリール基又は複素環基を示す。

 すなわち、一般式(1)で示される化合物又� ��その塩において、上記(B1)、(B2)、(B3)、(B4)、 (B5)、(B6)、(B7)、(B8)、(B9)、(B10)、(B11)、(B12)、( B13)、(B14)及び(B15)から選択される1又は2以上� �各組み合わせからなる化合物又はその塩。

 (C)本化合物におけるR ¹ の好ましい例として、一般式(1)において、R ¹ が下記一般式(2a-1)、(2a-2)、(2a-3)、(3a-1)、(3a-2) 、(4a-1)、(4a-2)、(4a-3)、(5a-1)又は(5a-2)を示す場 合が挙げられ、

 より好ましくは、R ¹ が下記一般式(2a-1)、(2a-2)、(2a-3)、(3a-1)、(3a-2) 、(4a-2)又は(5a-1)を示す場合が挙げられる。

 尚、この条件(C)と前記(A)及び/又は(B)の条 件を充足する化合物又はその塩が特に好まし い。

 (D)本化合物におけるR ² の好ましい例として、一般式(1)において、R ² が-(CO)-R ⁸ 、-(SO ₂ )-R ¹¹ 又は-(CO)NR ¹² R ¹³ を示す場合が挙げられ、より好ましくは、R ² が-(CO)-R ⁸ 又は-(SO ₂ )-R ¹¹ を示す場合が挙げられ、さらに好ましくはR ² が-(CO)-R ⁸ を示す場合が挙げられる。

 尚、この条件(D)と前記(A)及び/又は(B)の条 件を充足する化合物又はその塩が特に好まし い。

 (E)本化合物におけるR ³ の好ましい例として、一般式(1)において、R ³ がメチル基を示す場合が挙げられる。

 尚、この条件(E)と前記(A)及び/又は(B)の条 件を充足する化合物又はその塩が特に好まし い。

 (F)本化合物におけるR ² -O-の好ましい置換位置として、一般式(1)にお いて、R ² -O-がベンゼン環Aの4位に置換している場合が� ��げられる。

 尚、この条件(F)と前記(A)及び/又は(B)の条 件を充足する化合物又はその塩が特に好まし い。

 (G)本化合物の好ましい具体例として、以� ��の化合物又はその塩が挙げられる。

・6-[4-(フラン-2-イルカルボニルオキシ)-2-� �トキシフェニル]-5-(2-メトキシフェニルアミ� ��メチル)-2,2,4-トリメチル-1,2-ジヒドロキノリ ン。

・5-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル) -6-[2-メトキシ-4-(2-メトキシベンゾイルオキシ )フェニル]-2,2,4-トリメチル-1,2-ジヒドロキノ� ��ン。

・6-[4-(2-クロロベンゾイルオキシ)-2-メトキ シフェニル]-5-(5-フルオロ-2-メチルフェノキ� �メチル)-2,2,4-トリメチル-1,2-ジヒドロキノリ� ��。

・5-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル) -6-[2-メトキシ-4-(ピリジン-3-イルカルボニル� �キシ)フェニル]-2,2,4-トリメチル-1,2-ジヒドロ キノリン。

・6-(4-ブチリルオキシ-2-メトキシフェニル) -5-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-2,2, 4-トリメチル-1,2-ジヒドロキノリン。

・5-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル) -6-[2-メトキシ-4-(チオフェン-3-イルカルボニ� �オキシ)フェニル]-2,2,4-トリメチル-1,2-ジヒド ロキノリン。

・5-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル) -6-[4-(フラン-2-イルカルボニルオキシ)-2-メト� ��シフェニル]-2,2,4-トリメチル-1,2-ジヒドロキ ノリン。

・5-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル) -6-(4-イソブチリルオキシ-2-メトキシフェニル )-2,2,4-トリメチル-1,2-ジヒドロキノリン。

・5-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル) -6-(2-メトキシ-4-フェニルアセトキシフェニル )-2,2,4-トリメチル-1,2-ジヒドロキノリン。

・5-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル) -6-[5-(フラン-2-イルカルボニルオキシ)-2-メト� ��シフェニル]-2,2,4-トリメチル-1,2-ジヒドロキ ノリン。

・5-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル) -6-(2-メトキシ-5-プロピオニルオキシフェニル )-2,2,4-トリメチル-1,2-ジヒドロキノリン。

・5-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル) -6-[2-メトキシ-5-(ピリジン-3-イルカルボニル� �キシ)フェニル]-2,2,4-トリメチル-1,2-ジヒドロ キノリン。

・5-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル) -6-[4-(フラン-3-イルカルボニルオキシ)-2-メト� ��シフェニル]-2,2,4-トリメチル-1,2-ジヒドロキ ノリン。

・5-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル) -6-[2-メトキシ-4-(ピリジン-4-イルカルボニル� �キシ)フェニル]-2,2,4-トリメチル-1,2-ジヒドロ キノリン。

・6-[4-(2-アセトキシベンゾイルオキシ)-2-メ トキシフェニル]-5-(5-フルオロ-2-メチルフェ� �キシメチル)-2,2,4-トリメチル-1,2-ジヒドロキ� ��リン。

・5-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル) -6-[2-メトキシ-4-(2-メチルチオベンゾイルオキ シ)フェニル]-2,2,4-トリメチル-1,2-ジヒドロキ� ��リン。

・5-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル) -6-[2-メトキシ-4-(チアゾール-4-イルカルボニ� �オキシ)フェニル]-2,2,4-トリメチル-1,2-ジヒド ロキノリン。

・6-[4-(2-フルオロベンゾイルオキシ)-2-メト キシフェニル]-5-(5-フルオロ-2-メチルフェノ� �シメチル)-2,2,4-トリメチル-1,2-ジヒドロキノ� ��ン。

・5-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル) -6-[2-メトキシ-4-(5-メチルフラン-2-イルカルボ ニルオキシ)フェニル]-2,2,4-トリメチル-1,2-ジ� ��ドロキノリン。

・5-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル) -6-[2-メトキシ-4-(2-メチルピリジン-3-イルカル ボニルオキシ)フェニル]-2,2,4-トリメチル-1,2-� ��ヒドロキノリン。

・5-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル) -6-[2-メトキシ-4-(3-メトキシカルボニルベンゾ イルオキシ)フェニル]-2,2,4-トリメチル-1,2-ジ� ��ドロキノリン。

・5-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル) -6-[2-メトキシ-4-(6-メチルピリジン-3-イルカル ボニルオキシ)フェニル]-2,2,4-トリメチル-1,2-� ��ヒドロキノリン。

・5-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル) -6-[2-メトキシ-4-(3-メチルフラン-2-イルカルボ ニルオキシ)フェニル]-2,2,4-トリメチル-1,2-ジ� ��ドロキノリン。

・6-(4-t-ブチルカルボニルオキシ-2-メトキ� �フェニル)-5-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシ� ��チル)-2,2,4-トリメチル-1,2-ジヒドロキノリン 。

・6-[4-(2-クロロピリジン-4-イルカルボニル� ��キシ)-2-メトキシフェニル]-5-(5-フルオロ-2-� �チルフェノキシメチル)-2,2,4-トリメチル-1,2-� ��ヒドロキノリン。

・5-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル) -6-[4-(3-フルオロピリジン-4-イルカルボニルオ キシ)-2-メトキシフェニル]-2,2,4-トリメチル-1, 2-ジヒドロキノリン。

・6-[2-メトキシ-4-(ピリジン-3-イルカルボニ ルオキシ)フェニル]-5-(2-メチル-5-ニトロフェ� ��キシメチル)-2,2,4-トリメチル-1,2-ジヒドロキ ノリン。

・5-(2-メトキシ-5-ニトロフェノキシメチル) -6-[2-メトキシ-4-(チオフェン-3-イルカルボニ� �オキシ)フェニル]-2,2,4-トリメチル-1,2-ジヒド ロキノリン。

・6-[2-メトキシ-4-(2-メチルピリジン-3-イル� ��ルボニルオキシ)フェニル]-5-(2-メトキシフ� �ニルアミノメチル)-2,2,4-トリメチル-1,2-ジヒ� ��ロキノリン。

・6-(4-ベンゾイルオキシ-2-メトキシフェニ� ��)-5-(2-メトキシフェニルアミノメチル)-2,2,4-� ��リメチル-1,2-ジヒドロキノリン。

・6-[4-(フラン-3-イルカルボニルオキシ)-2-� �トキシフェニル]-5-(2-メトキシフェニルアミ� ��メチル)-2,2,4-トリメチル-1,2-ジヒドロキノリ ン。

・5-(2-メトキシフェニルアミノメチル)-6-[2- メトキシ-4-(ピリジン-3-イルカルボニルオキ� �)フェニル]-2,2,4-トリメチル-1,2-ジヒドロキノ リン。

・6-[4-(2-クロロベンゾイルオキシ)-2-メトキ シフェニル]-5-(5-フルオロ-2-メチルフェニル� �ミノメチル)-2,2,4-トリメチル-1,2-ジヒドロキ� ��リン。

・6-[4-(2-クロロベンゾイルオキシ)-2-メトキ シフェニル]-5-(2-メトキシフェニルアミノメ� �ル)-2,2,4-トリメチル-1,2-ジヒドロキノリン。

・6-[4-(2-フルオロベンゾイルオキシ)-2-メト キシフェニル]-5-(2-メトキシフェニルアミノ� �チル)-2,2,4-トリメチル-1,2-ジヒドロキノリン� ��

・5-(2-メトキシフェニルアミノメチル)-6-[2- メトキシ-4-(ピリジン-4-イルカルボニルオキ� �)フェニル]-2,2,4-トリメチル-1,2-ジヒドロキノ リン。

・5-(2-メトキシフェニルアミノメチル)-6-[2- メトキシ-4-(チオフェン-2-イルカルボニルオ� �シ)フェニル]-2,2,4-トリメチル-1,2-ジヒドロキ ノリン。

・5-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノメ� ��ル)-6-[2-メトキシ-4-(ピリジン-3-イルカルボ� �ルオキシ)フェニル]-2,2,4-トリメチル-1,2-ジヒ ドロキノリン。

・5-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノメ� ��ル)-6-[4-(フラン-2-イルカルボニルオキシ)-2-� ��トキシフェニル]-2,2,4-トリメチル-1,2-ジヒド ロキノリン。

・6-[2-メトキシ-4-(3-メトキシカルボニルベ� ��ゾイルオキシ)フェニル]-5-(2-メトキシフェ� �ルアミノメチル)-2,2,4-トリメチル-1,2-ジヒド� ��キノリン。

・6-[4-(4-フルオロベンゾイルオキシ)-2-メト キシフェニル]-5-(2-メトキシフェニルアミノ� �チル)-2,2,4-トリメチル-1,2-ジヒドロキノリン� ��

・6-[2-メトキシ-4-(2-メチルチオベンゾイル� ��キシ)フェニル]-5-(2-メトキシフェニルアミ� �メチル)-2,2,4-トリメチル-1,2-ジヒドロキノリ� ��。

・6-[2-メトキシ-4-(3-メチルフラン-2-イルカ� ��ボニルオキシ)フェニル]-5-(2-メトキシフェ� �ルアミノメチル)-2,2,4-トリメチル-1,2-ジヒド� ��キノリン。

・6-[2-メトキシ-4-(2-メトキシピリジン-3-イ� ��カルボニルオキシ)フェニル]-5-(2-メトキシ� �ェニルアミノメチル)-2,2,4-トリメチル-1,2-ジ� ��ドロキノリン。

・5-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノメ� ��ル)-6-[2-メトキシ-4-(ピリジン-4-イルカルボ� �ルオキシ)フェニル]-2,2,4-トリメチル-1,2-ジヒ ドロキノリン。

・5-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノメ� ��ル)-6-[2-メトキシ-4-(2-メチルピリジン-3-イル カルボニルオキシ)フェニル]-2,2,4-トリメチル -1,2-ジヒドロキノリン。

・5-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノメ� ��ル)-6-[2-メトキシ-4-(2-メトキシピリジン-3-イ ルカルボニルオキシ)フェニル]-2,2,4-トリメチ ル-1,2-ジヒドロキノリン。

・5-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノメ� ��ル)-6-[2-メトキシ-4-(3-メチルフラン-2-イルカ ルボニルオキシ)フェニル]-2,2,4-トリメチル-1, 2-ジヒドロキノリン。

・6-[2-メトキシ-4-(6-メチルピリジン-3-イル� ��ルボニルオキシ)フェニル]-5-(5-メチルチオ� �ェン-2-イルカルボニルオキシメチル)-2,2,4-ト リメチル-1,2-ジヒドロキノリン。

・5-(4-メチルベンゾイルオキシメチル)-6-[2- メトキシ-4-(ピリジン-3-イルカルボニルオキ� �)フェニル]-2,2,4-トリメチル-1,2-ジヒドロキノ リン。

・6-[2-メトキシ-4-(2-メトキシベンゾイルオ� ��シ)フェニル]-5-(5-メチルチオフェン-2-イル� �ルボニルオキシメチル)-2,2,4-トリメチル-1,2-� ��ヒドロキノリン。

・6-[2-メトキシ-4-(ピリジン-3-イルカルボニ ルオキシ)フェニル]-5-(5-メチルチオフェン-2-� ��ルカルボニルオキシメチル)-2,2,4-トリメチ� �-1,2-ジヒドロキノリン。

・6-[4-(フラン-2-イルカルボニルオキシ)-2-� �トキシフェニル]-5-(5-メチルチオフェン-2-イ� ��カルボニルオキシメチル)-2,2,4-トリメチル-1 ,2-ジヒドロキノリン。

・6-[4-(2-クロロベンゾイルオキシ)-2-メトキ シフェニル]-5-(5-メチルチオフェン-2-イルカ� �ボニルオキシメチル)-2,2,4-トリメチル-1,2-ジ� ��ドロキノリン。

・6-[4-(4-クロロベンゾイルオキシ)-2-メトキ シフェニル]-5-(5-メチルチオフェン-2-イルカ� �ボニルオキシメチル)-2,2,4-トリメチル-1,2-ジ� ��ドロキノリン。

・6-(4-ベンゾイルオキシ-2-メトキシフェニ� ��)-5-(5-メチルチオフェン-2-イルカルボニルオ キシメチル)-2,2,4-トリメチル-1,2-ジヒドロキ� �リン。

・6-[2-メトキシ-4-(2-メチルベンゾイルオキ� ��)フェニル]-5-(5-メチルチオフェン-2-イルカ� �ボニルオキシメチル)-2,2,4-トリメチル-1,2-ジ� ��ドロキノリン。

・6-[4-(2-フルオロベンゾイルオキシ)-2-メト キシフェニル]-5-(5-メチルチオフェン-2-イル� �ルボニルオキシメチル)-2,2,4-トリメチル-1,2-� ��ヒドロキノリン。

・6-[2-メトキシ-4-(チオフェン-3-イルカルボ ニルオキシ)フェニル]-5-(5-メチルチオフェン- 2-イルカルボニルオキシメチル)-2,2,4-トリメ� �ル-1,2-ジヒドロキノリン。

・6-[4-(フラン-3-イルカルボニルオキシ)-2-� �トキシフェニル]-5-(5-メチルチオフェン-2-イ� ��カルボニルオキシメチル)-2,2,4-トリメチル-1 ,2-ジヒドロキノリン。

・6-[2-メトキシ-4-(2-メチルチオベンゾイル� ��キシ)フェニル]-5-(5-メチルチオフェン-2-イ� �カルボニルオキシメチル)-2,2,4-トリメチル-1, 2-ジヒドロキノリン。

・6-[2-メトキシ-4-(2-メチルピリジン-3-イル� ��ルボニルオキシ)フェニル]-5-(5-メチルチオ� �ェン-2-イルカルボニルオキシメチル)-2,2,4-ト リメチル-1,2-ジヒドロキノリン。

・6-[2-メトキシ-4-(チアゾール-4-イルカルボ ニルオキシ)フェニル]-5-(5-メチルチオフェン- 2-イルカルボニルオキシメチル)-2,2,4-トリメ� �ル-1,2-ジヒドロキノリン。

・6-[2-メトキシ-4-(ピリジン-4-イルカルボニ ルオキシ)フェニル]-5-(5-メチルチオフェン-2-� ��ルカルボニルオキシメチル)-2,2,4-トリメチ� �-1,2-ジヒドロキノリン。

・5-(4-メトキシベンゾイルオキシメチル)-6- [2-メトキシ-4-(ピリジン-3-イルカルボニルオ� �シ)フェニル]-2,2,4-トリメチル-1,2-ジヒドロキ ノリン。

・5-(5-ブロモチオフェン-2-イルカルボニル� ��キシメチル)-6-[2-メトキシ-4-(ピリジン-3-イ� �カルボニルオキシ)フェニル]-2,2,4-トリメチ� �-1,2-ジヒドロキノリン。

・5-(5-ブロモチオフェン-2-イルカルボニル� ��キシメチル)-6-[4-(フラン-2-イルカルボニル� �キシ)-2-メトキシフェニル]-2,2,4-トリメチル-1 ,2-ジヒドロキノリン。

・6-(4-イソプロピルカルボニルオキシ-2-メ� ��キシフェニル)-5-(5-メチルチオフェン-2-イル カルボニルオキシメチル)-2,2,4-トリメチル-1,2 -ジヒドロキノリン。

・6-[4-(2-アセトキシベンゾイルオキシ)-2-メ トキシフェニル]-5-(5-メチルチオフェン-2-イ� �カルボニルオキシメチル)-2,2,4-トリメチル-1, 2-ジヒドロキノリン。

・6-[2-メトキシ-4-(2-メトキシピリジン-3-イ� ��カルボニルオキシ)フェニル]-5-(5-メチルチ� �フェン-2-イルカルボニルオキシメチル)-2,2,4- トリメチル-1,2-ジヒドロキノリン。

・6-[4-(4-フルオロベンゾイルオキシ)-2-メト キシフェニル]-5-(5-メチルチオフェン-2-イル� �ルボニルオキシメチル)-2,2,4-トリメチル-1,2-� ��ヒドロキノリン。

・6-[2-メトキシ-4-(2-ニトロベンゾイルオキ� ��)フェニル]-5-(5-メチルチオフェン-2-イルカ� �ボニルオキシメチル)-2,2,4-トリメチル-1,2-ジ� ��ドロキノリン。

・6-[2-メトキシ-4-(3-メチルフラン-2-イルカ� ��ボニルオキシ)フェニル]-5-(5-メチルチオフ� �ン-2-イルカルボニルオキシメチル)-2,2,4-トリ メチル-1,2-ジヒドロキノリン。

・5-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル) -6-(2-メトキシ-4-プロピルスルホニルオキシフ ェニル)-2,2,4-トリメチル-1,2-ジヒドロキノリ� �。

・6-(4-エチルスルホニルオキシ-2-メトキシ� ��ェニル)-5-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメ チル)-2,2,4-トリメチル-1,2-ジヒドロキノリン� �

・5-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル) -6-(4-イソプロピルスルホニルオキシ-2-メトキ シフェニル)-2,2,4-トリメチル-1,2-ジヒドロキ� �リン。

・6-(4-ブチルスルホニルオキシ-2-メトキシ� ��ェニル)-5-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメ チル)-2,2,4-トリメチル-1,2-ジヒドロキノリン� �

・6-(4-シクロプロピルスルホニルオキシ-2-� ��トキシフェニル)-5-(2-メトキシ-5-ニトロフェ ノキシメチル)-2,2,4-トリメチル-1,2-ジヒドロ� �ノリン。

・6-(4-エチルスルホニルオキシ-2-メトキシ� ��ェニル)-5-(2-メチル-5-ニトロフェノキシメチ ル)-2,2,4-トリメチル-1,2-ジヒドロキノリン。

・6-(2-メトキシ-4-プロピルスルホニルオキ� ��フェニル)-5-(2-メチル-5-ニトロフェノキシメ チル)-2,2,4-トリメチル-1,2-ジヒドロキノリン� �

・6-(4-シクロプロピルスルホニルオキシ-2-� ��トキシフェニル)-5-(5-フルオロ-2-メチルフェ ノキシメチル)-2,2,4-トリメチル-1,2-ジヒドロ� �ノリン。

・5-(2-メトキシフェニルアミノメチル)-6-(2- メトキシ-4-プロピルスルホニルオキシフェニ ル)-2,2,4-トリメチル-1,2-ジヒドロキノリン。

・6-(2-メトキシ-4-メチルスルホニルオキシ� ��ェニル)-5-(2-メトキシフェニルアミノメチル )-2,2,4-トリメチル-1,2-ジヒドロキノリン。

・5-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノメ� ��ル)-6-(2-メトキシ-4-プロピルスルホニルオキ シフェニル)-2,2,4-トリメチル-1,2-ジヒドロキ� �リン。

・6-[2-メトキシ-4-(3,3,3-トリフルオロプロピ ルスルホニルオキシ)フェニル]-5-(5-メチルチ� ��フェン-2-イルカルボニルオキシメチル)-2,2,4 -トリメチル-1,2-ジヒドロキノリン。

・6-(2-メトキシ-4-プロピルスルホニルオキ� ��フェニル)-5-(5-メチルチオフェン-2-イルカル ボニルオキシメチル)-2,2,4-トリメチル-1,2-ジ� �ドロキノリン。

・6-(4-イソプロピルスルホニルオキシ-2-メ� ��キシフェニル)-5-(5-メチルチオフェン-2-イル カルボニルオキシメチル)-2,2,4-トリメチル-1,2 -ジヒドロキノリン。

・6-(4-シクロペンチルスルホニルオキシ-2-� ��トキシフェニル)-5-(5-メチルチオフェン-2-イ ルカルボニルオキシメチル)-2,2,4-トリメチル- 1,2-ジヒドロキノリン。

・6-(4-エチルスルホニルオキシ-2-メトキシ� ��ェニル)-5-(5-メチルチオフェン-2-イルカルボ ニルオキシメチル)-2,2,4-トリメチル-1,2-ジヒ� �ロキノリン。

・6-(4-シクロプロピルスルホニルオキシ-2-� ��トキシフェニル)-5-(5-メチルチオフェン-2-イ ルカルボニルオキシメチル)-2,2,4-トリメチル- 1,2-ジヒドロキノリン。

・6-(4-ジメチルアミノカルボニルオキシ-2-� ��トキシフェニル)-5-(5-フルオロ-2-メチルフェ ノキシメチル)-2,2,4-トリメチル-1,2-ジヒドロ� �ノリン。

・6-[4-[N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-エチル アミノカルボニルオキシ]-2-メトキシフェニ� �]-5-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-2, 2,4-トリメチル-1,2-ジヒドロキノリン。

・6-[2-メトキシ-4-(モルホリン-4-イルカルボ ニルオキシ)フェニル]-5-(5-メチルチオフェン- 2-イルカルボニルオキシメチル)-2,2,4-トリメ� �ル-1,2-ジヒドロキノリン。

・6-[4-(4-クロロフェニルアミノカルボニル� ��キシ)-2-メトキシフェニル]-5-(5-メチルチオ� �ェン-2-イルカルボニルオキシメチル)-2,2,4-ト リメチル-1,2-ジヒドロキノリン。

・5-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル) -6-[2-メトキシ-4-(モルホリン-4-イルカルボニ� �オキシ)フェニル]-2,2,4-トリメチル-1,2-ジヒド ロキノリン。

・6-(4-ジメチルアミノカルボニルオキシ-2-� ��トキシフェニル)-5-(2-メチル-5-ニトロフェノ キシメチル)-2,2,4-トリメチル-1,2-ジヒドロキ� �リン。

・6-[2-メトキシ-4-(モリホリン-4-イルカルボ ニルオキシ)フェニル]-5-(2-メトキシフェニル� ��ミノメチル)-2,2,4-トリメチル-1,2-ジヒドロキ ノリン。

6-(4-ジメチルアミノカルボニルオキシ-2-メ� ��キシフェニル)-5-(5-メチルチオフェン-2-イル カルボニルオキシメチル)-2,2,4-トリメチル-1,2 -ジヒドロキノリン。

 本化合物は、以下の方法により製造する� ��とができる。尚、個々の具体的な製造方法� ��ついては、後述の実施例『製造例の項』で� ��細に説明する。また、これらの例示は本発� ��をよりよく理解するためのものであり、本� ��明の範囲を限定するものではない。尚、下� ��の合成経路中で示されているhalはハロゲン� ��子、Fmocは9-フルオレニルメトキシカルボニ� ��基を示す。

 本化合物(I)-(a)(一般式(1)においてR ² が-(CO)-R ⁸ である化合物)、本化合物(I)-(b)(一般式(1)にお いてR ² が-(CO)O-R ⁹ である化合物)、本化合物(I)-(c)(一般式(1)にお いてR ² が-(SO ₂ )-R ¹¹ である化合物)、本化合物(I)-(d)(一般式(1)にお いてR ² が-(CO)NR ¹² R ¹³ である化合物)は合成経路1に従い合成するこ� ��ができる。すなわち、化合物(II)を塩化メチ レン、ピリジン、テトラヒドロフラン(以下� �「THF」とする)、N,N-ジメチルホルムアミド(� �下、「DMF」とする)等の有機溶媒中、トリエ� ��ルアミン、ジイソプロピルエチルアミン(以 下、「DIEA」とする)等の塩基存在下、対応す� ��酸ハロゲン化物(III)、(IV)、(V)、(VI)と、0℃� �ら100℃で、10分間から2日間反応させること� �より本化合物(I)-(a)、(I)-(b)、(I)-(c)、(I)-(d)を� ��ることができる。

 また本化合物(I)-(a)(一般式(1)においてR ² が-(CO)-R ⁸ である化合物)は合成経路2に従い合成するこ� ��もできる。すなわち、化合物(II)を塩化メチ レン、DMF等の有機溶媒中、トリエチルアミン 、DIEA等の塩基、N,N’-ジシクロヘキシルカル� ��ジイミド、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-� �ル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキ� ��フルオロホスフェート等の縮合剤存在下、� ��応するカルボン酸(VII)と0℃から室温で、30� �間から3日間反応させることにより本化合物( I)-(a)を得ることができる。

 本化合物(I)-(d)(一般式(1)においてR ² が-(CO)NR ¹² R ¹³ である化合物)は合成経路3に従い合成するこ� ��もできる。すなわち、化合物(II)と1,1’-カ� �ボニルジイミダゾール(以下、「CDI」とする) をジクロロメタン、THF等の有機溶媒中、4-ジ� ��チルアミノピリジン等の触媒存在下、室温� ��ら50℃で、30分間から12時間反応させた後、� ��らに対応するアミン(VIII)と室温から100℃で� ��30分から5時間反応させることにより、本化� ��物(I)-(d)を得ることができる。

 本化合物(I)-(e)(一般式(1)においてR ² が-(CO)NR ¹² R ¹³ 、R ¹³ が水素原子である化合物)は合成経路4に従い� ��成することができる。すなわち、化合物(II) をジクロロメタン、THF、DMF等の有機溶媒中、 トリエチルアミン、DIEA等の塩基存在下、対� �するイソシアネート(IX)と0℃から室温で、30� ��間から1日間反応させることにより本化合物 (I)-(e)を得ることができる。

 本化合物(I)-(f)(一般式(1)においてR ¹ が基(3a)である化合物)は合成経路5に従い合成 することもできる。すなわち、合成経路1~4の 方法に従い化合物(X)にR ² を導入した後、DMF、ジクロロメタン等の有機 溶媒中、ピペリジン等の塩基存在下、0℃か� �50℃で、5分間から24時間処理することにより 、本化合物(I)-(f)を得ることができる。

 化合物(II)-(a)(化合物(II)においてR ¹ が基(2a)である化合物)、化合物(II)-(b)(化合物( II)においてR ¹ が基(3a)である化合物)、化合物(II)-(c)(化合物( II)においてR ¹ が基(4a)である化合物)、化合物(II)-(d)(化合物( II)においてR ¹ が基(5a)である化合物)は合成経路6に従い合成 することができる。すなわち、化合物(XI)と� �化メタンスルホニルを塩化メチレン、DMF等� �有機溶媒中、トリエチルアミン、DIEA等の塩� ��存在下、0℃から室温で、30分間から3日間反 応させることにより化合物(XII)が得られる。� ��られる化合物(XII)と対応するフェノール類(X III)、アニリン類(XIV)、安息香酸類(XV)もしく� �チオフェンカルボン酸類(XVI)をDMF、塩化メチ レン等の有機溶媒中、炭酸カリウム、DIEA、� �素化ナトリウム等の塩基存在下、50℃から100 ℃で1時間から2日間反応させることにより化� ��物(XVII)-(a)~(XVII)-(d)が得られる。得られる化� ��物(XVII)-(a)~(XVII)-(d)を塩化メチレンや1,4-ジオ キサンなどの有機溶媒中、塩化水素やトリフ ルオロ酢酸等の酸で0℃から室温で1時間から2 日間処理することにより化合物(II)-(a)~(II)-(d)� ��得ることができる。

 化合物(II)-(a)(化合物(II)においてR ¹ が基(2a)である化合物)、化合物(II)-(c)(化合物( II)においてR ¹ が基(4a)である化合物)、化合物(II)-(d)(化合物( II)においてR ¹ が基(5a)である化合物)は合成経路7に従い合成 することもできる。すなわち、化合物(XI)と� �応するフェノール類(XIII)、安息香酸類(XV)も� ��くはチオフェンカルボン酸類(XVI)をベンゼ� �、THF等の有機溶媒中、トリフェニルホスフ� �ン、トリブチルホスフィン等のホスフィン� �ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソ� �ロピルアゾジカルボキシレート、1,1’-(アゾ ジカルボニル)ジピペリジン等の試薬存在下� �室温で1時間から2日間反応させることにより 化合物(XVII)-(a)、(XVII)-(c)、(XVII)-(d)が得られる 。得られる化合物(XVII)-(a)、(XVII)-(c)、(XVII)-(d) を塩化メチレンや1,4-ジオキサンなどの有機� �媒中、塩化水素やトリフルオロ酢酸等の酸� �0℃から室温で1時間から2日間処理すること� �より化合物(II)-(a)、(II)-(c)、(II)-(d)を得るこ� �ができる。

 化合物(X)は合成経路8に従い合成することが できる。すなわち、(II)-(b)と塩化9-フルオレ� �ルメトキシカルボニルを1,4-ジオキサン、水� ��の溶媒中、炭酸水素ナトリウム等の塩基存� ��下、0℃から50℃で、1時間から24時間反応す� ��ことにより、化合物(X)を得ることができる� ��

 化合物(XI)は合成経路9に従い合成すること� �できる。すなわちボロン酸(XVIII)とハロゲン� ��合物やトリフレート化合物(XIX)をDMF、エタ� �ール、トルエン、水等の溶媒中、炭酸セシ� �ム、炭酸ナトリウムやリン酸カリウム等の� �基と二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パ ラジウム(II)やテトラキス(トリフェニルホス� ��ィン)パラジウム(0)等の触媒存在下、50℃か� ��120℃で、12時間から2日間反応させることに� ��り化合物(XX)が得られる。得られる化合物(XX )を塩化メチレン、THF等の溶媒中、三臭化ホ� �素や塩酸等の酸存在下、-78℃から室温で、1� ��間から1日間処理することにより化合物(XXI)� ��得られる。得られる化合物(XXI)をメタノー� �、エタノール、1,4-ジオキサン、THF等の有機� ��媒中、水素雰囲気下、パラジウム炭素、二� ��化白金等の触媒存在下、室温で2時間から2� �間処理することにより化合物(XXII)が得られ� �。得られる化合物(XXII)をアセトン中、ヨウ� �存在下、80℃から130℃で、24時間から5日間処 理することにより化合物(XXIII)が得られる。� �られる化合物(XXIII)とクロロジメチルエーテ� ��を塩化メチレン、DMF等の有機溶媒中、炭酸� ��リウム、トリエチルアミン、ジイソプロピ� ��エチルアミン等のアミン存在下、反応させ� ��ことにより化合物(XXIV)が得られる。得られ� ��化合物(XXIV)をジエチルエーテル、THF等の有� ��溶媒中、水素化リチウムアルミニウム等の� ��元剤の存在下、0℃から50℃で、1時間から1� �間処理することにより、化合物(XXV)が得られ る。得られる化合物(XXV)と対応するハロゲン� ��化合物(XXVI)をDMF、エタノール等の有機溶媒� ��、炭酸カリウム、DIEA等の塩基存在下、室温 から100℃で、1時間から24時間反応させること により化合物(XI)を得ることができる。

 また、この詳細については、後述の実施� ��「薬理試験の項」で詳細に説明するが、ま� ��、グルココルチコイド受容体(以下、「GR」� ��もいう)競合アッセイキット(インビトロジ� �ン社製、Cat No.P2816)を使用した、偏光蛍光法 による受容体競合アッセイを実施し、本化合 物のGRに対する結合活性について検討した。� ��の結果、本化合物は、GRに対して、64%以上� �GR結合率を示した。

 つぎに、本化合物のGRアゴニストとして� �作用を評価するために、Lipopolysaccharide(以下� ��「LPS」とする)刺激後のヒト角膜上皮細胞株 におけるIL-6産生抑制作用を検討した。その� �果、本化合物は優れたIL-6産生抑制作用を示� ��た。すなわち、本化合物はGRアゴニスト作� �を有し、炎症性疾患の予防又は治療剤とし� �有用である。

 また、本化合物の点眼投与による前眼部� ��症治療剤としての可能性を評価するため、� ��ウスアレルギー性結膜炎モデルに対する本� ��合物の色素漏出量抑制効果及びラット角膜� ��害モデルに対する本化合物の角膜障害の改� ��効果を検討した。その結果、本化合物は血� ��透過性亢進抑制作用及び角膜障害の改善効� ��を示した。すなわち、本化合物は前眼部炎� ��性疾患の予防又は治療剤、特にアレルギー� ��結膜炎及び眼球乾燥症候群(「ドライアイ」 とも呼ばれる)の予防又は治療剤として有用� �ある。

 また、本化合物の後眼部炎症性疾患の予� ��又は治療剤としての可能性を評価するため� ��ラット脈絡膜血管新生モデルに対する本化� ��物の点眼投与による脈絡膜血管新生阻害効� ��を検討した。その結果、本化合物は新生血� ��抑制作用を示した。すなわち、本化合物は� ��眼部炎症性疾患の予防又は治療剤、特に加� ��黄斑変性や糖尿病網膜症等の網膜疾患の予� ��又は治療剤として有用である。

 さらに、本化合物の皮膚炎の予防又は治� ��剤としての可能性を評価するため、マウス� ��トピー性皮膚炎モデルに対する本化合物の� ��布投与による血管透過性亢進抑制効果を検� ��した。その結果、本化合物は本モデルにお� ��ても、血管透過性亢進抑制作用を示した。� ��なわち、本化合物は皮膚炎の予防又は治療� ��、特にアトピー性皮膚炎の予防又は治療剤� ��して有用である。

 以上の薬理試験より、本化合物は、GRア� �ニスト、そのGRアゴニストの少なくとも1つ� �有効成分として含有する医薬組成物、そのGR アゴニストの少なくとも1つを有効成分とし� �含有する炎症性疾患又は免疫疾患の予防又� �治療剤、そのGRアゴニストの少なくとも1つ� �有効成分として含有する眼炎症性疾患又は� �膚炎の予防又は治療剤等として有用である� �

 本化合物は経口でも、非経口でも投与す� ��ことができる。投与剤型として、錠剤、カ� ��セル剤、顆粒剤、散剤、注射剤、点眼剤、� ��剤、経皮吸収製剤、軟膏剤、エアゾール剤( 吸入剤含む)等が挙げられ、それらは汎用さ� �る技術を使用して製剤化することができる� �

 例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散� ��等の経口剤は、乳糖、マンニトール、デン� ��ン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、炭� ��カルシウム、リン酸水素カルシウム等の賦� ��剤、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシ� ��ム、タルク等の滑沢剤、デンプン、ヒドロ� ��シプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ� ��メチルセルロース、ポリビニルピロリドン� ��の結合剤、カルボキシメチルセルロース、� ��置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロー� ��、クエン酸カルシウム等の崩壊剤、ヒドロ� ��シプロピルメチルセルロース、マクロゴー� ��、シリコーン樹脂等のコーティング剤、パ� ��オキシ安息香酸エチル、ベンジルアルコー� ��等の安定化剤、甘味料、酸味料、香料等の� ��味矯臭剤等を必要に応じて、必要量を使用� ��、調製することができる。

 また、注射剤、点眼剤等の非経口剤は、� ��化ナトリウム、濃グリセリン、プロピレン� ��リコール、ポリエチレングリコール、塩化� ��リウム、ソルビトール、マンニトール等の� ��張化剤、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナ� ��リウム、酢酸ナトリウム、クエン酸,氷酢酸 、トロメタモール等の緩衝化剤、ポリソルベ ート80、ステアリン酸ポリオキシ40、ポリオ� �シエチレン硬化ヒマシ油60等の界面活性剤、 クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等 の安定化剤、塩化ベンザルコニウム、パラベ ン、塩化ベンゾトニウム、パラオキシ安息香 酸エステル、安息香酸ナトリウム、クロロブ タノール、ソルビン酸等の防腐剤、塩酸、ク エン酸、リン酸、氷酢酸、水酸化ナトリウム 、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の pH調整剤、ベンジルアルコール等の無痛化剤� ��を必要に応じて、必要量を使用し、調製す� ��ことができる。

 本化合物の投与量は、症状、年齢、剤型� ��により適宜選択して使用することができる� ��例えば、経口剤は通常1日当たり0.01~1000mg、� ��ましくは1~100mgを1回又は数回に分けて投与� �ることができる。また、点眼剤は通常0.0001%~ 10%(w/v)、好ましくは0.01%~5%(w/v)の濃度のものを 1回又は数回に分けて投与することができる� �