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Title:
GLUCOPYRANOSYL DERIVATIVE, PREPARATION METHOD THEREOF, AND PHARMACEUTICAL APPLICATION THEREOF
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2013/178064
Kind Code:
A1
Abstract:
Disclosed are a substituted pyranol derivative with sodium dependent glucose transporters (SGLTs) inhibitor compound 4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl, a preparation method thereof, and a pharmaceutical application thereof; and particularly a pyranol derivative expressed in formula I, a pharmaceutically acceptable salt thereof or all stereo isomers thereof, a preparation method thereof, and a pharmaceutical composition containing the derivative as well as application thereof in treating diabetes and diabetes related diseases. The definitions of the substituent groups in formula I are the same as the definitions in the specification.

Inventors:
WEI, Yonggang (Dongyangguang Hi-Tech Park, Zhen An Road No. 368,Shangsha Chang An Tow, Dongguan Guangdong 1, 523871, CN)
TANG, PengCho (Dongyangguang Hi-Tech Park, Zhen An Road No. 368,Shangsha Chang An Tow, Dongguan Guangdong 1, 523871, CN)
WEN, Jiaping (Dongyangguang Hi-Tech Park, Zhen An Road No. 368,Shangsha Chang An Tow, Dongguan Guangdong 1, 523871, CN)
ZHU, Guozhi (Dongyangguang Hi-Tech Park, Zhen An Road No. 368,Shangsha Chang An Tow, Dongguan Guangdong 1, 523871, CN)
LU, Yonghua (Dongyangguang Hi-Tech Park, Zhen An Road No. 368,Shangsha Chang An Tow, Dongguan Guangdong 1, 523871, CN)
WANG, Heran (Dongyangguang Hi-Tech Park, Zhen An Road No. 368,Shangsha Chang An Tow, Dongguan Guangdong 1, 523871, CN)
WANG, Yincai (Dongyangguang Hi-Tech Park, Zhen An Road No. 368,Shangsha Chang An Tow, Dongguan Guangdong 1, 523871, CN)
YUAN, Mingyun (Dongyangguang Hi-Tech Park, Zhen An Road No. 368,Shangsha Chang An Tow, Dongguan Guangdong 1, 523871, CN)
YE, Kangzhi (Dongyangguang Hi-Tech Park, Zhen An Road No. 368,Shangsha Chang An Tow, Dongguan Guangdong 1, 523871, CN)
GU, Zheng (Dongyangguang Hi-Tech Park, Zhen An Road No. 368,Shangsha Chang An Tow, Dongguan Guangdong 1, 523871, CN)
QIU, Guanpeng (Dongyangguang Hi-Tech Park, Zhen An Road No. 368,Shangsha Chang An Tow, Dongguan Guangdong 1, 523871, CN)
WU, Wuyong (Dongyangguang Hi-Tech Park, Zhen An Road No. 368,Shangsha Chang An Tow, Dongguan Guangdong 1, 523871, CN)
LAN, Chengsheng (Dongyangguang Hi-Tech Park, Zhen An Road No. 368,Shangsha Chang An Tow, Dongguan Guangdong 1, 523871, CN)
KANG, Panpan (Dongyangguang Hi-Tech Park, Zhen An Road No. 368,Shangsha Chang An Tow, Dongguan Guangdong 1, 523871, CN)
ZHANG, Zongyuan (DongYangGuang Hi-Tech Park, Zhen An Road No.368,ShangSha Chang An Tow, DongGuan Guangdong 1, 523871, CN)
CHEN, Gang (Dongyangguang Hi-Tech Park, Zhen An Road No. 368,Shangsha Chang An Tow, Dongguan Guangdong 1, 523871, CN)
SU, Guizhuan (Dongyangguang Hi-Tech Park, Zhen An Road No. 368,Shangsha Chang An Tow, Dongguan Guangdong 1, 523871, CN)
Application Number:
CN2013/076402
Publication Date:
December 05, 2013
Filing Date:
May 29, 2013
Export Citation:
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Assignee:
SUNSHINE LAKE PHARMA CO., LTD. (Northern Industrial Area, Songshan LakeDongguan, Guangdong 0, 523000, CN)
International Classes:
C07H9/02; A61K31/7042; A61P3/06; A61P3/10
Domestic Patent References:
WO2011048148A22011-04-28
WO2012019496A12012-02-16
Foreign References:
CN1407990A2003-04-02
CN1653075A2005-08-10
Attorney, Agent or Firm:
UNITALEN ATTORNEYS AT LAW (7th Floor, Scitech PlaceNo. 22, Jian Guo Men Wai Ave., Chaoyang District, Beijing 4, 100004, CN)
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Claims:
权利要求书

1、 一种具有如式 I所示结构的化合物或其立体异构体、 几何异 构体、 互变异构体、 外消旋体、 氮氧化物、 水合物、 溶剂化物、 代 谢产物或药学上

式 I

其巾:

n和 m相同或者不同, 各自独立为 1 , 2, 3或 4;

R R2和 R3相同或者不同, 各自独立为羟基、 -F、 -Cl、 -Br、 -1、 -ORal或 -OC(=0)Ral;

Ral为 C^6烷基、 环烷基、 芳基、 芳烷基、 杂芳基、 环烷基 C^6 烷基或杂芳烷基, 其中所述的烷基、 环烷基、 芳基和杂芳基任选地 进一步被一个或者多个独立为 -F、 -Cl、 -Br、 -1、 羟基、 ½、 氛基、 硝基、 氨基、 酰基、 烯基、 炔基、 羰基、 巯基、 C1-6烷基、 杂烷基、 芳基或杂芳基的取代基所取代;

R4为氢、 羟基、 羧基、 氛基、 硝基、 烯基、 炔基、 巯基、 C1-6 烷基、 环烷基、 杂烷基、 芳基、 杂芳基或烷氧基; 其中所述的烷基、 环烷基、芳基和杂芳基任选地进一步被一个或者多个独立为 -F、 -Cl、 -Br、 -1、 羟基、 ½、 氰基、 硝'基、 氨基、 酰基、 烯基、 炔基、 羰 基、 巯基、 d_6烷基、 杂烷基、 芳基或杂芳基的取代基所取代;

X和 Y相同或者不同, 各自独立为氧、 氮或硫;

W 为 -C(=0)-、 -CH(Rbl)-、 -C(RblRb2)-、 -S(=0)-、 -S(=0)2-或 -N(Rb3)-;

Rbl、 Rb2和 Rb3相同或者不同, 各自独立为 -H、 -F、 -Cl、 -Br、 -I, 羟基、 羧基、 氨基、 氰基、 硝基、 烯基、 炔基、 巯基、 C1-6烷基、 环烷基、 杂烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 烷氧基、 胺酰烷基、 -C(=0)NH-C1-6烷基、 羟烷基或氨烷基; 其中所述的烷基、 环烷基、 杂环基、芳基和杂芳基任选地进一步被一个或者多个独立为 -F、 -Cl、 -Br、 -1、 羟基、 氨基、 羧基、 氰基、 硝基、 烯基、 炔基、 巯基、 C1-6 烷基、 环烷基、 杂烷基、 芳基、 杂芳基、 烷氧基、 胺酰烷基、 -C(=0)NH-Cw烷基、 羟烷基或氨烷基的取代基所取代; 或

Rbl和 Rb2形成 3至 8元的环, 其中所述的 3至 8元的环内含有 一个或者多个 N、 0或 S, 并且 3至 8元的单环任选地进一步被一 个或者多个独立为 -F、 -Cl、 -Br、 -1、 羟基、 ½、 氨基、 氛基、 硝 基、 烯基、 炔基、 巯基、 C1-6烷基、 环烷基、 杂烷基、 芳基、 杂芳 基、 烷氧基、 胺酰烷基、 -C(=0)NH-Cw烷基、 羟烷基或氨烷基的取 代基所取代。

2、根据权利要求 1所述的具有如式 I所示结构的化合物或其立 体异构体、 几何异构体、 互变异构体、 消旋体、 氮氧化物、 水合物、 溶剂化物、 代谢产物或药学上可接受的盐或前药, 其特征在于, 所 述化合物的结构如 I-a所示:

式 I-a

其巾:

R1 , R2和 R3相同或者不同, 各自独立为羟基、 -F、 -Cl、 -Br或

-I;

R4为 -H、 羟基或 d.6烷氧基;

W为 -C(=0)-、 -CH(Rb1)-或 -C(RblRb2)-;

Rbl和 Rb2相同或者不同, 各自独立为 -H、 羟基、 C1-4羟烷基、 羧基、 氨基、 氰基、 C2-6烯基、 C2-6炔基、 C1-6烷基、 C3-8环烷基、 C1-9杂烷基、 C3-5杂环基、 C6-1。芳基、 C1-9杂芳基、 C1-6烷氧基、 C1-6 胺酰烷基、 -C(=0)NH-C1-6烷基或 C1-6氨烷基; 其中所述的烷基、 环 烷基、 杂环基、 芳基和杂芳基任选地进一步被一个或者多个独立为 -F、 -Cl、 -Br、 -1、 羟基、 C1-4羟烷基、 羧基、 氨基、 氛基、 2-6烯 基、 C2-6炔基、 C1-6烷基、 C3-8环烷基、 C1-9杂烷基、 C6-1。芳基、 C1-9 杂芳基、 C1-6烷氧基、 胺酰 C1-6烷基、 -C(=0)NH-C1-6烷基或 C1-6氨 烷基的取代基所取代, 或

Rbl和 Rb2形成 3至 8元的环, 其中所述的 3至 8元的环内含有 一个或者多个 N、 0、 S, 并且 3至 8元的单环任选地进一步被一个 或者多个独立为 -F、 -Cl、 -Br、 -1、 羟基、 ½、 氨基、 氛基、 硝基、 c2-6婦基、 c2-6炔基、 巯基、 c1-6烷基、 c3-8环烷基、 c1-9杂烷基、

C6-1。芳基、 C1-9杂芳基、 C1-6烷氧基、 胺酰 C1-6烷基、 -C(=0)NH-C1-6 烷基、 Cw羟烷基或 C^6氨烷基的取代基所取代。

3、根据权利要求 1所述的具有如式 I所示结构的化合物或其立 体异构体、 几何异构体、 互变异构体、 消旋体、 氮氧化物、 水合物、 溶剂化物、 代谢产物、 代谢前体或药学上可接受的盐或前药, 其特 征在于, 所述化合 -b所示:

式 I-b

其巾:

R1 , R2和 R3相同或者不同, 各自独立为羟基、 -F、 -Cl、 -Br或

-I;

R4为 -H、 羟基或 d.6烷氧基;

W为 -C(=0)-、 -CH(Rb1)-或 -C(RblRb2)-;

Rbl和 Rb2相同或者不同, 各自独立为 -H、 曱基、 乙基、 丙基、 羟基、 羟曱基、 羟乙基、 氨基、 氰基、 吗啉基、 哌啶基、 哌嗪基或 吡啶基。

4、根据权利要求 1所述的具有如式 I所示结构的化合物或其立 体异构体、 几何异构体、 互变异构体、 消旋体、 氮氧化物、 水合物、 溶剂化物、 代谢产物、 代谢前体或药学上可接受的盐或前药, 其特 征在于, 所述化合 结构如式 I-c所示:

式 I-c

其巾:

R R2和 R3为羟基;

R4为 -H、 羟基或 d.6烷氧基;

W为 -C(=0)-、 -CH(Rb1)-或 -C(RblRb2)-;

Rbl和 Rb2相同或者不同, 各自独立为 -H、 羟基、 C1-4羟烷基、 羧基、 氨基、 氰基、 C2-6烯基、 C2-6炔基、 C1-6烷基、 C3-8环烷基、 C1-9杂烷基、 C3-5杂环基、 C6-10芳基、 C1-9杂芳基、 C1-6烷氧基、 C1-6 胺酰烷基、 -C(=0)NH-C1-6烷基或 C1-6氨烷基; 其中所述的烷基、 环 烷基、 杂环基、 芳基和杂芳基任选地进一步被一个或者多个独立为 -F、 -Cl、 -Br、 -1、 羟基、 C1-4羟烷基、 羧基、 氨基、 氛基、 2-6烯 基、 C2-6块基、 Ci_6 ί¾基、 C3-8环^¾基、 Ci_9杂^¾基、 C6-10方基、 Ci_9 杂芳基、 C1-6烷氧基、 胺酰 C1-6烷基、 -C(=0)NH-C1-6烷基或 C1-6氨 烷基的取代基所取代, 或

Rbl和 Rb2形成 3至 8元的环, 其中所述的 3至 8元的环内含有 一个或者多个 N、 0、 S , 并且 3至 8元的单环任选地进一步被一个 或者多个独立为 -F、 -Cl、 -Br、 -1、 羟基、 ½、 氨基、 氛基、 硝基、 C2-6烯基、 C2-6炔基、 巯基、 C1-6烷基、 03-8环烷基、 c1-9杂烷基、 C6-1。芳基、 C1-9杂芳基、 C1-6烷氧基、 胺酰 C1-6烷基、 -C(=0)NH-C1-6 烷基、 Cw羟烷基或 C^6氨烷基的取代基所取代。

5、根据权利要求 1所述的具有如式 I所示结构的化合物或其立 体异构体、 几何异构体、 互变异构体、 消旋体、 氮氧化物、 水合物、 溶剂化物、 代谢产物、 代谢前体或药学上可接受的盐或前药, 其特 征在于, 所述的化合物具有如式 I-d〜式 I-j所示结构:

式 I-i

6、如权利要求 4所述具有如式 I所示结构的化合物的制备方法, 其特征在于, 包括以下步骤:

步骤 1 : 取式 II 所示结构化合物在碱性条件下, 与二! ¾化物 X-CH2-W-CH2-X反应得到具有式 III所示结构的化合物;

步骤 2: 取所述具有式 III所示结构的化合物在钯 /碳催化下经 氢气氢化, 即得;

式 III

式 I-c

其中, X为 -Cl、 -Br或 -I;

Ar为 '人 ·

P1 , P2、 P3独立地为苄基、 乙酰基、 叔丁基二曱基硅基或三曱 基硅基;

R R2和 R3为羟基;

R4为 -H、 羟基或 d.6烷氧基;

W为 -C(=0)-、 -CH(Rb1)-或 -C(RblRb2)-;

Rbl和 Rb2相同或者不同, 各自独立为 -H、 羟基、 C1-4羟烷基、 羧基、 氨基、 氰基、 C2-6烯基、 C2-6炔基、 C1-6烷基、 C3-8环烷基、 C1-9杂烷基、 C3-5杂环基、 C6-1。芳基、 C1-9杂芳基、 C1-6烷氧基、 C1-6 胺酰烷基、 -C(=0)NH-C1-6烷基或 C1-6氨烷基; 其中所述的烷基、 环 烷基、 杂环基、 芳基和杂芳基任选地进一步被一个或者多个独立为 -F、 -Cl、 -Br、 -1、 羟基、 C1-4羟烷基、 羧基、 氨基、 氛基、 2-6烯 基、 C2-6炔基、 C1-6烷基、 C3-8环烷基、 C1-9杂烷基、 C6-1。芳基、 C1-9 杂芳基、 C1-6烷氧基、 胺酰 C1-6烷基、 -C(=0)NH-C1-6烷基或 C1-6氨 烷基的取代基所取代, 或

Rbl和 Rb2形成 3至 8元的环, 其中所述的 3至 8元的环内含有 一个或者多个 N、 0、 S, 并且 3至 8元的单环任选地进一步被一个 或者多个独立为 -F、 -Cl、 -Br、 -1、 羟基、 ½、 氨基、 氛基、 硝基、 c2-6婦基、 c2-6炔基、 巯基、 c1-6烷基、 c3-8环烷基、 c1-9杂烷基、

C6-1。芳基、 C1-9杂芳基、 C1-6烷氧基、 胺酰 C1-6烷基、 -C(=0)NH-C1-6 烷基、 Cw羟烷基或 C^6氨烷基的取代基所取代。

7、 一种药物组合物包含如权利要求 1〜5任意一项所述的化合 物或其立体异构体、 几何异构体、 互变异构体、 消旋体、 氮氧化物、 水合物、 溶剂化物、 代谢产物、 代谢前体或药学上可接受的盐或前 药, 以及药学上可以接受的载体、 赋形剂、 稀释剂、 辅剂、 媒介物 中任一种或两者以上的组合物。

8、根据权利要求 7所述的药物组合物,其更进一步地包含附加 治疗剂, 所述附加治疗剂选自非 SGLT-2抑制剂的抗糖尿病药物、 抗高血糖药物、 抗肥胖症药物、 抗高血压药物、 抗血小板药物、 抗 动脉粥样硬化药物、 降脂药物、 消炎药物或其组合。

9、 根据权利要求 8所述的药物组合物, 其中所述的非 SGLT-2 抑制剂的抗糖尿病药物选自双胍类药物、 磺酰脲类药物、 葡糖苷酶 抑制剂、 PPAR激动剂、 αΡ2抑制剂、 PPARa/γ双激活剂、 二肽酰肽 酶 IV ( DPP-IV )抑制剂、 格列奈类药物、 胰岛素、 胰高血糖素样 肽 -1 ( GLP-1 )抑制剂、 PTP1B抑制剂、 糖原磷酸化酶抑制剂、 葡 糖—6-磷酸酶抑制剂或其组合。

10、 根据权利要求 8所述的药物组合物, 其中所述抗高血糖药 物选自双胍类药物、 磺酰脲类药物、 葡糖苷酶抑制剂、 PPAR激动 剂、 αΡ2抑制剂、 PPARa/γ双激活剂、 二肽酰肽酶 IV ( DPP-IV )抑 制剂、 格列奈类药物、 胰岛素、 胰高血糖素样肽 -1 ( GLP-1 )抑制 剂、 PTP1B抑制剂、 糖原磷酸化酶抑制剂、 葡糖 -6-磷酸酶抑制剂或 其组合。

11、 根据权利要求 8所述的药物组合物, 其中所述的降脂药物 选自 ΜΤΡ抑制剂、 HMGCoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、 纤维酸衍生物、 ACAT抑制剂、 脂加氧酶抑制剂、 胆固醇吸收抑制 剂、回肠钠离子 /胆汁酸协同转运蛋白抑制剂、 LDL受体活性的向上 调节物、 烟酸或其衍生物、 胆汁酸螯合物或其组合。

12、根据权利要求 11所述的药物组合物,其中所述的降脂药物 选自普伐他汀、 辛伐他汀、 阿伐他汀、 氟伐他汀、 西立伐他汀、 埃 塔伐他汀、 罗素他汀或其组合。

13、 一种使用如权利要求 1〜5任意一项所述的化合物或其立体 异构体、 几何异构体、 互变异构体、 消旋体、 氮氧化物、 水合物、 溶剂化物、 代谢产物、 代谢前体或药学上可接受的盐或前药, 或权 利要求 7〜12任意一项所述的药物组合物来制备 SGLT-2抑制剂的用 途。

14、 一种使用如权利要求 1〜5任意一项所述的化合物或其立体 异构体、 几何异构体、 互变异构体、 消旋体、 氮氧化物、 水合物、 溶剂化物、 代谢产物、 代谢前体或药学上可接受的盐或前药或权利 要求 7〜12任意一项所述的药物组合物来制备用于预防或治疗下列 疾病, 减轻下列疾病症状或者延緩下列疾病的发展或发作或用于增 加高密度脂蛋白的水平的药品的用途, 其中所述的疾病是糖尿病、 糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、 高血糖、 高胰岛素血症、 血液中脂肪酸或甘油水平的升高、 高脂血 症、 肥胖症、 高甘油三酯血症、 X综合症、 糖尿病并发症、 动脉粥 样硬化或者高血压。

15、 一种抑制 SGLT-2活性的方法, 所述方法包含给予患者如 权利要求 1〜5任意一项所述的化合物或其立体异构体、几何异构体、 互变异构体、 消旋体、 氮氧化物、 水合物、 溶剂化物、 代谢产物、 代谢前体或药学上可接受的盐或前药, 或权利要求 7〜12任意一项 所述的药物组合物的有效治疗量。

16、 一种用于预防或治疗下列疾病, 减轻下列疾病症状或者延 緩下列疾病的发展或发作或用于增加高密度脂蛋白的水平的方法, 所述的方法包含给予患者如权利要求 1〜5任意一项所述的化合物或 其立体异构体、 几何异构体、 互变异构体、 消旋体、 氮氧化物、 水 合物、 溶剂化物、代谢产物、代谢前体或药学上可接受的盐或前药, 或权利要求 7〜12任意一项所述的药物组合物的有效治疗量, 其中 所述的疾病是糖尿病、 糖尿病性视网膜病、 糖尿病性神经病、 糖尿 病性肾病、 胰岛素抗性、 高血糖、 高胰岛素血症、 脂肪酸或甘油的 升高水平、 高脂血症、 肥胖症、 高甘油三酯血症、 X综合症、 糖尿 病并发症、 动脉粥样硬化或者高血压。

17、根据权利要求 1〜5任意一项所述的化合物或其立体异构体、 几何异构体、 互变异构体、 消旋体、 氮氧化物、 水合物、 溶剂化物、 代谢产物、 代谢前体或药学上可接受的盐或前药, 或权利要求 7〜12 任意一项所述的药物组合物用于抑制 SGLT-2的活性。

18、根据权利要求 1〜5任意一项所述的化合物或其立体异构体、 几何异构体、 互变异构体、 消旋体、 氮氧化物、 水合物、 溶剂化物、 代谢产物、 代谢前体或药学上可接受的盐或前药, 或权利要求 7〜12 任意一项所述的药物组合物用于预防或治疗下列疾病, 减轻下列疾 病症状或者延緩下列疾病的发展或发作或用于增加高密度脂蛋白的 水平, 其中所述的疾病是糖尿病、 糖尿病性视网膜病、 糖尿病性神 经病、 糖尿病性肾病、 胰岛素抗性、 高血糖、 高胰岛素血症、 脂肪 酸或甘油的升高水平、 高脂血症、 肥胖症、 高甘油三酯血症、 X综 合症、 糖尿病并发症、 动脉粥样硬化或者高血压。

Description:
吡喃葡萄糖基衍生物、 其制备方法及其在医药上的应用 本申请要求于 2012年 05月 29 日提交中国专利局、 申请号为 201210170773.5、 发明名称为 "吡喃葡萄糖基衍生物、 其制备方法 及其在医药上的应用" 的中国专利申请的优先权, 以及于 2013 年 04月 03 日提交中国专利局、 申请号为 201310116891.2、 发明名称 为 "吡喃葡萄糖基衍生物、 其制备方法及其在医药上的应用" 的中 国专利申请的优先权, 其全部内容通过引用结合在本申请中。 技术领域

本发明涉及医药领域, 尤其涉及作为钠依赖性葡萄糖转运蛋白 (SGLTs)抑制剂的化合物 4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基)曱基]苯基取代的吡 喃醇衍生物、 其制备方法及其在医药上的应用, 特别是具有式 I或 式 I-a所示结构化合物或其立体异构体、 几何异构体、 互变异构体、 消旋体、 氮氧化物、 水合物、 溶剂化物、 代谢产物、 代谢前体或药 学上可接受的盐或前药, 其制法或含有该衍生物的药物组合物和作 为治疗糖尿病和糖尿病相关疾病的用途。 背景技术

糖尿病是一种常见的以高血糖为特征的慢性疾 病, 糖尿病的发 生伴随着外周组织的胰岛素抵抗、 体内胰岛素分泌减少以及肝脏糖 异生作用的增加。 当无法通过饮食和运动的方法来有效地控制病 症 时, 需要另外使用胰岛素或者口服降血糖药来治疗 。 目前的降血糖 药包括双胍类、 磺酰脲类、 胰岛素增敏剂、 列奈类、 α-葡萄糖苷酶 抑制剂以及 DPP-IV抑制剂等。 然而, 目前这些降血糖药都存在缺 欠, 双胍类会引起乳酸中毒, 磺酰脲类会引起严重的低血糖, 胰岛 素增敏剂会造成水肿、 心脏衰竭和体重增加, α-葡萄糖苷酶抑制剂 会造成腹部胀气和下痢, DPP-IV抑制剂需要和二曱双胍联合用药才 能达到理想的降糖效果。 因此, 迫切需要开发更安全有效的新型降 血糖药。

研究发现, 葡萄糖转运蛋白是一类镶嵌在细胞膜上转运葡 萄糖 的载体蛋白质, 葡萄糖必须借助葡萄糖转运蛋白才能通过细胞 膜的 脂质双层结构。 葡萄糖转运蛋白分两大类, 一类是钠依赖性葡萄糖 转运蛋白 ( sodium-dependent glucose transporters, SGLTs ); 另一类是 葡萄糖转运蛋白 ( glucose transporters, GLUTs )。 SGLTs的两个主要 家族成员为 SGLT-1和 SGLT-2。 SGLT-1主要分布在小肠、 肾脏、 心 脏和气管中, 主要表达于小肠刷状缘和肾近曲小管较远的 S3 阶段 中, 少量表达于心脏和气管, 以钠-葡萄糖 2: 1的比率转运葡萄糖和 半乳糖。 而 SGLT-2主要分布在肾脏中, 主要表达于肾近曲小管较 远的 S1节段中, 以钠-葡萄糖 1: 1的比率转运葡萄糖。 在生物体里, SGLT以主动方式逆浓度梯度转运葡萄糖,同时 耗能量,而 GLUTs 以易化扩散的方式顺浓度梯度转运葡萄糖,其 转运过程不消耗能量。 研究表明, 血浆葡萄糖通常在肾脏的肾小球中过滤并有 90%的葡萄 糖在肾小管近端 S1段被 SGLT-2主动转运至上皮细胞中, 10%的葡 萄糖在肾小管远端 S3段被 SGLT-1主动转运至上皮细胞中, 又被上 皮细胞基底膜侧的 GLUT转运至周围毛细管网中, 完成了肾小管对 葡萄糖的重吸收。 因此, SGLTs是调控细胞糖代谢的第一道关卡, 也是能有效治疗糖尿病的理想靶点。研究发现 , SGLT-2缺陷的病人 有大量的尿糖排除, 这为通过抑制 SGLT-2活性减少葡萄糖的吸收 进而治疗糖尿病提供事实依据。 所以抑制 SGLTs转运蛋白活性, 可 以阻断肾小管对葡萄糖的重吸收, 增加葡萄糖在尿中排泄, 从而使 血浆中葡萄糖浓度正常化,进而控制糖尿病及 糖尿病并发症的病情。 抑制 SGLTs不会影响正常葡萄糖反调节机制, 造成低血糖风险; 同 时通过增加肾脏葡萄糖的排泄来降低血糖, 能促使肥胖症患者的体 重下降。 研究还发现, SGLTs抑制剂作用机制不依赖于胰岛 β-细胞 功能异常或者胰岛素抵抗的程度, 因此, 其效果不会随着 β-细胞的 功能衰竭或者严重胰岛素抵抗而下降。 它可以单独使用, 也可以和 其他的降血糖药联合治疗。 因此, SGLTs抑制剂是理想的新型降血 糖药。 发明内容

有鉴于此, 本发明要解决的技术问题在于提供一种吡喃葡 萄糖 基衍生物、 其制备方法及其在医药上的应用, 本发明提供的吡喃葡 萄糖基衍生物可作为 SGLT-2抑制剂使用,是一种新型的 SGLT-2抑 制剂。

本发明提供了一种具有如式 I所示结构的化合物或其立体异构 体、 几何异构体、 互变异构体、 外消旋体、 氮氧化物、 水合物、 溶 剂化物、 代谢产

式 I

其巾:

n和 m相同或者不同, 各自独立为 1 , 2, 3或 4;

R R 2 和 R 3 相同或者不同, 各自独立为羟基、 -F、 -Cl、 -Br、 -1、 -OR al 或 -OC(=0)R al ;

R al 为 C^ 6 烷基、 环烷基、 芳基、 芳烷基、 杂芳基、 环烷基 C^ 6 烷基或杂芳烷基, 其中所述的烷基、 环烷基、 芳基和杂芳基任选地 进一步被一个或者多个独立为 -F、 -Cl、 -Br、 -1、 羟基、 ½、 氛基、 硝基、 氨基、 酰基、 烯基、 炔基、 羰基、 巯基、 C 1-6 烷基、 杂烷基、 芳基或杂芳基的取代基所取代;

R 4 为氢、 羟基、 羧基、 氛基、 硝基、 烯基、 炔基、 巯基、 C 1-6 烷基、 环烷基、 杂烷基、 芳基、 杂芳基或烷氧基; 其中所述的烷基、 环烷基、芳基和杂芳基任选地进一步被一个或 者多个独立为 -F、 -Cl、 -Br、 -1、 羟基、 ½、 氰基、 硝'基、 氨基、 酰基、 烯基、 炔基、 羰 基、 巯基、 d_ 6 烷基、 杂烷基、 芳基或杂芳基的取代基所取代;

X和 Y相同或者不同, 各自独立为氧、 氮或硫; W 为 -C(=0)-、 -CH(R bl )-、 -C(R bl R b2 )-、 -S(=0)-、 -S(=0) 2 -或 -N(R b3 )-;

R bl 、 R b2 和 R b3 相同或者不同, 各自独立为 -H、 -F、 -Cl、 -Br、 -I, 羟基、 羧基、 氨基、 氰基、 硝基、 烯基、 炔基、 巯基、 C 1-6 烷基、 环烷基、 杂烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 烷氧基、 胺酰烷基、 -C(=0)NH-C 1-6 烷基、 羟烷基或氨烷基; 其中所述的烷基、 环烷基、 杂环基、芳基和杂芳基任选地进一步被一个或 者多个独立为 -F、 -Cl、 -Br、 -1、 羟基、 氨基、 ½、 氰基、 硝基、 烯基、 炔基、 巯基、 C 1-6 烷基、 环烷基、 杂烷基、 芳基、 杂芳基、 烷氧基、 胺酰烷基、 -C(=0)NH-Cw烷基、 羟烷基或氨烷基的取代基所取代; 或

R bl 和 R b2 形成 3至 8元的环, 其中所述的 3至 8元的环内含有 一个或者多个 N、 0或 S, 并且 3至 8元的单环任选地进一步被一 个或者多个独立为 -F、 -Cl、 -Br、 -1、 羟基、 ½、 氨基、 氛基、 硝 基、 烯基、 炔基、 巯基、 C 1-6 烷基、 环烷基、 杂烷基、 芳基、 杂芳 基、 烷氧基、 胺酰烷基、 -C(=0)NH-Cw烷基、 羟烷基或氨烷基的取 代基所取代。

在本发明的一些实施例中, 本发明提供的化合物或其立体异构 体、 几何异构体、 互变异构体、 消旋体、 氮氧化物、 水合物、 溶剂 化物、 代谢产物或药学上可接受的盐或前药, 其中化合物的结构如 式 I-a所示:

式 I-a

其巾:

R 1 , R 2 和 R 3 相同或者不同, 各自独立为羟基、 -F、 -Cl、 -Br或

-I;

R 4 为 -H、 羟基或 d. 6 烷氧基; W为 -C(=0)-、 -CH(R b1 )-或 -C(R bl R b2 )-;

R bl 和 R b2 相同或者不同, 各自独立为 -H、 羟基、 C 1-4 羟烷基、 羧基、 氨基、 氰基、 C 2-6 烯基、 C 2-6 炔基、 C 1-6 烷基、 C 3-8 环烷基、 C 1-9 杂烷基、 C 3-5 杂环基、 C 6-1 。芳基、 C 1-9 杂芳基、 C 1-6 烷氧基、 C 1-6 胺酰烷基、 -C(=0)NH-C 1-6 烷基或 C 1-6 氨烷基; 其中所述的烷基、 环 烷基、 杂环基、 芳基和杂芳基任选地进一步被一个或者多个独 立为 -F、 -Cl、 -Br、 -1、 羟基、 C 1-4 羟烷基、 羧基、 氨基、 氛基、 2-6 烯 基、 C 2-6 炔基、 C 1-6 烷基、 C 3-8 环烷基、 C 1-9 杂烷基、 C 6-1 。芳基、 C 1-9 杂芳基、 C 1-6 烷氧基、 胺酰 C 1-6 烷基、 -C(=0)NH-C 1-6 烷基或 C 1-6 氨 烷基的取代基所取代, 或

R bl 和 R b2 形成 3至 8元的环, 其中所述的 3至 8元的环内含有 一个或者多个 N、 0、 S, 并且 3至 8元的单环任选地进一步被一个 或者多个独立为 -F、 -Cl、 -Br、 -1、 羟基、 ½、 氨基、 氛基、 硝基、 c 2-6 婦基、 c 2-6 炔基、 巯基、 c 1-6 烷基、 c 3-8 环烷基、 c 1-9 杂烷基、

C 6-1 。芳基、 C 1-9 杂芳基、 C 1-6 烷氧基、 胺酰 C 1-6 烷基、 -C(=0)NH-C 1-6 烷基、 C w 羟烷基或 C^ 6 氨烷基的取代基所取代。

在另一些实施例中, 本发明提供的化合物或其立体异构体、 几 何异构体、 互变异构体、 消旋体、 氮氧化物、 水合物、 溶剂化物、 代谢产物、 代谢前体或药学上可接受的盐或前药, 其中化合物的结 构如式 I-b所示:

式 I-b

其巾:

R 1 , R 2 和 R 3 相同或者不同, 各自独立为羟基、 -F、 -Cl、 -Br或

-I;

R 4 为 -H、 羟基或 d. 6 烷氧基; W为 -C(=0)-、 -CH(R b1 )-或 -C(R bl R b2 )-;

R bl 和 R b2 相同或者不同, 各自独立为 -H、 曱基、 乙基、 丙基、 羟基、 羟曱基、 羟乙基、 氨基、 氰基、 吗啉基、 哌啶基、 哌嗪基或 吡啶基。

在另一些实施例中, 本发明提供的的化合物或其立体异构体、 几何异构体、 互变异构体、 消旋体、 氮氧化物、 水合物、 溶剂化物、 代谢产物、 代谢前体或药学上可接受的盐或前药, 其中化合物具有 如式 I-c所示:

式 I-c

其巾:

R R 2 和 R 3 为羟基;

R 4 为 -H、 羟基或 d. 6 烷氧基;

W为 -C(=0)-、 -CH(R b1 )-或 -C(R bl R b2 )-;

R bl 和 R b2 相同或者不同, 各自独立为 -H、 羟基、 C 1-4 羟烷基、 羧基、 氨基、 氰基、 C 2-6 烯基、 C 2-6 炔基、 C 1-6 烷基、 C 3-8 环烷基、 C 1-9 杂烷基、 C 3-5 杂环基、 C 6-10 芳基、 C 1-9 杂芳基、 C 1-6 烷氧基、 C 1-6 胺酰烷基、 -C(=0)NH-C 1-6 烷基或 C 1-6 氨烷基; 其中所述的烷基、 环 烷基、 杂环基、 芳基和杂芳基任选地进一步被一个或者多个独 立为 -F、 -Cl、 -Br、 -1、 羟基、 C 1-4 羟烷基、 羧基、 氨基、 氛基、 C 2-6 烯 基、 C2-6块基、 Ci_6 ί¾基、 C3-8环^¾基、 Ci_9杂^¾基、 C6-10方基、 Ci_9 杂芳基、 C 1-6 烷氧基、 胺酰 C 1-6 烷基、 -C(=0)NH-C 1-6 烷基或 C 1-6 氨 烷基的取代基所取代, 或

R bl 和 R b2 形成 3至 8元的环, 其中所述的 3至 8元的环内含有 一个或者多个 N、 0、 S , 并且 3至 8元的单环任选地进一步被一个 或者多个独立为 -F、 -Cl、 -Br、 -1、 羟基、 ½、 氨基、 氛基、 硝基、 c 2-6 婦基、 c 2-6 炔基、 巯基、 c 1-6 烷基、 c 3-8 环烷基、 c 1-9 杂烷基、

C 6-1 。芳基、 C 1-9 杂芳基、 C 1-6 烷氧基、 胺酰 C 1-6 烷基、 -C(=0)NH-C 1-6 烷基、 C w 羟烷基或 C^ 6 氨烷基的取代基所取代。

在某些实施例中, 本发明提供的的化合物或其立体异构体、 几 何异构体、 互变异构体、 消旋体、 氮氧化物、 水合物、 溶剂化物、 代谢产物、 代谢前体或药学上可接受的盐或前药, 其中化合物具有

本发明还提供了具有如式 I-c所示结构化合物的制备方法, 包 括以下步骤:

步骤 1 : 取式 II 所示结构化合物在碱性条件下, 与二! ¾化物 X-CH 2 -W-CH 2 -X反应得到具有式 III所示结构的化合物;

步骤 2: 取具有式 III所示结构的化合物在钯 /碳催化下经氢气 氢化, 即得;

式 I-c

其中, X为 -Cl、 -Br或 -I;

Ar为 '人 ·

P 1 , P 2 、 P 3 独立地为苄基、 乙酰基、 叔丁基二曱基硅基或三曱 基硅基;

R R 2 和 R 3 为羟基;

R 4 为 -H、 羟基或 d. 6 烷氧基;

W为 -C(=0)-、 -CH(R b1 )-或 -C(R bl R b2 )-;

R bl 和 R b2 相同或者不同, 各自独立为 -H、 羟基、 C 1-4 羟烷基、 羧基、 氨基、 氰基、 C 2-6 烯基、 C 2-6 炔基、 C 1-6 烷基、 C 3-8 环烷基、 C 1-9 杂烷基、 C 3-5 杂环基、 C 6-10 芳基、 C 1-9 杂芳基、 C 1-6 烷氧基、 C 1-6 胺酰烷基、 -C(=0)NH-C 1-6 烷基或 C 1-6 氨烷基; 其中所述的烷基、 环 烷基、 杂环基、 芳基和杂芳基任选地进一步被一个或者多个独 立为 -F、 -Cl、 -Br、 -1、 羟基、 C 1-4 羟烷基、 羧基、 氨基、 氛基、 C 2-6 烯 基、 C2-6块基、 Ci_6 ί¾基、 C3-8环^¾基、 Ci_9杂^¾基、 C6-10方基、 Ci_9 杂芳基、 C 1-6 烷氧基、 胺酰 C 1-6 烷基、 -C(=0)NH-C 1-6 烷基或 C 1-6 氨 烷基的取代基所取代, 或

R bl 和 R b2 形成 3至 8元的环, 其中所述的 3至 8元的环内含有 一个或者多个 N、 0、 S, 并且 3至 8元的单环任选地进一步被一个 或者多个独立为 -F、 -Cl、 -Br、 -1、 羟基、 ½、 氨基、 氛基、 硝基、 c 2-6 婦基、 c 2-6 炔基、 巯基、 c 1-6 烷基、 c 3-8 环烷基、 c 1-9 杂烷基、

C 6-1 。芳基、 C 1-9 杂芳基、 C 1-6 烷氧基、 胺酰 C 1-6 烷基、 -C(=0)NH-C 1-6 烷基、 C w 羟烷基或 C^ 6 氨烷基的取代基所取代。

另一方面, 本发明涉及一种药物组合物包含本发明所述的 化合 物或其立体异构体、 几何异构体、 互变异构体、 消旋体、 氮氧化物、 水合物、 溶剂化物、 代谢产物、 代谢前体或药学上可接受的盐或前 药, 以及药学上可以接受的载体、 赋形剂、 稀释剂、 辅剂、 媒介物 或其组合。

其中一些实施例是, 如本发明所述的药物组合物, 其更进一步 地包含附加治疗剂, 所述的附加治疗剂选自非 SGLT-2抑制剂的抗 糖尿病药物、 抗高血糖药物、 抗肥胖症药物、 抗高血压药物、 抗血 小板药物、抗动脉粥样硬化药物、 降脂药物或者消炎剂, 或其组合。

其中一些实施例是, 如本发明所述的药物组合物, 其中所述的 非 SGLT-2抑制剂的抗糖尿病药物选自双胍类药物、 磺酰脲类药物、 葡糖苷酶抑制剂、 PPAR激动剂、 αΡ2抑制剂、 PPARa/γ双激活剂、 DPP-IV抑制剂、格列奈类药物、胰岛素、胰高血 糖素样肽 -1 ( GLP-1 ) 抑制剂、 PTP1B抑制剂、 糖原磷酸化酶抑制剂、 葡糖 -6-磷酸酶抑制 剂或其组合。

其中一些实施例是, 如本发明所述的药物组合物, 其中所述抗 高血糖药物选自双胍类药物、磺酰脲类药物、 葡糖苷酶抑制剂、 PPAR 激动剂、 αΡ2抑制剂、 PPARa/γ双激活剂、 DPP-IV抑制剂、 格列奈 类药物、 胰岛素、 胰高血糖素样肽 -1 ( GLP-1 )抑制剂、 PTP1B抑 制剂、 糖原磷酸化酶抑制剂、 葡糖 -6-磷酸酶抑制剂或其组合。

其中一些实施例是, 如本发明所述的药物组合物, 其中所述的 降脂药物选自 MTP抑制剂、 HMG CoA还原酶抑制剂、 角鲨烯合成 酶抑制剂、 纤维酸衍生物、 ACAT抑制剂、 脂加氧酶抑制剂、 胆固 醇吸收抑制剂、回肠钠离子 /胆汁酸协同转运蛋白抑制剂、 LDL受体 活性的向上调节物、 烟酸或其衍生物、 胆汁酸螯合物或其组合。

其中一些实施例是, 如本发明所述的药物组合物, 其中所述的 降脂药物选自普伐他汀、 辛伐他汀、 阿伐他汀、 氟伐他汀、 西立伐 他汀、 埃塔伐他汀、 罗素他汀或其组合。

另一方面, 本发明涉及一种使用本发明所述的化合物或其 立体 异构体、 几何异构体、 互变异构体、 消旋体、 氮氧化物、 水合物、 溶剂化物、 代谢产物、 代谢前体或药学上可接受的盐或前药或本发 明提供的药物组合物来制备 SGLT-2抑制剂的用途。

另一方面, 本发明涉及一种使用本发明所述的化合物或其 立体 异构体、 几何异构体、 互变异构体、 消旋体、 氮氧化物、 水合物、 溶剂化物、 代谢产物、 代谢前体或药学上可接受的盐或前药或本发 明提供的药物组合物来制备用于预防或治疗下 列疾病, 减轻下列疾 病症状或者延緩下列疾病的发展或发作或用于 增加高密度脂蛋白的 水平的药品的用途,其中所述的疾病是糖尿病 、糖尿病性视网膜病、 糖尿病性神经病、 糖尿病性肾病、 胰岛素抗性、 高血糖、 高胰岛素 血症、 血液中脂肪酸或甘油水平的升高、 高脂血症、 肥胖症、 高甘 油三酯血症、 X综合症、糖尿病并发症、 动脉粥样硬化或者高血压。

另一方面, 本发明涉及一种使用本发明所述的化合物或其 立体 异构体、 几何异构体、 互变异构体、 消旋体、 氮氧化物、 水合物、 溶剂化物、 代谢产物、 代谢前体或药学上可接受的盐或前药或本发 明提供的药物组合物来抑制 SGLT-2活性的方法, 所述方法包含给 予患者本发明所述的化合物或药物组合物的有 效治疗量。

另一方面, 本发明涉及一种使用本发明所述的化合物或其 立体 异构体、 几何异构体、 互变异构体、 消旋体、 氮氧化物、 水合物、 溶剂化物、 代谢产物、 代谢前体或药学上可接受的盐或前药或本发 明提供的药物组合物用于预防或治疗下列疾病 , 减轻下列疾病症状 或者延緩下列疾病的发展或发作或用于增加高 密度脂蛋白的水平的 方法, 所述的方法包含给予患者本发明所述的化合物 或药物组合物 的有效治疗量, 其中所述的疾病是糖尿病、 糖尿病性视网膜病、 糖 尿病性神经病、 糖尿病性肾病、 胰岛素抗性、 高血糖、 高胰岛素血 症、 脂肪酸或甘油的升高水平、 高脂血症、 肥胖症、 高甘油三酯血 症、 X综合症、 糖尿病并发症、 动脉粥样硬化或者高血压。 几何异构体、 互变异构体、 消旋体、 氮氧化物、 水合物、 溶剂化物、 代谢产物、 代谢前体或药学上可接受的盐或前药或本发明 提供的或 药物组合物用于抑制 SGLT-2的活性。 几何异构体、 互变异构体、 消旋体、 氮氧化物、 水合物、 溶剂化物、 代谢产物、 代谢前体或药学上可接受的盐或前药或本发明 提供的或 药物组合物用于预防或治疗下列疾病, 减轻下列疾病症状或者延緩 下列疾病的发展或发作或用于增加高密度脂蛋 白的水平, 其中所述 的疾病是糖尿病、 糖尿病性视网膜病、 糖尿病性神经病、 糖尿病性 肾病、 胰岛素抗性、 高血糖、 高胰岛素血症、 脂肪酸或甘油的升高 水平、 高脂血症、 肥胖症、 高甘油三酯血症、 X综合症、 糖尿病并 发症、 动脉粥样硬化或者高血压。

前面所述内容只概述了本发明的某些方面, 但并不限于这些方 面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完 整的描述。 发明详细说明

本发明提供了吡喃葡萄糖基衍生物、 其制备方法及其在医药上 的应用, 本领域技术人员可以借鉴本文内容, 适当改进工艺参数实 现。 特别需要指出的是, 所有类似的替换和改动对本领域技术人员 来说是显而易见的, 它们都被视为包括在本发明。

定义和一般术语

除非另有说明, 本发明所用在说明书和权利要求书中的术语具 有下述定义。

"卤素 "指 -F、 -Cl、 -Br或 -1。

"C^烷基"指含有 1至 n个碳原子的直链或者支链饱和烃基, 在一些实施例中, n为 1至 20的整数, 在另外一些实施例中, n为 1至 10的整数, 在另外一些实施例中, n为 1至 6的整数, 在另外 一些实施例中, n为 1至 4的整数。 d_ n 烷基的实例包括, 但并不限 于曱基、 乙基、 丙基、 2-丙基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基、 正戊基、 1-曱基丁基、 2-曱基丁基、 3-曱基丁基、 新戊基、 3,3-二曱基丙基、 己基、 2-曱基戊基等。 本发明中含有 1至 6个碳原子的烷基称为低 级烷基。 d. n 烷基可被取代或未被取代, 当被取代时, d. n 烷基可任 选由一个或者多个独立为 -F、 -Cl、 -Br、 -1、 羟基、 氛基、 氨基、 羧 基或羧酸酯的取代基所取代。 本发明所有含烷基部分的术语, 其烷 基部分定义与 C 1→1 烷基所述定义相同。

"卤代烷基 "指具有一个或者多个卤素取代基的烷基, 其中烷基 基团具有如本发明所述的含义。 卤代烷基的实例包括, 但并不限于 氟曱基、 二氟曱基、 三氟曱基、 全氟乙基、 1,1-二氯乙基、 1,2-二氯 丙基等。

"烷氧基"指 C 1→1 烷基 -0-,其中烷基基团具有如本发明所述的含 义。 烷氧基的实例包括, 但并不限于曱氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧基、 叔丁氧基、 新 -戊氧基等。

"羟烷基"指被一个或多个羟基基团所取代的烷 基团, 其中烷 基基团具有如本发明所述的含义。 这样的实例包括, 但并不限于羟 乙基、 2-羟基丙基、 羟曱基等。

"氨烷基"指被一个或多个氨基所取代的直链或 链烷基基团, 其中烷基基团具有如本发明所述的含义。 其中一些实施例是, 氨基 烷基是被一个或多个氨基基团所取代的 Cw"较低级的氨基烷基", 这样的实例包括, 但并不限于, 氨曱基、 氨乙基、 氨丙基、 氨丁基、 氨己基等。

"酰基 "指通式为 R-M(O)-的基团, 其中 R为氯、 碘、 氨基等, 通常 M都为碳,但硫、磷、氙等原子也可以形成类 的酰基化合物。 这样的实施例包括, 但并不限于 ClC(=0)-、 NH 2 C(=0)-、 ClS(=0) 2 -、 NH 2 S(=0) 2 -等。

"胺酰 烷基"指 C^ 6 烷基被一个 NH 2 C(=0)-所取代的基团。 这样的实施例包括, 但并不限于 NH 2 C(=0)-曱基、 NH 2 C(=0)-乙基 等。

"烷氨基"指具有一个或者两个烷基取代基的氨 ,其中烷基基 团具有如本发明所述的含义。 烷氨基的实例包括, 但并不限于曱氨 基、 乙氨基、 正丙氨基、 异丙氨基、 正丁氨基、 正戊氨基、 Ν,Ν-二 曱基氨基、 Ν,Ν-二乙基氨基、 Ν-乙基 -Ν-曱基氨基、 Ν-曱基-正丙基- 氨基等。

"烷酰基"指 c 1→1 烷基酰基, 其中烷基基团具有如本发明所述的 含义。 烷酰基的实例包括, 但并不限于曱酰基、 乙酰基、 丙酰基、 丁酰基等。

"烷氨基羰基 "指具有一个或者两个烷基取代的氨基羰基, 其中 烷基基团具有如本发明所述的含义。 烷氨基羰基的实例包括, 但并 不限于曱基氨基羰基、 乙基氨基羰基、 正丙基氨基羰基、 异丙基氨 基羰基、 Ν,Ν-二曱基氨基羰基、 Ν,Ν-二乙基氨基羰基、 Ν-乙基 -Ν- 曱基 -氨基羰基、 Ν -曱基 -Ν-正丙基 -氨基羰基、 Ν -曱基 -Ν-异丙基- 氨基羰基等。

"烷基亚磺酰基,,指 C 1→1 烷基亚磺酰基, 其中烷基基团具有如本 发明所述的含义。 烷基亚磺酰基的实例包括, 但并不限于二曱基亚 磺酰基、 曱基乙基亚磺酰基、 曱基正丙基亚磺酰基、 曱基异丙基亚 磺酰基、 曱基正丁基亚磺酰基、 乙基异丁基亚磺酰基、 曱基叔丁基 亚磺酰基、 曱基环丙曱基亚磺酰基等。

"烷氧基羰基 "指烷氧基-羰基,其中烷氧基基团具有如本发 所 述的含义。 烷氧基欺基的实例包括, 但并不限于曱氧欺基、 乙氧羰 基、 正丙氧羰基、 异丙氧羰基、 叔丁氧羰基, 新-戊氧羰基等。

"烯基"指含有 2至 10个碳原子且至少有一个双键的直链或者支 链烃基, 在一些实施例中, 烯基为 2至 6个碳原子的直链或者支链 烃基, 在另外一些实施例中, 婦基为 1至 4个碳原子的直链或者支 链烃基。 婦基的实例包括, 但并不限于乙烯基、 丙婦基、 1-丁烯基、 1-戊烯基、顺 -2-丁烯基、反 -2-丁烯基、 异丁烯基、 3-曱基 -1-丁烯基、 环戊烯基等。 烯基可被取代或未被取代, 当被取代时, 烯基可任选 由一个或者多个独立为 -F、 -Cl、 -Br、 -1、 低级烷基、 羟基、 氛基、 氨基、 羧基或羧酸酯的取代基所取代。

"炔基"指含有 2至 10个碳原子且至少有一个叁键的直链或者支 链烃基, 在一些实施例中, 炔基为 2至 6个碳原子的直链或者支链 烃基, 在另外一些实施例中, 炔基为 1至 4个碳原子的直链或者支 链烃基。 炔基的实例包括, 但并不限于乙炔基、 丙炔基、 1-丁炔基、 2-丁炔基、 1-戊炔基、 2-戊炔基、 3-曱基 -1-丁炔基、 1-己炔基、 1-庚 炔基、 1-辛炔基等。 烯基可被取代或未被取代, 当被取代时, 烯基 可任选由一个或者多个独立为 -F、 -Cl、 -Br、 -1、 低级烷基、 羟基、 氰基、 氨基、 羧基或羧酸酯的取代基所取代。

"环烷基"指含有 3至 n个碳原子的饱和或者部分饱和的单环或 者多环(包括稠合、 桥连和 /或螺型环体系)的非芳香性碳环基团。 在 一些实施例中, n为 3至 30的整数, 在另外一些实施例中, n为 3 至 15的整数, 在另外一些实施例中, n为 3至 10的整数, 在另外 一些实施例中, n为 3至 8的整数。 环烷基的实施例包括, 但并不 限于环丙烷、 环丁烷、 环戊烷、 环庚基、 环戊烯基、 环己婦基、 环 己二烯基、 环庚三烯基、 降冰片烷基、 降 ϋ烷基、 降胩烷、 金刚烷 基、 双环 [3.2.1]辛烷基, 螺环 [4.5]癸烷基等。 环烷基可被取代或未 被取代, 当被取代时, 环烷基可任选由一个或者多个独立为卤素、 、 、 氰基、 硝基、 氨基、 酰基、 烯基、 炔基、 羰基、 巯基、 低级烷基、 环烷基、 低级烷基硫基、 低级烷氧基、 低级烷羟基、 低 级烷氨基、 低级烷羰基、 低级烷基 -硫基 -低级烷基、 低级烷基 -亚磺 酰基、 低级烷氧基羰基或低级烷氨基羰基的取代基所 取代。 在另外 一些实施例中, 环烷基指未经取代的饱和单环。

"杂烷基"指烷基链中可以插入一个或多个氧、 硫、 硒、 氮、 磷 和硅杂原子, 其中烷基基团具有如本发明所述的含义。 除非另外详 细说明, 杂烷基基团含有 1〜10 个碳原子, 另外一些实施例是, 杂 烷基基团含有 1〜9个碳原子, 另外一些实施例是, 杂烷基基团含有 1-6个碳原子, 另外一些实施例是, 杂烷基基团含有 1-4个碳原子, 另外一些实施例是, 杂烷基基团含有 1〜3个碳原子。 这样的实例包 括, 但并不限于 CH 3 OCH 2 -、 CH 3 CH 2 OCH 2 -、 CH 3 SCH 2 -、 (C¾) 2 NCH 2 -、 (C¾) 2 CHOCH 2 -、 C¾OCH 2 CH 2 -、 CH 3 CH 2 OCH 2 CH 2 - 等。

"杂环烷基"和"杂环基"在本发明中可以交叉使 , 指含有 3至 n个碳原子构成且环骨架原子含有一个或者多 为氧、 硫、 氮、 磷、 硅杂原子的饱和或者部分饱和的单环或者多环 (包括含有稠合、桥连 和 /或螺型环体系)的非芳香性环基团。 在一些实施例中, n为 3 至 20的整数, 在另外一些实施例中, n为 3至 15的整数, 在另外一些 实施例中, n为 3至 10的整数, 在另外一些实施例中, n为 3至 6 的整数。 杂环烷基的实施例包括, 但并不限于环氧丁烷、 四氢呋喃 基、 吡喃基、 吡咯烷基、 咪唑烷基、 四氢噻。分基、 哌啶基、 哌嗪基、 吗啉基、 硫代吗啉基、 咪唑啉基、 恶唑烷基、 吡唑烷基、 吡咯啉基、 氧代 -2 ( 1H ) -吡啶基等。 杂环烷基可任选由一个或者多个独立为卤 素、 羟基、 羧基、 氰基、 硝基、 氨基、 酰基、 烯基、 炔基、 羰基、 巯基、 低级烷基、 杂烷基、 低级烷基硫基、 低级烷氧基、 低级烷羟 基、 低级烷氨基、 低级烷欺基、 低级烷基 -硫基 -低级烷基、 低级烷 基 -亚磺酰基、 低级烷氧基羰基、 低级烷氨基羰基的取代基所取代。 在另外一些实施例中, 杂环烷基指未经取代的饱和单环。

"芳基 "指一个或者多个芳族烃环稠合(具有共用的 )和 /或联 (单键或者双键直接相连)在一起的烃环体系 也指芳族单环或者 多环的烃环与一个或者多个环烷基和 /或杂环烷基稠合的芳族单环 烃环体系或者多环体系。 在一些实施例中, 芳基为单环芳基、 含有 8至 16个碳原子的多环芳基、 苯并环烷基、 苯并杂环烷基。 芳基的 实例包括, 但并不限于苯基、 1-萘基、 2-萘基、 蒽基、 菲基苯曱基、 对氨基苯基、 2-氨基苯基、 酚基、 对羧酸苯基、 2-羧基苯基、 对三 氟曱基苯基、 邻硝基苯基、 间硝基苯基、 对硝基苯基、 邻氰基苯基、 间氰基苯基、 对氰基苯基、 2,6-二硝基苯基、 苯并二恶烷基、 苯并 间二氧杂环戊婦基、 苯并二氢吡喃基、 苯并二氢吲哚基等。 芳基可 任选由一个或者多个独立为卤素、 羟基、 ½、 氛基、 硝基、 氨基、 酰基、 烯基、 炔基、 羰基、 巯基、 低级烷基、 环烷基、 杂环烷基、 低级烷基硫基、 低级烷氧基、 低级烷羟基、 低级烷氨基、 低级烷羰 基、 低级烷基 -硫基 -低级烷基、 低级烷基 -亚磺酰基、 低级烷氧基羰 基、 低级烷氨基羰基、 芳基、 芳基 -低级烷基-羰基、 芳基 -低级烷基- 硫基、 芳基低级烷基亚磺酰基、 芳基低级烷基亚磺酰基低级烷基、 芳基低级烷氧基羰基、 芳基烷氨基羰基、 芳基烷氨基羰基低级烷基 的取代基所取代。 在另外一些实施例中, 取代基为一个或者二个卤 素、 氰基、 羟基、 羧基、 氨基、 低级烷基、 环烷基、 环杂烷基、 芳 基。

"杂芳基"指芳基的骨架碳原子至少被一个或者 个为氧、 硫、 硒、 氮、 磷和硅杂原子替代的芳族环基。 杂芳基的实例包括, 但并 不限于呋喃基、 噻吩基、 吡咯基、 吡啶基、 喹啉基、 噻唑基、 N-烷 基吡咯基、 嘧啶基、 吡嗪基、 吲哚基、 咪唑基、 四唑基、 2-曱酸基 呋喃基、 3-曱 Stt吡啶基、 4-曱基咪唑基、 5-曱基噻唑基、 2,5-二曱 基呋喃基、 3-乙酸基吲哚基, 苯并吡喃基、 苯并吡咯基、 苯并呋喃 基等。 杂芳基可任选由一个或者多个独立为卤素、 羟基、 ½、 氰 基、 硝基、 氨基、 酰基、 烯基、 炔基、 羰基、 巯基、 低级烷基、 环 烷基、 杂环烷基、 低级烷基硫基、 低级烷氧基、 低级烷羟基、 低级 烷氨基、 低级烷羰基、 低级烷基 -硫基 -低级烷基、 低级烷基-亚磺酰 基、 低级烷氧基羰基、 低级烷氨基羰基、 芳基、 芳基-低级烷基-羰 基、 芳基-低级烷基-硫基、 芳基低级烷基亚磺酰基、 芳基低级烷基 亚磺酰基低级烷基、 芳基低级烷氧基羰基、 芳基烷氨基羰基、 芳基 烷氨基欺基低级烷基的取代基所取代、 杂芳基、 杂芳基-低级烷基- 欺基、 杂芳基-低级烷基-硫基、 杂芳基低级烷基亚磺酰基、 杂芳基 低级烷基亚磺酰基低级烷基、 杂芳基低级烷氧基羰基、 杂芳基烷氨 基欺基、 杂芳基烷氨基欺基低级烷基的取代基所取代。 在一些实施 例中, 取代基为一个或者二个卤素、 氛基、 羟基、 ½、 氨基、 低 级烷基、 环烷基、 环杂烷基、 芳基、 杂芳基。

"芳烷基"指含有一个或者多个芳基的烷基。芳 基的实例包括, 但并不限于苄基、 苯乙基、 苯丙基等。

"杂芳烷基"指含有一个或者多个杂芳基的烷基 其中杂芳基基 团和烷基基团具有如本发明所述的含义。

"螺环 "指由相邻的两个环共用一个原子构成的特殊 , 螺环骨 架可以是碳环, 也可以是含有一个或者多个为氧、 氮、 硫或者磷原 子组成的杂环。 在一些实施例中, 螺环含有 5至 30个原子, 在另外 一些实施例中, 螺环含有 5至 20个原子, 在另外一些实施例中, 螺 环含有 5至 15个原子。 螺环的实例包括螺 [2.4]庚烷、 螺 [4.5]癸烷、 1-曱基螺 [4.5]癸烷、二螺 [5.2.5.2]十六烷、三螺 [5.2.2.5.2.2]二十一烷、 2,6-二氮杂螺 [4.5]癸烷、二氮杂螺 [5.5]十一烷、二氮杂螺 [5.6]十二烷, 等等。 螺环可任选由一个或者多个独立为卤素、 羟基、 羧基、 氛基、 硝基、 氨基、 酰基、 烯基、 炔基、 羰基、 巯基、 低级烷基、 环烷基、 杂环烷基、 低级烷基硫基、 低级烷氧基、 低级烷羟基、 低级烷氨基、 低级烷羰基、 低级烷基 -硫基 -低级烷基、 低级烷基 -亚磺酰基、 低级 烷氧基羰基、 低级烷氨基羰基、 芳基、 芳基 -低级烷基-羰基、 芳基- 低级烷基-硫基、 芳基低级烷基亚磺酰基、 芳基低级烷基亚磺酰基低 级烷基、 芳基低级烷氧基羰基、 芳基烷氨基羰基、 芳基烷氨基羰基 低级烷基、杂芳基、杂芳基 -低级烷基-羰基、杂芳基-低级烷基-硫基、 杂芳基低级烷基亚磺酰基、 杂芳基低级烷基亚磺酰基低级烷基、 杂 芳基低级烷氧基羰基、 杂芳基烷氨基羰基、 杂芳基烷氨基羰基低级 烷基的取代基所取代。

"巯基,,指 -SH。

"硝基 ',指 -N0 2

"羟基 "指 -OH。

"氨基,,指 -丽 2

"氰基,,指 -CN。

"羧酸 "指 -COOH。

"羧酸酯"指 -C(=0)0-烷基, n为大于或等于 0的任意整数。

"TBS"指叔丁基二曱基硅基。

"TMS"指三曱基硅基。

"Bn"指苄基。

"PMB"指对曱氧基苄基。

"Ac"指乙酰基。

"Boc"指叔丁氧欺基。 "药物组合物"表示一种或多种本发明所述化合 或者其生理学 上 /药学上可以接受的盐或前体药物与其他化学 分的混合物,其他 组分例如生理学上 /药学上可以接受的载体和赋形剂。药物组合 的 目的是促进化合物对生物体的给药。

"任选,,或者"任选地"意味着随后所描述的事 件或者环境可以但 不必发生, 该说明包括该事情或者环境发生或者不发生的 场合。 例 如, "任选被烷基取代的杂环基团 "意味着烷基可以但不必须存在, 该说明包括杂环基团被烷基取代的情景和杂环 基团不被烷基取代的 情景。

"X综合症", 也称作代谢综合症的病症、 疾病, 其疾患详述于 Johannsson J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997; 82, 727-734中。

本发明所使用的术语 "前药",代表一个化合物在体内转化为式 (I)或 (IA)所示的化合物。 这样的转化受前体药物在血液中水解或在 血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。 本发明前体药物类化合 物可以是酯, 在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯 类, 脂 肪族(d ) 酯类, 酰氧基曱基酯类, 碳酸酯, 氨基曱酸酯类和氨 基酸酯类。 例如本发明里的一个化合物包含羟基, 即可以将其酰化 得到前体药物形式的化合物。 其他的前体药物形式包括磷酸酯, 如 这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化 得到的。 关于前体药 物完整的讨论可以参考以下文献: T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, J. Rautio et al, Prodrugs: Design and Clinical Applications, Nature Review Drug Discovery, 2008, 7, 255-270, and S. J. Hecker et al, Prodrugs of Phosphates and Phosphonates, Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 51 , 2328-2345。

"代谢产物" 是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用 所 得到的产物。 一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知 的技术 来进行鉴定, 其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试 验的方 法进行表征。 这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化, 还原, 水解, 酰氨化, 脱酰氨作用, 酯化, 脱脂作用, 酶裂解等等方法得 到。 相应地, 本发明包括化合物的代谢产物, 包括将本发明的化合 物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢 产物。

本发明中立体化学的定义和惯例的使用通常参 考以下文献: S. Ρ. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; and Eliel, E. and Wilen, S., " Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley&Sons, Inc., New York, 1994. 本发明的化合物可以包含不对称中心或手性中 心, 因此存在不同的立体异构体。本发明的化合物 所有的立体异构形式, 包括但绝不限于, 非对映体, 对映异构体, 阻转异构体, 和它们的 混合物, 如外消旋混合物, 组成了本发明的一部分。 非对映异构体 可以以其物理化学差异为基础, 通过层析、 结晶、 蒸馏或升华等方 法被分离为个别非对映异构体。 对映异构体可以通过分离, 使手性 异构混合物转化为非对映异构混合物, 其方式是与适当光学活性化 合物(例如手性辅助剂, 譬如手性醇或 Mosher 氏酰氯) 的反应, 分离非对映异构体, 且使个别非对映异构体转化为相应的纯对映异 所有此种形式被包含在本发明的范围内。 很多有机化合物都以光学 活性形式存在, 即它们有能力旋转平面偏振光的平面。 在描述光学 活性化合物时, 前缀 D、 L或 R、 S用来表示分子手性中心的绝对 构型。 前缀 d、 1或( + )、 ( - )用来命名化合物平面偏振光旋转的符 号, (- )或 1是指化合物是左旋的, 前缀( + )或 d是指化合物是右 旋的。 这些立体异构体的原子或原子团互相连接次序 相同, 但是它 们的立体结构不一样。 特定的立体异构体可以是对映体, 异构体的 混合物通常称为对映异构体混合物。 50: 50的对映体混合物被称为 外消旋混合物或外消旋体, 这可能导致化学反应过程中没有立体选 择性或立体定向性。 术语 "外消旋混合物" 和 "外消旋体" 是指等 摩尔的两个对映异构体的混合物, 缺乏光学活性。

"互变异构体" 或 "互变异构的形式" 是指不同能量的结构的 同分异构体可以通过低能垒互相转化。 例如质子互变异构体(即质 子移变的互变异构体)包括通过质子迁移的互 变, 如酮式-烯醇式和 亚胺 -烯胺的同分异构化作用。 原子价(化合价)互变异构体包括重 组成键电子的互变。 除非其他方面表明, 本发明所描述的结构式包 括所有的同分异构形式(如对映异构, 非对映异构, 和几何异构): 例如含有不对称中心的1 、 S构型, 双键的 (Z)、 (E)异构体, 和 (Z)、 (E)的构象异构体。 因此, 本发明的化合物的单个立体化学异构体或 其对映异构体, 非对映异构体, 或几何异构体的混合物都属于本发 明的范围。

另外, 除非其他方面表明, 本发明所描述的化合物的结构式包 括一个或多个不同的原子的富集同位素。

本发明所使用的 "药学上可接受的盐" 是指本发明的化合物的 有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领 域是为我们所熟知的, 如文献: S. M. Berge et al., describe pharmaceutically acceptable salts in detail in J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19, 1977.所记载的。 药学上 可接受的无毒的酸形成的盐包括, 但并不限于, 与氨基基团反应形 成的无机酸盐有盐酸盐, 氢溴酸盐, 磷酸盐, 硫酸盐, 高氯酸盐, 和有机酸盐如乙酸盐, 草酸盐, 马来酸盐, 酒石酸盐, 柠檬酸盐, 琥珀酸盐, 丙二酸盐, 或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子 交换法来得到这些盐。 其他药学上可接受的盐包括己二酸盐, 藻酸 盐, 抗坏血酸盐, 天冬氨酸盐, 苯横酸盐, 苯曱酸盐, 重硫酸盐, 硼酸盐, 丁酸盐, 樟脑酸盐, 樟脑磺酸盐, 环戊基丙酸盐, 二葡萄 糖酸盐, 十二烷基硫酸盐, 乙磺酸盐, 曱酸盐, 反丁烯二酸盐, 葡 庚糖酸盐, 甘油磷酸盐, 葡萄糖酸盐, 半硫酸盐, 庚酸盐, 己酸盐, 氢碘酸盐, 2-羟基 -乙磺酸盐, 乳糖醛酸盐, 乳酸盐, 月桂酸盐, 月 桂基硫酸盐, 苹果酸盐, 丙二酸盐, 曱磺酸盐, 2-萘横酸盐, 烟酸 盐, 硝酸盐, 油酸盐, 棕榈酸盐, 朴酸盐, 果胶酸盐, 过^酸盐, 3-苯基丙酸盐, 苦味酸盐, 特戊酸盐, 丙酸盐, 硬脂酸盐, 硫氰酸 盐, 对曱苯横酸盐, 十一酸盐, 戊酸盐, 等等。 通过适当的碱得到 的盐包括碱金属, 碱土金属, 铵和 N+(C W 烷基) 4的盐。 本发明也拟 构思了任何所包含 N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或 溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。 碱金属或碱土金属盐包 括钠, 锂, 钾, 钙, 镁, 等等。 药学上可接受的盐进一步包括适当 的、 无毒的铵, 季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子, 如卤化物, 氢氧化物, 羧化物, 硫酸化物, 磷酸化物, 硝酸化物, C^ 8 磺酸化 物和芳香磺酸化物。

本发明的 "溶剂化物" 是指一个或多个溶剂分子与本发明的化 合物所形成的締合物。 形成溶剂化物的溶剂包括, 但并不限于, 水, 异丙醇, 乙醇, 曱醇, 二曱亚砜, 乙酸乙酯, 乙酸, 氨基乙醇。 术 语 "水合物" 是指溶剂分子是水所形成的締合物。

本发明化合物的药物组合物

本发明的药物组合物包括式 I所示结构化合物或式 I-a〜: I-j所示 结构的化合物, 本发明所列出的化合物, 或实施例 1〜7的化合物, 或其立体异构体、 几何异构体、 互变异构体、 外消旋体、 氮氧化物、 水合物、 溶剂化物、 代谢产物以及药学上可接受的盐或前药, 以及 药学上可以接受的载体、 赋形剂、 稀释剂、 辅剂、媒介物或其组合。 本发明的组合物中化合物的量能有效地可探测 地抑制生物标本或患 者体内的 ]依赖性葡萄糖转运蛋白 ( sodium-dependent glucose transporters, SGLTs ) ό 活' 1"生。

本发明的化合物存在自由形态, 或合适的、 作为药学上可接受 的衍生物。根据本发明, 药学上可接受的衍生物包括, 但并不限于, 药学上可接受的前药, 盐, 酯, 酯类的盐, 或能直接或间接地根据 患者的需要给药的其他任何加合物或衍生物, 本发明其他方面所描 述的化合物, 其代谢产物或他的残留物。

像本发明所描述的, 本发明药学上可接受的组合物进一步包含 药学上可接受的载体、 稀释剂辅剂、 或赋形剂, 这些像本发明所应 用的, 包括任何溶剂、稀释剂或其他液体赋形剂、 分散剂或悬浮剂、 表面活性剂、 等渗剂、 增稠剂、 乳化剂、 防腐剂、 固体粘合剂或润 滑剂等, 适合于特定的目标剂型。 如以下文献所描述的: In Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams& Wilkins, Philadelphia, and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York, 综合此处文献的内 容, 表明不同的载体可应用于药学上可接受的组合 物的制剂和它们 公知的制备方法。 除了任何常规的载体媒介与本发明的化合物不 相 容的范围, 例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上 可接受的 组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相 互作用, 它们的用途 也是本发明所考虑的范围。

可作为药学上可接受载体的物质包括, 但并不限于, 离子交换 剂, 铝, 硬脂酸铝, 卵磷脂, 血清蛋白, 如人血清蛋白, 緩冲物质 如磷酸盐, 甘氨酸, 山梨酸, 山梨酸钾, 饱和植物脂肪酸的部分甘 油酯混合物, 水, 盐或电解质, 如硫酸鱼精蛋白, 磷酸氢二钠, 磷 酸氢钾, 氯化钠, 锌盐, 胶体硅, 三硅酸镁, 聚乙烯吡咯烷酮, 聚 丙烯酸脂, 蜡, 聚乙烯 -聚氧丙烯-阻断聚合体, 羊毛脂, 糖, 如乳 糖, 葡萄糖和蔗糖; 淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉; 纤维素和它的衍 生物如羧曱基纤维素钠, 乙基纤维素和乙酸纤维素; 树胶粉; 麦芽; 明胶; 滑石粉; 辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物; 油如花生油, 棉子 油, 红花油, 麻油, 橄榄油, 玉米油和豆油; 二醇类化合物, 如丙 二醇和聚乙二醇; 酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯; 琼脂; 緩冲 剂如氢氧化镁和氢氧化铝; 海藻酸; 无热原的水; 等渗盐; 林格 (氏) 溶液; 乙醇, 磷酸緩冲溶液, 和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫 酸钠和硬脂酸镁, 着色剂, 译放剂, 包衣衣料, 甜味剂, 调味剂和 香料, 防腐剂和抗氧化剂。

本发明的化合物可以以仅有的药学试剂或结合 一个或多个其他 附加治疗 (药学的)剂来给药, 其中联合用药引起可接受的不良反 应, 这对于糖尿病、 糖尿病并发症以及其它相关疾病的治疗具有特 殊的意义, 所述的这些疾病包括, 但并不限于, I型糖尿病、 II型糖 尿病、 糖尿病性视网膜病、 糖尿病性神经病、 糖尿病性肾病、 胰岛 素抗性、 高血压、 高胰岛素血症、血液中脂肪酸或甘油水平的升 高、 高脂血症、 肥胖症、 高甘油三酯血症、 X综合症、 糖尿病并发症、 动脉粥样硬化、 高血压等。 本发明所使用的"附加治疗剂,,包括已知 的非 SGLT-2抑制剂的抗糖尿病药物、 抗高血糖药物、 抗肥胖症药 物、 抗高血压药物、 抗血小板药物、 抗动脉粥样硬化药物、 降脂药 物或者消炎剂, 或其组合。

其中, 本发明所述的非 SGLT-2抑制剂的抗糖尿病试剂包括, 但并不限于双胍类药物(例如苯乙双胍、 二曱双胍 (metformin) ),磺 酰脲类药物 (例如醋横环已脲、 氯横丙脲 (diabinese)、 格列本脲 (glibenclamide,优降糖)、 格列吡嗪(glipizide, 吡磺环已脲)、 格列 齐特 ( gliclazide, 达美康)、 格歹 'J美脲 (glimepiride)、 格列戊脲 (gliclazide), 格列喹酮 (glisolamide)、 妥拉磺脲基曱苯磺丁脲、 氯茴 苯酸 (meglitinide) )、 格列奈类药物(例如瑞格列奈及那格列奈)、 葡 糖苷酶抑制剂 (例如阿卡波糖 (acarbose)、 酯解素、 卡格列波糖 (camiglibose)、 乙格列酯 (emiglitate)、 米格列醇 (miglitol)、 伏格列波 糖 (voglibose)、 普那米星 (pradimicin)及沙玻制菌素 (salbostatin) )、 PPAR激动剂(例如巴拉列酮 (balaglitazone)、 环格列酮 (ciglitazone)、 达格歹' J酮(darglitazone)、 恩格歹 1 J酮(rosiglitazone)、 爱沙歹 1 J酮 (isaglitazone)、 口比格歹 1 J酮 (pioglitazone)、 罗格歹 1 J酮 (rosiglitazone)及曲 格列酮(troglitazone) )、 PPARa/γ 双激活剂 (例如 CLX-0940、 GW-1536 , GW-1929 , GW-2433、 KRP-297 , L-796449、 LR-90、 MK-0767及 SB-219994 )、 DPP-IV抑制剂 (西格列汀 (sitagliptin)、 维格歹 ij 汀(vidagliptin)、 阿格歹 'J 汀(alogliptin)及沙格歹 'J 汀 (saxagliptin) )、 胰高血糖素样肽 -1 ( GLP-1 ) 抑制剂 ( 乙先素 -3(exendin-3)与乙先素 -4(exendin-4) )、 蛋白质酪氨酸磷酸酶 -IB ( PTPIB )抑制剂(曲度奎明、 海提索、 萃取物及由 Zhang, S.等人, 现代药物发现, 12(9/10), 373-381(2007)所公开的化合物)、 胰岛素、 胰岛素拟似物、 肝糖磷酸化酶抑制剂、 VPAC2受体激动剂、 葡糖糖 酶活化剂、 糖原磷酸化酶抑制剂或者葡糖 -6-磷酸酶抑制剂; αΡ2抑 制剂、 乙酰基 -CoA羧化酶 -2(ACC-2抑制剂)、 磷酸二酯酶 (PDE)-IO 抑制剂、 二酰基甘油酰基转移酶 (DGAT)l或 2抑制剂、 葡萄糖转运 载体 4(GLUT4)调节剂及谷氨酰胺 -果糖 -6-磷酸酰胺转移酶 (GFAT) 抑制剂。

其中, 本发明所述的抗高血糖试剂包括, 但并不限于双胍类药 物(例如苯乙双胍、 二曱双胍 (metformin) ), 横酰脲类药物(例如醋 磺环已脲、 氯磺丙脲 (diabinese)、 格列本脲 (glibenclamide,优降糖)、 格列吡嗪( glipizide, 吡磺环已脲)、格列齐特( gliclazide, 达美康)、 格列美脲 (glimepiride)、格列戊脲 (gliclazide)、格列奎酮(glisolamide)、 妥拉磺脲基曱苯磺丁脲、氯茴苯酸 (meglitinide) )、格列奈类药物(例 如瑞格列奈及那格列奈)、 葡糖苷酶抑制剂 (例如阿卡波糖 (acarbose)、酯解素、卡格列波糖 (camiglibose)、 乙格列酯 (emiglitate)、 米格列醇 (miglitol)、 伏格歹 'J波糖 (voglibose)、 普那米星(pradimicin) 及沙玻制菌素(salbostatin) )、 PPAR 激动剂 (例如巴拉列酮 (balaglitazone)、 环格列酮 (ciglitazone)、 达格列酮 (darglitazone)、 恩 格歹 'J 酮 (rosiglitazone)、 爱沙歹 'J 酮 (isaglitazone) 、 ¾h格歹 'J 酮 (pioglitazone)、 罗格列酮 (rosiglitazone)及曲格列酮 (troglitazone) )、 PPARa/γ双激活剂(例如 CLX-0940、 GW-1536, GW-1929, GW-2433、 KRP-297, L-796449、 LR-90、 MK-0767及 SB-219994 )、 DPP-IV抑 制剂 (西格列汀(sitagliptin)、 维格列汀(vidagliptin)、 阿格列汀 (alogliptin)及沙格列汀 (saxagliptin) )、 胰高血糖素样肽 -1 ( GLP-1 ) 抑制剂(乙先素 -3(exendin-3)与乙先素 -4(exendin-4) )、蛋白质酪氨酸 磷酸酶 -IB ( PTP1B )抑制剂 (曲度奎明、海提索、萃取物及由 Zhang, S.等人, 现代药物发现, 12(9/10), 373-381(2007)所公开的化合物)、 胰岛素、胰岛素拟似物、肝糖磷酸化酶抑制剂 、 VPAC2受体激动剂、 葡糖糖酶活化剂、 糖原磷酸化酶抑制剂或者葡糖 -6-磷酸酶抑制剂; αΡ2 抑制剂、 乙酰基 -CoA羧化酶 -2(ACC-2 抑制剂)、 磷酸二酯酶 (PDE)-IO抑制剂、 二酰基甘油酰基转移酶 (DGAT)l或 2抑制剂、 葡 萄糖转运载体 4(GLUT4)调节剂及谷氨酰胺 -果糖 -6-磷酸酰胺转移酶 (GFAT)抑制剂。

其中, 本发明所述的降脂试剂包括, 但并不限于 MTP抑制剂、 HMG CoA还原酶抑制剂、 角鲨烯合成酶抑制剂、 纤维酸衍生物、 ACAT抑制剂、 脂加氧酶抑制剂、 胆固醇吸收抑制剂、 回肠钠离子 / 胆汁酸协同转运蛋白抑制剂、 LDL受体活性的向上调节物、 胆汁酸 螯合物或者烟酸以及其衍生物。 其中一些实施例是, 所述的降脂试 剂选自普伐他汀、 辛伐他汀、 阿伐他汀、 氟伐他汀、 西立伐他汀、 埃塔伐他汀或者罗素他汀。 其中, 所述的抗肥胖症试剂选自 CB-拮 抗剂 (例如利莫那班 (rimonabant)、 泰伦那班 (taranabant)、 速利那班 (surinabant), 奥特那班 (otenabant)、 SLV319与 AVE1625 )、 肠 -选择 性 MTP抑制剂 (例如得洛他派 (dirlotapide)、 米搓他派 (mitratapide) 及英普他派 (implitapide) )、 CCKa激动剂、 5HT2c激动剂(例如洛卡 色林 (lorcaserin) )、 MCR4 激动剂、 脂肪酶抑制剂 (例如替丽斯特 (Cetilistat) )、 PYY 3-36 , 类阿片拮抗剂 (例如纳曲酮 (naltrexone), 油 酰基-雌酮、 奥尼匹肽 (obinepitide) )、 普拉林肽 (pramlintide)、 提索吩 辛 (tesofensine)、 勒帕茄碱、 利拉葡肽 (liraglutide)、 溴麦角环肽、 奥 利司他(orlistat)、 依泽那太(exenatide)、 AOD-9604 及西布曲明 (sibutramide)。

其中,本发明所述的适当消炎剂包括生殖道 /尿道感染预防与治 疗药品, 例如酸果蔓 ( Vaccinium macrocarpon ) 与酸果蔓^汙生物 , 譬如酸果蔓汁液、 酸果蔓萃液或酸果蔓的黄酮醇类。 此外, 其他的 适当消炎剂还包括, 但并不限于阿司匹林、 非类固醇消炎药、 糖皮 质类固醇、 硫氮磺吡啶和环氧酶 II选择抑制剂等。

本发明的组合物可以是口服给药, 注射给药, 喷雾吸入法, 局 部给药, 经直肠给药, 经鼻给药, 含服给药, 阴道给药或通过植入 性药盒给药。 此处所使用的术语"经注射的"包括皮下的, 静脉的, 肌内的, 关节内的, 滑膜 (腔)内的, 胸骨内的, 膜内的, 眼内的, 肝内的, 病灶内的, 和颅内的注射或输注技术。 优选的组合物为口 服给药, 向腹膜内给药或静脉注射。 本发明的组合物无菌的注射方 式可以是水的或油脂性的悬浮液。 这些悬浮液可以根据公知技术采 用合适的分散剂、 湿润剂和悬浮剂按配方制造。 无菌注射剂可以是 无菌注射液或悬浮液,是注射无毒的可接受的 稀释剂或溶剂,如 1,3- 丁二醇溶液。 这些可接受的赋形剂和溶剂可以是水, 林格溶液和等 渗氯化钠溶液。 更进一步地, 无菌的非挥发性的油按照惯例可以作 为溶剂或悬浮介质。

以此为目的, 任何温和的非挥发性的油可以是合成的单或二 葡 基甘油二酯。 脂肪酸, 如油酸和它的甘油酯衍生物可用于血管注射 剂的制备, 作为天然的药学上可接受的油脂, 如橄榄油或蓖麻油, 特别是它们的聚氧乙烯衍生物。 这些油溶液或悬浮液可以包含长链 醇稀释剂或分散剂, 如羧曱基纤维素或相似分散剂, 一般用于药学 上可接受剂型的药物制剂包括乳化液和悬浮液 。 其他常用的表面活 性剂, 如吐温类, 司盘类和其他乳化剂或生物药效率的强化剂, 一 般用于药学上可接受的固体, 液体, 或其他剂型, 并可以应用于目 标药物制剂的制备。 本发明化合物和药物组合物的用途

本发明的化合物或药物组合物中化合物的量可 以有效地可探测 地抑制钠依赖性葡萄糖转运蛋白 ( sodium-dependent glucose transporters, SGLTs ) 的活性, 尤其是 SGLT-2的活性。 SGLT-2负责 重吸收来自肾脏的肾小球滤液中的 D-葡萄糖,抑制葡萄糖在血管中 的重吸收有利于降低血糖浓度。 因此, 本发明的化合物将应用于糖 尿病和相关疾病的预防、 治疗或者改善这些疾病的症状。

本发明的化合物将应用于, 但绝不限于, 使用本发明的化合物 或药物组合物的有效量对患者给药来预防或治 疗患者糖尿病和相关 疾病, 或者减轻糖尿病和相关疾病症状, 或者延緩糖尿病和相关疾 病的发展或发作或用于增加高密度脂蛋白的水 平。这样的疾病包括, 但并不限于糖尿病, 尤其是 II型糖尿病, 以及糖尿病性视网膜病、 糖尿病性神经病、 糖尿病性肾病、 胰岛素抗性、 高血压、 高胰岛素 血症、 血液中脂肪酸或甘油水平的升高、 高脂血症、 肥胖症、 高甘 油三酯血症、 X综合症、 糖尿病并发症、 动脉粥样硬化、 高血压。

此外, 本发明化合物或药物组合物还适于预防和治疗 糖尿病性 后期损伤, 例如肾病、 视网膜病、 神经病、 以及心肌梗塞、 外周动 脉闭合疾病、 血栓形成、 动脉硬化、 炎症、 免疫疾病、 自身免疫性 疾病如 AIDS、 哮喘、 骨质疏松症、 癌症、 牛皮癣、 阿尔茨海默氏 症、 精神分裂症和感染性疾病。

本发明的化合物除了对人类治疗有益以外, 还可应用于兽医治 疗宠物、 引进品种的动物和农场的动物, 包括哺乳动物, 啮齿类动 物等等。 另外一些动物的实例包括马、 狗和猫。 在此, 本发明的化 合物包括其药学上可接受的衍生物。

本发明的化合物或药学上可接受的组合物的" 效量"、 "有效治 疗量"或"有效剂量"是指处理或减轻一个或多个 本发明所提到病症 的严重度的有效量。 根据本发明的方法, 化合物和组合物可以是任 何给药量和任何给药途径来有效地用于处理或 减轻疾病的严重程 度。 必需的准确的量将根据患者的情况而改变, 这取决于种族, 年 龄, 患者的一般条件, 感染的严重程度, 特殊的因素, 给药方式等。 化合物或组合物可以和一个或多个其他治疗剂 联合给药, 如本发明 所讨论的。 本发明化合物的合成方法

为了完成本发明的目的, 本发明采用如下技术方案:

本发明提供的如 I-c所示结构化合物的制备方法, 包括以下步 骤:

式 π

(a)式 II 所示结构化合物在碱性条件下, 与二! ¾化物 X-CH 2 -W-CH 2 -X反应得到式 III所示结构化合物; 和

(b)式 III所示结构化合物在钯 /碳催化下使用氢气氢化,脱去 P M 保护基团, 得到式 I-C所示结构化合物; 其中, X为卤素;

Ar为 、、人 ^ ; P 1 , P 2 、 P 3 独立为 Bn、 Ac、 TBS或者 TMS; W、 R R 2 、 R 3 和 R 4 的定义如本发明所述。

具体实施方式 下面结合实施例, 进一步阐述本发明:

实施例化合物的结构是通过核磁共振 (^H-NMR、 13 C-NMR)来确 定的。 ifi-NMR 13 C-NMR位移 (δ)以百万分之一 (ppm)的单位给出。 ifi-NMR 13 C-NMR的测定是用 Bruker Ultrashield - 400核磁仪, 测 定溶剂为氘代氯仿 (CDC1 3 )或者氘代 DMSO -^。

MS的测定用 Agilen-6120 Quadrupole LC/MS质谱仪; 激酶 IC 5 。值的测定用 NovoStar酶标仪 (德国 BMG公司)。

薄层层析硅胶板使用烟台黄海 HSGF 254 硅胶板。 柱层析一般使用青岛海洋化工 300目 ~ 400目硅胶为载体。 本发明的起始原料是已知的, 并且可以在市场上购买到得, 购 买自上海韶远公司 (Shanghai Accela Company) , 安耐吉公司 (Energy Company)、 百灵威公司(J&K)、 成都艾尔泰公司(Chengdu Aiertai Company), 天津阿法埃莎公司(Alfa Company)等公司, 或者可以采 用或者按照本领域已知的方法来合成。

实施例中无特殊说明, 反应均在氮气氛下进行;

氮气氛是指反应瓶连接一个约 1L容积的氮气气球; 氢气氛是 指反应瓶连接一个约 1L容积的氢气气球;

实施例中无特殊说明, 溶液是指水溶液;

实施例中无特殊说明, 反应温度为室温;

实施例中无特殊说明, 室温为 20°C〜30°C。

实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法 (TLC), 反应所使 用的展开剂的体系有: 二氯曱烷和曱醇体系, 二氯曱烷和乙酸乙酯 体系, 石油醚和乙酸乙酯体系, 溶剂的体积比根据化合物的极性不 同而进行调节。

柱层析的洗脱剂的体系包括: A: 石油醚和乙酸乙酯体系, B: 二氯曱烷和乙酸乙酯体系, C: 二氯曱烷和曱醇体系。 溶剂的体积 比根据化合物的极性不同而进行调节, 也可以加入少量的氨水和醋 酸等进行调节。

HPLC是指高效液相色谱;

HPLC的测定使用安捷伦 1200高压液相色谱仪 (Zorbax Eclipse Plus CI 8 150x4.6 mm色语柱);

HPLC测试条件: 运行时间: 30 min 柱温: 35。C PDA: 210 nm, 254 nm

流动相: A相: H 2 0 B相: 乙腈 流速: l.O mL/min 实施例 1: ( 2 S,3R,4R,5S)- 2 _[ 4 -氯 -3-[( 4 _乙氧基苯基)曱基】苯 基】_10- (羟曱基) -1,8,12-三氧螺 [5.7】十三烷 -3,4,5-三醇的制备 (2S,3R,4R,5S)-2-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基)曱基]苯基] -10- (羟曱 基) -1,8,12-三氧螺 [5.7]十三烷 -3,4,5-三醇即为式 I-d所示结构的化合 物,

其制备流程如下式所示: oi

式 V I 式'

-、 * " ¾H 步骤 1) (4aR,6S,7R,8R,8aS)-6-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基)曱基]苯 基] -2苯基 -4,4a,6,7,8,8a-六氢吡喃并 [3,2-d] [ 1 ,3]二噁英 -7,8-二醇的制 备

式 V

将 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基)曱基]苯曱] -6- (羟 曱基)四氢吡喃 -3,4,5-三醇 (式 IV所示结构化合物 ) (5.02 g, 12.2 mmol, 天津药物研究院)、一水合对曱苯横酸(0.91 g, 5.02 mmol, 广 州华大化学试剂有限公司) 溶解于乙腈 (50 mL) 中, 加入苯曱醛二 曱基缩醛(5.60 g, 12.7 mmol, 阿拉丁) 的乙腈溶液(40 mL) , 在室 温下搅拌反应 20分钟, 然后加入 20 mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反 应, 加入二氯曱烷(50 mLx 2 ) 萃取, 合并得到的有机层用无水硫酸 钠干燥, 过滤并浓缩。 将得到的残余物用石油醚 (20 mL) 重结晶, 得到白色固体状的具有式 V所示结构的化合物 (6.02 g, 99.0 %)。

MS m/z (ESI): 497.1 [M+H] +

lR NMR(400MHz, CDC1 3 ) 5(ppm): 7.52 (m, 2H), 7.40 (m, 4H), 7.22 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 6.83 (m, 2H), 5.57 (s, IH), 4.35 (m, IH), 4.24 (d, IH), 4.08 (d, IH), 4.02 (m, 3H), 3.90 (t, IH), 3.78 (t, IH), 3.65 (m, 3H), 2.80 (s,lH), 2.20 (s, IH), 1.40 (t, 3H).

步骤 2) (4aR,6S,7S,8R,8aR)-7,8-二苄氧基 -6-[4-氯 -3-[(4-乙氧基 苯基)曱基]苯基] -2-苯基 -4,4a,6,7,8,8a-六氢吡喃 [3,2-d] [l ,3]二噁英的 制备

式 VI

在 0。C , 往搅拌着的 (4aR,6S,7R,8R,8aS)-6-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯 基)曱基]苯基] -2 苯基 -4, 4a,6,7,8,8a-六氢吡喃并 [3,2-d][ l ,3]二噁英 —7,8-二醇 (式 V所示结构化合物)(2.1 g, 4.23 mmol) 四氢呋喃 (20 mL) 中, 分批加入 60%氢化钠 (677 mg, 16.9 mmol)。得到的混合物 在室温下搅拌反应 1小时,然后依次加入溴化苄 ( 2 .9 g, 16.94 mmol) 和四丁基破化铵 (0.23 mg, 0.63 mmol) , 然后升温至 40。C , 并在该 温度下搅拌反应 2小时, 加入 5 mL饱和氯化铵水溶液)淬灭反应, 用乙酸乙酯 (20 mL) 萃取。有机层用无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩 。 向得到的黄色固体中, 加入石油醚 (50 mL) , 超声使固体分散, 过 滤, 干燥, 得到白色固体状具有式 VI所示结构的化合物 (2.11 g, 73.7 %)。

MS m/z (ESI): 678.2[M+H] +

lR NMR (400MHz, CDC1 3 ) 5(ppm): 7.52 (m, 2H), 7.37 (m, 6H), 7.28 (m, 3H), 7.21 (m, 5H), 7.02 (d, 2H), 6.88 (m, 2H), 6.75 (m, 2H), 5.62 (s, 1H), 4.97 (d, 1H), 4.79 (d, 1H), 4.48 (d, 1H), 4.35 (dd, 1H), 4.26 (d, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.97 (m, 5H), 3.78 (m, 2H), 3.56 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 1.39 (t, 3H).

步骤 3) [(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[(4-乙氧基 苯基)曱基]苯基]四氢吡喃 -2-基 的制备

式 VII

在 0。C下, 往 (4aR,6S,7S,8R,8aR)-7,8-二苄氧基 -6-[4-氯 -3-[(4- 乙氧基苯基)曱基]苯基] -2-苯基 -4,4a,6,7,8,8a-六氢吡喃 [3,2-d][l ,3]二 噁英(式 VI所示结构化合物)(13.5 g, 20.0 mmol) 的曱苯(20 mL) 溶液中加入二异丁基氢化铝的曱苯溶液(100 mL , 1 M, 南京化学 试剂有限公司)。 将混合物在室温下搅拌反应 5小时, 冷却到 0。C , 用 10 mL饱和氯化铵水溶液)淬灭反应,用乙酸乙酯 (30 mL) 萃取。 有机相用水(10 mL) 和饱和氯化钠溶液(10 mL) 洗涤, 用无水硫 酸钠干燥, 过滤。 将滤液浓缩, 得到白色固体状的具有式 VII所示 接哦股的化合物 (12.2 g, 90.1 %)。 MS: m/z (ESI): 701.2 [M+Na]

lR NMR (400MHz, CDC1 3 ) 5(ppm): 7.31 (m, 11H), 7.20 (m, 5H), 7.03 (m, 2H), 6.87 (m, 2H), 6.75 (m, 2H), 4.90 (m, 3H), 4.67 (m, IH), 4.38(d, IH), 4.18 (d, IH), 4.05 (m, IH), 3.97 (m, 3H), 3.84 (m, IH), 3.81 (m, IH), 3.77 (m, IH), 3.67 (m, IH), 3.65 (m, IH), 3.48 (m, 2H), 1.38 (t, 3H).

步骤 4) (2S,3 S,4R,5S,6S)-3,4,5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯 基)曱基]苯基]四氢吡喃 -2- 醛的制备

式 VIII

在 0。C下, 往 [(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[(4- 乙氧基苯基)曱基]苯基]四氢吡喃 -2-基]曱醇(式 VII 所示结构化合 物 ) (12.2 g, 18.0 mmol) 的二氯曱烷 (50 mL) 中分批加入戴斯-马 丁氧化试剂 (15.2 g, 35.2 mmol, 北京奥凯德生物医药科技有限公 司), 然后自然恢复至室温, 在室温下搅拌反应 1小时。 加入 30 mL 饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应, 用乙酸乙酯 (30 mL) 萃取。有机相 用无水石 S史钠干燥, 过滤并浓缩。 将得到的残余物用柱层析 [石油 酸 /乙酸乙酯 (v/v) = 3/1] 纯化, 得到白色固体状的具有式 VIII所示 结构的化合物 (12.2 g, 100 %)„

! H NMR (400MHz, DMSO- ) 5(ppm): 9.62 (d, IH), 7.45(d, IH), 7.29 (m, 12H), 7.20 (m, 3H), 7.04 (m, 2H), 6.85 (m, 2H), 6.74 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.75 (d, IH ), 4.65 (d, IH), 4.39 (dd, 2H), 4.13 (m, IH), 3.99 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 3.84 (m, 3H), 3.58 (m, lH), 1.28 (t, 3H). 步骤 5) [(3S,4R,5S,6S)-3,4,5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基) 曱基]苯基] -2- (羟曱基)四氢吡喃 -2-基]曱醇的制备

式 IX

往 (2S,3 S,4R,5S,6S)-3,4,5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基) 曱基]苯基]四氢吡喃 -2-曱醛(式 VIII所示结构化合物 ) (1.21 g, 1.81 mmol) 的异丙醇 (8 mL) 溶液中加入 37 %曱醛水溶液 (2.88 g, 35.5 mmol) 和氢氧化钠 (114 mg, 2.84 mmol)。 所得的混合物在室温下搅 拌反应 24小时, 然后加入 8 mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应, 减 压浓缩除去异丙醇。 得到的残余物用水(20 mL)稀释, 用乙酸乙酯

(20 mL) 萃取。 有机相用无水硫酸钠干燥, 过滤并浓缩。 将得到的 粗品用柱层析 [石油酸 /乙酸乙酯 (v/v) = 3/l] 纯化,得到白色固体的 具有式 IX所示结构的化合物 (200 mg, 16.2 %)。

lR NMR (400 MHz, CDC1 3 ) 5(ppm): 7.40-7.27 (m, 11H), 7.21 -7.14 (m, 5H), 7.03 (m, 2H), 6.88 (m, 2H), 6.77 (m, 2H), 4.92 (d, 2H), 4.85 (d, IH), 4.70 (d, IH), 4.46 (d, IH), 4.36 (d, IH), 4.03 (m, 2H) 3.98 (m, 6H), 3.84 (m, IH), 3.77 (m, IH), 3.52 (m, IH), 3.44 (t, IH), 1.38 (t, 3H).

步骤 6) (1 S,2R,3S,4S)-1 ,2,3-三苄氧基 -4-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基) 曱基]苯基] - 10-曱烯 -5,8, 12-三氧螺 [5.7]十三烷的制备

式 X

在 50。C下, 往氢化钠 (193 mg, 8.05 mmol) 和四丁基破化铵 (119 mg, 0.32 mmol)的四氢呋喃 (10 mL) 溶液中力口入 [(3 S,4R,5S,6S)-3,4,5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基)曱基]苯 基] -2- (羟曱基)四氢吡喃 -2-基]曱醇(式 IX所示结构化合物)(1.14 g, 1.61 mmol) 和 3-氯 -2-氯曱基丙烯 (201 mg, 1.61 mmol, 南京康满林 化工实业有限公司) 的 Ν,Ν-二曱基曱酰胺 (35 mL) 溶液, 2小时内 滴加完毕。 所得的反应液在 50。C下反应 1 小时, 冷却到室温, 加 入 8 mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应, 加入水( 30 mL )稀释, 用乙 酸乙酯 ( 4 0 mL x 3) 萃取。 有机相用饱和氯化钠水溶液 (15 mL) 洗 涤, 用无水硫酸钠干燥, 过滤并浓缩。 将得到的粗品用硅胶柱层析 [石油酸 /乙酸乙酯 (v/v) = 8/l] 纯化, 得到黄色油状的具有式 X所示 结构的化合物 (350 mg, 29.0 %)„

lR NMR (400 MHz, CDC1 3 ) 5(ppm): 7.34 (m, 11H), 7.21 (m, 5H), 7.03 (d, 2H), 6.90 (m, 2H), 6.76 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.80 (m, 4H), 4.45 (d, IH), 4.37 (d, IH), 4.25 (d, IH), 4.18 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 4.00 (m, 4H), 3.86 (m, 4H), 3.67 (d, IH), 3.47 (d, IH), 3.34 (t, IH), 1.37 (t, 3H).

步骤 7) [(1 S,2R,3S,4S)-1 ,2,3-三苄氧基 -4-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基) 曱基]苯基] -5,8,12- 的制备

式 XI

在 -10。C 下, 往 (1 S,2R,3S,4S)-1 ,2,3-三苄氧基 -4-[4-氯 -3-[(4-乙 氧基苯基)曱基]苯基] - 10-曱婦基 -5,8, 1 2 -三氧螺 [5.7] 十三烷(式 X所 示结构化合物)(300 mg, 0.40 mmol) 的四氢呋喃 (10 mL) 中加入硼 烷二曱石克醚(60 mg, 0.79 mmol)。 恢复到室温, 搅拌反应 2小时。 冷却至 0°C, 加入氢氧化钠 (95 mg , 2.40 mmol) 水溶液(0.2 mL) , 搅拌反应 10分钟后,再加入 30%双氧水 (0.24 mL, 2.40 mmol, 广东 光华科技股份有限公司)。 反应物回流反应 30分钟, 冷却至室温, 加入水(5 mL) , 用乙酸乙酯 ( 2 0 mL) 萃取。 有机相用饱和氯化钠 溶液(20 mL) 洗涤, 无水硫酸钠干燥, 过滤并浓缩。 将得到的粗品 用硅胶柱层析 [石油酸 /乙酸乙酯 (v/v) = 3/l] 纯化,得到白色油状的 具有式 XI所示结构化合物 ) (200 mg, 65.1 %)。

lR NMR (400 MHz, CDC1 3 ) 5(ppm): 7.34 (m, 10H), 7.18 (m, 6H), 7.03 (d, 2H), 6.91 (m, 2H), 6.75 (m, 2H), 4.85 (m, 2H), 4.80 (d, IH), 4.65 (dd, IH), 4.44 (m, IH), 4.35 (m, IH), 4.25 (m, IH), 4.05 (m, IH), 3.96 (m, 4H), 3.86 (m, 5H), 3.73 (m, IH), 3.61 (m, 2H), 3.51 (m, IH), 3.37 (m, 3H), 2.04 (m, 2H), 1.38 (t, 3H). 步骤 8) (2S,3R,4R,5S)-2-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基)曱基]苯 基] -10- (羟曱基) - 1 ,8, 三醇

式 I-b 往 [(1 S,2R,3S,4S)- 1 ,2,3-三苄氧基 -4-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基)曱 基]苯基] -5,8,12-三氧螺 [5.7]十三烷 -10-基]曱醇(式 XI所示结构化合 物 ) (0.20 g, 0.26 mmol) 的四氢呋喃 /曱醇 (v/v=l/4, 10 mL) 溶液加 入邻二氯苯 (0.4 mg, 0.0026 mmol, 阿拉丁), 10 %钯 /碳 (26 mg, 0.022 mmol, 陕西开达化工有限责任公司), 反应物在室温下氢化反 应 6小时, 过滤并浓缩。 将得到的残余物用硅胶柱层析 [二氯曱烷 / 曱醇 (v/v) = 9/l] 纯化, 得到白色固体状的具有式 I-d所示结构的化 合物 (0.10 g, 76.0 %, HPLC: 83.62 % )。

MS m/z (ESI): 553 [M+ HCOO]"

! H NMR (400 MHz, CDC1 3 ) 5(ppm): 7.31 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.09(m, 2H), 6.82 (m, 2H), 4.11 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.94 (m, 6H), 3.80 (m, 2H), 3.54 (m, 5H), 3.34 (m, 1H), 1.35 (t, 3H). 实施例 2 : (lS,2R,3R,4S)-4-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基)曱基】苯 基】 -10- (羟曱基) -5,8,12-三氧螺环 [5.7】十三烷 -1,2,3,10-四醇的制备

(l S,2R,3R,4S)-4-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基)曱基]苯基] - 10- (羟曱 基) -5,8,12-三氧螺环 [5.7]十三烷 - 1 ,2,3, 10-四醇即为式 I-e所示结构的 化合物,

式 I-e

其制备流程如下式所示: 式 n

式: I e

步骤 1) (1 S,2R,3S,4S)-1,2,3-三苄氧基 4- [4-氯 -3 -[(4-乙氧基苯基) 曱基]苯基] -10- (羟 -5,8,12-三氧螺环 [5.7]十三烷 -10-醇的制备

式 XII

往(1 S, 2 R, 3 S, 4 S)-1 , 2 , 3 -三苄氧基 - 4 -[ 4 -氯 - 3 -[( 4 -乙氧基苯基)曱基] 苯基] -10-曱婦基 -5,8,12-三氧螺 [5.7]十三烷(式 X所示结构化合物) (1.02 g, 1.32 mmol,见实施例 1步骤 6)) 的二氯曱烷 (16 mL) 溶液 中加入 N-曱基 -N-氧化吗啉(0.185 g, 1.58 mmol) 和四氧化锇 (3 mg, 0.013 mmol, 上海凌凯化工科技有限公司), 得到的混合溶液在室温 下搅拌反应 2小时, 加入 5 mL饱和亚疏酸氢钠溶液淬灭反应, 用 二氯曱烷萃取(5 mL X 2) ,合并有机相并用饱和氯化钠溶液(5 mL x 2) 洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩。将残余 物用硅胶柱层析 [石 油酸 /乙酸乙酯 (v/v) = 1/3] 纯化,得到浅黄色油状的具有式 XII所示 接哦股的化合物 (0.98 g, 94.2 %)。

MS m/z (ESI): 795.3 [M+H] +

lR NMR (400 MHz, CDC1 3 ) 5(ppm): 7.35 (m, 10H), 7.24(m, 6H), 7.05 (m, 2H), 6.92(m, 2H), 6.77 (m, 2H), 4.94 (m, IH), 4.85 (m, IH), 4.65 (m, IH), 4.40 (m, 3H), 3.99(m, 4H), 3.86 (m, 4H), 3.72 (m, IH), 3.67 (m, IH), 3.55 (m, 3H), 3.41 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.10 (m, IH), 1.40 (t, 3H).

步骤 2) (l S,2R,3R,4S)-4-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基)曱基]苯 基] -10- (羟曱基) -5,8 -三氧螺环 [5.7]十三烷 - 1 ,2,3, 10-四醇的制备

式 I-e

往(1 S,2R,3S,4S)-1 ,2,3-三苄氧基 4-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基)曱基] 苯基] - 10- (羟曱基) -5,8, 12-三氧螺环 [5.7]十三烷 -10-醇(式 XII所示结 构化合物)(100 mg, 0.126 mmol) 的曱醇 /四氢呋喃 (v/v = 4/1 , 5 mL) 溶液中加入邻二氯苯(93 mg, 0.630 mmol) 和 10%钯 /碳 (13 mg, 0.011 mmol, 陕西开达化学试剂有限公司)。 反应物在室温下氢化反 应 2.5小时, 过滤。 滤饼用曱醇洗涤(1 mL X 3)。 滤液在真空下浓 缩, 得到的残余物用硅胶柱层析 [二氯曱烷 /曱醇 (v/v)=12/l] 纯化, 得到白色固体状的具有式 I-e 所示结构的化合物 (56 mg, 84.8 %, HPLC: 99.84 %)。

MS m/z (ESI): 525.2 [M+H] +

lR NMR (400 MHz, OMSO-d 6 ) 5(ppm): 7.35 (m, 1H), 7.29(m, 2H), 7.09 (m, 2H), 6.83(m, 2H), 5.20 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.35 (d, 1H), 4.24 (m, 2H), 4.09 (s, 1H), 3.97 (m, 4H), 3.83 (d, 1H), 3.69 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.43 (m, 4H), 3.20 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 1.29 (t, 3H). 实施例 3 : (lS,2R,3R,4S)-4-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基)曱基】苯 基】 -1,2,3-三羟基 -5,8,12-三氧螺环 [5.7】十三烷 -10-酮

(l S, 2 R, 3 R, 4 S)- 4 -[ 4 -氯 - 3 -[( 4 -乙氧基苯基)曱基]苯基] -I , 2 , 3 -三羟 基 -5,8, 12-三氧螺环 [5.7]十三烷 -10-酮即式 I-f所示结构的化合物,

式 ί—

步骤 1) (1S,2R,3S,4S)-1,2,3-三苄氧基 -4-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基) 曱基]苯基] -5,8,12-三 螺环 [5.7]十三烷 -10-酮的制备

式 XIII

往(1S,2R,3S,4S)-1,2,3-三苄氧基 4-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基)曱基] 苯基] -10- (羟曱基) -5,8,12-三氧螺环 [5.7]十三烷 -10-醇(式 XII所示结 构化合物 ) (1.36 g, 1.71 mmol,见实施例 2步骤 1)) 的 1,4-二氧六环 /水(v/v=3/l, 15 mL) 溶液中加入高碘酸钠 (0.44 g, 2.1 mmol,泰坦 化学有限公司)。室温下搅拌反应 1.5小时后,冷却到 0。C,用 20 mL 饱和亚硫酸氢钠溶液淬灭反应, 用乙酸乙酯萃取(20 mL), 合并有 机相并用饱和氯化钠溶液 (20 mL) 洗涤, 无水石 史钠干燥, 过滤并 浓缩。 将得到的残余物用硅胶柱层析 [二氯曱烷 /曱醇 (v/v)=l:5] 纯 化,得到黄色油状的具有式 XIII所示结构的化合物( 1.14 g, 87.7 %)。 Ή NMR (400 MHz, CDC1 3 ) 5(ppm): 7.30 (m, 10H), 7.2 l(m, 6H), 7.02 (m, 2H), 6.89 (m, 2H), 6.75 (m, 2H), 4.88 (d, 2H), 4.79 (d, IH), 4.60 (d, IH), 4.46 (m, 2H), 4.33 (d, IH), 4.21 (m, 2H), 4.01 (m, 9H), 3.82 (d, IH), 3.58 (d, IH), 3.35 (m, 2H), 1.38 (t, 3H).

步骤 2) (lS,2R,3R,4S)-4-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基)曱基]苯 基] -1,2,3-三羟基 -5,8 12-三氧螺环 [5.7]十三烷 -10-酮的制备

式 I-f

往(1 S, 2 R, 3 S, 4 S)-1, 2 , 3 -三苄氧基 - 4 -[ 4 -氯 - 3 -[( 4 -乙氧基苯基)曱基] 苯基] -5,8,12-三氧螺环 [5.7]十三烷 -10-酮 (式 XIII所示结构化合物) (0.15 g, 0.21 mmol) 的曱醇 /四氢呋喃 (v/v=l/4, 5 mL) 溶液中加入 邻二氯苯 (0.15 mg, 1.02 mmol) 和 10%钯 /碳 (21 mg, 0.018 mmol, 陕西开达化学试剂有限公司)。 室温下氢化反应 4小时后, 过滤, 滤 饼用曱醇洗涤(1 mL x 3)。 滤液在真空下浓缩, 得到的残余物用硅 胶柱层析 [曱醇 /二氯曱烷 (v/v)= 10/1] 纯化,得到白色固体状的标题 化合物 3 (54 mg, 54.9 %, HPLC: 97.70 %)。

MS m/z (ESI): 537.2 [M+HCOO]"

lR NMR (400 MHz, CDC1 3 ) 5(ppm): 7.34 (m, IH), 7.15 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 6.81 (m, 2H), 4.33 (d, IH), 4.26 (d, IH), 4.23 (m, IH), 4.12 (m, 4H), 4.00 (m, 5H), 3.74 (m, 2H), 3.43 (d, IH), 3.33 (t, IH), 1.38 (t,3H). 实施例 4 (2S,3R,4R,5S)-2-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基)曱基】苯 基】 -1,8,12-三氧螺环 [5.7】十三烷 -3,4,5,10-四醇

(2S,3R,4R,5S)-2-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基)曱基]苯基] -1,8,12-三 氧螺环 [5.7]十三烷 -3,4,5,10-四醇即式 I-g所示结构的化合物,

式 i-g

其制备流程如下式所示:

式 11

步骤 1) (1S,2R,3S,4S)-1,2,3-三苄氧基 -4-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基) 曱基]苯基] -5,8,12-三 [5.7]十三烷 -10-醇的制备

式 XIV

在 0。C下, 往 (1S,2R,3S,4S)-1,2,3-三苄氧基 -4-[4-氯 -3-[(4-乙氧 基苯基)曱基]苯基] -5,8,12-三氧螺环 [5.7]十三烷 -10-酮 (式 XIII所示 结构化合物)(0.38 g, 0.50 mmol, 见实施例 3步骤 1)) 的曱醇 /四氢 呋喃 (,ν/ν = 4/1, 5 mL) 溶液中加入硼氢化钠 (0.04 g, 0.10 mmol), 在室温下搅拌反应 30分钟, 然后恢复到室温, 继续搅拌 3小时。 用 5 mL饱和氯化铵水溶液 淬灭反应, 然后减压浓缩除去曱醇和四氢 呋喃。 得到的残余物用乙酸乙酯 (10 mL x 2) 萃取。 有机相用无水 硫酸钠干燥, 过滤, 浓缩, 得到黄色油状的式 XIV所示结构化合物 (0.32 g, 100 %, HPLC: 100 %)。 粗产物直接用于下一步。

步骤 2) (2S,3R,4R,5S)-2-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基)曱基]苯 基] -1,8,12-三氧螺环 5.7]十三烷 -3,4,5,10-四醇的甄别

式 I-g

往(1S, 2 R, 3 S, 4 S)-1, 2 , 3 -三苄氧基 - 4 -[ 4 -氯 - 3 -[( 4 -乙氧基苯基)曱基] 苯基] -5,8,12-三氧螺环 [5.7]十三烷 -10-醇(式 XIV所示结构化合物) (0.38 g, 0.50 mmol) 的曱醇 /四氢呋喃 (v/v = 4/1, 10 mL) 溶液中加 入邻二氯苯(0.37 g, 2.50 mmol) 和 10%钯/碳 (53 mg, 0.045 mmol, 陕西开达化学试剂有限公司)。 室温下氢化反应 4小时, 过滤, 滤饼 用曱醇洗涤(1 mL x 3)。 滤液在真空下浓缩, 得到的残余物用硅胶 柱层析 [曱醇 /二氯曱烷 (v/v) = 5/1] 纯化, 得到白色固体状的式 I-g 所示结构化合物 (0.21 g, 83.1 %, HPLC: 98.31 %)。

MS m/z (ESI): 495.1 [M+H] +

IH NMR (400 MHz, CDC1 3 ) 5(ppm): 7.35 (m, IH), 7.20 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 6.80 (m, 2H), 4.31 (m, IH), 4.25 (d, IH), 4.10-3.85 (m, 6H), 3.80-3.5 (m, 7H), 3.20 (d, 2H), 1.38 (t, 3H). 实施例 5: (2S,3R,4R,5S)-2- [4-氯 -3-[(4-乙 HJ^苯基)曱基】苯基】 -10- 曱基 -1,8,12-三氧螺环 [5.7】十三烷 -3,4,5-三醇

(2S,3R,4R,5S)-2- [4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基)曱基]苯基] -10-曱基 -1,8,12-三氧螺环 [5.7十三烷 -3,4,5-三醇即式 I-h所示结构化合物,

式 I-h

其制备流程如下式所示: 往(1 S, 2 R, 3 S, 4 S)-1 , 2 , 3 -三苄氧基 - 4 -[ 4 -氯 - 3 -[( 4 -乙氧基苯基)曱基] 苯基] -10-曱婦基 -5,8,12-三氧螺 [5.7]十三烷(式 X所示结构化合物) (1.02 g, 1.32 mmol, 见实施例 1步骤 6)) 的曱醇 /四氢呋喃 ( v/v=4/l, 15 mL) 溶液中加入邻二氯苯(0.2 mg, 0.0013 mmol) 和 10%钯/碳 (14mg, 0.011 mmol, 陕西开达化学试剂有限公司)。 反应物在室温下 氢化反应 4小时, 过滤, 滤饼用曱醇洗涤(1 mL X 3)。 滤液在真空 下浓缩,得到的残余物用硅胶柱层析纯化 (100%乙酸乙酯),得到白 色固体状的具有式 I-h所示结构的化合物 (0.434 g, 67.1 %, HPLC: 84.80 %)。

MS m/z (ESI): 510.3 [M+H 3 0] +

lR NMR (400 MHz, CDC1 3 ) 5(ppm): 7.39 (m, IH), 7.29 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 6.81 (m, 2H), 4.41 (m, IH), 4.38 (m, IH), 4.11 (m, IH), 4.00 (m, 3H), 3.95 (m, IH), 3.80 (m, 3H), 3.65 (m,3H), 3.46 (m, IH), 3.26 (m, 2H), 1.85 (m, IH), 1.33 (t, 3H), 0.89 (m, 3H). 实施例 6: (18,211,311,48)-10-氨基-4-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯 )曱基】 苯基】 -5,8,12-三氧螺环 [5.7】十三烷 -1,2,3-三醇

(1 S,2R,3R,4S)-10-氨基 -4-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基)曱基]苯 基] -5,8,12-三氧螺环 [5.7]十三烷 -1,2,3-三醇即为具有式 I-i 所示结构 的化合物,

式 I-i

其制备流程如下式所示:

式 ί . ί 步骤 1) (1S,2R,3S,4S)-1,2,3-三苄氧基 -4-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基) 曱基]苯基] -5,8,12-三 [5.7]十三烷 -10-氨基的制备

式 XV

往(1S, 2 R, 3 S, 4 S)-1, 2 , 3 -三苄氧基 - 4 -[ 4 -氯 - 3 -[( 4 -乙氧基苯基)曱基] 苯基] -5,8,12-三氧螺环 [5.7]十三烷 -10-酮 (式 XII所示结构化合物) (0.10 g, 0.13 mmol, 见实施例 2步骤 1)) 的 1,2-二氯乙烷 (5 mL) 中 加入醋酸铵 (0.05 g, 0.65 mmol), 三乙酰氧基硼氢化钠 (0.15 g, 0.71 mmol) 和乙酸(0.025 mg, 0.43 mmol)。 得到的混合物在室温下搅拌 反应 24小时, 然后加入 5 mL饱和碳酸氢钠溶液, 用二氯曱烷萃取 (5 mL x 2) , 有机相用无水硫酸钠干燥。 过滤, 滤液在真空下浓缩, 得到的残余物用硅胶柱层析 [乙酸乙酯 /石油醚 (v/v) = 2/7] 纯化,得 到无色油状的具有式 XV所示结构的化合物 (0.034 g, 34.0 %)。

MS m/z (ESI): 787.6 [M+Na] +

lR NMR (400 MHz, CDC1 3 ) 5(ppm): 7.35 (m, 4H), 7.31 (m, 4H), 7.24 (m, 5H), 7.20 (m, 3H), 7.02 (m, 2H), 6.89 (m, 2H), 6.74 (m, 2H), 4.88 (m, 2H), 4.77 (d, 1H), 4.60 (d, 1H), 4.49 (d, 1H), 4.40 (d, 1H), 4.33 (d, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.96 (m, 3H), 3.92 (m, 1H), 3.86 (m, 4H), 3.70 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.41 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 1.38 (t, 3H). 步骤 2) (1S,2R,3R,4S)-10-氨基 -4-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基)曱基] 苯基] -5,8,1 2 -三氧 [5.7]十三烷 -1, 2 ,3-三醇的制备

式 I-i

往(1S, 2 R, 3 S, 4 S)-1, 2 , 3 -三苄氧基 - 4 -[ 4 -氯 - 3 -[( 4 -乙氧基苯基)曱基] 苯基] -5,8,12-三氧螺环 [5.7]十三烷 -10-氨基(式 XV所示结构化合物) (0.083 g, 0.109 mmol) 的曱醇 /四氢呋喃 (v/v = 4/1, 5 mL) 溶液中加 入邻二氯苯 (0.082 g, 0.544 mmol) 和 10 %钯 /碳 (12 mg, 0.010 mmol, 陕西开达化学试剂有限公司)。 反应物在室温下氢化反应 2 小时, 过滤, 滤饼用曱醇洗涤(1 mL x 3)。 滤液在真空下浓缩, 得 到的残余物用硅胶柱层析 [曱醇 /二氯曱烷 (v/v) = 1/15] 纯化, 得到 黄色油状的具有式 I-i 所示结构的化合物 (0.040 g, 75.0 %, HPLC: 98.68 %)。

MS m/z (ESI): 538.6 [M+HCOO]"

lR NMR (400 MHz, CDC1 3 ) 5(ppm): 7.34 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.07 (m, 2H), 6.79 (m, 2H), 4.31 (m, 1H), 4.22 (d, 1H), 3.98 (m, 7H), 3.75 (m, 5H), 3.45 (d, 1H), 3.25 (m, 2H), 1.38 (t, 3H). 实施例 7: (lS,2R,3R,4S)-4-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基)曱基】苯基】 -10- 吗啉 -5,8,12-三氧螺环 [5.7】十三烷 -1,2,3-三醇

(lS,2R,3R,4S)-4-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基)曱基]苯基] -10-吗啉 -5,8,12-三氧螺环 [5.7]十三烷 -1,2,3-三醇即为具有式 I-j所示结构的化 合物,

式 I-j 式 XI I I 式 m

步骤 1) <苄氧基 -4-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯 基)曱基]苯基] -5,8,1 吗啉

式 XVI

往(1S, 2 R, 3 S, 4 S)-1, 2 , 3 -三苄氧基 - 4 -[ 4 -氯 - 3 -[( 4 -乙氧基苯基)曱基] 苯基] -5,8,12-三氧螺环 [5.7]十三烷 -10-酮 (式 XIII所示结构化合物) (0.25 g, 0.33 mmol, 见实施例 2步骤 1)) 的 1,2-二氯乙烷 (5 mL) 中 加入吗啉 (43 mg, 0.49 mmol), 三乙酰氧基硼氢化钠 (0.14 g, 0.66 mmol) 和乙酸(0.03 mg, 0.49 mmol)。 在 50。C下搅拌反应 24小时, 然后加入 5 mL饱和碳酸氢钠溶液,用二氯曱烷萃取 (5 mL x 2),有 机相用无水硫酸钠干燥。 过滤, 滤液在真空下浓缩, 得到的残余物 用硅胶柱层析 [乙酸乙酯 /石油醚 (v/v) = 1/3] 纯化,得到黄色油状的 具有式 XVI所示结构的化合物 (0.17 g, 62.3 %)。

MS m/z (ESI): 834.3 [M+H] +

lB NMR (400 MHz, CDC1 3 ) 5(ppm): 7.31 (m, 9H), 7.21 (m, 7H), 7.01 (m, 2H), 6.90 (m, 2H), 6.75 (m, 2H), 4.88 (t, 2H), 4.77 (d, IH), 4.58 (d, IH), 4.43 (m, 2H), 4.33 (d, IH), 4.13 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.90 (m, IH), 3.82 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.68 (m, IH), 3.61 (m, IH), 3.57 (m, IH), 3.38 (m, IH), 3.30 (m, 4H), 2.78 (m, IH), 2.31 (m, 4H), 1.38 (t, 3H).

步骤 2 ) (l S, 2 R, 3 R, 4 S)- 4 -[ 4 -氯 - 3 -[( 4 -乙氧基苯基)曱基]苯基] -10- 吗啉 -5,8,12-三氧螺 [5.7]十三烷 -1 ,2,3-三醇的制备

式 I-j

往 4-[(l S,2R,3 S,4S)-l ,2,3-三苄氧基 -4-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基) 曱基]苯基] -5,8,12-三氧螺环 [5.7]十三烷 -10-基]吗啉(式 XVI所示结 构化合物 ) (0.15 g, 0.18 mmol) 的曱醇 /四氢呋喃 (v/v = 4/1 , 7.5 mL) 溶液中加入邻二氯苯(0.13 g, 0.90 mmol) 和 10 %钯 /碳(39 mg, 0.033 mmol, 陕西开达化学试剂有限公司)。 在 30°C下氢化反应 4 小时, 过滤, 滤饼用曱醇洗涤(1 mL x 3)。 滤液在真空下浓缩, 得 到的残余物用硅胶柱层析 [曱醇 /二氯曱烷 (v/v) = 1/10] 纯化, 得到 黄色固体状的式 I-j 所示结构化合物(0.062 g, 61.0 %, HPLC: 99.81 %)。

MS m/z (ESI): 564.2 [M+H] +

! H NMR (400 MHz, DMSO- ) 5(ppm): 7.35 (d, IH), 7.29 (s, IH), 7.15 (m, IH), 7.06 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 5.21 (d, IH), 5.01 (d, IH), 4.82 (d, IH), 4.31 (d, IH), 4.17 (d, IH), 4.10 (d, lH), 3.96 (m, 4H), 3.82 (m, 2H), 3.47 (m, 5H), 3.06 (m, 6H), 2.68 (m, IH), 2.20 (m, 4H), 1.28 (t, 3H). 实施例 8: SGLT-1和 SGLT-2活性测定

测定操作:

下面的方法是用来测定本发明化合物对 SGLT- 1和 SGLT-2的抑 制活性。

试验材料: 14 C-AMG溶液购于 PerkinElmer, Cat. No. NEZ080001MC; a-曱基葡萄糖苷购于 Sigma, Cat. No.M9376-100G;

N-曱基 -D-葡糖胺购于 Sigma, Cat. No.M2004-100G;

根皮甙购于 Sigma, Cat. No. P3449-1G;

96孔细胞培养板购于 Corning, Cat. No. 3903。

试验方法:

将 3xl0 4 个 Mock-转染的 FlP-in CHO 细胞和表达人 SGLT1/ SGLT2基因的 CHO细胞分别接种至 96孔细胞培养板; 培养 12小 时后, 每孔加入 150 无钠緩冲液洗涤细胞 1次; 每孔加入 50 μ 含有不同浓度化合物的含钠緩冲液和 0.5 μΜ [ 14 C]-AMG,并在 37。C 培养箱中孵育 1小时,每孔加入 150 μL的预冷的无钠緩冲液以终止 反应; 继续用无钠緩冲液洗涤细胞 3次并清除孔内残留液体; 每孔 加入 20 μ 预冷的 100 mM NaOH, 在 900 rpm下震荡 5分钟; 每孔 加入 80 μ 闪烁液, 在 600 rpm下震荡 5分钟后, 用液闪仪读板, 其结果如表 1所示: 表 1本发明化合物对 SGLT-1和 SGLT-2的抑制活性测定结果

结论: 本发明化合物对 SGLT-2有较高的选择性, 对 SGLT-2有 明显的抑制作用。 应当指出, 对于本技术领域的普通技术人员来说, 在不脱离本 发明原理的前提下, 还可以做出若干改进和润饰, 这些改进和润饰 也应视为本发明的保护范围。