Dérivés de griséofulvine

La présente invention concerne des dérivés de la griséofulvine et leur utilisation pour le traitement de pathologies hyperprolifératives cancéreuses et pré-cancéreuses.

La griséofulvine 1 est une molécule naturelle isolée de cultures de champignons filamenteux Penicilium griseofulvum [J. Chem. Soc. 1958, 360-365]. Elle est utilisée dans le traitement des affections fongiques de la peau chez l'homme et est également utilisée en médecine vétérinaire. Elle est administrée principalement par voie orale à des doses de 0,5 à 1,0 gramme par jour chez l'homme.

Griséofulvine 1

Si le mécanisme d'action de la griséofulvine sur les champignons demeure encore mal compris, plusieurs travaux font état d'une possible implication dans la perturbation du réseau microtubulaire [FEBS Letters 1978, 259-263 ; PNAS 2005, 978- 9883 ; Cancer Res., 2007, 6342-6350] dans les cellules eucariotes pour expliquer sa faible cytotoxicité et son potentiel anti-cancéreux.

Dans le but d'améliorer les propriétés anti-tumorales de la griséofulvine, des dérivés de la griséofulvine substitués en 2' par des groupements oxygénés ou soufrés [J. Med. Chem. 2009, 3342-3347] ont été synthétisés. Cependant, aucun de ces produits n'a démontré le potentiel suffisant pour être utilisé comme médicament dans le traitement des pathologies hyperprolifératives cancéreuses et pré-cancéreuses.

Les inventeurs ont ainsi découvert de façon surprenante que l'adjonction de cycles ou de groupements particuliers en 2', 3 ' et/ou 4' permettait d'obtenir des dérivés cyto toxiques plus puissants que la griséofulvine et que ses analogues précédemment décrits. La présente invention a ainsi pour objet un composé de formule générale (I) suivante :

ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci,

dans laquelle :

- ^rrrr = représente une liaison simple ou double, les liaisons X ^~ et ^~ Y ne pouvant représenter une liaison double en même temps,

- soit Y forme avec Z et l'atome de carbone qui les porte un carbocycle ou hétérocycle éventuellement substitué, et

X— représente une liaison simple X , et

X représente un groupe C=0, C=S, CH ₂ , CH-ORi, CHN ₃ , CHNR ₂ R ₃ , C=N-OR ₄ , ou

- soit Y représente un groupe C=0, C=S, CH ₂ , CH-OR ₇ , CHN ₃ , CHNR ₈ R ₉ ,

^~ Y représente une liaison simple Y , et

soit X forme avec Z et l'atome de carbone qui les porte un carbocycle ou hétérocycle éventuellement substitué,

soit Z représente un atome d'hydrogène ou un groupe aryle, -S(0)Ri ₃ ou

-S(0) ₂ Ri ₃ , et X représente un groupe CH-R ₁₄ lorsque X ^~ représente une liaison simple X ou C-R ₁₄ lorsque X ^~ représente une liaison double X , avec :

^■ Ri à R ₅ et R ₇ à Ru représentant, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-Ce)alkyle, aryle, (Ci-C6)alkyl-aryle ou aryl-(Ci- C ₆ )alkyle,

^■ 5 et Ri ₂ représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-Ce)alkyle, aryle, (Ci-C6)alkyl-aryle, aryl-(Ci-C6)alkyle, C(0)NH ₂ ou C(S)NH ₂ , ^■ R13 représente un groupe (Ci-Ce)alkyle, aryle, (Ci-C ₆ )alkyl-aryle ou aryl-(Ci- C ₆ )alkyle,

^■ R _M représentant un groupe -Ri ₅ , -NHR ₁₅ , -CH ₂ -NHRi ₅ , -CH ₂ -NH-C(0)-Ri ₅ , -NH- CH ₂ -Ri ₅ , -NH-NH-Ris, -NH-C(0)-Ri ₅ , -NH-C(0)-CH ₂ -Ri ₅ , -NH-CH ₂ -C(0)-Ri ₅ , -NH- CH ₂ -C(0)-0-Ri ₅ , -NH-CH ₂ -C(0)-NH-Ri ₅ , -NH-S0 ₂ -Ri ₅ , -S(0)-Ri ₅ , -SO2-R15, -S(O)- CH ₂ -R ₁₅ , -S0 ₂ -CH ₂ -R ₁₅ , ou -NRi ₆ Riv,

^■ R15 représentant un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-Ce)alkyle, carbocycle, hétérocycle, biaryle, carbocycle-(Ci-C ₆ )alkyle ou hétérocycle-(Ci-C ₆ )alkyle éventuellement substitué, et

■ Ri6 et Rn formant ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle éventuellement substitué par un groupe -R ₁₅ , -OR15 ou -NHR ₁₅ .

La stéréochimie absolue de la jonction de cycle spiro et du carbone en alpha portant un groupe méthyle est telle qu'indiquée sur la formule (I) ci-dessus représentée.

Z

En outre, la partie Y de la molécule de formule (I) mentionnée ci-dessus peut comporter un ou plusieurs autres atomes de carbone asymétriques qui pourront chacun être présents sous la configuration R ou S ou bien sous forme d'un mélange des deux configurations R et S en toutes proportions, notamment en proportions équimolaires.

L'article de Oda et al. Chem. Pharm. Bull. 1990, 38(2), 525-528 décrit des dérivés de griséofulvine sans mentionner aucune activité biologique de ces dérivés. Il décrit en particulier les composés 6 à 10 de formules suivantes :

De préférence, le composé de formule (I) selon l'invention ne sera pas les composés 6 à 10 décrit dans Oda et al .

L'article de Lesniewska et al. Nat. Prod. Comm. 2012, 7(3), 327-332 décrit des dérivés de griséofulvine sans mentionner aucune activité biologique de ces dérivés. Il décrit en particulier un dimère de griséofulvine (composé VI) de formule suivante :

(VI)

De préférence, le composé de formule (I) selon l'invention ne sera pas le dimère de griséofulvine (VI) décrit dans Lesniewska et al..

L'article de Newman J. Org. Chem. 1970, 35(11), 3990-3993 décrit des dérivés de griséofulvine sans mentionner aucune activité biologique de ces dérivés. Il décrit en particulier le composé 2 suivant :

De préférence, le composé de formule (I) selon l'invention ne sera pas le composé 2 décrit dans Newman.

L'article de Gregory et al. J. Chem. Soc. 1962, 1269-1276 décrit des dérivés de griséofulvine sans mentionner aucune activité biologique de ces dérivés. Il mentionne notamment les dérivés (X) et (XI) de structures suivantes :

(X) (XI)

Toutefois, il apparaît à la lecture de cet article que les auteurs supposent que l'une de ces deux structures correspond à la structure du composé obtenu par réarrangement du 2'- ou 4'-allylénol éther de griséofulvine. Il s'agit donc uniquement d'une supposition des auteurs, aucune preuve n'ayant pu être obtenue pour déterminer si l'un des composés (X) et (XI) était bien le composé obtenu lors de cette réaction de réarrangement. Dans la présente invention, on entend par « pharmaceutiquement acceptable » ce qui est utile dans la préparation d'une composition pharmaceutique qui est généralement sûre, non toxique et ni biologiquement ni autrement non souhaitable et qui est acceptable pour une utilisation vétérinaire de même que pharmaceutique humaine.

sels pharmaceutiquement acceptables » d'un composé, on entend désigi dans la présente invention des sels qui sont pharmaceutiquement acceptables, comme défini ci-dessus, et qui possèdent l'activité pharmaco logique souhaitée du composé parent. Il s'agit en particulier de sels d'addition d'acide formés avec des acides inorganiques tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique et similaires ; ou formés avec des acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide benzènesulfo nique, l'acide benzoïque, l'acide camphresulfo nique, l'acide citrique, l'acide éthane-sulfo nique, l'acide fumarique, l'acide glucoheptonique, l'acide gluconique, l'acide glutamique, l'acide glycolique, l'acide hydroxynaphtoïque, l'acide 2-hydroxyéthanesulfonique, l'acide lactique, l'acide maléique, l'acide malique, l'acide mandélique, l'acide méthanesulfo nique, l'acide muconique, l'acide 2-naphtalènesulfo nique, l'acide propionique, l'acide salicylique, l'acide succinique, l'acide dibenzoyl-L-tartrique, l'acide tartrique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide triméthylacétique, l'acide trifluoro acétique et similaires.

Par « atome d'halogène », on entend, au sens de la présente invention, les atomes de fluor, de chlore, de brome et d'iode.

Par « (Ci-C ₆ )alkyle », on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone. Il peut s'agir notamment d'un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, iso-butyle, sec-butyle, tert-butyle, n-pentyle ou n-hexyle.

Par « (Ci-C6)alkoxy », on entend, au sens de la présente invention, un groupe (Ci-C ₆ )alkyle tel que défini ci-dessus lié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène. Il peut s'agir notamment d'un groupe méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, iso-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy ou n-hexoxy.

Par « (C ₂ -C ₆ )alcényle », on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée, linéaire ou ramifiée, comportant au moins une double liaison et comportant 2 à 6 atomes de carbone. A titre d'exemple, on peut citer les groupes éthényle ou allyle.

Par « (C ₂ -C ₆ )alcynyle », on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée, linéaire ou ramifiée, comportant au moins une triple liaison et comportant 2 à 6 atomes de carbone. A titre d'exemple, on peut citer les groupes éthynyle ou propynyle.

Par « aryle », on entend, au sens de la présente invention, un groupement aromatique hydrocarboné, comportant de préférence de 5 à 10 atomes de carbone et comprenant un ou plusieurs cycles accolés, de préférence 1 ou 2 cycles, comme par exemple un groupement phényle ou naphtyle. Avantageusement, il s'agit du phényle.

Par « (Ci-C ₆ )alkyl-aryle », on entend, au sens de la présente invention, un groupement (Ci-C ₆ )alkyle tel que défini ci-dessus lié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un groupe aryle tel que défini ci-dessus. Il peut s'agir en particulier d'un groupe tolyle.

Par « aryl-(Ci-C ₆ )alkyle », on entend, au sens de la présente invention, un groupement aryle tel que défini ci-dessus lié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un groupe (Ci-C ₆ )alkyle tel que défini ci-dessus. Il peut s'agir en particulier d'un groupe benzyle.

Par « biaryle », on entend, au sens de la présente invention, un groupement aryle tel que défini ci-dessus lié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un groupe aryle tel que défini ci-dessus. Il peut s'agir en particulier d'un groupe biphényle.

Par groupement « hétéroaryle », on entend, au sens de la présente invention, un groupe aryle tel que défini ci-dessus dans lequel un ou plusieurs atomes de carbone ont été remplacés par un ou plusieurs hétéroatomes, avantageusement 1 à 4, de préférence 1 ou 2. Des exemples de groupes hétéroaryle sont les groupes pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, furane, thiophéne, pyrrole, pyrazole, imidazole, thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, triazole, tétrazole, benzofurane, benzothiophène, indole, benzimidazole, indazole, quinoléine, isoquinoléine, quinazoline ou quinoxaline.

Par « hétéroatome », on entend en particulier un atome de soufre, d'azote ou d'oxygène.

Par « carbocycle », on entend, au sens de la présente invention, un ou plusieurs cycles accolés, de préférence 1 ou 2 cycles accolés, hydrocarbonés, saturés, insaturés ou aromatiques, chaque cycle ayant avantageusement 3 à 8 chaînons, de préférence 3, 5, 6 ou 7 chaînons, et encore de préférence 5 ou 6 chaînons. Il peut s'agir en particulier d'un cyclopentyle ou d'un cyclohexyle.

Par « insaturé », on entend, au sens de la présente invention, que le cycle comporte une ou plusieurs doubles liaisons.

Par « carbocycle-(Ci-C ₆ )alkyle », on entend, au sens de la présente invention, un groupement carbocycle tel que défini ci-dessus lié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un groupe (Ci-C ₆ )alkyle tel que défini ci-dessus, et de préférence par l'intermédiaire d'un groupe -CH ₂ -. Il peut s'agir en particulier d'un groupe cyclopentyl- méthyle ou cyclohexyl-méthyle.

Par « hétérocycle », on entend, au sens de la présente invention, un groupe carbocycle tel que défini ci-dessus dans lequel un ou plusieurs atomes de carbone ont été remplacés par un ou plusieurs hétéroatomes, avantageusement 1 à 4, de préférence 1 ou 2. Des exemples d'hétérocycle comprenant 1 seul cycle sont les cycles époxyde, aziridine, furane, dihydrofurane, tétrahydrofurane, pyrrole, pyroline, pyrrolidine, thiophène, dihydrothiophène, tétrahydrothiophène, pyrazole, pyrazoline, pyrazolidine, imidazole, imidazoline, imizadolidine, thiazole, dihydrothiazole, tétrahydrothiazole, oxazole, dihydrooxazole, tétrahydrooxazole, triazoles, dihydrotriazoles, tétrahydrotriazoles, pyridine, dihydropyridine, tétrahydropyridine, pipéridine, pyrimidine, pyridazine, pyrazine, dihydropyrimidine, dihydropyridazine, dihydropyrazine, tétrahydropyrimidine, tétrahydropyridazine, tétrahydropyrazine, hexahydropyrimidine, hexahydropyridazine, pypérazine, pyrane, dihydropyrane, tétrahydropyrane, oxazines, dihydrooxazines, tétrahydrooxazines (par exemple la morpholine), azépine, dihydroazépine, tétrahydroazépine, azépane, diazépines, dihydrodiazépines, tétrahydrodiazépines, et diazépanes. Des exemples d'hétérocycles comprenant 2 cycles accolés sont les hétérocycles à 1 cycle mentionnés précédemment fusionnés avec 1 noyau phényle tels que l'indole, le benzo furane, les benzopyranes dont le chromène et l'isochromène, les dihydrobenzopyranes dont le chromane, la quinoline, les dihydroquinolines, la tétrahydroquinoline, l'isoquinoline, les dihydroisoquinolines et la tétrahydroisoquinoline.

Par « hétérocycle-(Ci-C6)alkyle », on entend, au sens de la présente invention, un groupement hétérocycle tel que défini ci-dessus lié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un groupe (Ci-C ₆ )alkyle tel que défini ci-dessus, et de préférence par l'intermédiaire d'un groupe -CH ₂ -.

Par « cycloalkyle », on entend, au sens de la présente invention, un monocycle hydrocarboné, saturé, comprenant avantageusement 3 à 8 atomes de carbone, notamment 5 ou 6. Il pourra s'agir notamment du cyclohexyle.

Selon un premier mode de réalisation particulier de l'invention, la présente invention concerne un composé de formule générale (I) suivante :

ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci,

dans laquelle :

- ^rrrr = représente une liaison simple ou double, les liaisons X ^~ et ^~ Y ne pouvant représenter une liaison double en même temps,

- soit Y forme avec Z et l'atome de carbone qui les porte un carbocycle ou hétérocycle éventuellement substitué, et

X— représente une liaison simple X , et

X représente un groupe C=0, C=S, CH ₂ , CH-ORi, CHN ₃ , CHNR ₂ R ₃ , C=N-OR ₄ , ou

- soit Y représente un groupe C=0, C=S, CH ₂ , CH-OR ₇ , CHN ₃ , CHNR ₈ R ₉ ,

^~ Y représente une liaison simple Y , et

X forme avec Z et l'atome de carbone qui les porte un carbocycle ou hétérocycle éventuellement substitué,

avec Ri à Ri ₂ tels que défini précédemment.

Ainsi, selon ce mode de réalisation, Z forme avec Y ou X et l'atome de carbone qui les porte un carbocycle ou hétérocycle éventuellement substitué, de préférence un hétérocycle éventuellement substitué.

L 'hétérocycle comprendra avantageusement 1 ou 2 cycles accolés, saturés, insaturés ou aromatiques, chaque cycle ayant avantageusement 3 à 8 chaînons, de préférence 3, 5, 6 ou 7 chaînons, et encore de préférence 5 ou 6 chaînons. Avantageusement, il comprendra 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi N, O et S, de préférence choisis parmi N et O.

Il pourra s'agir en particulier d'un cycle époxyde, aziridine, furane, dihydrofurane, tétrahydrofurane, pyrrole, pyroline, pyrrolidine, pyrazole, pyrazoline, pyrazolidine, imidazole, imidazoline, imizadolidine, oxazole, dihydrooxazole, tétrahydrooxazole, triazoles, dihydrotriazoles, tétrahydrotriazoles, pyridine, dihydropyridine, tétrahydropyridine, pipéridine, pyrimidine, pyridazine, pyrazine, dihydropyrimidine, dihydropyridazine, dihydropyrazine, tétrahydropyrimidine, tétrahydropyridazine, tétrahydropyrazine, hexahydropyrimidine, hexahydropyridazine, pypérazine, pyrane, dihydropyrane, tétrahydropyrane, oxazines, dihydrooxazines, tétrahydrooxazines (par exemple la morpholine), azépine, dihydroazépine, tétrahydroazépine, azépane, diazépines, dihydrodiazépines, tétrahydrodiazépines, diazépanes, indole, benzofurane, benzopyranes dont le chromène et l'isochromène, dihydrobenzopyranes dont le chromane, quinoline, dihydroquinolines, tétrahydroquinoline, isoquinoline, dihydroisoquinolines ou tétrahydroisoquinoline.

Avantageusement, il pourra s'agir d'un cycle époxyde, aziridine, furane, dihydrofurane, tétrahydrofurane, pyrrole, pyroline, pyrrolidine, pyrazole, pyrazoline, pyrazolidine, imidazole, imidazoline, imizadolidine, pyridine, dihydropyridine, tétrahydropyridine, pipéridine, pyrimidine, pyridazine, pyrazine, dihydropyrimidine, dihydropyridazine, dihydropyrazine, tétrahydropyrimidine, tétrahydropyridazine, tétrahydropyrazine, hexahydropyrimidine, hexahydropyridazine, pypérazine, pyrane, dihydropyrane, tétrahydropyrane, azépine, dihydroazépine, tétrahydroazépine, azépane, indole, benzofurane, benzopyranes dont le chromène et l'isochromène, dihydrobenzopyranes dont le chromane, quinoline, dihydroquinolines, tétrahydroquinoline, isoquinoline, dihydroisoquinolines ou tétrahydroisoquinoline.

De préférence, il s'agira d'un cycle furane, dihydrofurane, tétrahydrofurane, pyrrole, pyroline, pyrrolidine, pyrazole, pyrazoline, pyrazolidine, imidazole, imidazoline, imidazolidine, pyridine, dihydropyridine, tétrahydropyridine, pipéridine, pyrimidine, pyridazine, pyrazine, dihydropyrimidine, dihydropyridazine, dihydropyrazine, tétrahydropyrimidine, tétrahydropyridazine, tétrahydropyrazine, hexahydropyrimidine, hexahydropyridazine, pypérazine, pyrane, dihydropyrane, tétrahydropyrane, indole, benzofurane, benzopyranes dont le chromène et l'isochromène, dihydrobenzopyranes dont le chromane, quinoline, dihydroquinolines, tétrahydroquinoline, isoquinoline, dihydroisoquinolines ou tétrahydroisoquinoline.

Encore de préférence, il s'agira d'un cycle furane, dihydrofurane, pyrrole, pyroline, pyrazole, pyrazoline, imidazole, imidazoline, pyridine, dihydropyridine, tétrahydropyridine, pyrimidine, pyridazine, pyrazine, dihydropyrimidine, dihydropyridazine, dihydropyrazine, tétrahydropyrimidine, tétrahydropyridazine, tétrahydropyrazine, pyrane, dihydropyrane, indole, benzo furane, benzopyranes dont le chromène et l'isochromène, quinoline, dihydroquinolines, isoquinoline, ou dihydroisoquinolines.

II pourra s'agir notamment d'un cycle époxyde, furane, dihydro furane, pyrrole, pyroline, pyrazole, pyridine, dihydropyridine, tétrahydropyridine, pyrimidine, tétrahydropyrimidine, dihydropyrane, tétrahydroazépine, benzofurane, isochromène, isoquinoline, ou dihydroisoquinolines.

Lorsque le carbocycle ou l'hétérocycle est substitué, ses atomes de carbone pourront l'être par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène ; un groupe oxo (=0) ; -CN ; -ORi ₈ ; -NRi ₉ R ₂₀ ; -SR ₂ i ; -S(0)R ₂₂ ; -S(0) ₂ R ₂₃ ; -C(0)R ₂₄ ; -C(0)OR ₂₅ ; -C(0)NR ₂₆ R ₂₇ ; -C(0)SR ₂₈ ; -S(O) ₂ NR ₂₉ R ₃₀ ; -NR ₃ iS(0) ₂ R ₃₂ ; -NR ₃₃ C(0)NR ₃₄ R ₃₅ ; -C(=NR ₃₆ )NR ₃₇ R ₃₈ ; -NR ₃₉ C(=NR ₄₂ )NR ₄₃ R ₄₄ ; (Ci-C ₆ )alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène (par exemple F), un groupe NR ₄ sR ₄ 6, SR ₄₇ , OR ₄₈ et aryle, notamment choisis parmi NR ₄ sR ₄ 6, OR ₄₈ et aryle ; (C ₂ -C ₆ )alcényle ; (C ₂ -C ₆ )alcynyle ; et un carbocycle, hétérocycle ou biaryle (de préférence un aryle, hétéroaryle, carbocycle saturé, hétérocycle saturé ou biaryle tel que phényle, naphtyle, thiophène, thiazole, pipéridine, morpholine, pipérazine, tétrahydropyrane, tétrathydro furane ou biphényle) éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène (par exemple F ou Cl), OR ₄₉ , NR50R51, C(0)R ₅₂ , C(0)OR ₅₃ , C(0)NR ₅₄ R ₅₅ , un aryle et un groupe (Ci-C ₆ )alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, OR56 et NR ₅₇ R5 ₈ , avec :

- Ri ₈ à R ₄₇ et R ₄₉ à R ₅₆ représentant chacun, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-Ce)alkyle, aryle, (Ci-Ce)alkyl-aryle ou aryl-

(Ci-Ce)alkyle, avantageusement un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C ₆ )alkyle ou aryle,

- R ₄₈ représentant un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C ₆ )alkyle, aryle, (Ci- C ₆ )alkyl-aryle, aryl-(Ci-C ₆ )alkyle ou -C(0)-(Ci-C ₆ )alkyle, avantageusement un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C ₆ )alkyle ou -C(0)-(Ci-Ce)alkyle, et

- R ₅₇ et R5 ₈ représentant chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C ₆ )alkyle, aryle, (Ci-C ₆ )alkyl-aryle ou aryl-(Ci- C ₆ )alkyle, avantageusement un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C ₆ )alkyle ou aryle, ou formant ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle pouvant contenir un autre hétéroatome tel qu'une morpholine, une pipérazine et une pipéridine,

et, lorsqu'il s'agit d'un hétérocycle comprenant un ou plusieurs atomes d'azote, ses atomes d'azote pourront éventuellement être substitués par un atome d'oxygène (pour donner un groupe N ⁺ -0 ^" ) lorsque l'atome d'azote est engagé dans une double liaison ou par un groupe OH ou (Ci-Ce)alkyle lorsque l'atome d'azote n'est pas engagé dans un double liaison.

Avantageusement, lorsque le carbocycle ou l'hétérocycle est substitué, ses atomes de carbone pourront l'être par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène ; un groupe oxo (=0) ; -CN ; -ORis ; -NR19R20 ; -C(0)R ₂₄ ; -C(0)OR ₂ 5 ; -C(0)NR ₂ 6R ₂ 7 ; (C ₁ -C ₆ )alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène (par exemple F), un groupe NR ₄₅ R ₄₆ , OR48 et aryle, notamment choisis parmi NR45R46, OR48 et aryle ; et un aryle, hétéroaryle, carbocycle saturé, hétérocycle saturé ou biaryle (tel que phényle, naphtyle, thiophène, thiazole, pipéridine, morpholine, pipérazine, tétrahydropyrane, tétrathydrofurane ou biphényle) éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène (par exemple F ou Cl), OR ₄₉ , NR ₅₀ R ₅₁ , C(0)R ₅₂ , C(0)OR ₅₃ , C(0)NR ₅₄ R55, un aryle et un groupe (Ci-C ₆ )alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, OR ₅₆ et et, lorsqu'il s'agit d'un hétérocycle comprenant un ou plusieurs atomes d'azote, ses atomes d'azote pourront éventuellement être substitués par un atome d'oxygène (pour donner un groupe N ⁺ -0 ^" ) lorsque l'atome d'azote est engagé dans une double liaison ou par un groupe OH ou (Ci-C ₆ )alkyle lorsque l'atome d'azote n'est pas engagé dans une double liaison.

Lorsque Y et Z forment un carbocycle ou un hétérocycle avec l'atome de carbone qui les porte, la liaison ^~ Y sera de préférence une liaison double Y .

X représentera avantageusement un groupe C=0 ou CH-ORi, de préférence C=0 ou CH-OH. Les composés de formule (I) pourront répondre à la formule (I-YZ) suivante :

pour laquelle :

- ^rrrr = représente une liaison simple ou double, deux liaisons ^rrrr = successives ne pouvant représenter en même temps une liaison double,

- X représente un groupe C=0, C=S, CH ₂ , CH-ORi, CHN ₃ , CHNR ₂ R ₃ , C=N-OR4, ou et de préférence représente C=0 ou CH-ORi, notamment C=0 ou CH-OH,

- ni vaut 0 ou 1,

- Ai représente :

^■ N lorsque l'une des liaisons ^rrrr = partant de Ai est une liaison double (l'autre liaison = étant une liaison simple), ou

^■ NRa, N ⁺ 0 ^" ou O lorsque les deux liaisons ^rrrr = partant de Ai sont des liaisons simples,

- A ₂ représente :

^■ CRb lorsque l'une des liaisons ^rrrr = partant de A ₂ est une liaison double (l'autre liaison = étant une liaison simple), ou

^■ CRbRb' ou C=0 lorsque les deux liaisons ^rrrr = partant de A ₂ sont des liaisons simples,

- A ₃ représente :

^■ N ou CRc lorsque l'une des liaisons ^rrrr = partant de A ₃ est une liaison double (l'autre liaison = étant une liaison simple), ou

^■ NRc (tel que NRa) ou CRcRc' lorsque les deux liaisons ^rrr = partant de A ₃ sont des liaisons simples, et

- A ₄ représente :

^■ CRz lorsque l'une des liaisons ^rrr = partant de A ₄ est une liaison double (l'autre liaison ^rrr = étant une liaison simple), ou ^■ CRzRz' lorsque les deux liaisons = partant de A ₄ sont des liaisons simples,

avec Ra, Rb, Rb', Rc, Rc', Rz, et Rz' tels que définis ci-après.

Les composés de formule (I) pourront répondre en particulier à l'une des formules (I-YZ-A et (I-YZ-B) suivantes :

pour lesquelles , X et Ai à A ₄ sont tels que définis ci-dessus. Les composés de formule (I) pourront répondre à l'une des formules générales

(I-YZ-1) à (I-YZ-14) ci-dessous :

avantageusement (I-YZ-1), (I-YZ-2), (I-YZ-3), (I-YZ-9), (I-YZ-10), ou (I-YZ-12), pour lesquelles :

- Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupe OH, (Ci-C6)alkyle, aryle, aryl- (Ci-C ₆ )alkyle ou C(0)0-(Ci-C ₆ )alkyle, et

- Rb, Rb', Rc, Rc', Rz, et Rz' représentent chacun, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; -CN ; -ORis ; -NR19R20 ; -SR ₂₁ ; -S(0)R ₂₂ ; -S(0) ₂ R ₂₃ ; -C(0)R ₂₄ ; -C(0)OR ₂₅ ; -C(0)NR ₂₆ R ₂₇ ; -C(0)SR ₂₈ ; -S(O) ₂ NR ₂₉ R ₃₀ ; -NR ₃ iS(0) ₂ R ₃₂ ; -NR ₃₃ C(0)NR ₃₄ R ₃₅ ; -C(=NR ₃₆ )NR ₃₇ R ₃₈ ; -NR ₃ 9C(=NR ₄₂ )NR ₄₃ R ₄₄ ; (Ci-Ce)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène (par exemple F), un groupe NR45R46, SR47, OR48 et aryle, notamment choisis parmi NR45R46, OR48 et aryle ; (C ₂ -C6)alcényle ; (C2-C ₆ )alcynyle ; ou un carbocycle, hétérocycle ou biaryle (de préférence un aryle, hétéroaryle, carbocycle saturé, hétérocycle saturé ou biaryle tel que phényle, naphtyle, thiophène, thiazole, pipéridine, morpholine, pipérazine, tétrahydropyrane, tétrathydrofurane ou biphényle) éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène (par exemple F ou Cl), OR49, NR50R51 , C(0)R ₅₂ , C(0)OR ₅₃ , C(0)NR ₅₄ R55, un aryle et un groupe (Ci-C ₆ )alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, OR56 et NR57R58,

en particulier un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; -CN ; -ORis ; -NR19R20 ; -C(0)R ₂₄ ; -C(0)OR ₂₅ ; -C(0)NR ₂₆ R ₂ 7 ; (Ci-C ₆ )alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène (par exemple F), un groupe NR ₄ sR ₄ 6, OR ₄ s et aryle, notamment choisis parmi NR ₄ sR ₄ 6, OR ₄ 8 et aryle ; ou un aryle, hétéroaryle, carbocycle saturé, hétérocycle saturé ou biaryle (tel que phényle, naphtyle, thiophène, thiazole, pipéridine, morpholine, pipérazine, tétrahydropyrane, tétrathydrofurane ou biphényle) éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène (par exemple F ou Cl), OR ₄₉ , NR50R51 , C(0)R ₅₂ , C(0)OR ₅₃ , C(0)NR ₅₄ R ₅₅ , un aryle et un groupe (Ci-C ₆ )alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, OR56 et NR57R58.

Lorsque X et Z forment un carbocycle ou un hétérocycle avec l'atome de carbone qui les porte, la liaison X ^~ sera de préférence une liaison double X .

Y représentera avantageusement un groupe C=0, CH ₂ , CH-OR ₇ , CFÎN ₃ ,

CHNR ₈ R ₉ , C=N-ORio, ou C=N-NRnRi ₂ , en particulier C=0, CH-OR7, CHN ₃ , CHNR ₈ R ₉ , C=N-ORio, ou C=N-NRnRi ₂ , notamment C=0 ou CH-OR7, tel que C=0 ou CH-OH, et notamment C=0.

Les composés de formule (I) pourront répondre à la formule (I-XZ) suivante :

pour laquelle :

- ^rrrr = représente une liaison simple ou double, deux liaisons ^rrrr = successives ne pouvant représenter en même temps une liaison double,

- Y représente un groupe C=0, C=S, CH ₂ , CH-OR ₇ , CHN ₃ , CHNR ₈ R ₉ , C=N-ORi ₀ , ou ; de préférence un groupe C=0, CH ₂ , CH-OR ₇ , CHN ₃ , CHNR ₈ R ₉ , C=N-ORio, ou C=N-NRnRi ₂ ; en particulier C=0, CH-ORy, CHN ₃ , CHNR ₈ R ₉ , C=N-ORio, ou ; notamment C=0 ou CH-ORy, tel que C=0 ou CH- OH, et notamment C=0,

- n2, n3 et n4 vallent, indépendemment les uns des autres, 0 ou 1 ,

- A ₅ représente :

^■ N ou CRe lorsque l'une des liaisons ^rrrr = partant de A ₅ est une liaison double (l'autre liaison = étant une liaison simple), ou

^■ NRa, O ou CReRe' lorsque les deux liaisons ^rrrr = partant de A ₅ sont des liaisons simples,

- A _Ô représente :

^■ CRb lorsque l'une des liaisons ^rrrr = partant de A _Ô est une liaison double (l'autre liaison = étant une liaison simple), ou

^■ NRa, CRbRb' ou C=0 lorsque les deux liaisons ^rrrr = partant de A _Ô sont des liaisons simples,

- A ₇ représente :

^■ CRc lorsque l'une des liaisons ^rrr = partant de Ay est une liaison double (l'autre liaison ^rrr = étant une liaison simple), ou

^■ CRcRc' lorsque les deux liaisons ^rrr = partant de Ay sont des liaisons simples, ^■ CRd lorsque l'une des liaisons = partant de A ₈ est une liaison double (l'autre liaison = étant une liaison simple), ou

^■ CRdRd' lorsque les deux liaisons ^rrrr = partant de A ₈ sont des liaisons simples, ou

- A ₉ représente :

^■ CRz lorsque l'une des liaisons ^rrrr = partant de A ₉ est une liaison double (l'autre liaison = étant une liaison simple), ou

■ CRzRz' lorsque les deux liaisons ^rrrr = partant de A ₉ sont des liaisons simples,

avec Ra, Rb, Rb', Rc, Rc', Rd, Rd', Re, Rf, Rz, et Rz' tels que définis ci-après, et

Re', Rg, Rh et Ri représentant chacun, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; -CN ; -ORi ₈ ; -NR19R20 ; -SR ₂₁ ; -S(0)R ₂₂ ; -S(0) ₂ R ₂₃ ; -C(0)R ₂₄ ; -C(0)OR ₂₅ ; -C(0)NR ₂₆ R ₂₇ ; -C(0)SR ₂₈ ; -S(O) ₂ NR ₂₉ R ₃₀ ; -NR ₃ iS(0) ₂ R ₃₂ ; -NR ₃₃ C(0)NR ₃₄ R ₃₅ ; -C(=NR ₃₆ )NR ₃₇ R ₃₈ ; -NR ₃₉ C(=NR ₄₂ )NR ₄₃ R ₄₄ ; (Ci-C ₆ )alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène (par exemple F), un groupe NR ₄ sR ₄ 6, SR ₄₇ , OR ₄₈ et aryle, notamment choisis parmi NR ₄ sR ₄ 6, OR ₄₈ et aryle ; (C ₂ -C ₆ )alcényle ; (C ₂ -C ₆ )alcynyle ; ou un carbocycle, hétérocycle ou biaryle (de préférence un aryle, hétéroaryle, carbocycle saturé, hétérocycle saturé ou biaryle tel que phényle, naphtyle, thiophène, thiazole, pipéridine, morpholine, pipérazine, tétrahydropyrane, tétrathydrofurane ou biphényle) éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène (par exemple F ou Cl), OR ₄₉ , NR50R51 , C(0)R ₅₂ , C(0)OR ₅₃ , C(0)NR ₅₄ R ₅₅ , un aryle et un groupe (Ci-C ₆ )alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, OR56 et NR ₅₇ R58,

en particulier un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; -CN ; -ORi ₈ ; -NRi ₉ R ₂₀ ; -C(0)R ₂₄ ; -C(0)OR ₂₅ ; -C(0)NR ₂₆ R ₂₇ ; (d-C ₆ )alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène (par exemple F), un groupe NR45R46, OR48 et aryle, notamment choisis parmi NR45R46, OR48 et aryle ; ou un aryle, hétéroaryle, carbocycle saturé, hétérocycle saturé ou biaryle (tel que phényle, naphtyle, thiophène, thiazole, pipéridine, morpholine, pipérazine, tétrahydropyrane, tétrathydrofurane ou biphényle) éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène (par exemple F ou Cl), OR49, NR50R51 , C(0)R ₅₂ , C(0)OR ₅₃ , C(0)NR ₅₄ R55, un aryle et un groupe (Ci-C ₆ )alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, OR ₅ e et NR57R58.

Avantageusement :

- lorsque n2 = 1 , alors A ₅ = N, O ou NRa et/ou 5 = NRa, et

- lorsque n2 = 0, alors A ₅ = N, O ou NRa.

De préférence, lorsque n3 = 0, alors n2 = n4.

Avantageusement, n3 = 0 et n2 = n4 = 1 ; ou n3 = 1 , et n2 et/ou n4 = 0.

Les composés de formule (I) pourront répondre en particulier à l'une des formules (I-XZ-A et (I-XZ-B) suivantes :

pour lesquelles = , Y, n2 et A ₅ à A ₉ sont tels que définis ci-dessus.

Avantageusement :

- lorsque n2 = 1 , alors A ₅ = N, O ou NRa et/ou A _Ô = NRa, et

- lorsque n2 = 0, alors A ₅ = N, O ou NRa.

Les composés de formule (I) pourront répondre avantageusement à la formule

(I-XZ-C) suivante :

pour laquelle :

- ^rrrr = représente une liaison simple ou double, deux liaisons ^rrrr = successives ne pouvant représenter en même temps une liaison double,

- Y représente un groupe C=0, C=S, CH ₂ , CH-OR ₇ , CHN ₃ , CHNR ₈ R ₉ , C=N-ORi ₀ , ou ; de préférence un groupe C=0, CH ₂ , CH-OR ₇ , CHN ₃ , CHNR ₈ R ₉ , C=N-ORio, ou C=N-NRnRi ₂ ; en particulier C=0, CH-ORy, CHN ₃ , CHNR ₈ R ₉ , C=N-ORio, ou ; notamment C=0 ou CH-ORy, tel que C=0 ou CH- OH, et notamment C=0,

- n5 vaut 0 ou 1 ,

- A ₅ représente :

^■ N ou CRe lorsque l'une des liaisons ^rrrr = partant de A ₅ est une liaison double (l'autre liaison = étant une liaison simple), ou

■ NRa, O ou CReRe' lorsque les deux liaisons ^rrrr = partant de A ₅ sont des liaisons simples,

- A _Ô représente :

^■ CRb lorsque l'une des liaisons ^rrr = partant de A _Ô est une liaison double (l'autre liaison ^rrr = étant une liaison simple), ou

■ NRa, CRbRb' ou C=0 lorsque les deux liaisons ^rrr = partant de A _Ô sont des liaisons simples, - A ₇ représente :

^■ CRc lorsque l'une des liaisons ^rrrr = partant de A ₇ est une liaison double (l'autre liaison = étant une liaison simple), ou

^■ CRcRc' lorsque les deux liaisons ^rrrr = partant de A ₇ sont des liaisons simples, et

- A ₈ représente :

^■ CRd lorsque l'une des liaisons ^rrrr = partant de A ₈ est une liaison double (l'autre liaison = étant une liaison simple), ou

^■ CRdRd' lorsque les deux liaisons ^rrrr = partant de A ₈ sont des liaisons simples, ou

avec Ra, Rb, Rb', Rc, Rc', Rd, Rd', Re, Rf, Rz, et Rz' tels que définis ci-après et Re' tel que défini ci-dessus.

Avantageusement, A ₅ = N, O ou NRa et/ou A _Ô = NRa.

Les composés de formule (I) pourront répondre à l'une des formules générales (I-XZ-1) à (I-XZ-19) ci-dessous :

avantageusement (I-XZ-1), (I-XZ-7), (I-XZ-8), (I-XZ-10), (I-XZ(-l l), ou (I-XZ-13) à

(I-XZ-15),

pour lesquelles,

- Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupe OH, (Ci-C6)alkyle, aryle, aryl- (Ci-C ₆ )alkyle ou C(0)0-(Ci-C ₆ )alkyle, et

- Rb, Rb', Rc, Rc', Rd, Rd', Re, Rf, Rz, et Rz' représentent chacun, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; -CN ; -ORis ; -NR ₁₉ R ₂₀ ; -SR ₂ i ; -S(0)R ₂₂ ; -S(0) ₂ R ₂₃ ; -C(0)R ₂₄ ; -C(0)OR ₂₅ ; -C(0)NR ₂₆ R ₂₇ ; -C(0)SR ₂₈ ; -S(O) ₂ NR ₂₉ R ₃₀ ; -NR ₃ iS(0) ₂ R ₃₂ ; -NR ₃₃ C(0)NR ₃₄ R ₃₅ ; -C(=NR ₃₆ )NR ₃₇ R ₃₈ ; -NR ₃₉ C(=NR ₄₂ )NR ₄₃ R ₄₄ ; (d-C ₆ )alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène (par exemple F), un groupe NR ₄ sR ₄ 6, SR ₄₇ , OR ₄ s et aryle, notamment choisis parmi NR ₄ 5R ₄ 6, OR ₄ 8 et aryle ; (C ₂ -C ₆ )alcényle ; (C ₂ -C ₆ )alcynyle ; ou un carbocycle, hétérocycle ou biaryle (de préférence un aryle, hétéroaryle, carbocycle saturé, hétérocycle saturé ou biaryle tel que phényle, naphtyle, thiophène, thiazole, pipéridine, morpholine, pipérazine, tétrahydropyrane, tétrathydrofurane ou biphényle) éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène (par exemple F ou Cl), OR ₄₉ , NR50R51, C(0)R ₅₂ , C(0)OR ₅₃ , C(0)NR ₅₄ R55, un aryle et un groupe (Ci-Ce)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, OR56 et NR ₅₇ R58, en particulier un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; -CN ; -ORis ; -NR19R20 ; -C(0)R ₂₄ ; -C(0)OR ₂₅ ; -C(0)NR ₂₆ R ₂ 7 ; (Ci-C ₆ )alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène (par exemple F), un groupe NR ₄ sR ₄ 6, OR ₄ s et aryle, notamment choisis parmi NR ₄ sR ₄ 6, OR ₄ 8 et aryle ; ou un aryle, hétéroaryle, carbocycle saturé, hétérocycle saturé ou biaryle (tel que phényle, naphtyle, thiophène, thiazole, pipéridine, morpholine, pipérazine, tétrahydropyrane, tétrathydrofurane ou biphényle) éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène (par exemple F ou Cl), OR ₄₉ , NR50R51, C(0)R ₅₂ , C(0)OR ₅₃ , C(0)NR ₅₄ R ₅₅ , un aryle et un groupe (Ci-C ₆ )alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, OR56 et NR57R58.

Selon un second mode de réalisation particulier de l'invention, ni X et Z, ni Y et Z ne forment un carbocycle ou un hétérocycle avec l'atome de carbone qui les porte.

Dans ce cas, Y représentera en particulier un groupe C=0, CH-OR ₇ , CFÎN ₃ ,

CHNRsRg, C=N-ORio, ou C=N-NRnRi ₂ , avantageusement un groupe C=0, CH-ORy, C=N-ORio, ou en particulier C=0 ou CH-ORy tel que C=0 ou CH-OH, et notamment C=0.

Z représentera avantageusement un atome d'hydrogène, un groupe -SO-Ri ₃ , ou un groupe -S0 ₂ -Ri ₃ .

X-r-r: représentera avantageusement une liaison double X .

Ri ₄ représentera en particulier un groupe carbocycle tel que aryle, hétérocycle tel que hétéroaryle, -NHR ₁₅ , -CH ₂ -NHRi ₅ , -CH ₂ -NH-C(0)-Ri ₅ , -NH-CH ₂ -Ri ₅ , -NH-NH- Ris, -NH-C(0)-Ri ₅ , -NH-C(0)-CH ₂ -Ri ₅ , -NH-CH ₂ -C(0)-Ri ₅ , -NH-CH ₂ -C(0)-0-Ri ₅ , -NH-CH ₂ -C(0)-NH-Ri ₅ , -NH-S0 ₂ -Ri ₅ , -S0 ₂ -Ri ₅ , -S0 ₂ -CH ₂ -Ri ₅ , ou -NRigRiv-

Ri ₄ représentera avantageusement un groupe carbocycle tel que aryle, hétérocycle tel que hétéroaryle, -NHR ₁₅ , -NH-CH ₂ -Ri ₅ , -NH-NH-R15, -NH-C(0)-Ri ₅ , -NH-C(0)-CH ₂ -Ri ₅ , -NH-CH ₂ -C(0)-Ri ₅ , -NH-CH ₂ -C(0)-0-Ri ₅ , -NH-CH ₂ -C(0)-NH- Ris, -NH-S0 ₂ -Ri ₅ , ou -NRieRiv- Ri ₄ représentera notamment un groupe carbocycle tel que aryle, hétérocycle tel que hétéroaryle, -NH-CH ₂ -Ri ₅ , -NH-NH-R15, -NH-C(0)-Ri ₅ , -NH-C(0)-CH ₂ -Ri ₅ , -NH- CH ₂ -C(0)-Ri ₅ , -NH-CH ₂ -C(0)-0-Ri ₅ , -NH-CH ₂ -C(0)-NH-Ri ₅ , ou -NH-S0 ₂ -Ri ₅ . Ri4 représentera plus particulièrement un groupe -NH-CH2-R15, -NH-NH-R ₁₅ , -NH-C(0)-Ri ₅ , -NH-C(0)-CH ₂ -Ri ₅ , -NH-CH ₂ -C(0)-Ri ₅ , -NH-CH ₂ -C(0)-0-Ri ₅ , ou

R14 pourra également représenter un groupe -NHR ₁₅ , -NH-CH ₂ -Ri ₅ , -NH-NH- Ris, -NH-C(0)-Ri ₅ , -NH-C(0)-CH ₂ -Ri ₅ , -NH-CH ₂ -C(0)-Ri ₅ , -NH-CH ₂ -C(0)-0-Ri ₅ , -NH-CH ₂ -C(0)-NH-Ri ₅ , -NH-S0 ₂ -Ri ₅ , ou -NRi ₆ Riv.

Lorsque R14 représente un groupe -NRi ₆ Ri7, celui-ci sera avantageusement un hétérocycle choisi parmi la pipéridine, la pipérazine et la morpholine éventuellement substitué par un groupe -R ₁₅ , -OR15 ou -NHR ₁₅ .

R15 représentera avantageusement un groupe (Ci-Ce)alkyle, carbocycle, hétérocycle, biaryle, carbocycle-(Ci-C6)alkyle ou hétérocycle-(Ci-C6)alkyle éventuellement substitué, en particulier un groupe alkyle, carbocycle, hétérocycle ou biaryle éventuellement substitué, et notamment un groupe carbocycle, hétérocycle ou biaryle éventuellement substitué,

le carbocycle étant avantageusement un cycloalkyle tel que le cyclohexyle ou un aryle tel que le phényle ou le naphtyle,

l'hétérocycle étant avantageusement la pyridine, la pyrimidine, pyridazine, pyrazine, le furane, le thiophène, le pyrrole, le pyrazole, Pimidazole, le thiazole, l'oxazole, les triazoles, le benzo furane, le benzothiophène, l'indole, le 1,3-benzodioxolane, la pipéridine, la morpholine ou la pipérazine ; plus particulièrement la pyridine, le furane, le thiophène, le pyrrole, le benzofurane, le benzothiophène, l'indole, le 1,3- benzodioxolane ou la pipéridine ; et notamment la pyridine, le furane, le thiophène, le benzofurane, le 1,3-benzodioxolane ou la pipéridine, et

le biaryle étant avantageusement le biphényle.

Lorsque le groupe (Ci-Ce)alkyle, carbocycle, hétérocycle, biaryle, carbocycle-

(Ci-C ₆ )alkyle ou hétérocycle-(Ci-C6)alkyle de R15 est substitué, il le sera avantageusement par un atome d'halogène ; un groupe oxo (=0) ; CN ; C0 ₂ H ; C0 ₂ - (Ci-C ₆ )alkyle ; OH ; NR59R00 ; un aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi atome d'halogène, un groupe (Ci-Ce)alkyle, OH ou (Ci- C ₆ )alkoxy ; un hétérocycle ; ou un groupe (Ci-C ₆ )alkyle ou (Ci-C ₆ )alkoxy éventuellement susbtitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (Ci-C ₆ )alkoxy, un hétérocycle ou un groupe NR _ÔI Q, les groupes R59 à représentant, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C ₆ )alkyle ou aryle, et

les hétérocycles étant éventuellement substitués par un groupe oxo, (Ci-C ₆ )alkyle ou C0 ₂ -(Ci-C ₆ )alkyle.

En particulier, les composés de l'invention pourront être choisis parmi les exemples 1 à 261 décrits dans la partie expérimentale ci-après.

La présente invention a également pour objet un composé selon l'invention de formule (I) tel que défini ci-dessus, pour son utilisation en tant que médicament, notamment destiné au traitement de pathologies hyperprolifératives cancéreuses et précancéreuses.

La présente invention concerne également l'utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, pour la fabrication d'un médicament, notamment destiné au traitement de pathologies hyperprolifératives cancéreuses et pré-cancéreuses.

La présente invention concerne également une méthode de traitement de pathologies hyperprolifératives cancéreuses et pré-cancéreuses, comprenant l'administration à une personne en ayant besoin d'une dose efficace d'un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus.

Par « pathologies hyperprolifératives cancéreuses ou précancéreuse », on entend, au sens de la présente invention, tous les types de pathologies hyperprolifératives cancéreuses ou pré-cancéreuses, notamment le cancer du poumon, du sein, du cerveau et les cancers cutanés.

Par « cancer cutané », on entend notamment, au sens de la présente invention, la kératose actinique, la kératose solaire, la néoplasie intraépithéliale kératinocytaire, les papillomes cutanés, les carcinomes épidermoïdes in situ, les carcinomes épidermoïdes, les lésions cutanées précancéreuses, les carcinomes baso-cellulaires incluant les formes superficielle et nodulaire, la maladie de Bowen, le mélanome de Dubreuilh, les condylomes, la tumeur de Merkel, la maladie de Paget, ou encore les lésions cutanéo- muqueuses induites par le virus du papillome humain. La présente invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.

Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être formulées notamment pour une administration orale, pour une administration par voie topique ou par injection, lesdites compositions étant destinées plus aprticulièrement aux mammifères, y compris l'homme.

L'ingrédient actif peut être administré sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux incluant les êtres humains. Les composés de l'invention en tant que principes actifs peuvent être utilisés à des doses comprises entre 0,01 mg et 1000 mg par jour, donnés en une seule dose une fois par jour ou administrés en plusieurs doses tout au long de la journée, par exemple deux fois par jour en doses égales. La dose administrée par jour est avantageusement comprise entre 5 mg et 500 mg, encore plus avantageusement entre 10 mg et 200 mg. Il peut être nécessaire d'utiliser des doses sortant de ces gammes ce dont l'homme du métier peut se rendre compte lui-même.

Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent comprendre en outre au moins un autre principe actif, tel qu'un agent anticancéreux.

La présente invention concerne également une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus pour son utilisation en tant que médicament, notamment destiné au traitement de pathologies hyperprolifératives cancéreuses et pré-cancéreuses.

La présente invention sera illustrée par les exemples non limitatifs qui suivent.

EXEMPLE 1 : Synthèse des composés selon l'invention

Abréviations utilisées :

APTS Acide /?ara-toluène-sulfonique

CAN Nitrate d'ammonium cérique

DBA Dibenzyiidèneacétone

DBU l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène

DEAD diéthylazodicarboxilate d'éthyle

DIEA Diisopropyléthylamine DMAP N,N-4-Diméthylaminopyridine

DMF Diméthylformamide

DMFDMA Diméthylformamide diméthyl acétal

DMSO Diméthylsulfoxyde

DPPA Azoture de diphénylphosphoryle

EDC Chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide équiv. / éq.. Éq.uivalent

EP Ether de pétrole

ES Ionisation par électrospray

HOBt 1-Hydroxybenzotriazole

HPLC Chromatographie liquide haute eprformance

LCMS Chromatographie liquide couplée à un spectromètre de masse

mCPBA Acide méta-chloroperbenzoïque

MS4A Tamis moléculaire 4 A

NBS N-Bromosuccinimide

PNBA Acide par-nitrobenzoïque

PTSC1 Chlorure para-toluènesulfonique

RMN Résonance Magnétique Nucléaire

ta Température ambiante

TEA Triéthylamine

THF Tétrahydrofurane

Toi Toluène

Les composés selon l'invention ont souvent été obtenus sous forme de deux diastéréoisomères qui ont pu être séparés. Il n'a cependant pas été déterminé auquel des deux spectres RMN obtenus correspondait chacun de ces deux diastéréoisomères. 1 1. Synthèse des dihydrofuranes en 2' et 4' :

Exemple : R _n =R _a =Rp=H

L'acétate de manganèse dihydraté (9,45 mmol ; 2,0 équiv.) est dissous dans l'acide acétique (50 mL) à 80°C jusqu'à formation d'une solution marron foncé. La température est ramenée à 40°C, l'acide griséofulvique (1,6 g, 4,72 mmol ; 1,0 équiv.) et le styrène (5,67 mmol ; 1,2 équiv.) sont alors ajoutés successivement. Le milieu réactionnel est agité jusqu'à ce que la coloration marron foncé disparaisse (1 heure dans ce cas, de 1 h à 24 h). L'acide acétique est évaporé sous vide, le résidu obtenu est dilué dans l'acétate d'éthyle (150 mL) et la phase organique est successivement lavée avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate (100 mL), de soude et de saumure (100 mL). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est purifié sur gel de silice (CELCyAcOEt 98/2 to 90/10) pour conduire aux quatre isomères de la réaction avec des rendements allant de 12 à 22 %.

(2S,2 ^, S,6R)-7 ^, -chloro-4 ^, ,6 ^, -dimethoxy-6-methyl-2-phenyl-6,7-dihydro-2H,3 ^, H-2,5'- spirobi [benzofuran] -3 ',4(3H)-dione et

(2R,2 ^, S,6R)-7'-chloro-4 ^, ,6 ^, -dimethoxy-6-methyl-2-phenyl-6,7-dihydro-2H,3 ^, H-2,5'- spirobi [benzofuran] -3 ',4(3H)-dione

1 Solide jaune, 459 mg (22 %) ; RMN 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 7.39 (m, 5H), 6.10 (s, 1H), 5.85 (dd, 1H, J = 10.6, 7.0 Hz), 4.02 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.36 (ddt, 1H, J = 14.6, 10.6, 2.0 Hz), 3.17 (ddt, 1H, J = 17.6, 11.6, 2.0 Hz), 2.97 (m, 1H), 2.82 (ddd, 1H, J = 14.6, 7.0, 2.0 Hz), 2.63 (ddd, 1H, J = 17.6, 6.0, 2.0Hz), 1.08 (d, 3H, J = 6.6 Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 441.103 [M+H] ⁺

2 Solide blanc cassé, 377 mg (18 %) ; RMN 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 7.39 (m, 5H), 6.11 (s, 1H), 5.90 (dd, 1H, J = 10.3, 8.4 Hz), 4.03 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.27 (ddd, 1H, J = 14.3, 10.3, 2.0 Hz), 3.16 (ddt, 1H, J = 17.6, 11.5, 2.0 Hz), 2.98 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.64 (ddd, 1H, J = 17.6, 5.6, 2.0 Hz), 1.09 (d, 3H, J = 6.6 Hz) ; LCMS (ES, m/z): 441.103 [M+H] ⁺

(2R,2 ^, S,6R)-7'-chloro-4 ^, ,6 ^, -dimethoxy-6-methyl-2-phenyl-5,6-dihydro-2H,3 ^, H-2,7'- spirobi[benzofuran]-3',4(3H)-dione et

(2S,2'S,6R)-7 ^, -chloro-4 ^, ,6 ^, -dimethoxy-6-methyl-2-phenyl-5,6-dihydro-2H,3 ^, H-2,7'- spirobi [benzofuran] -3 ',4(3H)-dione

3 Solide blanc cassé, 297 mg (14 %) ; RMN 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 7.33 (m, 3H), 7.22 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 5.80 (dd, 1H, J = 10.5, 8.0 Hz), 4.01 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.38 (dd, 1H, J = 15.2, 10.5 Hz), 3.09 (dd, 1H, J = 16.4, 13.0 Hz), 2.98 (m, 1H), 2.93 (dd, 1H, J = 15.2, 8.0 Hz), 2.49 (dd, 1H, J = 16.4, 4.3 Hz), 1.01 (d, 3H, J = 6.6 Hz) ; LCMS (ES, m/z): 441.103 [M+H] ⁺

4 Solide blanc, 12 % de rendement ; RMN 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 7.34 (m, 5H), 6.13 (s, 1H), 5.76 (dd, 1H, J = 10.5, 8.0 Hz), 4.02 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.37 (dd, 1H, J= 15.0, 10.5 Hz), 3.11 (dd, 1H, J= 16.4, 13.0 Hz), 2.95 (m, 2H), 2.47 (dd, 1H, J = 16.4, 5.0 Hz), 1.02 (d, 3H, J= 6.6 Hz) ; LCMS (ES, m/z): 441.103 [M+H] ⁺

(2R,2 ^, S,6R)-7'-chloro-4 ^, ,6'-dimethoxy-2,6-dimethyl-2-phenyl-5,6-dihydro-2H,3 ^, H- 2,7'-spirobi[benzofuran]-3',4(3H)-dione et

(2S,2'S,6R)-7 ^, -chloro-4 ^, ,6 ^, -dimethoxy-2,6-dimethyl-2-phenyl-5,6-dihydro-2H,3'H- 2,7'-spirobi[benzofuran]-3',4(3H)-dione

5 mousse blanche, 15 % de rendement ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 7,31 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 6,15 (s, 1H), 4,04 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 3,13 (d, 1H, J=15,0Hz), 3,07 (d, 1H, J=15,0Hz), 3,03 (d, 1H, J=16,0Hz), 2,98 (m, 1H), 2,47 (dd, 1H, J=16,0, 4,0Hz), 1,79 (s, 3H), 1,01 (d, 3H, J=6,5Hz) ; LCMS (ES, m/z): 454.92 [M+H] ⁺

6 mousse blanche, 10 % de rendement ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 7,37 (m, 4H), 7,29 (m, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,06 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 3,10 (m; 3H), 2,92 (m, 1H), 2,43 (dd, 1H, j=16,5, 4,3Hz), 1,62 (s, 3H), 1,01 (d, 3H, J=6,7Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 455.23 [M+H] ⁺

(2'S,6R)-7 ^, -chloro-4 ^, ,6 ^, -dimethoxy-6-methyl-2,2-diphenyl-6,7-dihydro-2H,3 ^, H-2,5'- spirobi [benzofuran] -3 ',4(3H)-dione 7 solide jaune pâle, 53 % de rendement ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 7,42- 7,22 (m, 10H), 6,07 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,66 (d, 1H, J=14,6Hz), 3,44 (d, 1H, J=14,6Hz), 3,23 (dd, 1H, J=17,2, 11,7Hz), 2,94 (m, 1H), 2,70 (dd, 1H, J=17,2, 5,5Hz), 1,07 (d, 3H, J=6,7Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 516.90 [M+H] ⁺

(2'S,6R)-7 ^, -chloro-4 ^, ,6 ^, -dimethoxy-6-methyl-2,2-diphenyl-5,6-dihydro-2H,3 ^, H-2,7'- spirobi [benzofuran] -3 ',4(3H)-dione

8 solide jaune pâle, 34 % de rendement ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 7,43 (d, 2H, J=7,7Hz), 7,37 (t, 2H, J=7,7Hz), 7,30 (m, lh), 7,22 (m, 3H), 7,12 (d, 2H, J=7,7Hz), 6,14 (s, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 3,09 (m ,1H), 2,92 (m, 1H), 2,43 (dd, 1H, J=15,5, 4,0Hz), 0,99 (d, 3H, J=6,6Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 517.10 [M+H] ⁺

(2 ^, S,6R)-7'-chloro-4',6 ^, -dimethoxy-6-methyl-2-(4-(morpholinomethyl)phenyl)-5,6 - dihydro-2H,3 'H-2,7'-spirobi[benzofuran] -3 ',4(3H)-dione

9 solide beige, 7 % de rendement ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 7,32 (d, 2H, J=7,8Hz), 7,17 (d, 2H, J=7,8Hz), 6,12 (s, 1H), 5,80 (dd, 1H, J=10,7, 8,2Hz), 4,01 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,72 (m, 4H), 3,49 (m, 2H), 3,37 (dd, 1H, J=15,2, 10,7Hz), 3,08 (dd, 1H, J=16,2, 12,8Hz), 2,97 (m, 1H), 2,92 (dd, 1H, J=15,2, 8,0Hz), 2,48 (dd, 1H, J=16,2, 4,2Hz), 2,44 (m, 4H), 1,00 (d, 3H, J=6,7Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 540.29 [M+H] ⁺

Methyl 4-((2R,2 ^, S,6R)-7'-chloro-4 ^, ,6'-dimethoxy-6-methyl-3 ^, ,4-dioxo-3,4,5,6- tetrahydro-2H,3'H-2,7'-spirobi[benzofuran]-2-yl)benzoate et

methyl 4-((2S,2 ^, S,6R)-7'-chloro-4 ^, ,6'-dimethoxy-6-methyl-3 ^, ,4-dioxo-3,4,5,6- tetrahydro-2H,3'H-2,7'-spirobi[benzofuran]-2-yl)benzoate

10 solide blanc, 25 % de rendement ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 7,93 (d, 2H, J=8,2Hz), 7,19 (d, 2H, J=8,2Hz), 6,08 (s, 1H), 5,80 (dd, 1H, J=10,8, 7,7Hz), 3,93 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,37 (dd, 1H, J=16,3, 10,8Hz), 3,01 (dd, 1H, J=15,6, 12,6Hz), 2,92 (m, 1H), 2,83 (dd, 1H, J=15,6, 7,8Hz), 2,43 (dd, 1H, J=16,3, 3,8Hz), 0,95 (d, 3H, J=6,7Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 499.01 [M+H] ⁺

11 solide blanc, 14 % de rendement ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 8,02 (d, 2H, J=8,2Hz), 7,36 (d, 2H, J=8,2Hz), 6,13 (s, 1H), 5,78 (dd, 1H, J=10,8, 7,5Hz), 3,99 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,38 (dd, 1H, J=15,0, 10,8Hz), 3,08 (dd, 1H, J=16,3, 13,0Hz), 2,94 (m, 1H), 2,86 (dd, 1H, J=15,0, 7,5Hz), 2,44 (dd, 1H, J=16,3, 4,3Hz), 1,00 (d, 3H, J=7,0Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 498.99 [M+H] ⁺

2-((2R,2 ^, S,6R)-7'-chloro-4 ^, ,6'-dimethoxy-6-methyl-3 ^, ,4-dioxo-2-phenyl-3,4,5,6- tetrahydro-2H,3'H-2,7'-spirobi[benzofuran]-2-yl)ethyl acétate et

2-((2S,2'S,6R)-7 ^, -chloro-4 ^, ,6 ^, -dimethoxy-6-methyl-3',4-dioxo-2-phenyl-3,4,5,6- tetrahydro-2H,3'H-2,7'-spirobi[benzofuran]-2-yl)ethyl acétate

12 solide balnc, 12 % de rendement ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 7,41-7,28 (m, 5H), 6,19 (s, 1H), 4,08 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 3,87 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,22 (d, 1H, J=15,0Hz), 3,16 (d, 1H, j=15,0Hz), 3,07 (dd, 1H, J=16,3, 12,8Hz), 2,90 (m, 1H), 2,42 (dd, 1H, J=16,3, 4,2Hz), 2,29 (t, 2H, J=7,0Hz), 1,82 (s, 3H), 1,00 (d, 3H, J= 6,7Hz) ; LCMS (ES, m/z): 527.26 [M+H] ⁺

13 solide blanc, 12 % de rendement ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 7,29 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,10 (m, 2H), 6,18 (s, 1H), 4,05 (s, 1H), 4,01 (s, 1H), 3,20 (d, 1H, J=14,7Hz), 3,09 (d, 1H, J=14,7Hz), 3,02 (dd, 1H, J=15,6, 12,8Hz), 2,95 (m, 1H), 2,48- 2,35 (m, 3H), 1,90 (s, 3H), 0,99 (d, 3H, J=6,7Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 527.00 [M+H] ⁺

(2S,2 ^, S,6R)-7'-chloro-2-(4-hydroxybutyl)-4 ^, ,6'-dimethoxy-6-methyl-2-phenyl-5,6- dihydro-2H,3 'H-2,7'-spirobi[benzofuran] -3 ',4(3H)-dione et

(2R,2'S,6R)-7'-chloro-2-(4-hydroxybutyl)-4 ^, ,6 ^, -dimethoxy-6-methyl-2-phenyl-5,6- dihydro-2H,3 'H-2,7'-spirobi[benzofuran] -3 ',4(3H)-dione

14 solide jaune pâle, 3 % de rendement ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 7,28 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,09 (m, 2H), 6,17 (s, 1H), 4,04 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 3,58 (td, 2H, J=6,4, 2,0Hz), 3,11 (d, 1H, J=15,2Hz), 3,08-2,98 (m, 2H), 2,94 (m, 1H), 2,44 (dd, 1H, J=15,8, 3,7Hz), 2,08 (ddd, 1H, J=14,2, 8,8, 5,3Hz), 1,98 (ddd, 1H, J=14,2, 8,8, 5,3Hz), 1,54 (m, 2H), 1,39 (m, 1H), 1,25 (m, 1H), 1,00 (d, 3H, J=6,7Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 513.00 [M+H] ⁺

15 solide jaune pâle, 3 % de rendement ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 7,38- 7,23 (m, 5H), 6,16, s, 1H), 4,05 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 3,48 (td, 2H, J=6,0, 2,2Hz), 3,11

(m, 2H), 3,04 (dd, 1H, J=16,4, 12,9Hz), 2,89 (m, 1H), 2,41 (dd, 1H, J=16,4, 4,4Hz), 1,93 (ddd, 1H, J=14,0, 9,2, 5,0Hz), 1,82 (ddd, 1H, J=14,0, 9,2, 5,0Hz), 1,37 (m, 2H), 1,19 (m, 1H), 1,06 (m, 1H), 0,98 (d, 3H, J=6,7Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 513.00 [M+H] ⁺

(2R,2 ^, S,3R,6R)-7'-chloro-4 ^, ,6'-dimethoxy-6-methyl-3 ^, ,4-dioxo-2-phenyl-3,4,6,7- tetrahydro-2H,3'H-2,5'-spirobi[benzofuran]-3-carboxamide et

(2S,2'S,3S,6R)-7 ^, -chloro-4 ^, ,6 ^, -dimethoxy-6-methyl-3',4-dioxo-2-phenyl-3,4,6,7- tetrahydro-2H,3 Ή-2,5 '-spirobi [benzofur an] -3-carboxamide

16 solide jaune pâle, 9 % de rendement ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 7,46 (bs, 1H), 7,38-7,25 (m, 5H), 6,49 (d, 1H, J=5,lHz), 6,09 (s, 1H), 5,98 (bs, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,81 (d, 1H, J=5,lHz), 3,15 (dd, 1H, J=18,2, 11,5Hz), 2,96 (m, 1H), 2,70 (dd, lh, J=18,2, 5,8Hz), 1,03 (d, 3H, J=6,7Hz) ; LCMS (ES, m/z): 484.20 [M+H] ⁺

17 solide jaune pâle, 9 % de rendement ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 7,40- 7,27 (m, 5H), 7,18 (bs, 1H), 6,47 (d, 1H, J=6,0Hz), 6,11 (s, 1H), 5,57 (bs, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,22 (dd, 1H, J=17,4, 11,8Hz), 2,96 (m, 1H), 2,70 (dd, 1H, J=17,4, 5,7Hz), 1,07 (d, 3H, J=6,6Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 484.20 [M+H] ⁺

(2R,2 ^, S,3R,6R)-7'-chloro-4 ^, ,6'-dimethoxy-6-methyl-3 ^, ,4-dioxo-2-phenyl-3,4,5,6- tetrahydro-2H,3'H-2,7'-spirobi[benzofuran]-3-carboxamide et

(2S,2'S,3S,6R)-7 ^, -chloro-4 ^, ,6 ^, -dimethoxy-6-methyl-3',4-dioxo-2-phenyl-3,4,5,6- tetrahydro-2H,3'H-2,7'-spirobi[benzofuran]-3-carboxamide

18 solide jaune pâle, 9 % de rendement ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 7,75 (bs, 1H), 7,36-7,25 (m, 3H), 7,19 (m, 2H), 6,46 (d, 1H, J=6,4Hz), 6,09 (s, 1H), 5,59 (bs, 1H), 4,03 (d, 1H, J=6,4Hz), 3,98 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,16 (dd, 1H, J=16,8, 13,1Hz), 2,99 (m, 1H), 2,52 (dd, 1H, J=16,8, 4,2Hz), 1,01 (d, 3H, J=6,7Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 441.103 [M+H] ⁺

19 solide jaune pâle, 9 % de rendement ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 7,67 (bs, 1H), 7,42-7,29 (m, 5H), 6,44 (bs, 1H), 6,16 (s, 1H), 5,43 (bs, 1H), 4,03 (s, 3H), 4,02 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,18 (dd, 1H, J=16,7, 12,8Hz), 2,99 (m, 1H), 2,55 (dd, 1H, J=16,7, 4,6Hz), 1,06 (d, 3H, j=6,7Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 484.20 [M+H] ⁺

(2R,2'S,6R)-2-(aminomethyl)-7'-chloro-2-(2-chlorophenyl)- 4 ^, ,6 ^, -dimethoxy-6- methyl-5,6-dihydro-2H,3 'H-2,7'-spirobi[benzofuran] -3 ',4(3H)-dione et (2S,2'S,6R)-2-(aminomethyl)-7'-chloro-2-(2-chlorophenyl)-4 ^, ,6 ^, -dimethoxy-6- methyl-5,6-dihydro-2H,3 'H-2,7'-spirobi[benzofuran] -3 ',4(3H)-dione

20 solide beige ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 7,37 (d, 1H, J=7,8Hz), 7,25 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 6,22 (s, 1H), 4,06 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 3,78 (d, 1H, J=13,6Hz), 3,64 (d, 1H, J=13,6Hz), 3,47 (d, 1H, J=16,5Hz), 3,31 (d, 1H, J=16,5Hz), 2,96 (m, 2H), 2,45 (m, 1H), 0,98 (d, 3H, J=5,6Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 504.29 [M+H] ⁺

21 solide jaune pâle ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 7,77 (m, 1H), 7,47-7,31 (m, 3H), 6,14 (s, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,96-3,80 (m, 2H), 3,53 (d, 1H, J=16,6Hz), 3,35 (d, 1H, J=13,8Hz), 2,89 (m, 2H), 2,043 (m, 1H), 1,00 (d, 1H, J=6,7Hz) ; LCMS (ES, m/z): 504.29 [M+H] ⁺

(2S,2'S,6R)-2-(aminomethyl)-7'-chloro-2-(2-chlorophenyl)- 4 ^, ,6 ^, -dimethoxy-6- methyl-6,7-dihydro-2H,3 Ή-2,5 '-spirobi [benzofur an] -3 ',4(3H)-dione et

(2R,2'S,6R)-2-(aminomethyl)-7'-chloro-2-(2-chlorophenyl)- 4 ^, ,6 ^, -dimethoxy-6- methyl-6,7-dihydro-2H,3'H-2,5 ^, -spirobi[benzofuran]-3 ^, ,4(3H)-dione

22 solide beige ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 7,70 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,33 (m, 2H), 6,14 (s, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,73 (d, 1H, J=13,9Hz), 3,66 (d, lh, J=13,9hz), 3,43 (d, 1H, J=15,9Hz), 3,28 (d, 1H, J=15,9Hz), 3,03 (dd, 1H, J=17,7, 11,8Hz), 2,88 (m, 1H), 2,70 (dd, 1H, J=17,7, 5,0Hz), 1,02 (d, 3H, J=6,7Hz).

LCMS (ES, m/z): 504.29 [M+H] ⁺

23 solide jaune pâle ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 7,66 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 6,15 (s, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,74 (d, 1H, J=13,4Hz), 3,62 (d, 1H, J=13,4hz), 3,48 (m, 1H), 3,14 (d, 1H, J=15,5Hz), 3,05 (dd, 1H, J=17,2, 11,3Hz), 2,75 (m, 2H), 0,99 (d, 3H, J=6,7Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 504.29 [M+H] ⁺

(2 ^, S,6R)-7'-chloro-2-(3,4-dichlorophenyl)-4',6 ^, -dimethoxy-6-methyl-6,7-dihydro- 2H,3'H-2,5'-spirobi[benzofuran]-3 ^, ,4(3H)-dione

24 Solide jaune, 6.9 % de rendement ; RMN 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : δ 1.08 (d, 3H, J=6.7Hz), 2.63 (ddd, 1H, J=17.9, 5.7, 1.6Hz), 2.86 (ddt, 1H, J=14.7, 8.4, 2.0Hz), 2.90-3.00 (m, 1H), 3.14 (ddt, 1H, J=17.7, 11.5, 2.0), 3.26 (ddd, 1H, J=14.6, 10.5, 2.2Hz), 3.95 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 5.82 (dd, 1H, J=10.3, 8.5Hz), 6.10 (s, 1H), 7.17 (dd, 1H, J=8.3, 2.0Hz), 7.44 (d, 1H, J=2.0Hz), 7.47 (d, 1H, J=8.3Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 508.8 [M+H] ⁺ .

(2R,2 ^, S,6R)-7'-chloro-2-(3,4-dichlorophenyl)-4 ^, ,6'-dimethoxy-6-methyl-5,6- dihydro-2H,3'H-2,7'-spirobi[benzofuran]-3 ^, ,4(3H)-dione et

(2S,2'S,6R)-7 ^, -chloro-2-(3,4-dichlorophenyl)-4 ^, ,6'-dimethoxy-6-methyl-5,6- dihydro-2H,3 'H-2,7'-spirobi[benzofuran] -3 ',4(3H)-dione

25 Solide jaune, 9 % de renement ; RMN 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : δ 0.99 (d, 3H, J=6.6Hz), 2.48 (dd, 1H, J=16.4, 4.2Hz), 2.86 (dd, 1H, J=15.3, 7.7Hz), 2.91-2.97 (m, 1H), 3.06 (dd, 1H, J=16.3, 13.0), 3.37 (dd, 1H, J=15.3, 10.6Hz), 3.98 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 5.72 (dd, 1H, J=10.6, 7.7Hz), 6.13 (s, 1H), 7.02 (dd, 1H, J=8.3, 2.0Hz), 7.26 (d, 1H, J=2.0Hz), 7.41 (d, 1H, J=8.3Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 508.8 [M+H] ⁺ .

26 Solide jaune, 3 % de rendment ; RMN 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : δ 1.02 (d, 3H, J=6.8Hz), 2.46 (dd, 1H, J=16.4, 4.3Hz), 2.86 (dd, 1H, J=15.1, 7.3Hz), 2.91-2.00 (m, 1H), 3.09 (dd, 1H, J=16.4, 13.0), 3.37 (dd, 1H, J=15.1, 10.8Hz), 3.99 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 5.68 (dd, 1H, J=10.7, 7.4Hz), 6.14 (s, 1H), 7.14 (dd, 1H, J=8.3, 2.0Hz), 7.41 (d, 1H, J=2.0Hz), 7.45 (d, 1H, J=8.3Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 508.9 [M+H] ⁺ .

(2 ^, S,6R)-7'-chloro-2-(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-4' ,6 ^, -dimethoxy-6-methyl- 6,7-dihydro-2H,3'H-2,5'-spirobi[benzofuran]-3 ^, ,4(3H)-dione

27 Solide incolore, 4 % de rendement ; RMN 1H (DMSO-d ₆ , 400MHz, δ, ppm) : δ 0.85 (d, 3H, J=6.7Hz), 0.91 (d, 3H, 6.5Hz), 2.12 (s, 6H), 2.14 (s, 6H), 2.40 (dd, 1H, J=16.7, 4.8Hz), 2.66-3.01 (m, 7H), 3.13-3.22 (m, 2H), 3.28 (dd, 2H, J=15.1, 10.7), 3.37 (s, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 5.87 (dd, 1H, J=10.1, 7.8Hz), 6.02 (dd, 1H, J=9.9, 8.2Hz), 6.48 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 7.31 (s, 4H), 7.33 (d, 2H, J=7.9Hz), 7.39 (d, 2H, J=7.9Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 498.0 [M+H] ⁺ .

(2 ^, S,6R)-7'-chloro-2-(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-4' ,6 ^, -dimethoxy-6-methyl- 5,6-dihydro-2H,3 'H-2,7'-spirobi[benzofuran] -3 ',4(3H)-dione

28 Solide jaune, 7 % de rendement ; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d ₆ , ppm) : δ 0.84 (d, 3H, J=6.6Hz), 0.91 (d, 3H, 6.0Hz), 2.10 (s, 6H), 2.14 (s, 6H), 2.42 (dd, 1H, J=16.7, 4.6Hz), 2.59 (dd, 1H, J=14.5, 6.4Hz), 2.66-2.78 (m, 3H), 2.82-2.99 (m, 3H), 3.26-3.36 (m, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.04 (s, 3H),

5.94 (dd, 1H, J=10.1, 8.2Hz), 6.02 (dd, 1H, J=10.5, 6.7Hz), 6.48 (s, 1H), 6.50 (s, 1H),

7.14 (d, 2H, J=7.8Hz), 7.26 (d, 2H, J=7.8Hz), 7.31-7.37 (m, 2H) ; LCMS (ES, m/z) : 498.0 [M+H] ⁺ .

(2S,2 ^, S,6R)-7'-chloro-2-(3-fluorophenyl)-4 ^, ,6'-dimethoxy-6-methyl-6,7-dihydro- 2H,3^2,5'-spirobi[benzofuran]-3S4(3H)-dione et

(2R,2 ^, S,6R)-7'-chloro-2-(3-fluorophenyl)-4 ^, ,6'-dimethoxy-6-methyl-6,7-dihydro- 2H,3'H-2,5'-spirobi[benzofuran]-3 ^, ,4(3H)-dione

29 Solide jaune, 2 % de rendement ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 1.08 (d, 3H, J=6.8Hz), 2.63 (ddd, 1H, J=17.8, 5.7, 1.7Hz), 2.78 (ddd, 1H, J=14.7, 6.9, 2.1Hz), 2.91- 3.01 (m, 1H), 3.17 (ddt, 1H, J=17.9, 11.5, 2.1Hz), 3.36 (ddt, 1H, J=14.7, 10.8, 2.0Hz),

3.95 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 5.82 (dd, 1H, J=10.6, 7.0Hz), 6.10 (s, 1H), 7.00-7.10 (m, 2H),

7.15 (dl, 1H, J=7.7Hz), 7.33-7.40 (m, 1H) ; LCMS (ES, m/z): 458.9 [M+H] ⁺ .

30 Solide blanc, 3 % de rendement ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 1.08 (d, 3H, J=6.7Hz), 2.64 (ddd, 1H, J=17.7, 5.6, 1.6Hz), 2.85-3.00 (m, 2H), 3.15 (ddt, 1H, J=17.8, 11.6, 4.0Hz), 3.27 (ddd, 1H, J=14.5, 10.6, 2.0Hz), 3.94 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 5.86 (dd, 1H, J=10.3, 8.4Hz), 6.10 (s, 1H), 7.02-7.08 (m, 2H), 7.11 (d, 1H, J=7.9Hz), 7.34-7.40 (m, 1H) ; LCMS (ES, m/z) : 458.9 [M+H] ⁺ .

(2 ' S,6R)-7'-chloro-2-(2-fluorophenyl)-4 ',6 '-dimethoxy-6-methyl-6,7-dihydro- 2H,3'H-2,5'-spirobi[benzofuran]-3 ^, ,4(3H)-dione

31 Solide blanc, 4 % de rendement ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 1.08 (d, 3H, J=6.8Hz), 2.63 (dd, 1H, J=17.6, 5.5Hz), 2.77 (dd, 1H, J=14.8, 6.9Hz), 2.90-3.01 (m, 1H), 3.11-3.22 (dd, 1H, J=17.7, 11.5Hz), 3.33-3.42 (M, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 6.09 (s, 1H), 6.14 (dd, 1H, J=10.6, 6.9Hz), 7.07 (t, 1H, J=9.0Hz), 7.20 (t, 1H, J=7.5), 7.28-7.35 (m, 1H), 7.43 (td, 1H, J=7.4, 1.2Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 458.9 [M+H] ⁺ .

(2S,2 ^, S,6R)-7'-chloro-2-(3-fluorophenyl)-4 ^, ,6'-dimethoxy-6-methyl-5,6-dihydro- 2H,3'H-2,7'-spirobi[benzofuran]-3 ^, ,4(3H)-dione et

(2R,2 ^, S,6R)-7'-chloro-2-(3-fluorophenyl)-4 ^, ,6'-dimethoxy-6-methyl-5,6-dihydro- 2H,3 'H-2,7'-spirobi[benzofuran] -3 ',4(3H)-dione 32 Solide blanc, 3 % de rendement ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 0.99 (d, 3H, J=6.6Hz), 2.47 (dd, IH, J=16.4, 4.1Hz), 2.89 (dd, IH, J=15.2, 8.0Hz), 2.93-3.00 (m, IH), 3.06 (dd, IH, J=16.4, 13.1Hz), 3.38 (dd, IH, J=15.4, 10.7Hz), 3.98 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 5.77 (dd, IH, J=10.5, 8.1), 6.12 (s, IH), 6.88 (td, IH, J=9.4, 2.0Hz), 6.94-7.00 (m, IH), 7.30 (td, IH, J=8.0, 5.8Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 458.9 [M+H] ⁺ .

33 Solide jaune clair, 1 % de rendement ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 1.02 (d, 3H, J=6.7Hz), 2.46 (dd, IH, J=16.4, 4.5Hz), 2.88 (dd, IH, J=15.0, 7.6Hz), 2.92-3.00 (m, IH), 3.09 (dd, IH, J=16.4, 13.0Hz), 3.36 (dd, IH, J=15.0, 10.8Hz), 3.99 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 5.72 (dd, IH, J=10.8, 7.6Hz), 6.13 (s, IH), 6.97-7.09 (m, 3H), 7.30-7.37 (m, IH) ; LCMS (ES, m/z) : 458.8 [M+H] ⁺ .

(2R,2'S,6R)-7'-chloro-2-(4-fluorophenyl)-4 ^, ,6 ^, -dimethoxy-6-methyl-5,6-dihydro- 2H,3 'H-2,7'-spirobi[benzofuran] -3 ',4(3H)-dione et

(2S,2 ^, S,6R)-7'-chloro-2-(4-fluorophenyl)-4 ^, ,6'-dimethoxy-6-methyl-5,6-dihydro- 2H,3 'H-2,7'-spirobi[benzofuran] -3 ',4(3H)-dione

34 Solide blanc, 2 % de rendement ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 7 0.98 (d, 3H, J=6.6Hz), 2.47 (dd, IH, J=16.3, 4.1Hz), 2.88 (dd, IH, J=15.4, 7.9Hz), 2.92-2.98 (m, IH), 3.05 (dd, IH, J=16.2, 13.0Hz), 3.36 (dd, IH, J=15.4, 10.7Hz), 3.96 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 5.77 (dd, IH, J=10.5, 7.9Hz), 6.10 (s, IH), 7.00 (t, 2H, J=8.6Hz), 7.14-7.20 (m, 2H) ; LCMS (ES, m/z) : 458.9 [M+H] ⁺ .

35 Solide blanc, 3 % de rendement ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 0.99 (d, 3H, J=6.6Hz), 2.47 (dd, IH, J=16.3, 4.1Hz), 2.88 (dd, IH, J=15.4, 8.0Hz), 2.92-2.99 (m, IH), 3.06 (dd, IH, J=16.2, 13.0Hz), 3.36 (dd, IH, J=15.3, 10.7Hz), 3.97 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 5.77 (dd, IH, J=10.6, 8.1Hz), 6.10 (s, IH), 7.01 (t, 2H, J=8.7Hz), 7.15-7.20 (m, 2H) ; LCMS (ES, m/z) : 458.81 [M+H] ⁺ .

(2S,2 ^, S,6R)-7'-chloro-2-(2-fluorophenyl)-4 ^, ,6'-dimethoxy-6-methyl-5,6-dihydro- 2H,3 'H-2,7'-spirobi[benzofuran] -3 ',4(3H)-dione et

(2R,2'S,6R)-7'-chloro-2-(2-fluorophenyl)-4 ^, ,6 ^, -dimethoxy-6-methyl-5,6-dihydro- 2H,3'H-2,7'-spirobi[benzofuran]-3 ^, ,4(3H)-dione

36 Solide incolore, 86mg (14 %) ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 1.02 (d, 3H, J=6.7Hz), 2.46 (dd, IH, J=16.5, 4.4Hz), 2.86 (dd, IH, J=15.2, 7.4Hz), 2.92-3.01 (m, 1H), 3.10 (dd, 1H, J=16.4, 13.0Hz), 3.40 (dd, 1H, J=15.2, 10.8Hz), 3.99 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 5.94 (dd, 1H, J=10.8, 7.6Hz), 6.13 (s, 1H), 7.02-7.08 (m, 1H), 7.17 (td, 1H, J=7.6, 1.0Hz), 7.27-7.33 (m, 1H), 7.38-7.43 (td, 1H, J=7.5, 1.5Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 458.9 [M+H] ⁺ .

37 Solide marron clair, 1 % de rendement ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 1.03 (d, 3H, J=6.7Hz), 2.47 (dd, 1H, J=16.3, 4.1Hz), 2.88 (dd, 1H, J=15.2, 8.0Hz), 2.92-3.00 (m, 1H), 3.07 (dd, 1H, J=16.2, 8.0Hz), 3.40 (dd, 1H, J=15.3, 10.9Hz), 3.97 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 6.07 (dd, 1H, J=10.8, 8.0Hz), 6.11 (s, 1H), 6.98-7.04 (m, 1H), 7.08-7.18 (m, 1H), 7.23-7.29 (m, 1H) ; LCMS (ES, m/z) : 458.9 [M+H] ⁺ .

(2R,2'S,6R)-7'-chloro-4 ^, ,6 ^, -dimethoxy-6-methyl-2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-5,6- dihydro-2H,3 'H-2,7'-spirobi[benzofuran] -3 ',4(3H)-dione et

(2S,2'S,6R)-7'-chloro-4 ^, ,6 ^, -dimethoxy-6-methyl-2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-5,6- dihydro-2H,3 'H-2,7'-spirobi[benzofuran] -3 ',4(3H)-dione

38 Solide jaune pâle, 2 % de rendement ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 1.02 (d, 3H, J=6.8Hz), 2.47 (dd, 1H, J=16.4, 4.4Hz), 2.88 (dd, 1H, J=15.1, 7.4Hz), 2.92-2.98 (m, 1H), 3.10 (dd, 1H, J=16.4, 12.9Hz), 3.41 (dd, 1H, J=15.1, 10.9Hz), 3.99 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 5.79 (dd, 1H, J=10.8, 7.4Hz), 6.14 (s, 1H), 7.43 (d, 1H, J=8.2Hz), 7.64 (d, 1H, J=8.2Hz) ; LCMS (ES, m z) : 508.9 [M+H] ⁺ .

39 Solide jaune pâle, 9 % de rendement ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 1.08 (d, 3H, J=6.7Hz), 2.65 (dd, 1H, J=17.8, 5.7Hz), 2.89 (dd, 1H, J=14.6, 8.4Hz), 2.92-3.00 (m, 1H), 3.16 (dd, 1H, J=17.9, 11.7Hz), 3.26-3.34 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 5.93 (t, 1H, J=9.6Hz), 6.10 (s, 1H), 7.46 (d, 1H, J=8.2Hz), 7.67 (d, 1H, J=8.2Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 508.79 [M+H] ⁺ .

(2R,2'S,6R)-7'-chloro-2-(4-fluorophenyl)-4 ^, ,6 ^, -dimethoxy-6-methyl-6,7-dihydro- 2H,3'H-2,5'-spirobi[benzofuran]-3 ^, ,4(3H)-dione et

(2S,2 ^, S,6R)-7'-chloro-2-(4-fluorophenyl)-4 ^, ,6'-dimethoxy-6-methyl-6,7-dihydro- 2H,3'H-2,5'-spirobi[benzofuran]-3 ^, ,4(3H)-dione

40 Solide blanc, 10 % de rendement ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 1.07 (d, 3H, J=6.8Hz), 2.60 (dd, 1H, J=17.7, 5.4Hz), 2.87-2.99 (m, 1H), 3.14 (dd, 1H, J=17.6, 11.7), 3.20-3.28 (m, IH), 3.94 (m, IH), 4.01 (s, 3H), 5.85 (t, 1H, J=9.4Hz), 6.10 (s, 1H), 7.10 (t, 2H, J=8.6Hz), 7.30-7.35 (m, 2H) ; LCMS (ES, m/z) : 458.8 [M+H] ⁺ .

41 Solide blanc, 12 % de rendement ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 1.07 (d, 3H, J=6.7Hz), 2.61 (dd, IH, J=17.8, 5.4Hz), 2.77 (ddd, IH, J=14.7, 6.6, 1.9Hz), 2.91-3.00 (m, IH), 3.13 (dd, IH, J=17.8, 11.6Hz), 3.30-3.39 (m, IH), 3.94 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 5.81 (dd, IH, J=10.5, 6.7Hz), 6.10 (s, IH), 7.08 (t, 2H, J=8.6Hz), 7.33-7.37 (m, 2H) ; LCMS (ES, m/z): 458.8 [M+H] ⁺ .

Exemples avec un réactif portant une triple liaison à la place de la liaison double (R _a et R sont donc absents) : R _n =H

(2 ^, S,6R)-7'-chloro-4 ^, ,6 ^, -dimethoxy-6-methyl-2-phenyl-6,7-dihydro-3 ^, H,4H-2,5'- spirobi [benzofuran] -3 ',4-dione

42 solide blanc, 27 % ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 7,68 (d, 2H, J=7,5Hz), 7,42 (t, 2H, J=7,5Hz), 7,33 (t, IH, J=7,5Hz), 6,87 (s, IH), 6,12 (s, IH), 4,04 (s ,3H), 3,92 (s ,3H), 3,54 (m, IH), 3,13 (m, IH), 3,09 (m, IH), 1,17 (d, 3H, J=6,4Hz) ; LCMS (ES, m z): 439.09 [M+H] ⁺

(2 ^, S,6R)-7'-chloro-4 ^, ,6 ^, -dimethoxy-6-methyl-2-phenyl-5,6-dihydro-3 ^, H,4H-2,7'- spir obi [benzofuran] -3 ',4-dione

43 solide jaune pâle, 21 %

RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 7,57 (m, 2H), 7,33 (m, 3H), 6,92 (s, IH), 6,21 (s, IH), 4,09 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 3,27 (dd, IH, J=16,6, 12,7Hz), 3,08 (m, IH), 2,64 (dd, IH, J=16,6, 4,0Hz), 1,09 (d, 3H, J=6,7Hz).

LCMS (ES, m/z): 439.07 [M+H] ⁺

Procédure particulière :

Un mélange d'acide griséofulvique (1,0 g ; 1,0 équiv.), de nitrostyrène (1,0 équiv.) et de carbonate de potassium (0,6 équiv.) dans du DMSO (16,0 mL) est agité à 80°C sous atmosphère d'azote pendant 24 heures. Après retour à température ambiante, de l'acide chlorhydrique (1,0 M ; 1,0 équiv.) est ajouté puis de l'eau (20 mL). Le milieu réactionnel est dilué dans l'acétate d'éthyle (100 mL) et la phase organique est successivement lavée avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate (100 mL), de soude et de saumure (100 mL). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est purifié sur gel silice cyclohexane/CELCyAcOEt 1/1/2 pour donner les dihydrofuranes avec un rendement global de 54 %.

(2'S,3R,6R)-7 ^, -chloro-4 ^, ,6 ^, -dimethoxy-6-methyl-3-phenyl-6,7-dihydro-2H,3 ^, H-2,5'- spirobi [benzofuran] -3 ',4(3H)-dione

(2'S,3S,6R)-7 ^, -chloro-4 ^, ,6 ^, -dimethoxy-6-methyl-3-phenyl-6,7-dihydro-2H,3 ^, H-2,5'- spirobi [benzofuran] -3 ',4(3H)-dione

44 solide beige, 34 % de rendement ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 7,29 (m, 2H), 7,21 (m, 3H), 6,07 (s ,1H), 5,00 (t, 1H, J=9,9Hz), 4,62 (dd, 1H, J= 9,9, 4,7Hz), 4,31 (dd, 1H, J=9,9, 4,7Hz), 3,96 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,17 (dd, 1H, J=17,4, 11,5Hz), 2,98 (m, 1H), 2,69 (dd, 1H, J=17,4, 5,6Hz), 1 ,07 (d, 3H, J=6,6Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 441.00 [M+H] ⁺

45 solide beige, 20 % de rendement ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 7,28 (m, 2H), 7,19 (m, 3H), 5,87 (s, 1H), 4,98 (t, 1H, J=9,7Hz), 4,49 (dd, 1H, J=9,2, 5,8Hz), 4,42 (dd, 1H, J=9,2, 5,8Hz), 3,97 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,25 (dd, 1H, J=17,5, 11,7Hz), 2,94 (m, 1H), 2,63 (dd, 1H, J=17,5, 5,6Hz), 1,06 (d, 3H, J=6,7Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 441.00 [M+H] ⁺

1.2. Réaction des dihydrofuranes

Saponification d'un acétate

Du carbonate de potassium (190,0 mg ; 1,2 équiv.) est ajouté à température ambiante à une solution de l'acétate à réduire (723,0 mg ; 1,0 équiv.) dans le méthanol (25,0 mL). Après trente minutes d'agitation à cette température, le méthanol est évaporé et le résidu est dilué dans l'eau (100 mL) et l'acétate d'éthyle (100 mL). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis le solvant est évaporé. Le résidu est purifié sur gel de silice (CELCyAcOEt 1/1) pour donner l'alcool correspondant sous forme d'un solide blanc avec 96 % de rendement. (2R,2'S,6R)-7'-chloro-2-(2-hydroxyethyl)-4 ^, ,6 ^, -dimethoxy-6-methyl-2-phenyl-5,6- dihydro-2H,3 'H-2,7'-spirobi[benzofuran] -3 ',4(3H)-dione et

(2S,2 ^, S,6R)-7'-chloro-2-(2-hydroxyethyl)-4 ^, ,6'-dimethoxy-6-methyl-2-phenyl-5,6- dihydro-2H,3 'H-2,7'-spirobi[benzofuran] -3 ',4(3H)-dione

46 solide blanc, 96 % de rendement ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 7,28 (m, 3H), 7,12 (d, 2H, J=7,5Hz), 6,20 (s, 1H), 4,06 (s, 3H, 4,03 (s, 3H), 3,65 (m, 2H), 3,21

(d, 1H, J=15,0Hz), 3,56 (m, 3H), 2,46 (m, 2H), 2,29 (m, 1H), 1,02 (d, 3H, J=6,4Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 484.90 [M+H] ⁺

47 solide blanc, 98 % de rendement

RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 7,35 (m ,5H), 6,18 (s, 1H), 4,07 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 3,47 (m, 2H), 3,25 (d, 1H) ,J=15,0Hz), 3,15 (d, 1H, J=15,0Hz), 3,07 (dd, 1H, J=16,5, 13,0Hz), 2,90 (m, 1H), 2,44 (dd, 1H, J=16,5, 4,0Hz), 2,22 (m, 2H), 1,01 (d, 3H, 6,7Hz).

LCMS (ES, m/z): 485.22 [M+H] ⁺ Synthèse de dérivés bromés :

Le NBS (48,0 mg ; 1,3 équiv.) est ajouté à 0°C à une solution de l'alcool à bromer (100,0 mg ; 1,0 équiv.) et de triphénylphosphine (81,0 mg ; 1,5 équiv.) dans le tétrahydrofurane (2,0 mL). La température est remontée à température ambiante. Après 1 heure d'agitation, de l'eau est ajoutée (15 mL) et le mélange est dilué à l'AcOEt (15 mL). La phase organique est extraite avec de la saumure, séchée sur MgSC^, filtrée et évaporée. Le résidu est purifié sur silice CELCycylcohexane/AcOEt 10/10/1 pour donner le dérivé bromé sous forme de mousse blanche avec un rendement de 58 %. (2R,2'S,6R)-7'-chloro-2-(2-bromoethyl)-4 ^, ,6 ^, -dimethoxy-6-methyl-2-phenyl-5,6- dihydro-2H,3 'H-2,7'-spirobi[benzofuran] -3 ',4(3H)-dione et

(2S,2 ^, S,6R)-7'-chloro-2-(2-bromoethyl)-4 ^, ,6'-dimethoxy-6-methyl-2-phenyl-5,6- dihydro-2H,3 'H-2,7'-spirobi[benzofuran] -3 ',4(3H)-dione

48 synthétisé à partir de 47 : RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 7.40 (m, 2H), 7.33 (m, 3H), 6.20 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 3.16 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 3.08 (m,

1H), 2.89 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 1.01 (d, 3H, J= 6.5 Hz).

49 synthétisé à partir de 46 : RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 7.30 (m, 3H), 7.10 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.34 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.09 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.69 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 1.02 (d, 3H, J= 6.5Hz).

Substitution ar une aminé :

Exemple : Ri=R ₂ = Me Un mélange de dérivé bromé 49 (400,0 mg ; 1,0 équiv.) et de diméthylamine (5,0 équiv.) dans le THF (5,0 mL) est chauffé à 60°C pendant 24 h dans un tube scellé. Après évaporation sous vide, le résidu est dilué dans l'acétate d'éthyle (20 mL) et la phase organique est successivement lavée avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate (10 mL), de soude et de saumure (10 mL). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est purifié sur gel silice CELCyMeOH 95/5 à 90/10 pour donner l'aminé désirée avec un rendement de 74 %. (2 ^, S,6R)-7'-chloro-2-(2-(dimethylamino)ethyl)-4',6 ^, -dimethoxy-6-methyl-2-phenyl- 5,6-dihydro-2H,3 'H-2,7'-spirobi[benzofuran] -3 ',4(3H)-dione

50 solide beige, 74 % de rendement ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 7,30 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,12 (m, 2H), 6,19 (s, 1H), 4,07 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 3,17 (d, 1H, J=15,0Hz), 3,04 (m, 2H), 2,96 (m, 1H), 2,47 (dd, 1H, J=15,8Hz, 4,0Hz), 2,39 (m, 1H), 2,22 (m, 9H), 1,02 (d, 3H, J=6,5Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 512.26 [M+H] ⁺

(2 ^, S,6R)-7'-chloro-4',6 ^, -dimethoxy-6-methyl-2-(2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethyl )-2- phenyl-5,6-dihydro-2H,3 'H-2,7'-spirobi[benzofuran] -3 ',4(3H)-dione

51 solide blanc, 76 % de rendement ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 7,30 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,12 (m, 2H), 6,19 (s, 1H), 4,06 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 3,17 (d, 1H,

J=15,0Hz), 3,06 (d, 1H, J=15,0Hz), 3,02 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,45 (m, 9H), 2,30 (bs, 3H), 2,23 (m, 4H), 1,02 (d, 3H, J=6,6Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 567.21 [M+H] ⁺

Formation d'un dérivé de tétrahydroazépine :

Un mélange du dérivé bromé (290,0 mg, 1,0 équiv.) et d'ammoniaque (32 % en poids, 10 équiv.) dans le dioxane (5,0 mL) est chauffé à 100°C pendant 3 heures dans un tube scellé. Après évaporation sous vide, le résidu est dilué dans l'acétate d'éthyle (20 mL) et la phase organique est successivement lavée avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate (10 mL), de soude et de saumure (10 mL). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est purifié sur gel silice CELCyMeOH 95/5 pour donner le produit désiré avec un rendement de 52 %.

(2 ^, S,4R,8R)-7'-chloro-4-hydroxy-4 ^, ,6'-dimethoxy-8-methyl-4-phenyl-2,3,4,5,7,8- hexahydro-3 Ή-spiro [benzo[b] azepine-9,2'-benzofuran] -3 ',6(lH)-dione et

(2 ^, S,4S,8R)-7'-chloro-4-hydroxy-4 ^, ,6'-dimethoxy-8-methyl-4-phenyl-2,3,4,5,7,8- hexahydro-3 Ή-spiro [benzo[b] azepine-9,2'-benzofuran] -3 ',6(lH)-dione

52 (synthèse à partir de 48) solide brun, 52 % de rendement ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 7,58 (d, 2H, J=7,4Hz), 7,35 (t, 2H, J=7,4Hz), 7,25 (t, 1H, J=7,4Hz), 6,19 (s, 1H), 4,77 (m, 1H), 4,06 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 3,78 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,30 (d, 1H, J=14,5Hz), 3,16 (d, 1H, J=14,5Hz), 2,94 (dd, 1H, J=16,2, 13,3Hz), 2,83 (m, 1H) ; LCMS (ES, m/z) : 483.98 [M+H] ⁺

53 (synthèse à partir de 49) solide jaune, 45 % de rendement ; RMN 1H (400 MHz, CDCI ₃ , ppm) : δ 7,54 (d, 2H, J=7,6Hz), 7,34 (t, 2H, J=7,6Hz), 7,25 (t, 1H, J=7,6Hz), 6,19 (s, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,06 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 3,65 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,28 (d, 1H, J=15,2Hz), 3,23 (d, 1H, J=15,2Hz), 2,91 (dd, 1H, J= 17,0, 13,3Hz), 2,81 (m, 1H) ; LCMS (ES, m/z) : 484.31 [M+H] ⁺

1.3. Synthèse des pyrimidines en V

Exemple : R = Ph

Une solution d'acide griséofulvique (1,0 g ; 1,0 équiv.) et de DMFDMA (1,0 mL ; 2,5 équiv.) dans le diméthylformamide (3 mL) est chauffée à 100°C pendant 1 heure. Les solvants sont évaporés et le résidu est repris dans le dichlorométhane puis évaporé trois fois pour conduire à la méthylènediméthylaminodione sous forme d'une mousse jaune avec un rendement de 89 %. A un mélange de ce produit (200,0 mg ; 1,0 équiv.) et de chlorhydrate de phéylamidine (119 mg ; 1,5 équiv.) dans le méthanol (3 mL) est ajouté le méthanolate de sodium (68 mg ; 2,5 équiv.), le milieu réactionnel est ensuite chauffé à 60°C pendant 2 heures. Après retour à température ambiante, le pH est ajusté à 7 par d'acide chlorhydrique (0,1 M) puis le mélange est dilué avec l'acétate d'éthyle (20 mL). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est purifié sur gel de silice cyclohexane/CH ₂ Cl ₂ /AcOEt 5/5/1 pour donner la pyrimidine désirée sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 46 %.

(2S,7'R)-7-chloro-4,6-dimethoxy-7 ^, -methyl-2 ^, -phenyl-6 ^, ,7 ^, -dihydro-3H,5'H- spiro[benzofuran-2,8'-quinazoline]-3,5'-dione

R = Ph 54 solide blanc, 46 % de rendement ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ CDC13 : 9,37 (s, 1H), 8,35 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,43 (m, 2h), 6,20 (s, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,56 (dd, 1H, J=17,4, 13,8Hz), 3,08 (m, 1H), 2,78 (dd, 1H, J=17,4, 4,7Hz), 1,18 (d, 3H, J=6,7Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 451.28 [M+H] ⁺

(2S,7'R)-7-chloro-4,6-dimethoxy-7 ^, -methyl-2 ^, -morpholino-6',7 ^, -dihydro-3H,5 ^, H- spiro[benzofuran-2,8'-quinazoline]-3,5'-dione

R = N-morpholine 55 solide beige, 43 % de rendement ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ CDC13 : 8,94 (s, 1H), 6,16 (s, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,96-3,51 (m, 8H), 3,37 (dd, 1H, J=17,2, 13,7Hz), 2,94 (m ,1H), 2,63 (dd, 1H, J=17,2, 4,4Hz), 1,09 (d, 3H, J=6,7Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 460.12 [M+H] ⁺ (2S,7'R)-2 ^, -amino-7-chloro-4,6-dimethoxy-7'-methyl-6 ^, ,7 ^, -dihydro-3H,5 ^, H- spiro[benzofuran-2,8'-quinazoline]-3,5'-dione

R = NH ₂ 56 solide blanc, 20 % de rendement ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 8,93 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 5,89 (bs, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,31 (dd, 1H, J=14,0, 17,0 Hz), 2,92 (m, 1H), 2,61 (dd, 1H, J=5,0, 17,0Hz), 1,04 (d, 3H, J=6,0Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 389.90 [M+H] ⁺ 1.4. Synthèse de pyridines et pyridones en 2'

Méthode A

Exemple : R = Me

Un mélange de de 2'-aminogriséofulvine (4,64 g ; 1,0 équiv.) et de butynone (1,29 mL ; 1,2 équiv.) dans le toluène (40 mL) et l'acide acétique (15 mL) est chauffé à 70°C pendant 6 heures. Après évaporation des solvants sous vide, le résidu est trituré dans le méthanol puis filtré. Le solide obtenu est séché sous vide pour conduire à la pyridine désirée sous forme d'un solide beige avec un rendement de 91 %.

(2S,7 ^, R)-7-chloro-4,6-dimethoxy-2',7 ^, -dimethyl-6 ^, ,7 ^, -dihydro-3H,5 ^, H- spiro[benzofuran-2,8'-quinoline]-3,5'-dione

R = Me 57 solide beige, 65 % de rendement ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 8,21 (d, 1H, J=8,0Hz), 7,21 (d, 1H, J=8,0Hz), 6,17 (s, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,46 (dd, 1H, J=17,0, 13,5Hz), 3,00 (m, 1H), 2,74 (dd, 1H, J=17,0, 4,5Hz), 2,49 (s, 3H), 1,13 (d, 3H, J=7,0Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 387.94 [M+H] ⁺

(2S,7 ^, R)-7-chloro-4,6-dimethoxy-7'-methyl-2 ^, -phenyl-6 ^, ,7 ^, -dihydro-3H,5 ^, H- spiro[benzofuran-2,8'-quinoline]-3,5'-dione

R = Ph 58 solide jaune pâle, 63 % de rendement ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 8,39 (d, 1H, J=8,0Hz), 7,93 (m, 2H), 7,85 (d, 1H, J=8,0Hz), 7,41 (m, 3H), 6,17 (s, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,56 (dd, 1H, J=17,4, 13,8Hz), 3,07 (m, 1H), 2,79 (dd, 1H, J=17,4, 4,2Hz), 1,19 (d, 3H, J=6,6Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 450.00 [M+H] ⁺ Méthode B :

Synthèse de la cyano-pyridone :

L'éthanolate de sodium (9,48 mL ; 21 % poids ; 1,0 équiv.) est ajouté à une solution de méthylène-diméthylamino précédent (voir 1.3.) (10 g ; 1,0 équiv.) et cyanoacétamide (2,135 g ; 1,0 équiv.) dans l'éthanol (100 mL). Le mélange est agité 3 heures à température ambiante. Le milieu est alors neutralisé par addition goutte à goutte d'acide acétique puis concentré sous pression réduite. Le milieu réactionnel est dilué dans l'acétate d'éthyle (200 mL) et la phase organique est lavée avec une solution de saumure (150 mL). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est purifié sur gel silice CH ₂ Cl ₂ /AcOEt 8/2 pour donner la pyridone avec un rendement global de 57 %. (2S,7 ^, R)-7-chloro-4,6-dimethoxy-7 ^, -methyl-2 ^, ,3,5 ^, -trioxo-2 ^, ,5 ^, ,6 ^, ,7 ^, -tetrahydro- 1 'H,3H-spiro [benzofuran-2,8 '-quinoline] -3 '-carbonitrile

59 solide beige, 57 % de rendement ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 12,12 (bs, 1H), 8,45 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,08 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 3,18 (dd, 1H, J=17,5, 13,8Hz), 2,98 (m, 1H), 2,63 (dd, 1H), J=17,5, 4,5Hz), 0,98 (d, 3H, J=6,4Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 415.18 [M+H] ⁺

Hydrolyse / couplage :

Exemple : Ri = Bn, R ₂ = H Un mélange de cyano -pyridone (1,31 g ; 1,0 équiv.) dans l'acide acétique (10 mL), l'acide sulfurique (2,5 mL) et l'eau (2,5 mL) est chauffé à 110°C pendant 8 heures. Après retour à température ambiante, de l'eau est ajoutée (30 mL) et un solide précipite. Le précipité est filtré et séché sous vide pour donner l'acide sous forme d'une poudre légèrement violette avec un rendement de 92 %. Cet acide (1,3 g ; 1,0 équiv.) est dilué dans le CH ₂ C1 ₂ (15 mL), la solution est maintenue à 0°C, le chlorure d'oxalyle est alors ajouté (1 ,62 mL ; 6,2 équiv.) suivi de quelques gouttes de DMF. Dès que le dégagement gazeux est terminé, le milieu est évaporé sous vide puis repris (400 mg) dans le CH ₂ C1 ₂ (5 mL) puis additionné goutte à goutte à une solution de benzylamine (5,0 équiv.), triéthylamine (8,0 équiv.) et de DMAP (0,3 équiv.) à 0°C. La température est alors remontée à température ambiante et le mélange agité pendant 4 heures. Le milieu réactionnel est dilué dans l'acétate d'éthyle (20 mL) et la phase organique est lavée avec une solution de saumure (15 mL). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est purifié sur gel de silice CELCyMeOH 99/1 pour donner la pyridone avec un rendement global de 20 %.

(2S,7 ^, R)-N-benzyl-7-chloro-4,6-dimethoxy-7 ^, -methyl-2 ^, ,3,5 ^, -trioxo-2 ^, ,5 ^, ,6 ^, ,7'- tetrahydro- 1 'H,3H-spiro [benzofuran-2,8 '-quinoline] -3 '-carboxamide

60 solide beige, 20 % de rendement ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 9,63 (m, 1H), 9,04 (s, 1H), 7,30 (m, 5H), 6,12 (s, 1H), 4,59 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,19 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 1,00 (d, 3H, J=6,6Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 523.30 [M+H] ⁺ Chloration / substitution :

Le chlorure d'oxalyle (2,2 mL ; 5,0 équiv.) dans le CH ₂ CI ₂ (5,0 mL) est additionné sur 10 minutes à une suspension de pyridone (2,1 g ; 1,0 équiv.) dans un mélange de CH ₂ CI ₂ (20 mL) et de DMF (0,5 mL). Le milieu réactionnel est ensuite chauffé à 40°C pendant 2 heures. Le milieu est dilué avec du dichlorométhane et neutralisé avec de la soude (1,0 M). La phase organique est lavée avec une solution de saumure. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est purifié sur gel silice CH ₂ Cl ₂ /AcOEt 98/2 pour donner la chloropyridine avec un rendement global de 56 %.

Dans un ballon de 50mL, le carbonate de sodium, le DMF puis le thiophénol sont introduits. Après agitation 10 minutes, la chloropyridine est ajoutée. Le mélange est chauffé à 50°C pendant 18 heures. De l'eau est ajoutée puis de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution de saumure. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est purifié sur gel silice CH ₂ Cl ₂ /AcOEt 98/2 pour donner la pyridine substituée avec un rendement de 37 %.

(2S,7'R)-7-chloro-4,6-dimethoxy-7 ^, -methyl-3,5 ^, -dioxo-2 ^, -(phenylthio)-6 ^, ,7'- dihydro-3H,5 Ή-spiro [benzofuran-2,8 '-quinoline] -3 '-carbonitrile

X = S, R = CN 61 solide jaune pâle, 37 % de rendement ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 8,45 (s, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,14 (m, 3H), 6,10 (s, 1H), 4,14 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,45 (dd, 1H, J= 17,2, 14,4Hz), 2,91 (m ,1H), 2,69 (dd, 1H, J= 17,2, 4.8Hz), 1,03 (d, 3H, J=6,4Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 507.16 [M+H] ⁺

(2S,7'R)-7-chloro-4,6-dimethoxy-7 ^, -methyl-3,5 ^, -dioxo-2 ^, -(phenylamino)-6 ^, ,7'- dihydro-3H,5 Ή-spiro [benzofuran-2,8 '-quinoline] -3 '-carboxamide

X = NH, R = CONH ₂ 62 solide jaune, 15 % de rendement ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 11,22 (bs, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,56 (m, 2H), 7, 14 (m, 2H), 6,98 (m, 2H), 6,1 15 (s, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,49 (dd, 1H J=17,4, 13,7Hz), 3,07 (m, 1H), 2,71 (dd, 1H, J=17,4, 4,6Hz), 1,17 (d, 3H, J=6,5Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 508.29 [M+H] ⁺

1.5. Couplage de Suzuki en V

Exemple : Ar = Ph

Sous argon, Pd ₂ DBA ₃ (25 mg ; 0,05 équiv.) puis la tri-tert-butyl phosphine (14 mg ; 0,12 équiv.) sont successivement ajoutés à un mélange de dérivé chloré (200 mg ; 1,0 équiv.), de fluorure de potassium (107 mg ; 3,3 équiv.) et d'acide phénylboronique (75 mg ; 1,1 équiv.) dans le THF (3 mL). Le milieu réactionnel est agité à 60°C pendant 18 heures. Le brut est directement filtré sur un gâteau de silice avec de l'AcOEt. Les solvants sont évaporés et le résidu purifié sur gel de silice CH ₂ Cl ₂ /cyclohexane/AcOEt 50/50/10 pour donner le produit de couplage sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 65%.

(1 ' S,6 'R)-7-chloro-4,6-dimethoxy-6 '-methyl-2 '-phenyl-3H-spiro [benzofuran-2, 1 '- cyclohex[2]ene]-3,4'-dione

Ar = Ph : 63 solide blanc, 65 % de rendement ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 7,24 (m, 5H), 6,23 (s, IH), 6,05 (s, IH), 3,99 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,019 (dd, IH, J=16,7, 14,0Hz), 3,07 (m, IH), 2,53 (dd, IH, J=16,7, 4,5Hz), 0,98 (d, 3H, J=6,5Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 398.90 [M+H] ⁺

(l'S,6'R)-7-chloro-4,6-dimethoxy-6 ^, -methyl-2 ^, -(thiophen-2-yl)-3H- spiro[benzofuran-2,l'-cyclohex[2]ene]-3,4'-dione

Ar = thiophène : 64 solide jaune pâle, 36 % de rendement

RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 7,36 (dd, IH, J=5,2, 1,0Hz), 7,26 (dd, IH, J=3,6 1,0Hz), 6,97 (dd, IH, J=5,2, 3,6Hz), 6,55 (s, IH), 6,13 (s, IH), 4,06 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,09 (m, 2H), 2,49 (m, IH), 0,99 (d, 3H, J=6,5Hz).

LCMS (ES, m/z): 405.12 [M+H] ⁺

(l'S,6 ^, R)-2 ^, -(benzo[d] [l,3]dioxol-5-yl)-7-chloro-4,6-dimethoxy-6'-methyl-3H- spiro[benzofuran-2,l'-cyclohex[2]ene]-3,4'-dione

Ar = 3-dioxanylphényle : 65 solide jaune pâle, 90 % de rendement ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 6,79 (d, IH, J=l,6Hz), 6,76 (dd, IH, J=8,l, 1,6Hz), 6,67 (d, IH, J=8,lHz), 6,20 (s, IH), 6,08 (s, IH), 5,93 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,15 (dd, IH, J=16,5, 13,8Hz), 3,04 (m, IH), 2,50 (dd, IH, J=16,5, 4,0Hz), 0,97 (d, 3H, J=6,5Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 443.17 [M+H] ⁺

(1 ' S,6 'R)-2 '-(benzofuran-2-yl)-7-chloro-4,6-dimethoxy-6 '-methyl-3H- spiro[benzofuran-2,l'-cyclohex[2]ene]-3,4'-dione

Ar = 2-benzofurane : 66 solide jaune pâle, 77 % de rendement ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 7,49 (d, IH, J=7,6Hz), 7,39 (d, IH, J=7,6Hz), 7,33 (t, IH, J=7,6Hz), 7,19 (t, 1H, J=7,6Hz), 6,96 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,11 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 3,11 (m, 2H), 2,53 (m, 1H), 1,00 (d, 3H, J=6,0Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 439.14 [M+H] ⁺

1.6. Alkylation d'un dérivé amino de griséofulvine et couplage du dérivé obtenu

Exemple : R = 2-BrBn

A une solution de 2'-aminogriséofulvine (1,0 g ; 1,0 équiv.) dans 35 ml de THF à - 78°C, du n-butyllithium (1,6 M hexane ; 1,85 mL ; 1,0 équiv.) est ajouté. Après 10 minutes d'agitation, un précipité est observé, le bromure de 2-bromobenzyle (740 mg ; 1,0 équiv.) est alors ajouté et on laisse revenir à température ambiante avant de chauffer à reflux pendant 2 heures. Après retour à température ambiante, une solution saturée de NH ₄ C1 (100 mL) est ajoutée, puis le mélange est dilué à l'AcOEt (150 mL). La phase organique est lavée avec une solution de chlorure de sodium saturée puis séchée sur MgS04, filtrée et évaporée. Le résidu est purifié sur gel de silice CfLCVAcOEt 50/50 pour donner l'aminé souhaitée sous forme d'un solide beige avec un rendement de 45 %.

(1 ' S,6 'R)-2 '-(2-bromobenzylamino)-7-chloro-4,6-dimethoxy-6 '-methyl-3H- spiro[benzofuran-2,l'-cyclohex[2]ene]-3,4'-dione

R = 2-BrBn : 67 solide jaune, 54 % de rendement ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 7,55 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,17 (m, 2H), 6,19 (s, 1H), 5,33 (bs, 1H), 5,22 (m, 1H), 4,28 (m, 2H), 4,06 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 3,00-2,85 (m, 2H), 2,39 (dd, 1H, J=15,6, 3,5Hz), 0,93 (d, 3H, J=6,7Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 507.85 [M+H] ⁺ (1 ' S,6 'R)-2 '-(benzylamino)-7-chloro-4,6-dimethoxy-6 '-methyl-3H- spiro[benzofuran-2,l'-cyclohex[2]ene]-3,4'-dione

R = Bn : 68 solide jaune pâle, 37 % de rendement ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 7,33 (m, 3H), 7,19 (d, 2H, J=6,8Hz), 6,17 (s, 1H), 5,33 (s, 1H), 4,85 (t, 1H, J=4,8Hz), 4,23 (dd, 1H, J=15,2, 4,8Hz), 4,16 (dd, 1H, J=15,2, 4,8Hz), 4,04 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 2,94 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 0,93 (d, 3H, J=6,2Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 428.34 [M+H] ⁺

(1 ' S,6 'R)-7-chloro-4,6-dimethoxy-6 '-methyl-2 '-(4-(morpholinomethyl)

benzylamino)-3H-spiro[benzofuran-2,l'-cyclohex[2]ene]-3,4 '-dione

R = 4-(Morpholine-CH ₂ )Bn : 69 solide beige, 76 % de rendement ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 7,32 (m, 2H), 7,15 (d, 2H, J=7,7Hz), 6,19 (s, 1H), 5,31 (s, 1H), 4,87 (m, 1H), 4,19 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 3,75 (bs, 4H), 3,51 (bs, 2H), 2,94 (m, 2H), 2,43 (m, 5H), 0,93 (d, 3H, J=6,4Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 527.27 [M+H] ⁺ (l ^, S,6'R)-7-chloro-4,6-dimethoxy-6'-methyl-2 ^, -((S)-l-phenylethylamino)-3H- spiro[benzofuran-2,l'-cyclohex[2]ene]-3,4'-dione

R = Ph-CHMe : 70 solide jaune, 32 % de rendement ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 1/1 diastereomeric mixture : 7,36 (m ,2H), 7,29 (m, 3H), 7,23 (m, 3H), 7,08 (m, 2H), 6,22 (s, 2H), 5,21 (s, 1H), 5,16 (s, 1H), 4,87 (m, 2H), 4,41 (m, 2H), 4,08 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 2,95-2,80 (m, 4H), 2,43-2,31 (m, 2H), 1 ,48 (d, 3H, J=6,7Hz), 1,37 (d, 3H, J=6,7Hz), 0,94-0,89 (m, 6H).

LCMS (ES, m/z): 442.35 [M+H] ⁺

(1 ' S,6 'R)-7-chloro-2 '-(cyclohexylmethylamino)-4,6-dimethoxy-6 '-methyl-3H- spiro[benzofuran-2,l'-cyclohex[2]ene]-3,4'-dione

R = cHex-CH ₂ : 71 solide blanc, 32 % de rendement ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : 6,19 (s, 1H), 5,21 (s, 1H), 4,77 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 2,93-2,71 (m, 4H), 2,32 (m, 1H), 1,71-1,55 (m, 5H), 1,50 (m, 1H), 1,25-1,02 (m, 3H), 0,88 (d, 3H, J=6,7Hz), 0,82 (m, 2H) ; LCMS (ES, m/z) : 434.32 [M+H] ⁺

Couplage :

Exemple : R = 2-BrBn Le dichlorobis(triphenylphosphine) palladium (355 mg ; 0,4 équiv.) est ajouté à solution dégasée sous azote de dérivé benzylé (640 mg; 1,0 éq.uiv) et d'acétate de sodium (176 mg ; 1,7 équiv.) dans le diméthylacétamide (20 mL). Le mélange est agité à 90°C pendant 18 heures. Le brut est directement filtré sur un gâteau de silice avec de l'AcOEt. Les solvants sont évaporés et le résidu purifié sur gel de silice CH ₂ Cl ₂ /AcOEt 85/15 pour donner la pyridine sous forme d'un solide beige avec un rendement de 13 %.

(2S,3'R)-7-chloro-4,6-dimethoxy-3'-methyl-2 ^, ,3 ^, -dihydro-l ^, H,3H- spiro[benzofuran-2,4'-phenanthridine]-l',3-dione

72 solide brun, 13 % de rendement ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 9,48 (d, 1H, J=9,2Hz), 9,27 (s, 1H), 7,98 (d, 1H, J=8,lHz), 7,92 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,63 (dd, 1H, J=16,2, 13,6Hz), 3,13 (m, 1H), 2,85 (dd, 1H, J=16,2, 4,4Hz), 1,18 (d, 3H, J=6,7Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 424.23 [M+H] ⁺ Couplage :

R = 2-BrBn

Le dichlorobis(triphénylphosphine) palladium (55 mg ; 0,2 équiv.) est ajouté à une solution dégasée sous azote de dérivé benzylé (200 mg ; 1,0 éq.uiv) et d'acétate de sodium (65 mg ; 2,0 équiv.) dans le diméthylacétamide (3 mL). Le mélange est agité à 90°C pendant 5 heures. Le brut est directement filtré sur un gâteau de silice avec de l'AcOEt. Les solvants sont évaporés et le résidu purifié sur gel de silice CH ₂ Cl ₂ /AcOEt 85/15 pour donner le dérivé couplé sous forme d'un solide vert avec un rendement de 24 %. (2S,3'R)-7-chloro-4,6-dimethoxy-3 ^, -methyl-2 ^, ,3 ^, ,5',6 ^, -tetrahydro-l ^, H,3H- spiro[benzofuran-2,4'-phenanthridine]-l',3-dione

73 solide verdâtre, 23 % de rendement ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 8,65 (d, 1H, J=7,6Hz), 7,25 (m ,1 H), 7,13 (m, 1H), 6,91 (d, 1H, J= 7,4Hz), 6,19 (s, 1H), 4,97 (m, 1H), 4,54 (d, 1H, J=14,0Hz), 4,45 (d, 1H, J=14,0Hz), 4,06 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,11 (dd, 1H, J=17,0, 13,0Hz), 2,94 (m, 1H), 2,58 (dd, 1H, J=17,0, 5,0Hz), 0,95 (d, 3H, J=6,7Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 426.21 [M+H] ⁺ (2S,3'R)-7-chloro-4,6-dimethoxy-3'-methyl-2 ^, ,3 ^, -dihydro-l ^, H,3H- spiro[benzofuran-2,4'-dibenzo[b,d]furan]-l',3-dione

74 solide beige, 69 % de rendement ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 8,13 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,37 (m, 2H), 6,22 (s, 1H), 4,09 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 3,37 (dd, 1H, J=16,7, 12,9Hz), 3,16 (m, 1H), 2,70 (dd, 1H, J=16,7, 4,5Hz), 1,12 (d, 3H, J=6,7Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 413.23 [M+H] ⁺

(2 ^, S,3R)-7'-chloro-4 ^, ,6'-dimethoxy-3-methyl-2,3-dihydro-3 ^, H- spiro[benzo[c]chromene-4,2'-benzofuran]-l,3'(6H)-dione

75 solide blanc, 10 % de rendement ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 8,35 (d, 1H, J= 7,6Hz), 7,35 (t, 1H, J=7,6Hz), 7,25 (t, 1H, J=7,6Hz), 6,99 (d, 1H, J=7,6Hz), 6,16 (s, 1H), 5,11 (d, 1H, J=12,8Hz), 5,02 (d, 1H, J=12,8Hz), 4,06 (s, 3H), 4,01 (s ,3H), 3,26 (dd, 1H, J=16,3, 13,4Hz), 2,92 (m ,1H), 2,60 (dd, 1H, J=16,3, 4,5Hz), 1,02 (d, 3H, J=6,7Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 427.12 [M+H] ⁺

1.7. Acylation ou sulfonylation d'un dérivé amino de griséofulvine

Exemple X = S=0, R = Ph

A une solution de 2'-aminogriséofulvine (200 mg ; 1,0 équiv.) dans 10 ml de THF à - 78°C, le n-butyllithium (1,6 M hexane ; 0.370 mL ; 1,0 équiv.) est ajouté. Après 10 minutes d'agitation, un précipité est observé, le chlorurede benzène sulfonyle (105 mg ;

1,0 équiv.) est alors ajouté et on laisse le mélange revenir à température ambiante. Le mélange est agité pendant 30 minutes. Une solution saturée de NH ₄ C1 (30 mL) est ajoutée puis le mélange est dilué à l'AcOEt (30 mL). La phase organique est lavée avec une solution de chlorure de sodium saturée puis séchée sur MgS0 ₄ , filtrée et évaporée.

Le résidu est purifié sur gel de silice CH ₂ Cl ₂ /MeOH 95/5 pour donner le sulfonamide sous forme d'un solide jaune avec un rendement de 36 %. X = S=0, R = Ph : 76, solide jaune, 36 % de rendement ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 7,81 (d, 2H, J=7,5Hz), 7,67 (t, IH, J=7,5Hz), 7,54 (t, 2H, J=7,5Hz), 6,59 (s, IH), 6,20 (s, IH), 6,19 (s, IH), 4,09 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 2,86 (dd, IH, J=16,4, 13,4Hz), 2,75 (m, IH), 2,34 (dd, IH, J=16,4, 5,0Hz), 0,84 (d, 3H, J=6,7Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 478.17 [M+H] ⁺

X = S=0, R = Me 77, solide brun, 22 % de rendement ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 6,36 (bs, IH), 6,34 (s, IH), 6,23 (s, IH), 4,09 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 3,00-2,86 (m, 2H), 2,46 (m, IH), 0,92 (d, 3H, J=6,4Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 416.18 [M+H] ⁺

X = C, R = Me 78, solide beige, 71 % de rendement ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 7,23 (s, IH), 6,83 (s, IH), 6,23 (s, IH), 4,09 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 2,98 (dd, IH, J=16,4, 13,6Hz), 2,90 (m, IH), 2,45 (dd, IH, J=16,4, 4,0Hz), 2,05 (s, 3H), 0,93 (d, 3H, J=6,7Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 380.19 [M+H] ⁺

X = C, R = Ph 79, solide jaune, 65 % de rendement ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 7,84 (bs, IH), 7,65 (m, 2H), 7,55 (m, IH), 7,45 (m, 2H), 6,22 (s, IH), 4,08 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 3,06 (dd, IH, J=16,3, 13,6Hz), 2,99 (m, IH), 2,52 (dd, IH, J=16,3, 5,0Hz), 0,99 (d, 3H, j=6,7Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 442.24 [M+H] ⁺

X = C, R = CH ₂ OMe 80, solide jaune pâle, 74 % de rendement ; RMN 1H (400 MHz, CDC1, ppm) : δ 8,38 (bs, IH), 7,25 (s, IH), 6,22 (s, IH), 4,08 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,04 (dd, IH, J=16,4, 13,6Hz), 2,93 (m, IH), 2,48 (dd, IH, J=16,4, 4,5Hz), 0,97 (d, 3H, J=7,0Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 410.18 [M+H] ⁺

X = C, R = cyclohexyle 81, solide beige, 47 % de rendement ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 7,25 (s, IH), 7,03 (bs, IH), 6,23 (s, IH), 4,10 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 2,99 (dd, IH, J=16,2, 13,6Hz), 2,91 (m, IH), 2,46 (dd, IH, J=16,2, 4,0Hz), 2,08 (m, IH), 1,85-1,68 (m, 4H), 1,39-1,13 (m, 6H), 0,94 (d, 3H, J=6,7Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 448.27 [M+H] ⁺ .8. Couplage en 3'

Un mélange de 2'-aminogriséofulvine (337 mg ; 1,0 équiv.), de fluorure de césium (379 mg ; 2,5 équiv.) et de 2-(triméthylsilyl)phényl-trifluorométhane-sulfonate (372 mg ; 1,25 équiv.) dans l'acétonitrile (20 mL) est agité à température ambiante pendant 20 heures. Le solvant est évaporé et le résidu purifié sur gel de silice CH ₂ Ci2/MeOH 95/5 pour donner le dérivé souhaité sous forme d'un solide jaune pâle avec un rendement de 67 %. (1 ' S,6 'R)-2 '-amino-7-chloro-4,6-dimethoxy-6 '-methyl-3 '-phenyl-3H- spiro[benzofuran-2,l'-cyclohex[2]ene]-3,4'-dione

82 solide beige, 67 % de rendement ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 7,41 (m, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 6,19 (s, 1H), 4,36 (bs, 2H), 4,06 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 3,11 (dd, 1H, J=16,3, 13,5Hz), 3,02 (m, 1H), 2,55 (dd, 1H, J=16,3, 4,5Hz), 0,98 (d, 3H, J=6,5Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 414.26 [M+H] ⁺

1.9. Synthèse des pyridines en 4'

Méthode A

Synthèse de dihydropyranes en 2' et 4' Dans un ballon de 100 ml, l'éthanol (20 mL) puis l'hydroxyde de potassium (204 mg ; 0,1 équiv.) sont introduits. Après dissolution complète, l'acide griséofulvique (5,0 g ; 1,0 équiv.) est ajouté puis lentement l'acroléïne (965 mg ; 1, 05 équiv.). Le mélange est agité à température ambiante pendant 2 h puis à reflux pendant 3 h. Le milieu réactionnel devient rose. La température est abaissée à 0°C, le milieu est acidifé à pH 2 par ajout d'acide chlorhydrique econcentré. De l'eau est ajoutée et le mélange est extrait avec de l'AcOEt puis du CH2CI2. Les phases organiques sont lavées avec une solution de NaHCC"3 10 %, séchées sur Na ₂ S0 ₄ , filtrées puis évaporées. Le résidu est purifié sur gel de silice CH ₂ Cl ₂ /AcOEt 1/1 pour donner les dihydropyranes en 2' et 4' sous forme d'un mélange de diastéréosimères avec un rendement global de 50 %.

(2S,7'R)-7-chloro-2 ^, -ethoxy-4,6-dimethoxy-7 ^, -methyl-3 ^, ,4 ^, ,7',8 ^, -tetrahydro-3H- spiro[benzofuran-2,6'-chromene]-3,5 2'H)-dione

En 4', 83 solide blanc, 19 % de rendment ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 1/1 diastereomer mixture : 6,09 (s, 2H), 5,25 (m, 1 H), 5,17 (m, 1H), 4,02 (s, 6H), 3,94 (s, 6H), 3,69 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,14 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 2,48-2,29 (m, 5H), 2,21 (m, 2H), 2,02-1,72 (m, 4H), 1,31-1,25 (m, 6H), 1,04 (d, 6H, J=6,7Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 423.00 [M+H] ⁺ (2S,7'R)-7-chloro-2 ^, -ethoxy-4,6-dimethoxy-7 ^, -methyl-3 ^, ,4 ^, ,6',7 ^, -tetrahydro-3H- spiro[benzofuran-2,8'-chromene]-3,5'(2'H)-dione

En 2', 84 solide blanc, 30 % de rendement ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 1/1 diastereomer mixture : 6,13 (s, 2H), 5,11 (bs, 1H), 5,06 (bs, 1H), 4,04 (s, 6H), 3,99 (s, 6H), 3,82 (m, 1H), 3,62-3,37 (m, 3H), 3,08 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,86 (m, 2H), 2,5- 2,25 (m, 6H), 1,97-1,77 (m, 3H), 1,69 (m, 1H), 1,20 (t, 3H), J=6,7Hz), 1,07 (t, 3H, J=6,7Hz), 0,98 (m, 6H) ; LCMS (ES, m/z) : 423.00 [M+H] ⁺

Synthèse de pyridines en 4' et analogues :

Dans un ballon de 50 ml, introduire le mélange de dihydropyranes (500 mg ; 1,0 équiv.), puis l'acétonitrile (10 mL) en une fois le chlorhydrate d'hydroxy lamine (493 mg ; 6,0 équiv.). Le milieu réactionnel est agité magnétiquement à reflux pendant 2 heures. Après retour à température ambiante, filtrer les insolubles. Le filtrat est évaporé et le résidu est purifié sur gel de silice CH ₂ Cl ₂ /MeOH 100/0 jusqu'à 80/20 pour donner la pyridine N-oxyde 40 %, la pyridine et Phydroxypyridone comme sous- produits. (2S,7'R)-7-chloro-4,6-dimethoxy-7 ^, -methyl-3,5 ^, -dioxo-7 ^, ,8 ^, -dihydro-3H,5'H- spiro[benzofuran-2,6'-quinoline] l'-oxide

85 solide jaune, 41 % de rendement ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 8,49 (d, IH, J=7,0Hz), 7,79 (d, IH, J=7,0Hz), 7,32 (t, IH, J=7,0Hz), 6,13 (s, IH), 4,03 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,65 (dd, IH, J=19,4, 6,0Hz), 3,47 (dd, IH, J=19,4, 11,8Hz), 2,96 (m, IH), 1,20 (d, 3H), J=6,7Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 390.00 [M+H] ⁺

(2S,7'R)-7-chloro-l ^, -hydroxy-4,6-dimethoxy-7 ^, -methyl-3 ^, ,4 ^, ,7',8 ^, -tetrahydro- l'H^H-s iroIbenzofuran-ljô'-quinolinel-l'^jS'-trione

86 solide beige, 7 % de rendement ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 8,57 (bs, IH), 6,11 (s, IH), 4,03 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,25 (ddt, lh, J=18,6, 11,4, 2,0), 3,06 (dd, IH,

J=18,6, 6,0Hz), 2,89 (m, IH), 2,75-2,69 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 1,10 (d, 3H, J=6,7Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 408.00 [M+H] ⁺

(2S,7'R)-7-chloro-4,6-dimethoxy-7 ^, -methyl-7 ^, ,8'-dihydro-3H,5 ^, H- spiro[benzofuran-2,6'-quinoline]-3,5'-dione

87 solide blanc, 3 % de rendement ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 8,76 (dd, IH, J=4,7, 1,8Hz), 8,22 (dd, IH, J=7,9, 1 ,8Hz), 7,31 (dd, IH, 7,9, 4,7Hz), 6,11 (s, IH), 4,03 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,88 (dd, IH, J=17,4, 12,0 Hz), 3,24 (dd, IH, J=17,4, 6,0Hz), 3,04 (m ,1H), 1,17 (d, 3H, J=6,7Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 374.00 [M+H] ⁺

Méthode B : selon la voir de synthèse des pyridines de Bohlmann-Rhatz

88 solide jaune pâle ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 8,28 (d, IH, J=8,2Hz), 8,10 (m, 2H), 7,75 (d, IH, J=8,2Hz), 7,51 (m, 3H), 6,13 (s, IH), 4,04 (s, 3H),3,95 (m, IH), 3,93 (s, 3H), 3,33 (dd, IH, J=17,7, 5,3Hz), 3,09 (m, IH), 1,20 (d, 3H, J=6,7Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 450.20 [M+H] ⁺ Méthode C

Dans un ballon de 100 mL, on mélange 1.2 g (3.5 mmol, 1 éq.) de ( S,6'R)-4'-amino-7- chloro-4,6-dimethoxy-6'-methyl-3H-spiro[benzofuran-2, -cyclohex[3]ene]-2',3-dione et 331 μΐ _^ (4.2 mmol, 1.2 éq) de 3-butyn-2-one dans 12 mL de toluène et 4.0 mL d'acide acétique. Le mélange est chauffé à 115°C et agité pendant 16 h. Après retour à température ambiante, le mélange est concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (CH ₂ Cl ₂ /MeOH 99/1). Une huile orange est alors obtenue (0.86 g) avec un rendement de 63 %.

(2S,7'R)-7-chloro-4,6-dimethoxy-2 ^, ,7 ^, -dimethyl-7 ^, ,8 ^, -dihydro-3H,5'H- spiro[benzofuran-2,6'-quinoline]-3,5'-dione

89 RMN 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 1.15 (d, 3H, J= 6.8 Hz), 2.64 (s, 3H), 3.02 (m, 1H), 3.19 (dd, 1H, J= 17.0, 5.0 Hz), 3.83 (dd, 1H, J= 17.0, 12.0 Hz), 3.92 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 6.11 (s, 1H), 7.17 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.11 (d, 1H, J = 8.0 Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 388.20 [M+H] ⁺

Méthode D

Dans un ballon de 100 mL, on introduit 1 g (2.9 mmol, 1 éq.) d'acide griséofulvique, 0.34 g (4.4 mmol, 1.5 éq.) d'acétate d'ammonium et 347 (3.5 mmol, 1.2 éq.) d'éthyle vinyl cétone dans 10 mL d'éthanol. Le mélange est agité pendant 4 h à 80°C, refroidi à température ambiante puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (CH ₂ Cl ₂ /AcOEt 98/2 à 80/20). Un solide jaune (0.25 g) est obtenu avec un rendement de 21 %. (2S,7'R)-7-chloro-2 ^, -ethyl-4,6-dimethoxy-7'-methyl-7 ^, ,8 ^, -dihydro-3H,5 ^, H- spiro[benzofuran-2,6'-quinoline]-3,5'-dione

90 RMN 1H (CD ₃ CN, 400MHz, δ, ppm) : 1.09 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.33 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 2.90 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 3.05 (m, 1H), 3.18 (dd, 1H, J = 17.9, 6.0 Hz), 3.64 (dd, 1H, J= 17.9, 12.4 Hz), 3.93 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 6.38 (s, 1H), 7.30 (d, 1H, J= 8.3 Hz), 8.12 (d, 1H, J= 8.3 Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 401.98 [M+H] ⁺

Méthode E

Dans un ballon de 250 mL, on ajoute 1.3 g (7.7 mmol, 2 éq.) de mCPBA à une solution de (2S,7'R)-7-chloro-4,6-dimethoxy-2',7'-dimethyl-7',8'-dihydro -3H,5'H-spiro [benzofuran-2,6'-quinoline]-3,5'-dione (1.5 g, 3.9 mmol, 1.0 éq) dans 45 mL de dichlorométhane. Le mélange est agité pendant 16 h à température ambiante puis concentré sous pression réduite. Le résidu est dissout dans l'AcOEt. La phase organique est lavée avec une solution de Na ₂ S ₂ 0 ₃ à 10 %, puis une solution saturée de NaHC0 ₃ , puis une solution de saumure, est séchée sur Na ₂ S0 ₄ , filtrée et concentrée sous pression réduite. Un solide jaune (1.6 g) est obtenu avec 100 % de rendement.

(2S,7'R)-7-chloro-4,6-dimethoxy-2 ^, ,7 ^, -dimethyl-3,5 ^, -dioxo-7 ^, ,8 ^, -dihydro-3H,5 ^, H- spiro[benzofuran-2,6'-quinoline] l'-oxide

91 RMN 1H (CD ₃ CN, 400MHz, δ, ppm) : 1.14 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 2.54 (s, 3H), 3.00 (m, 1H), 3.20 (dd, 1H, J = 19.2, 1 1.6 Hz), 3.58 (dd, 1H, J = 19.2, 6.0 Hz), 3.93 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 6.38 (s, 1H), 7.47 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.66 (d, 1H, J = 8.2 Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 403.92 [M+H] ⁺ Dans un ballon de 100 mL, on ajoute 0.51 g (2.7 mmol, 1.2 éq.) de PTSCl à une solution du produit précédemment obtenu (0.9 g, 2.2 mmol, 1 éq) dans 18 mL de toluène. Le mélange est agité pendant 18 h à 115°C, puis refroidi à température ambiante et concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromato graphie sur gel de silice (CH ₂ Cl ₂ /AcOEt 95/5). Le produit est obtenu avec 93 % de rendement. 0.2 g (0.48 mmol, 1 éq.) du produit précédemment obtenu est dilué dans 2mL d'acétonitrile. On ajoute alors 125 (0.48 mmol, 1 éq.) de diméthylamine et 67 (0.48 mmol, 1 éq.) de triéthy lamine. Le mélange est agité à 90°C pendant 1 h, refroidi à température ambiante et concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (CH ₂ Cl ₂ /MeOH/NH ₄ OH 97/3/0.1). Un solide jaune (68 mg) est obtenu avec un rendement de 33 %.

(2S,7'R)-7-chloro-2 ^, -((dimethylamino)methyl)-4,6-dimethoxy-7 ^, -methyl-7 ^, ,8'- dihydro-3H,5^spiro[benzofuran-2,6'-quinoline]-3,5'-dione

92 RMN 1H (CD ₃ CN, 400MHz, δ, ppm) : 1.09 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 2.29 (s, 6H), 3.05 (m, 1H), 3.18 (dd, 1H, J = 18.0, 5.6 Hz), 3.64 (m, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 6.37 (s, 1H), 7.53 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 8.17 (d, 1H, J = 8.2 Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 430.9 [M+H] ⁺ 1.10. Synthèse d'un sulfoxyde en 3'

Dans un ballon de 2 L, on introduit 3 g de Pd/C dans une solution de griséofulvine (20 g, 56,7 mmol) dans 1,2 L d'AcOEt. Le mélange est agité sous atmosphère d'hydrogène (1 bar) à température ambiante pendant 60 h, puis filtré. Le filtrat est concentré sous pression réduite. Un solide blanc est alors obtenu (20 g) et utilisé brut dans l'étape suivante.

93

Dans un ballon de 2 L, on additionne goutte à goutte 600 mL d'acide sulfurique 2N à une solution du produit obtenu précédemment (60 g, 169.1 mmol) dans 600 mL d'éthanol. La solution ainsi obtenue est chauffée à reflux pendant 16 h, puis refroidie à température ambiante. Le milieu réactionnel est extrait avec 2 x 400mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont regroupées, séchées sur sulfate de sodium anhydre, et concentrées sous pression réduite. Un solide jaune clair (54 g) est alors obtenu avec 99 % de rendement.

RMN 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 6.57 (1H, d), 6.19 (1H, d), 6.15 (1H, s), 4.04 (3H, s), 4.00 (3H, s), 3.12 (1H, dd), 2.94-2.81 (1H, m), 2.42 (1H, dd), 0.97 (3H, d)

LCMS (ES, m/z) : 322.90 [M+H] ⁺

94

Dans un ballon de 100 mL, on additionne goutte à goutte une solution de NaOH 2N à une solution de 0,5 g (1,55 mmol, 1 équiv.) du produit précédemment obtenu dans 20 mL d'éthanol agitée à 0°C. H ₂ 0 ₂ (1 mL) est additionné goutte à goutte à la solution agitée à 0°C. Le mélange réactionnel est agité 1 h à 0°C, puis dilué dans 100 mL d'eau. La solution est alors extraite avec 3x100 mL d'AcOEt. Les phases organiques sont combinées, séchées sur sulfate de sodium anhydre et filtrées. Le filtrat est concentré sous pression réduite. Un solide jaune clair (m=0.5 g) est obtenu avec un rendement de 95 %.

RMN 1H (DMSO-d6, 400MHz, δ, ppm) : 6.52 (1H, s), 4.05 (3H, s), 4.05-4.00 (1H, m), 3.94 (3H, s), 3.58-3.56 (1H, m), 2.80-2.68 (1H, m), 2.65-2.55 (1H, m), 2.31-2.21 (1H, m), 0.63 (3H, d)

LCMS (ES, m/z) : 338.85 [M+H] ⁺

Dans un ballon de 100 mL, on introduit 4 mL de NaOH 0.1N à une solution de thiophénol (176 mg, 1.6 mmol, 1.2 éq.) dans 20 mL d'eau. Le mélange est agité pendant 10 min à 30°C. Le produit obtenu précédemment (0.45 g, 1.3 mmol, 1.0 éq.) est additionné, et le mélange est agité 1 h à 30°C, puis 16 h à 70°C. Le mélange réactionnel est refroidi à température ambiante, puis extrait avec 3x30 mL d'AcOEt. Les phases organiques sont regroupées, séchées sur sulfate de sodium anhydre, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (AcOEt/EP 1/2). Un solide jaune clair (360 mg) est obtenu avec 63 % de rendement. l'S,6'R)-7-chloro-4,6-dimethoxy-6 ^, -methyl-3 ^, -(phenylsulfinyl)-3H- spiro[benzofuran-2,l'-cyclohex[2]ene]-3,4'-dione (95)

Dans un ballon de 100 mL, on additionne à une solution du produit précédemment obtenu (0.35 g, 0.8 mmol, 1.0 éq.) dans 20 mL de méthanol, 261 mg (1.2 mmol, 1.5 éq.) de periodate de sodium dissout dans 10 mL d'eau. La solution est alors agitée à 50°C pendant 16 h. Le mélange réactionnel est refroidi à température ambiante et extrait avec 3x50 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium anhydre, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (EtOAc/EP 1/2). Un solide blanc (0.2 g) est obtenu avec un rendement de 55 %.

RMN 1H (300 MHz, CD ₃ OD, δ, ppm) : 7.78-7.84 (1H, m), 7.70-7.73 (1H, dd, J=6 Hz), 7.51-7.58 (3H, m), 7.28-7.30 (1H, d, J=5.4 Hz), 6.48 (1H, s), 4.85 (3H, s), 4.09 (3H, s), 2.73-3.07 (2H, m), 2.41-2.54 (1H, m), 0.86-0.90 (3H, t, J=6.6 Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 447 [M+H] ⁺

Les sulfoxydes suivants ont été préparés selon une procédure similaire.

(l'S,6'R)-3 ^, -(benzylsulfonyl)-7-chloro-4,6-dimethoxy-6 ^, -methyl-3H- spiro[benzofuran-2,l'-cyclohex[2]ene]-3,4'-dione

96 Solide blanc 79 % de rendement ; 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 0.93 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 2.63 (dd, 1H, J= 17.6, 5.3 Hz), 2.80 (m, 1H), 3.21 (dd, 1H, J= 17.6, 13.7 Hz), 3.98 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 4.56 (d, 1H, J = 13.7 Hz), 4.63 (d, 1H, J = 13.7 Hz), 6.14 (s, 1H), 7.27 - 7.34 (m, 5H); LCMS (ES, m/z) : 477.1 [M+H] ⁺

(l'S,6'R)-3 ^, -(benzylsulfinyl)-7-chloro-4,6-dimethoxy-6 ^, -methyl-3H- spiro[benzofuran-2,l'-cyclohex[2]ene]-3,4'-dione 97 Solide blanc 30 % de rendement ; 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm): 0.97 (d, 3H, J= 6.7 Hz), 2.60 (dd, 1H, J = 17.3, 5.0 Hz), 2.88 - 2.96 (m, 1H), 3.27 (dd, 1H, J = 17.4, 13.8 Hz), 3.90 (d, 1H, J= 13.0 Hz), 4.01 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 4.35 (d, 1H, J= 13.0 Hz), 6.14 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.20 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 7.26 - 7.34 (m, 3H); LCMS (ES, m/z) : 461.1 [M+H] ⁺

(l'S,6'R)-7-chloro-4,6-dimethoxy-6 ^, -methyl-3 ^, -(phenylsulfonyl)-3H- spiro[benzofuran-2,l'-cyclohex[2]ene]-3,4'-dione

98 Solide blanc 46 % de rendement ; 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 0.92 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 2.46 (dd, 1H, J = 17.2, 4.9 Hz), 2.86 - 2.94 (m, 1H), 3.13 (dd, 1H, J = 17.2,

14.0 Hz), 4.00 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 6.18 (s, 1H), 7.52 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 7.62 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.78 (s, 1H), 8.01 (d, 2H, J= 7.4 Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 463.0 [M+H] ⁺

1.11. Synthèse de dihydropyrroles en 2'

Exemple: R = Ph

Dans un ballon de 250 mL, on ajoute à 9 g d'énone (voir 1.10) (27.9 mmo, 1.0 éq.) dans 200 mL d'acétonitrile, 1.9 g (30.8 mmol, 1.1 éq.) de nitrométhane, 1.6 g (27.9 mmo, 1.0 éq.) de KF et 7.4 g (28.0 mmol, 1.0 éq.) de 18-crown-6. La solution est agitée pendant 1.5 h à 80°C. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante et dilué dans 500 mL d'eau. La solution est extraite avec 3x300 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont combinées, séchées sur sulfate de sodium anhydre, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (AcOEt/EP 1/2). Un solide jaune clair (m=7.6 g) est obtenu avec 71 % de rendement. Dans un ballon de 500 mL, on ajoute à une solution du produit précédemment obtenu (5 g, 13.0 mmol, 1.0 éq.) dans 100 mL de toluène, 1.6 g (26.1 mmol, 2.0 éq.) d'éthylène glycol et 225 mg (1.3 mmol, 0.1 éq.) d'APTS. La solution est chauffée à 80°C et agitée pendant 4 h. Le mélange réactionnel est alors refroidi à température ambiante, lavée avec 2x100 mL d'une solution saturée de bicarbonate de sodium puis 100 mL de brine. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée et concentrée sous pression réduite. Un solide blanc (5.2 g) est obtenu avec 93 % de rendement.

Dans un ballon de 500 mL, on ajoute à une solution du produit obtenu précédemment (5.2 g, 12.1 mmol, 1.0 éq.) dans l'éthanol (100 mL), 4.1 g (73.2 mmol, 6.0 éq.) de fer et 5 mL d'une solution saturée de NH ₄ C1. La solution est alors agitée à 70°C pendant 4 h. Le mélange réactionnel est filtré, et le filtrat concentré sous pression réduite. Un solide jaune clair (4.7 g) est obtenu avec un rendement de 97 %. Dans un ballon de 100 mL, on ajoute à une solution du produit précédemment obtenu (2 g, 5.0 mmol, 1.0 éq.) dans 50 mL de dichlorométhane, 676 mg (5.5 mmol, 1.1 éq.) d'acide phénylboronique, 915 mg (5.0 mmol, 1.0 éq.) de Cu(OAc) ₂ , et 5 mL de triéthy lamine. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 h, puis lavé avec 3x20 mL de solution saturée de bicarbonate de sodium et 20 mL de brine. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (AcOEt/EP 1/2). Un solide jaune clair (1.6 g) est obtenu avec un rendement de 66 %.

Dans un ballon de 100 mL, on additionne 15 mL d'une solution de HC1 2N à une solution du produit précédemment obtenu (1.57 g, 3.3 mmol, 1 éq.) dans le THF (30 mL). Le mélange réactionnel est agité pendant 16 h à 35°C. Le pH de la solution est alors ajusté à 7 par ajout d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. Le mélange est alors extrait par 3x30 mL de CH ₂ C1 ₂ . Les phases organiques sont réunies, séchées sur Na2S04, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (AcOEt/EP 1/2). Un solide blanc (1.3 g) est obtenu avec un rendement de 91 %. 1 ' S,2 'R)-7-chloro-4,6-dimethoxy-2 '-methyl-6 '-((phenylamino)methyl)-3H- spiro[benzofuran-2,l'-cyclohexane]-3,4'-dione

99 LCMS (ES, m/z) : 430.134 [M+H] ⁺ (1 ' S,6 'R)-2 '-((benzylamino)methyl)-7-chloro-4,6-dimethoxy-6 '-methyl-3H- spiro[benzofuran-2,l'-cyclohexane]-3,4'-dione

100 solide jaune ; RMN 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 7.30-7.20 (5H, m), 6.13 (1H, s), 4.04 (3H, s), 4.00 (3H, s), 3.76-3.70 (1H, m), 3.61 (1H, d), 2.90-2.75 (3H, m), 2.75-2.60 (2H, m), 2.65-2.45 (3H, m), 1.06 (3H, d) ; LCMS (ES, m/z) : 444.30 [M+H] ⁺

N-(((l'S,2'R)-7-chloro-4,6-dimethoxy-2 ^, -methyl-3,4 ^, -dioxo-3H-spiro[benzofuran- 2,1 '-cyclohexane] -6 '-yl)methyl)benzamide

101 solide blanc, rendement de 32 % ; RMN 1H (CDC1 ₃ , 300MHz, δ, ppm) : 7.75-7.73 (2H, m), 7.54-7.51 (1H, m), 7.50-7.42 (2H, m), 6.35 (1H, ls), 6.08 (1H, s), 4.02 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.77-3.66 (1H, m), 3.44-3.40 (1H, m), 2.91-2.83 (3H, m), 2.70-2.63 (1H, m), 2.60-2.49 (2H, m), 1.11 (3H, d) ; LCMS (ES, m/z) : 458.20 [M+H] ⁺

Dans un ballon de 50 mL, on ajoute 1.2 g (5.8 mmol, 5.0 éq.) de DMF-DMA à une solution du produit précédemment obtenu (0.5 g, 1.2 mmol, 1.0 éq.) dans 10 mL de toluène. La solution est chauffée au reflux et agitée pendant 5 jours. Le mélange réactionnel est refroidi à température ambiante et concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (AcOEt/EP 1/1). Un solide jaune clair (60 mg) est obtenu avec un rendement de 12 %.

(2S,5'R)-7-chloro-4,6-dimethoxy-5 ^, -methyl-2 ^, -phenyl-3 ^, ,3a ^, ,5',6 ^, -tetrahydro-3H- spiro[benzofuran-2,4'-isoindole]-3,7'(2'H)-dione

102 solide jaune clair, rendement de 12 % ; RMN 1H (CDC1 ₃ , 300MHz, δ, ppm) : 8.09 (1H, s), 7.28-7.34 (2H, m), 7.05-7.08 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.91-6.93 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.16 (1H, s), 4.23-4.25 (1H, t), 4.04 (3H, s), 4.03 (3H, s), 3.90-3.95 (1H, t, J = 7.8 Hz), 3.59-3.61 (1H, t, J = 7.8 Hz), 2.95-3.00 (1H, dd, J = 9.1 Hz), 2.37-2.44 (2H, m), 1.29- 1.31 (3H, d, J= 5.4 Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 440 [M+H] ⁺ (2S,5'R)-2 ^, -benzyl-7-chloro-4,6-dimethoxy-5 ^, -methyl-3 ^, ,3a ^, ,5',6 ^, -tetrahydro-3H- spiro[benzofuran-2,4 soindole]-3,7'(2'H)-dione

103 huile jaune clair, rendement de 16 % ; RMN 1H (300 MHz, CD ₃ OD, δ, ppm) : 8.35 (1H, s), 7.40-7.25 (5H, m), 6.38 (1H, s), 4.70 (2H, q, J = 7.8 Hz), 4.04 (3H, s), 4.03- 3.98 (1H, m), 3.95 (3H, s), 3.60 (1H, t, J =7.8 Hz), 3.13 (1H, t, J = 7.8 Hz), 2.89 (1H, dd, J = 9 Hz), 2.35-2.25 (2H, m), 1.24 (3H, d, J = 5.4 Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 454.20 [M+H] ⁺

1.12. Synthèse de pyrroles en 4'

Dans un ballon de 50 mL, on ajoute une solution de 0.25 g (1.5 mmol, 1.0 éq.) de chlorhydrate de 2-aminoacétophénone et 0.20 mL (1.5 mmol, 1.0 éq.) de triéthylamine dans 1.5 mL de THF à un mélange d'acide griséofulvique (0.5 g, 1.5 mmol, 1.0 éq.) et de tamis moléculaire 4A (0.25 g) dans 3.5 mL de toluène. Le mélange est porté à reflux (118°C) pendant 18 h. Après refroidissement à température ambiante, le mélange réactionnel est filtré sur dicalite® puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (CH ₂ Cl ₂ /MeOH 98/2). Une huile orange est alors obtenue (m=0.21 g) avec un rendement de 31 %. Dans un ballon de 50 mL, on ajoute 0.1 g (1.8 mmol, 3.9 éq.) de KOH en poudre à une suspension du produit obtenu précédemment (0.21 g, 0.5 mmol, 1.0 éq.) dans 4 mL d'EtOH. Le mélange est agité pendant 2 h 30 à température ambiante. Le mélange réactionnel est acidifié par ajout d'HCl 32 %, et dilué dans 10 mL d'eau et 10 mL d'AcOEt. La phase aqueuse est extraite avec 2x20 mL d'AcOEt. Les phases organiques sont regroupées, lavées avec 30 mL de saumure, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (CH ₂ Cl ₂ /EtOAc 95/5). Un solide jaune (38 mg) est obtenu avec 19 % de rendement.

(2S,4 ^, S,6'R)-7-chloro-4 ^, -hydroxy-4,6-dimethoxy-6 ^, -methyl-3 ^, -phenyl-l ^, ,4 ^, ,6 ^, ,7'- tetrahydro-3H-spiro[benzofuran-2,5'-indol]-3-one

104 RMN 1H (CD ₃ CN, 400MHz, δ, ppm) : 1.05 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 3.03 (m, 2H), 3.31 (dd, 1H, J = 17.6, 13.2 Hz), 3.92 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 6.34 (s, 1H), 6.92 (s, 1H) 7.29 (m, 3H), 7.54 (d, 2H, J= 7.6 Hz), 9.78 (br s, 1H) ; LCMS (ES, m/z) : 438.103 [M+H] ⁺ 105 RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm): δ 10,69 (bs, 1H), 9,54 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,54 (dd, 1H, j=18,5, 13,7Hz), 3,08-2,97 (m, 2H), 1,12 (d, 3H, J=6,7Hz) ; LCMS (ES, m/z) : [M+H] ⁺

1.14. Synthèse de pyrrazoles en 4'

Méthode A

Exemple : R = Me

Dans un ballon de 100 mL, on ajoute 0.16 mL (2.9 mmol, 1.0 éq.) de méthylhydrazine à une solution d'acide griséofulvique (1 g, 2.9 mmol, 1.0 éq.) dans le THF (10 mL). Le mélange réactionnel est agité à 70°C pendant 2 h. Après refroidissement à température ambiante, 2.0 mL (14.8 mmol, 5 éq.) de DMF-DMA sont ajoutés, et le mélange réactionnel est agité à 70°C pendant 16 h. Après refroidissement à température ambiante, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite puis dilué dans 20 mL d'AcOEt. La phase organique est lavée avec 30 mL de HCl 0.1N, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (CH ₂ Cl ₂ /AcOEt 40/60). Un solide blanc cassé (0.62 g) est obtenu avec un rendement de 56 %.

(2S,6'R)-7-chloro-4,6-dimethoxy-2 ^, ,6 ^, -dimethyl-6 ^, ,7 ^, -dihydro-3H- spiro[benzofuran-2,5'-indazole]-3,4'(2'H)-dione R=Me 106 RMN 1H (CD ₃ CN, 400MHz, δ, ppm) : 1.04 (d, 3H, J = 6.0 Hz), 2.95 (m, 2H), 3.25 (dd, 1H, J = 16.4, 11.4 Hz), 3.91 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 6.36 (s, 1H), 7.98 (s, 1H) ; LCMS (ES, m/z) : 377.083 [M+H] ⁺ (2S,6'R)-7-chloro-4,6-dimethoxy-6'-methyl-2 ^, -phenyl-6 ^, ,7 ^, -dihydro-3H- spiro[benzofuran-2,5'-indazole]-3,4'(2'H)-dione

R=Ph 107 solide beige, rendement de 33 % ; RMN 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 8.39 (s, 1H), 7.72 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.51 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 7.40 (t, 1H, J = 8.2 Hz), 6.13 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.58 (dd, 1H, J = 16.3, 12.3 Hz), 3.13 (dd, 1H, J = 16.3, 5.5 Hz), 3.07 (m, 1H), 1.17 (d, 3H, J = 6.5 Hz) ; LCMS (ES, m/z): 439.098 [M+H] ⁺

(2S,6'R)-7-chloro-4,6-dimethoxy-6'-methyl-6 ^, ,7 ^, -dihydro-3H-spiro[benzofuran- 2,5'-indazole]-3,4 ^, (2 ^, H)-dione

R=H 108 solide blanc cassé, rendement de 13 % ; RMN 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 1.13 (d, 3H, J= 6.4 Hz), 3.03 (m, 2H), 3.51 (dd, 1H, J= 18.0, 13.6 Hz), 3.93 (s, 3H), 4.00 (br s, 1H), 4.02 (s, 3H), 6.11 (s, 1H), 8.00 (s, 1H) ; LCMS (ES, m/z) : 388.067

[M+H] ⁺

Méthode B

Exemple : Ri = 2-MeOPh, R ₂ = Me

Dans un ballon de 500 mL sont introduits l'acide griséofulvique (10 g, 29.5 mmol, 1.0 éq.) et la méthylhydrazine (20 mL, 5.0 éq.) dans 200 mL d'éthanol. Le mélange réactionnel est agité et chauffé à 78°C pendant 16 h. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite, et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (AcOEt/EP 1/5). Un solide jaune (5 g) est alors obtenu avec un rendement de 46 %. Dans un ballon de 500 mL sont introduits l'intermédiaire hydrazone obtenu précédemment (1.2 g, 3.3 mmol, 1.0 éq.) et le 2-méthoxybenzaldéhyde (0.9 g, 6.6 mmol, 2.0 éq.) dans 300 mL de toluène. La solution est agitée à 100°C pendant 16 h. Le mélange est alors concentré sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (AcOEt/EP 1/10 à 1/1). Un solide jaune (400 mg) est alors obtenu avec un rendement de 25 %. (2S,6'R)-7-chloro-4,6-dimethoxy-3 ^, -(2-methoxyphenyl)-2 ^, ,6 ^, -dimethyl-6 ^, ,7'- dihydro-3H-spiro[benzofuran-2,5'-indazole]-3,4'(2'H)-dione

109 RMN 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 7.5-7.2 (m, 2H), 7.1-6.9 (m, 2H), 6.07 (s dédoublé, 1H), 4.0-3.9 (2 x s dédoublé, 6H), 3.82-3.70 (2 x s dédoublé, 6H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.1-3.0 (m, 2H), 1.17-1.13 (m, 3H) ; LCMS (ES, m/z) : 483.00 [M+H] ⁺

(2S,6'R)-7-chloro-4,6-dimethoxy-2 ^, ,6 ^, -dimethyl-3 ^, -phenyl-6 ^, ,7'-dihydro-3H- spiro[benzofuran-2,5'-indazole]-3,4'(2'H)-dione

110 solide jaune, rendement de 18 % ; RMN 1H (CDC1 ₃ , 300MHz, δ, ppm) : 7.43 (s, 5H), 6.07 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.09-2.96 (m, 2H), 1.15 (d, 3H) ; LCMS (ES, m/z) : 453.15 [M+H] ⁺

(2S,6'R)-7-chloro-4,6-dimethoxy-3 ^, -(4-methoxyphenyl)-2 ^, ,6 ^, -dimethyl-6 ^, ,7'- dihydro-3H-spiro[benzofuran-2,5'-indazole]-3,4'(2'H)-dione

111 solide jaune, rendement de 25 % ; RMN 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 7.41 (d, 2H), 6.9 (d, 2H), 6.1 (s, 1H), 4.0 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.84 (2 x s, 6H), 3.6-3.5 (m, 1H)

3.1-3.0 (m, 2H), 1.14 (d, 3H) ; LCMS (ES, m/z) : 482.85 [M+H] ⁺

(2S,6'R)-7-chloro-4,6-dimethoxy-3 ^, -(3-methoxyphenyl)-2 ^, ,6 ^, -dimethyl-6 ^, ,7'- dihydro-3H-spiro[benzofuran-2,5'-indazole]-3,4'(2'H)-dione

112 solide jaune, rendement de 15 % ; LCMS (ES, m/z) : 483.124 [M+H] ⁺

(2S,6'R)-7-chloro-3'-(3-chlorophenyl)-4,6-dimethoxy-2 ^, ,6 ^, -dimethyl-6 ^, ,7 ^, -dihydro- 3H-spiro[benzofuran-2,5'-indazole]-3,4'(2'H)-dione

113 solide, rendement de 8 % ; RMN 1H (CDC1 ₃ , 300MHz, δ, ppm) : 7.5-7.3 (m, 4H), 6.09 (s, 1H), 4.0 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.62-3.50 (m, 1H), 3.12-2.98 (m, 2H), 1.15 (d, 3H) ; LCMS (ES, m/z) : 487.00 [M+H] ⁺ (2S,6'R)-7-chloro-3'-(4-chlorophenyl)-4,6-dimethoxy-2 ^, ,6 ^, -dimethyl-6 ^, ,7 ^, -dihydro- 3H-spiro[benzofuran-2,5'-indazole]-3,4'(2'H)-dione

114 solide jaune, rendement de 56 % ; RMN 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : .5-7.4 (m, 4H), 6.1 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.08-3.0 (m, 2H), 1.15 (d, 3H) ; LCMS (ES, m/z) : 486.95 [M+H] ⁺

(2S,6'R)-7-chloro-3'-(2-chlorophenyl)-4,6-dimethoxy-2 ^, ,6 ^, -dimethyl-6 ^, ,7 ^, -dihydro- 3H-spiro[benzofuran-2,5'-indazole]-3,4'(2'H)-dione

115 huile jaune rendement de 9 % ; RMN 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 7.6-7.3 (m, 4H), 6.1 (s dédoublé, 1H), 4.0 (s dédoublé, 3H), 3.95 (s dédoublé, 3H), 3.85 (s dédoublé, 3H), 3.65-3.5 (m, 1H), 3.1-3.0 (m, 2H), 1.2-1.1 (d dédoublé, 3H) ; LCMS (ES, m/z) : 486.80 [M+H] ⁺ tert-butyl 4-((2S,6 ^, R)-7-chloro-4,6-dimethoxy-2 ^, ,6 ^, -dimethyl-3,4 ^, -dioxo-2 ^, ,4 ^, ,6 ^, ,7'- tetrahydro-3H-spiro [benzofuran-2,5 '-indazole] -3 '-yl)piperidine- 1-carboxylate

116 solide blanc, rendement de 26 % ; RMN 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 6.12 (s, 1H), 4.30-4.15 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.5-3.4 (m, 1H), 3.22- 3.15 (m, 1H), 3.0-2.9 (m, 2H), 2.76-2.65 (m, 2H), 2.23-2.05 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.12 (d, 3H) ; LCMS (ES, m/z) : 582.00 [M+Na] ⁺

(2S,6'R)-7-chloro-3'-(2-fluorophenyl)-4,6-dimethoxy-2 ^, ,6 ^, -dimethyl-6 ^, ,7 ^, -dihydro- 3H-spiro[benzofuran-2,5'-indazole]-3,4'(2'H)-dione

117 solide blanc, rendement de 4 % ; RMN 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 7.6-7.35 (m, 2H), 7.3-7.15 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 4.0 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.62-3.53 (m, 1H), 3.08-3.0 (m, 2H), 1.16 (d, 3H) ; LCMS (ES, m/z) : 471.10 [M+H] ⁺

(2S,6'R)-7-chloro-3'-(3-fluorophenyl)-4,6-dimethoxy-2 ^, ,6 ^, -dimethyl-6 ^, ,7 ^, -dihydro- 3H-spiro[benzofuran-2,5'-indazole]-3,4'(2'H)-dione

118 rendement de 4 % ; RMN 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 7.45-7.40 (m, 1H), 7.25- 7.12 (m, 3H), 6.09 (s, 1H), 4.0 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.62-3.53 (m, 1H),

3.08-3.0 (m, 2H), 1.16 (d, 3H) ; LCMS (ES, m/z) : 470.90 [M+H] ⁺ (2S,6'R)-7-chloro-3'-(4-fluorophenyl)-4,6-dimethoxy-2 ^, ,6 ^, -dimethyl-6 ^, ,7 ^, -dihydro- 3H-spiro[benzofuran-2,5'-indazole]-3,4'(2'H)-dione

119 solide jaune clair, rendement de 19 % ; RMN 1H (CDC1 ₃ , 300MHz, δ, ppm) : 7.5- 7.4 (m, 2H), 7.2-7.1 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 4.0 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.65- 3.5 (m, 1H), 3.1-3.0 (m, 2H), 1.16 (d, 3H) ; LCMS (ES, m/z) : 470.90 [M+H] ⁺

(2S,6'R)-7-chloro-4,6-dimethoxy-2',6 ^, -dimethyl-3 ^, -(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 6',7'-dihydro-3H-spiro[benzofuran-2,5 ^, -indazole]-3,4 ^, (2 ^, H)-dione

120 solide, rendement de 12 % ; RMN 1H (CDC1 ₃ , 300MHz, δ, ppm) : 6.12 (s, 1H), 4.1- 3.9 (m, 2H), 4.0 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.5-3.3 (m, 4H), 3.0-2.9 (m, 2H),

2.5-2.2 (dm, 2H), 1.55-1.55 (m, 2H), 1.16 (d, 3H) ; LCMS (ES, m/z) : 461.15 [M+H] ⁺

(2S,6'R)-7-chloro-4,6-dimethoxy-2 ^, ,6 ^, -dimethyl-3 ^, -(4-methylthiazol-2-yl)-6 ^, ,7'- dihydro-3H-spiro[benzofuran-2,5'-indazole]-3,4'(2'H)-dione

121 solide jaune clair, rendement de 31 % ; RMN 1H (DMSO-d6, 300MHz, δ, ppm) : 7.62 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.25-3.15 (m, 1H), 3.1-2.95 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 0.97 (d, 3H) ; LCMS (ES, m/z) : 474.05 [M+H] ⁺

(2S,6'R)-7-chloro-4,6-dimethoxy-2 ^, ,6 ^, -dimethyl-3 ^, -(2-methylthiazol-4-yl)-6 ^, ,7'- dihydro-3H-spiro[benzofuran-2,5'-indazole]-3,4'(2'H)-dione

122 solide beige, rendement de 21 % ; RMN 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 8.57 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.23 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.57-3.49 (m, 1H), 3.1-3.0 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.16 (d, 3H) ; LCMS (ES, m/z) : 473.80 [M+H] ⁺ (2S,6 ^, R)-7-chloro-4,6-dimethoxy-2 ^, ,6 ^, -dimethyl-3 ^, -((S)-tetrahydrofuran-3-yl)-6 ^, ,7'- dihydro-3H-spiro[benzofuran-2,5'-indazole]-3,4'(2'H)-dione et

(2S,6'R)-7-chloro-4,6-dimethoxy-2 ^, ,6 ^, -dimethyl-3 ^, -((R)-tetrahydrofuran-3-yl)-6 ^, ,7'- dihydro-3H-spiro[benzofuran-2,5'-indazole]-3,4'(2'H)-dione

123 solide beige ; RMN 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 6.12 (s, 1H), 4.25-4.2 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.05-3.75 (2x s + m, 10H), 3.5-3.4 (m, 1H), 3.05-2.9 (m, 2H), 2.25-2.15

(m, 2H), 1.10 (d, 3H) ; LCMS (ES, m/z) : 446.95 [M+H] ⁺ 124 second diastéréomère, solide beige, rendement de 1 % ; RMN 1H (CDC1 ₃ , 300MHz, δ, ppm) : 6.12 (s, 1H), 4.3-4.2 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 4.0-3.75 (2x s + m, 10H), 3.5-3.4 (m, 1H), 3.05-2.95 (m, 2H), 2.45-2.15 (dm, 2H), 1.15 (d, 3H) ; LCMS (ES, m/z) : 447.00 [M+H] ⁺

(2S,6 ^, R)-7-chloro-4,6-dimethoxy-2 ^, ,6 ^, -dimethyl-3 ^, -(piperidin-4-yl)-6 ^, ,7 ^, -dihydro- 3H-spiro[benzofuran-2,5'-indazole]-3,4'(2'H)-dione

125 RMN 1H (CDC1 ₃ +D ₂ 0, 400MHz, δ, ppm) : 6.14 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.95 (2 x s, 6H), 3.35-3.3 (m, 4H), 3.1-2.9 (m, 4H), 2.7-2.35 (m, 2H), 1.9-1.7 (m, 2H), 1.12 (d, 3H) ; LCMS (ES, m/z) : 460.00 [M+H] ⁺

(2S,3 ^, R,6 ^, R)-7-chloro-3 ^, -(2-chlorophenyl)-4,6-dimethoxy-2 ^, ,6 ^, -dimethyl-6 ^, ,7'- dihydro-3H-spiro[benzofuran-2,5'-indazole]-3,4'(2'H)-dione et

(2S,3 ^, S,6 ^, R)-7-chloro-3 ^, -(2-chlorophenyl)-4,6-dimethoxy-2 ^, ,6 ^, -dimethyl-6 ^, ,7'- dihydro-3H-spiro[benzofuran-2,5'-indazole]-3,4'(2'H)-dione

126 solide orange rendement de 20.3 % ; RMN 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 1.14 (d, 3H, J= 6.4 Hz), 2.98 - 3.05 (m, 2H), 3.57 (dd, 1H, J= 17.5, 13.8 Hz), 3.72 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 6.04 (s, 1H), 7.33 - 7.46 (m, 4H) ; LCMS (ES, m/z) : 487.03 [M+H] ⁺

127 solide orange rendement de 2.7 % ; 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 1.13 (d, 3H, j = 6.3 Hz), 3.00 - 3.06 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 6.06 (s, 1H), 7.28 - 7.47 (m, 4H) ; LCMS (ES, m/z) : 486.9 [M+H] ⁺

(2S,6'R)-7-chloro-3 ^, -(2,6-dichlorophenyl)-4,6-dimethoxy-2 ^, ,6 ^, -dimethyl-6 ^, ,7'- dihydro-3H-spiro[benzofuran-2,5'-indazole]-3,4'(2'H)-dione

128 solide blanc rendement de 5 % ; 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 1.13 (d, 3H, j = 5.2 Hz), 3.03 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 6.06 (s, 1H), 7.32 - 7.41 (m, 3H) ; LCMS (ES, m/z) : 521.0 [M+H] ⁺ (2S,3 ^, R,6 ^, R)-7-chloro-3 ^, -(2-bromophenyl)-4,6-dimethoxy-2 ^, ,6 ^, -dimethyl-6 ^, ,7'- dihydro-3H-spiro[benzofuran-2,5'-indazole]-3,4'(2'H)-dione et (2S,3 ^, S,6 ^, R)-7-chloro-3 ^, -(2-bromophenyl)-4,6-dimethoxy-2 ^, ,6 ^, -dimethyl-6 ^, ,7'- dihydro-3H-spiro[benzofuran-2,5'-indazole]-3,4'(2'H)-dione

129 solide orange rendement de 17 % ; 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 1.14 (d, 3H, J = 6.1 Hz), 3.00 - 3.04 (m, 2H), 3.59 (dd, 1H, J = 18.5, 13.9 Hz), 3.71 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 6.05 (s, 1H), 7.31 (-m, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.63 (d, 1H, J = 7.8 Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 532.8 [M+H] ⁺

130 solide jaune rendement de 11 % ; 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 1.13 (d, 3H, J = 6.0 Hz), 2.99 - 3.09 (m, 2H), 3.55 (dd, 1H, J = 17.7, 13.7 Hz), 3.70 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 6.06 (s, 1H), 7.30 - 7.34 (m, 3H), 7.66 (d, 1H, J = 7.7 Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 532.9 [M+H] ⁺

(2S,6'R)-7-chloro-4,6-dimethoxy-2 ^, ,6 ^, -dimethyl-3 ^, -(o-tolyl)-6 ^, ,7'-dihydro-3H- spiro[benzofuran-2,5'-indazole]-3,4'(2'H)-dione

131 solide orange rendement de 18 % ; 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 1.14 (m, 3H), 2.03 - 2.12 (s dédoublé, 3H), 3.00 - 3.05 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 3.64 - 3.67 (s dédoublé,

3H), 3.91 (s dédoublé, 3H), 3.98 (s, 3H), 6.06 (s dédoublé, 1H), 7.11 - 7.34 (m, 4H) ; LCMS (ES, m/z) : 466.9 [M+H] ⁺

(2S,6 ^, R)-7-chloro-3 ^, -(2,6-dimethylphenyl)-4,6-dimethoxy-2 ^, ,6 ^, -dimethyl-6 ^, ,7'- dihydro-3H-spiro[benzofuran-2,5'-indazole]-3,4'(2'H)-dione

132 solide orange rendement de 28 % ; 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 1.13 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 1.92 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 3.00 - 3.06 (m, 2H), 3.54 (dd, 1H, J = 17.6, 13.8 Hz), 3.59 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 6.05 (s, 1H), 7.04 -d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.08 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.21 (t, 1H, J = 7.6 Hz) ; LCMS (ES, m/z): 481.0 [M+H] ⁺

(2S,3'S,6'R)-3 ^, -(2-bromophenyl)-7-chloro-2 ^, -(tei-i-butyl) -4,6-dimethoxy-6'-methyl- 6',7'-dihydro-3H-spiro[benzofuran-2,5 ^, -indazole]-3,4 ^, (2 ^, H)-dione et

(2S,3'R,6'R)-3 ^, -(2-bromophenyl)-7-chloro-2 ^, -(tei-i-butyl) -4,6-dimethoxy-6'-methyl- 6',7'-dihydro-3H-spiro[benzofuran-2,5 ^, -indazole]-3,4 ^, (2 ^, H)-dione

133 solide orange rendement de 15 % ; 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 1.11 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 2.93 - 3.03 (m, 2H), 3.54 (td, 1H, J = 14.1 , 2.7 Hz), 3.89 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 6.04 (s, 1H), 7.22 - 7.27 (m, 2H), 7.32 - 7.36 (m, 1H), 7.56 (d, 1H, J = 8.1 Hz) ; LCMS (ES, nVz) : 575.2 [M+H] ⁺

134 solide orange rendement de 6 % ; 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 1.11 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 1.49 (s, 9H), 3.01 - 3.07 (m, 2H), 3.51 (dd, 1H, J= 17.5, 13.7 Hz), 3.89 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 6.03 (s, 1H), 7.21 - 7.30 (m, 3H), 7.60 (m, 1H) ; LCMS (ES, m/z) : 575.2 [M+H] ⁺

(2S,3'S,6 ^, R)-7-chloro-4,6-dimethoxy-2 ^, ,6'-dimethyl-3 ^, -(2-(trifluoromethyl)phenyl)- 6',7'-dihydro-3H-spiro[benzofuran-2,5 ^, -indazole]-3,4 ^, (2 ^, H)-dione et

(2S,3'R,6 ^, R)-7-chloro-4,6-dimethoxy-2 ^, ,6'-dimethyl-3 ^, -(2-(trifluoromethyl)phenyl)- 6',7'-dihydro-3H-spiro[benzofuran-2,5 ^, -indazole]-3,4 ^, (2 ^, H)-dione

135 solide orange rendement de 11 % ; 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 1.13 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 2.95 - 3.04 (m, 2H), 3.54 -3.60 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 6.04 (s, 1H), 7.32 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.56 - 7.66 (m, 2H), 7.74 (7.5 Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 521.1 [M+H] ⁺

136 solide orange rendement de 3 % ; 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 1.13 (d, 3H, J = 5.1 Hz), 3.02 - 3.08 (m, 2H), 3.54 (dd, 1H, J= 17.4, 14.4 Hz), 3.61 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 6.05 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.80 (m, 1H) ; LCMS (ES, m/z) : 521.1 [M+H] ⁺

(2S,3 ^, S,6 ^, R)-7-chloro-3 ^, -(2-iodophenyl)-4,6-dimethoxy-2 ^, ,6 ^, -dimethyl-6 ^, ,7'- dihydro-3H-spiro[benzofuran-2,5'-indazole]-3,4'(2'H)-dione et

(2S,3 ^, R,6 ^, R)-7-chloro-3 ^, -(2-iodophenyl)-4,6-dimethoxy-2 ^, ,6 ^, -dimethyl-6 ^, ,7'- dihydro-3H-spiro[benzofuran-2,5'-indazole]-3,4'(2'H)-dione

137 solide orange rendement de 9 % ; 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 1.14 (d, 3H, j = 6.4 Hz), 2.96 - 3.05 (m, 2H), 3.57 (dd, 1H, J= 17.8, 13.9 Hz), 3.68 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 6.05 (s, 1H), 7.12 (td, 1H, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.25 (dd, 1H, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.42 (td, 1H, J = 7.6, 1.1 Hz), 7.88 (d, 1H, J = 8.0 Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 579.2 [M+H] ⁺

138 solide beige rendement de 10 % ; 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 1.13 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 3.01 - 3.08 (m, 2H), 3.55 (dd, 1H, J= 17.5, 13.7 Hz), 3.67 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 6.06 (s, 1H), 7.12 (td, 1H, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.21 (dd, 1H, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.37 (t, 1H, J= 7.6 Hz), 7.91 (d, 1H, J= 7.9 Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 579.2 [M+H] ⁺

(2S,3 ' S,6 'R)-3 '-(2-bromophenyl)-7-chloro-2 '-isopropyl-4,6-dimethoxy-6 '-methyl- 6',7'-dihydro-3H-spiro[benzofuran-2,5 ^, -indazole]-3,4 ^, (2 ^, H)-dione et

(2S,3 'R,6 'R)-3 '-(2-bromophenyl)-7-chloro-2 '-isopropyl-4,6-dimethoxy-6 '-methyl- 6',7'-dihydro-3H-spiro[benzofuran-2,5 ^, -indazole]-3,4 ^, (2 ^, H)-dione

139 Solide beige rendement de 20 % ; 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 1.13 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 1.43 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.52 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 2.97 - 3.07 (m, 2H), 3.58 (dd, 1H, J= 15.5, 11.7 Hz), 3.90 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.18 (sept., 1H, J= 6.6 Hz), 6.05 (s, 1H), 7.24 (dd, 1H, J= 7.6, 1.7 Hz), 7.29 (td, 1H, J= 7.8, 1.7 Hz), 7.38 (t, 1H, J= 7.4 Hz), 7.62 (d, 1H, J= 7.8 Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 561.1 [M+H] ⁺

140 Solide orange rendement de 12 % ; 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 1.13 (d, 3H, J =

6.4 Hz), 1.37 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.56 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 3.04 - 3.10 (m, 2H), 3.56 (dd, 1H, J= 17.6, 13.7 Hz), 3.91 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.15 (sept., 1H, J= 6.6 Hz), 6.05

(s, 1H), 7.20 (dd, 1H, J = 7.3, 2.0 Hz), 7.28 - 7.35 (m, 2H), 7.66 (dd, 1H, J = 7.9, 1.3 Hz); LCMS (ES, m/z): 561.2 [M+H] ⁺

(2S,3'S,6'R)-3 ^, -(2-bromophenyl)-7-chloro-2 ^, -cyclohexyl-4,6-dimethoxy-6 ^, -methyl- 6 ^, ,7'-dihydro-3H-spiro[benzofuran-2,5'-indazole]-3,4 ^, (2 ^, H)-dione et

(2S,3'R,6'R)-3 ^, -(2-bromophenyl)-7-chloro-2 ^, -cyclohexyl-4,6-dimethoxy-6 ^, -methyl- 6',7'-dihydro-3H-spiro[benzofuran-2,5 ^, -indazole]-3,4 ^, (2 ^, H)-dione

141 Solide orange rendement de 16 % ; 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 1.13 (d, 3H, J =

6.5 Hz), 1.20 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.81 - 1.87 (m, 3H), 1.97 - 2.06 (m, 3H), 2.96 - 3.06 (m, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.05 (s, 1H), 7.22

(dd, 1H, J = 7.5, 1.7 Hz), 7.29 (td, 1H, J = 7.7, 1.7 Hz), 7.38 (td, 1H, J = 7.5, 1.2 Hz), 7.63 (1H, dd, J= 8.0, 1.0 Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 601.2 [M+H] ⁺

142 Solide orange rendement de 16 % ; 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 1.13 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 1.56 (m, 1H), 1.19 - 1.23 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.73 - 1.93 (m, 5H), 2.10 (m, 2H), 3.02 - 3.09 (m, 2H), 3.56 (dd, 1H, J = 17.5, 13.7 Hz), 3.70 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 6.05 (s, 1H), 7.19 (dd, 1H, J = 7.2, 2.0 Hz), 7.27 - 7.36 (m, 2H), 7.66 (dd, 1H, J= 7.8, 1.4 Hz); LCMS (ES, m/z): 601.2 [M+H] ⁺ Méthode C

Exemple : R = Me

Dans un ballon de 250 mL, contenant 17 g (50.2 mmol, 1.0 éq.) d'acide griséofulvique et 51 mL de DMF, 16.80 mL (125 mmol, 2.5 éq.) de DMF-DMA sont additionnés à température ambiante. On obtient alors une suspension jaune, puis limpide jaune. Après 1 h 30 d'agitation à température ambiante, la formation du produit est terminée. La solution est concentrée à l'évaporateur rotatif et 90 mL de CH ₂ C1 ₂ est ajouté au produit brut. On effectue ensuite 4 lavages de 50 mL de saumure. La phase organique est ensuite séchée avec MgS04, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Une mousse jaune (m=20 g) est obtenue avec un rendement de 100 %.

Dans un ballon de 100 mL, on ajoute 0.97 mL (10.2 mmol, 4 éq.) de H ₂ SO ₄ et 0.2 mL (3.8 mmol, 1.5 éq.) de méthylhydrazine à une solution du produit précédemment obtenu (1 g, 2.5 mmol, 1.0 éq.) dans 25 mL d'EtOH. Le mélange est agité à 50°C pendant 2 h, refroidi à température ambiante et concentré sous pression réduite. Le résidu est dilué dans 30 mL d'acétate d'éthyle puis lavé avec 2x50 mL d'HCl 0.1N. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (CH ₂ Cl ₂ /AcOEt 80/20). Un solide blanc (m=0.72g) est alors obtenu avec un rendement de 75 %.

(IS^'S^'RÎ-T-chloro^'-hydroxy^^-dimethoxy-l ô'-dimethyl-l'^ Ô',?'- tetrahydro-3H-spiro[benzofuran-2,5'-indazol]-3-one

R = Me 143 RMN 1H (CD ₃ CN, 400MHz, δ, ppm) : 1.06 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 2.98 (m, 1H), 3.07 (dd, 1H, J= 16.7, 5.8 Hz), 3.22 (dd, 1H, J= 16.7, 11.8 Hz), 3.83 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 6.36 (s, 1H), 7.78 (s, 1H) ; LCMS (ES, m/z) : 377.083 [M+H] ⁺

(2S,4 ^, S,6'R)-7-chloro-4 ^, -hydroxy-4,6-dimethoxy-6 ^, -methyl-l ^, -phenyl-l ^, ,4 ^, ,6 ^, ,7'- tetrahydro-3H-spiro[benzofuran-2,5'-indazol]-3-one R=Ph 144 solide beige, rendement de 57 % ; RMN 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 8,09 (s, 1H), 7,56 (m, 4H), 7,47 (m ,1H), 6,14 (s, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,70 (dd, 1H, J = 16.0, 11.2 Hz), 3,04 (m ,lH), 2,97 (dd, 1H, J = 16.0, 5.4 Hz), 1,13 (d, 3H, J = 6.5 Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 439.098 [M+H] ⁺

1.15. Formation de sulfones en 2'

Méthode A

Exemple : R = Bn

Synthèse du sulfure :

Dans un ballon de 100 mL, on ajoute le thiol (RSH) (5.6 mmol, 2 éq.) à une solution de 1 g de ( R,6'R)-2',7-dichloro-4,6-diméthoxy-6'-méthyl-3H-spiro[benz ofuran-2, - cyclohex[2]ène]-3,4'-dione (1 g, 2.8 mmol, 1 éq.) et de 1.05 mL de 1,8- diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène (7.0 mmol, 2.5 éq.) dissouts dans 10 mL de 1,4- dioxane. Le mélange est porté à 100°C pendant 16 h. Le mélange réactionnel est alors refroidi à température ambiante et dilué dans de l'eau et du dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution saturée de NaHC0 ₃ , séchée sur MgSC^, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol).

Synthèse de la sulfone :

Dans un ballon de 250 ml, on ajoute 4.6 g d'oxone monopersulfate (13.0 mmol) dissout dans 46 ml d'eau à une solution du sulfure (768 mg, 1.7 mmol) dans 15 mL de méthanol (15 mL) et 15 mL de THF. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 h. Les solides sont filtrés et rincés au méthanol. Le filtrat est concentré sous pression réduite, puis dilué dans l'AcOEt et l'eau. La phase aqueuse est extraite à l'AcOEt. Les phases organiques sont regroupées, séchées sur MgSC^, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (CH ₂ Cl ₂ /AcOEt 98/2). Un solide beige (0.26g) est obtenu avec un rendement de 32 %. Métho

Exemple R = Ph (70504)

Dans un ballon de 50 mL sont ajoutés 46 mg (0.28 mmol, 1 éq.) de benzènesulfmate de sodium à une solution de 100 mg de ( R,6'R)-2',7-dichloro-4,6-dimethoxy-6'-methyl- 3H-spiro[benzofuran-2,l'-cyclohex[2]ene]-3,4'-dione (0.28 mmol, 1 éq.) dans 1 mL de DMF. Le mélange est agité à température ambiante pendant 16 h. De l'eau est ajoutée au milieu réactionnel, et le précipité obtenu est filtré, rincé à l'eau puis séché sous pression réduite. Un solide blanc est obtenu avec un rendement de 86 %.

(l'R,6'R)-2 ^, -(benzylsulfonyl)-7-chloro-4,6-dimethoxy-6 ^, -methyl-3H- spiro[benzofuran-2,l'-cyclohex[2]ene]-3,4'-dione

145 RMN 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 0.96 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 2.39 (dd, 1H, J = 17.6, 4.8 Hz), 2.74 (m, 1H), 3.07 (dd, 1H, J = 17.6, 14.0 Hz), 3.99 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 4.49 (d, 1H, J= 13.6 Hz), 4.69 (d, 1H, J= 13.6 Hz), 6.19 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 7.37 (m, 3H), 7.49 (m, 2H) ; LCMS (ES, m/z) : 477.07 [M+H] ⁺

(l ^, R,6 ^, R)-7-chloro-2'-(2-(dimethylamino)ethylsulfonyl)-4,6-di methoxy-6 ^, -methyl- 3H-spiro[benzofuran-2,l'-cyclohex[2]ene]-3,4'-dione

146 solide jaune clair, rendement de 11 % ; RMN 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 0.95 (d, 3H, J= 6.8 Hz), 2.27 (s, 6H), 2.50 (dd, 1H, J= 17.6, 4.8 Hz), 2.66 (dt, 1H, J= 13.2,

5.2 Hz), 2.87 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.77 (ddd, 1H, J = 14.4, 8.8, 6.0 Hz), 3.98 (s, 3H),

4.03 (s, 3H), 6.16 (s, 1H), 6.88 (s, 1H) ; LCMS (ES, m/z) : 458.096 [M+H] ⁺ (l'R,6'R)-7-chloro-4,6-dimethoxy-6 ^, -methyl-2 ^, -(phenylsulfonyl)-3H- spiro[benzofuran-2,l'-cyclohex[2]ene]-3,4'-dione

147 solide jaune clair, rendement de 13 % ; RMN 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 0.83 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 2.44 (dd, 1H, J = 17.2, 4.8 Hz), 2.77 (m, 1H), 3.11 (dd, 1H, J = 17.2, 14.0 Hz), 4.00 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 6.18 (s, 1H), 7.1 1 (s, 1H), 7.54 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 7.65 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.83 (d, 2H, J = 7.2 Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 463.054 [M+H] ⁺

(l'R,6'R)-7-chloro-4,6-dimethoxy-6 ^, -methyl-2 ^, -(methylsulfonyl)-3H- spiro[benzofuran-2,l'-cyclohex[2]ene]-3,4'-dione

148 solide jaune clair, rendement de 12 % ; RMN 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 0.97 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 2.52 (dd, 1H, J = 17.2, 4.4 Hz), 2.94 (m, 1H), 3.17 (dd, 1H, J = 17.2, 14.0 Hz), 3.22 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 6.16 (s, 1H), 6.98 (s, 1H) ; LCMS (ES, m/z) : 401.038 [M+H] ⁺

1.16. Synthèse de pyridines et de dihydropyridines en 2' et 4'

Exemple : Ri = Ph, R ₂ = C0 ₂ Me

Dans un ballon de 25 ml, on mélange la ( S,6'R)-7-chloro-4'-hydroxy-4,6-dimethoxy- 6'-methyl-3H-spiro[benzofuran-2, -cyclohex[3]ene]-2',3-dione (lg, 2.95 mmol), le (E)- 2-oxo-4-phenylbut-3-énoate de méthyle (Chen, Y.-J. and coll. J. Org. Chem. , 2006, 71, 6592) (0.67g, 3.5 mmol) et l'acétate d'ammonium (0.34 g, 4.4 mmol) dans l'éthanol (10 mL). Le mélange est chauffé à 80°C pendant 2 heures puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice. 3 isomères au plus sont isolés avec des rendements de 1 % à 13 %. Les fractions en mélange sont regroupées et utilisées dans l'étape d'oxydation suivante.

Dans un ballon de 250 mL, on additionne goutte à goutte une solution de CAN (12.2 g, 22.3 mmol) dans l'eau (1 1.3 mL) à un mélange des isomères obtenus précédemment (4.5 g, 8.9 mmol) dissout dans l'acétone (30 mL) agité à 0°C. Le mélange réactionnel est agité à 0°C pendant 3 h, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est dissout dans l'acétate d'éthyle et l'eau. La phase aqueuse est extraite avec 3x50 mL d'AcOEt. Les phase organiques sont regroupées, lavées avec une solution saturée de NaHC0 ₃ , puis par une solution de saumure, séchées sur MgSC^, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice. Les 2 isomères sont obtenus avec des rendements de 7 % à 22 %.

(2S,4'R,7'R)-methyl 7-chloro-4,6-dimethoxy-7 ^, -methyl-3,5 ^, -dioxo-4 ^, -phenyl- 4 ^, ,5 ^, ,7',8 ^, -tetrahydro-l ^, H,3H-spiro[benzofuran-2,6 ^, -quinoline]-2 ^, -carboxylate et (2S,4'S,7'R)-methyl 7-chloro-4,6-dimethoxy-7 ^, -methyl-3,5 ^, -dioxo-4 ^, -phenyl- 4',5 ^, ,7 ^, ,8 ^, -tetrahydro-l ^, H,3H-spiro[benzofuran-2,6'-quinoline]-2 ^, -carboxylate

149 solide jaune, rendement de 12 % ; RMN 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 0.95 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 2.25 (dd, 1H, J = 16.4, 5.2 Hz), 2.83 (m, 1H), 3.43 (dd, 1H, J = 16.0, 12.4 Hz), 3.55 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.65 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 5.85 (s, 1H), 6.02 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 6.62 (s, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.18 (m, 4H) ; LCMS (ES, m/z) : 509.99[M+H] ⁺

150 solide jaune, rendement de 14 % ; RMN 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 0.96 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 2.46 (dd, 1H, J = 17.2, 5.6 Hz), 2.81 (m, 1H), 3.26 (dd, 1H, J = 17.2, 12.4 Hz), 3.75 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.51 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 5.98 (s, 1H), 6.08 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 6.66 (s, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.18 (m, 4H) ; LCMS (ES, m/z) : 510.00 [M+H] ⁺

(2S,7'R)-methyl 7-chloro-4,6-dimethoxy-7 ^, -methyl-3,5 ^, -dioxo-4 ^, -phenyl-4 ^, ,5 ^, ,6 ^, ,7'- tetrahydro- 1 'H,3H-spiro [benzofuran-2,8 '-quinoline] -2 '-carboxylate

151 solide beige, rendement de 1 % ; RMN 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 0.86 (d, 1H, J= 5.6 Hz), 2.32 (d, 1H, J= 12.8 Hz), 2.89 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.76 (d, 1H, J= 5.6 Hz), 6.04 (d, 1H, J= 5.6 Hz), 6.13 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.22 (m, 4H) ; LCMS (ES, m/z) : 509.99 [M+H] ⁺

(2S,7'R)-methyl 7-chloro-4,6-dimethoxy-7 ^, -methyl-3,5 ^, -dioxo-4 ^, -phenyl-7 ^, ,8'- dihydro-3H,5 Ή-spiro [benzofuran-2,6 '-quinoline] -2 '-carboxylate 152 solide jaune, rendement de 22 % ; RMN 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 1.15 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 3.05 (m, 1H), 3.50 (dd, 1H, J = 18.0, 5.6 Hz), 3.94 (m, 4H), 3.99 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 6.09 (s, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.93 (s, 1H) ; LCMS (ES, m/z) : 507.98 [M+H] ⁺

(2S,7'R)-methyl 7-chloro-4,6-dimethoxy-7 ^, -methyl-3,5 ^, -dioxo-4 ^, -phenyl-6 ^, ,7'- dihydro-3H,5 Ή-spiro [benzofuran-2,8 '-quinoline] -2 '-carboxylate

153 solide orange, rendement de 7 % ; RMN 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 1.13 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 2.71 (dd, 1H, J = 16.8, 4.8 Hz), 3.04 (m, 1H), 4.49 (dd, 1H, J = 16.8, 13.6 Hz), 3.87 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 6.18 (s, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.43 (m, 3H), 7.95 (s, 1H) ; LCMS (ES, m/z) : 508.01 [M+H] ⁺

(2S,4'S,7 ^, R)-methyl 7-chloro-4,6-dimethoxy-7 ^, -methyl-4 ^, -(naphthalen-2-yl)-3,5'- dioxo^^S'^^S'-tetrahydro-l'H^H-spiroIbenzofuran^ _j ô'-quinoline]^'- carboxylate et

(2S,4'R,7 ^, R)-methyl 7-chloro-4,6-dimethoxy-7 ^, -methyl-4 ^, -(naphthalen-2-yl)-3,5'- dioxo^^S'^^S'-tetrahydro-l'H^H-spiroIbenzofuran^ _j ô'-quinoline]^'- carboxylate

154 solide jaune, rendement de 10 % ; RMN 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 1.03 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 2.57 (dd, 1H, J = 17.2, 6.0 Hz), 2.88 (m, 1H), 3.36 (dd, 1H, J = 17.2,

12.0 Hz), 3.82 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.75 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 6.05 (s, 1H), 6.20 (d, 1H, J= 5.6 Hz), 6.81 (s, 1H), 7.41 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 7.73 (m, 3H) ; LCMS (ES, m/z) : 560.0 [M+H] ⁺

155 solide blanc, rendement de 13 % ; RMN 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 1.01 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 2.35 (dd, 1H, J = 16.0, 4.8 Hz), 2.92 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.54 (dd,

1H, J= 16.4, 12.8 Hz), 3.77 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.89 (d, 1H, J= 5.2 Hz), 5.83 (s, 1H), 6.15 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 6.74 (s, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.73 (m, 4H) ; LCMS (ES, m/z) : 560.0 [M+H] ⁺ (2S,7'R)-methyl 7-chloro-4,6-dimethoxy-7'-methyl-4 ^, -(naphthalen-2-yl)-3,5 ^, -dioxo- 7',8'-dihydro-3H,5 ^, H-spiro[benzofuran-2,6 ^, -quinoline]-2 ^, -carboxylate 156 solide jaune, rendement de 9 % ; RMN 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 1.17 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 3.08 (m, 1H), 3.54 (dd, 1H, J = 18.0, 5.6 Hz), 3.96 (m, 7H), 4.05 (s, 3H), 6.07 (s, 1H), 7.22 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.47 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.81 (m, 3H), 8.02 (s, 1H) ; LCMS (ES, m/z) : 558.0 [M+H] ⁺

(2S,7'R)-methyl 7-chloro-4,6-dimethoxy-7'-methyl-4 ^, -(naphthalen-2-yl)-3,5 ^, -dioxo- 6',7'-dihydro-3H,5 ^, H-spiro[benzofuran-2,8 ^, -quinoline]-2 ^, -carboxylate

157 solide jaune, rendement de 4 % ; RMN 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 1.15 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 2.74 (dd, 1H, J = 16.8, 4.8 Hz), 3.07 (m, 1H), 3.53 (dd, 1H, J = 16.4, 13.2 Hz), 3.88 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 6.18 (s, 1H), 7.33 (dd, 1H, J= 8.4, 1.6 Hz), 7.52 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 1.87 (m, 3H), 8.05 (s, 1H) ; LCMS (ES, m/z) : 558.0 [M+H] ⁺

(2S,4'R,7 ^, R)-methyl 4 ^, -(biphenyl-4-yl)-7-chloro-4,6-dimethoxy-7 ^, -methyl-3,5'- dioxo^^S'^^S'-tetrahydro-l'H^H-spiroIbenzofuran^ _j ô'-quinoline]^'- carboxylate et

(2S,4 ^, S,7'R)-methyl 4 ^, -(biphenyl-4-yl)-7-chloro-4,6-dimethoxy-7 ^, -methyl-3,5'- dioxo^^S'^^S'-tetrahydro-l'H^H-spiroIbenzofuran^ _j ô'-quinoline]^'- carboxylate

158 solide blanc, rendement de 13 % ; RMN 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 1.05 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 2.35 (dd, 1H, J = 16.0, 4.8 Hz), 2.94 (m, 1H), 3.54 (dd, 1H, J = 16.0Hz, 12.4 Hz), 3.78 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.79 (d, 1H, J= 5.2 Hz), 5.97 (s, 1H), 6.14 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 6.68 (s, 1H), 7.29 (m, 3H), 7.38 (m, 2H), 7.50 (m, 4H) ; LCMS (ES, m/z) : 586.0 [M+H] ⁺

159 solide beige, rendement de 9 % ; RMN 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 1.03 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 2.55 (dd, 1H, J = 16.8, 5.6 Hz), 2.92 ( m, 1H), 3.34 (dd, 1H, J = 17.2, 12.0 Hz), 3.83 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.63 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 6.06 (s, 1H), 6.18 (d, 1H, J= 5.6 Hz), 6.77 (s, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.54 (m, 2H) ; LCMS (ES, m/z) : 586.0 [M+H] ⁺

(2S,7'R)-methyl 4'-(biphenyl-4-yl)-7-chloro-4,6-dimethoxy-7 ^, -methyl-3,5 ^, -dioxo- 6',7'-dihydro-3H,5 ^, H-spiro[benzofuran-2,8 ^, -quinoline]-2 ^, -carboxylate 160 solide jaune, rendement de 20 % ; RMN 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 1.15 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 2.75 (dd, 1H, J = 16.7, 5.0 Hz), 3.06 (m, 1H), 3.52 (dd, 1H, J = 16.7, 13.4 Hz), 3.88 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 6.18 (s, 1H), 7.36 (m, 3H), 7.45 (t, 2H, J= 7.0 Hz), 7.66 (m, 4H), 7.89 (s, 1H) ; LCMS (ES, m/z) : 584.2 [M+H] ⁺

(2S,7'R)-methyl 7-chloro-4'-(4-fluorophenyl)-4,6-dimethoxy-7 ^, -methyl-3,5 ^, -dioxo- 4',5 ^, ,7 ^, ,8 ^, -tetrahydro-l ^, H,3H-spiro[benzofuran-2,6'-quinoline]-2 ^, -carboxylate

161 solide beige, rendement de 4 % ; RMN 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 1.02 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 2.52 (dd, 1H, J = 17.2, 5.6 Hz), 2.86 (m, 1H), 3.32 (dd, 1H, J = 17.2, 12.4 Hz), 3.83 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.57 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 6.06 (s, 1H), 6.12 (dd, 1H, J = 5.6, 1.6 Hz), 6.76 (s, 1H), 6.93 (m, 2H), 7.21 (m, 2H) ; LCMS (ES, m/z) : 527.8 [M+H] ⁺

(2S,7'R)-methyl 7-chloro-4'-(4-fluorophenyl)-4,6-dimethoxy-7'-methyl-3,5'-di oxo- 4',5 ^, ,6 ^, ,7 ^, -tetrahydro-l ^, H,3H-spiro[benzofuran-2,8'-quinoline]-2 ^, -carboxylate

162 solide blanc, rendement de 4 % ; RMN 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 0.93 (d, 3H, J= 6.0 Hz), 2.40 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 4.81 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 6.07 (dd, 1H, J =5.6, 1.6 Hz), 6.20 (s, 1H), 6.62, (br s, 1H), 6.98 (m, 2H), 7.23 (m, 2H) ; LCMS (ES, m/z) : 527.8 [M+H] ⁺

(2S,7'R)-methyl 7-chloro-4'-(4-fluorophenyl)-4,6-dimethoxy-7'-methyl-3,5'-di oxo- 6',7'-dihydro-3H,5 ^, H-spiro[benzofuran-2,8 ^, -quinoline]-2 ^, -carboxylate

163 solide jaune, rendement de 51% ; RMN 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 1.13 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 2.71 (dd, 1H, J =16.8, 4.8 Hz), 3.04 (m, 1H), 3.48 (dd, 1H, J = 16.8, 13.6 Hz), 3.87 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 6.18 (s, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.91 (s, 1H) ; LCMS (ES, m/z) : 526 [M+H] ⁺

(2S,7'R)-methyl 7-chloro-4'-(4-fluorophenyl)-4,6-dimethoxy-7'-methyl-3,5'-di oxo- 7',8'-dihydro-3H,5 ^, H-spiro[benzofuran-2,6 ^, -quinoline]-2 ^, -carboxylate

164 Un solide jaune, rendement de 19 % ; RMN 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 1.15 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 3.04 (m, 1H), 3.50 (dd, 1H, J = 18.0, 5.6 Hz), 3.91 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 6.10 (s, 1H), 7.04 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.89 (s, 1H) ; LCMS (ES, m/z) : 526 [M+H] ⁺

(2S,4'S,7'R)-methyl 7-chloro-4,6-dimethoxy-7 ^, -methyl-3,5 ^, -dioxo-4 ^, -(thiophen-3- yl)-4',5 ^, ,7 ^, ,8 ^, -tetrahydro-l ^, H,3H-spiro[benzofuran-2,6'-quinoline]-2 ^, -carboxylate et (2S,4'R,7'R)-methyl 7-chloro-4,6-dimethoxy-7 ^, -methyl-3,5 ^, -dioxo-4 ^, -(thiophen-3- yl)-4',5 ^, ,7 ^, ,8 ^, -tetrahydro-l ^, H,3H-spiro[benzofuran-2,6'-quinoline]-2 ^, -carboxylate

165 solide beige, rendement de 2 % ; RMN 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 1.02 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 2.31 (dd, 1H, J =16.4, 5.2 Hz), 2.90 (m, 1H), 3.46 (dd, 1H, J = 16.0, 12.4 Hz), 3.76 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.86 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 5.98 (s, 1H), 6.15 (dd, 1H, J = 5.6, 1.6 Hz), 6.72 (s, 1H), 6.96 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.16 (dd, 1H, J= 4.8, 2.8 Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 516 [M+H] ⁺

166 solide jaune, rendement de 2 % ; RMN 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 1.02 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 2.48 (dd, 1H, J = 17.2, 6.0 Hz), 2.85 (m, 1H), 3.28 (dd, 1H, J = 17.2, 12.0 Hz), 3.84 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.73 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 6.07 (s, 3H), 6.18 (dd, 1H, J = 5.6, 1.6 Hz), 6.77 (s, 1H), 7.00 (m, 2H), 7.18 (dd, 1H, J = 4.8, 3.2 Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 516 [M+H] ⁺

(2S,7'R)-methyl 7-chloro-4,6-dimethoxy-7'-methyl-3,5 ^, -dioxo-4 ^, -(thiophen-3-yl)- 7',8'-dihydro-3H,5 ^, H-spiro[benzofuran-2,6 ^, -quinoline]-2 ^, -carboxylate

167 solide jaune, rendement de 18 % ; RMN 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 1.15 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 3.05 (m, 1H), 3.49 (dd, 1H, J = 18.0, 5.6 Hz), 3.93 (m, 4H), 4.01 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 6.10 (s, 1H), 6.95 (dd, 1H, J = 4.8, 1.2 Hz), 7.28 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.98 (s, 1H) ; LCMS (ES, m/z) : 514 [M+H] ⁺

(2S,7'R)-methyl 7-chloro-4,6-dimethoxy-7'-methyl-3,5 ^, -dioxo-4 ^, -(thiophen-3-yl)- 6',7'-dihydro-3H,5 ^, H-spiro[benzofuran-2,8 ^, -quinoline]-2 ^, -carboxylate

168 solide jaune, rendement de 4 % ; RMN 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 1.13 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 2.75 (dd, 1H, J = 16.8, 4.8 Hz), 3.03 (m, 1H), 3.48 (dd, 1H, J = 16.4, 13.2 Hz), 3.88 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 6.18 (s, 1H) 7.07 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 8.00 (s, 1H) ; LCMS (ES, m/z) : 514 [M+H] ⁺ (2S,7'R)-isopropyl 7-chloro-4,6-dimethoxy-7'-methyl-3,5'-dioxo-4'-phenyl- 4',5 ^, ,7 ^, ,8 ^, -tetrahydro-l ^, H,3H-spiro[benzofuran-2,6'-quinoline]-2 ^, -carboxylate

169 solide beige, rendement de 9 % ; RMN 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 1.01 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.25 (d, 3H, J = 6.0 Hz), 1.28 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 2.32 (dd, 1H, J = 16.4, 5.2 Hz), 2.90 (m, 1H), 3.51 (dd, 1H, J = 16.0, 12.0 Hz), 3.56 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.72 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 5.09 (sept., 1H, J = 6.4 Hz), 5.89 (s, 1H), 6.07 (dd, 1H, J = 5.2, 1.2 Hz), 6.74 (s, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.26 (m, 4H) ; LCMS (ES, m/z) : 538 [M+H] ⁺

(2S,7'R)-isopropyl 7-chloro-4,6-dimethoxy-7'-methyl-3,5'-dioxo-4'-phenyl-7',8'- dihydro-3H,5 Ή-spiro [benzofuran-2,6 '-quinoline] -2 '-carboxylate

170 Le solide jaune, rendement de 60 % ; RMN 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 1.15 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.41 (d, 3H, J = 3.6 Hz), 1.42 (d, 3H, J = 3.6 Hz), 3.04 (m, 1H), 3.52 (dd, 1H, J = 18.0, 6.0 Hz), 3.91 (m, 4H), 3.99 (s, 3H), 3.35 (sept., 1H, J= 5.2 Hz), 6.08 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.36 (m, 3H), 7.84 (s, 1H) ; LCMS (ES, m/z) : 536 [M+H] ⁺

(2S,7'R)-isopropyl 7-chloro-4,6-dimethoxy-7'-methyl-3,5'-dioxo-4'-phenyl-6',7'- dihydro-3H,5 Ή-spiro [benzofuran-2,8 '-quinoline] -2 '-carboxylate

171 Le solide jaune, rendement de 31 % ; RMN 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 1.16 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.24 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 1.29 (d, 3H, J = 6.0 Hz), 2.70 (dd, 1H, J = 16.4, 4.8 Hz), 3.06 (m, 1H), 3.58 (dd, 1H, J = 16.4, 14.0 Hz), 3.95 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 5.14 (sept., 1H, J = 6.4 Hz), 6.18 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.43 (m, 3H), 7.88 (s, 1H) ; LCMS (ES, m/z) : 536 [M+H] ⁺

(2S,7'R)-butyl 7-chloro-4,6-dimethoxy-7'-methyl-3,5'-dioxo-4'-phenyl-4',5', 7',8'- tetrahydro- 1 'H,3H-spiro [benzofuran-2,6 '-quinoline] -2 '-carboxylate

172 solide beige, rendement de 5 % ; RMN 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 0.92 (t, 3H, J = 7.6 Hz), 1.01 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.36 (sex., 2H, J = 7.6 Hz), 1.63 (quint., 2H, J = 6.8 Hz), 2.31 (dd, 1H, J= 16.0, 5.2 Hz), 2.90 (m, 1H), 3.50 (dd, 1H, J= 16.0, 12.0 Hz), 3.56 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.13 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.72 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 5.89 (s, 1H), 6.08 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 6.73 (s, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.24 (m, 4H) ; LCMS (ES, m/z) : 552 [M+H] ⁺ (2S,7'R)-butyl 7-chloro-4,6-dimethoxy-7 ^, -methyl-3,5 ^, -dioxo-4 ^, -phenyl-7 ^, ,8'- dihydro-3H,5 Ή-spiro [benzofuran-2,6 '-quinoline] -2 '-carboxylate

173 solide jaune, rendement de 26 % ; RMN 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 0.97 (t, 3H, J = 7.2Hz), 1.15 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 1.46 (sex., 2H, J= 7.2 Hz), 1.80 (quint., 2H, J = 6.8 Hz), 3.05 (m, 1H), 3.52 (dd, 1H, J = 18.0, 5.6 Hz), 3.94 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 4.44 (m, 2H), 6.09 (s, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.36 (m, 3H), 7.87 (s, 1H) ; LCMS (ES, m/z) : 550 [M+H] ⁺

(2S,7'R)-butyl 7-chloro-4,6-dimethoxy-7 ^, -methyl-3,5 ^, -dioxo-4 ^, -phenyl-6 ^, ,7'- dihydro-3H,5 Ή-spiro [benzofuran-2,8 '-quinoline] -2 '-carboxylate

174 solide jaune, rendement de 29 % ; RMN 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 0.88 (t, 3H, J= 7.6 Hz), 1.15 (d, 3H, J= 6.8 Hz), 1.34 (sex., 2H, J= 6.8 Hz), 1.62 (quint., 2H, J = 6.4 Hz), 2.69 (dd, 1H, J = 16.4, 4.8 Hz), 3.06 (m, 1H), 3.57 (dd, 1H, j = 16.4, 14.0 Hz), 3.96 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 4.25 (t, 2H, J= 6.0 Hz), 6.17 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.43 (m, 3H), 7.93 (s, 1H) ; LCMS (ES, m/z) : 550 [M+H] ⁺

1.17. Synthèse de tétrahydropyrimidines en 4'

Dans un ballon de 50 mL, on introduit 0.5 g (1.5 mmol, 1 éq.) d'acide griséofulvique, 0.15 mL (1.5 mmol, 1 éq.) de benzaldéhyde, 0.13 g (2.2 mmol, 1.5 éq.) d'urée, et 32 mg (0.6 mmol, 0.4 éq.) de chlorure d'ammonium dans 1 mL d'éthanol. Le mélange est porté à 100°C pendant 18 h. Le mélange est refroidi à température ambiante. Le précipité est filtré, et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (CH ₂ Cl ₂ /MeOH 98/2 à 96/4). Un solide brun (26 mg) est obtenu avec un rendement de 4 %.

(2S,7'R)-7-chloro-4,6-dimethoxy-7'-methyl-4'-phenyl-3',4' ,7',8'-tetrahydro-l'H,3H- spiro[benzofuran-2,6'-quinazoline]-2',3,5'-trione 175 RMN 1H (CD ₃ CN, 400MHz, δ, ppm) : 0.97 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 2.55 (dd, 1H, J = 17.4, 5.3 Hz), 2.92 (m, 1H), 3.18 (dd, 1H, J = 17.2, 11.9 Hz), 3.87 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 5.33 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 6.25 (br s, 1H), 6.28 (s, 1H), 7.29 (m, 5H), 7.97 (br s, 1H) ; LCMS (ES, m/z) : 469.02 [M+H] ⁺

1.18. Synthèse de tétrahydropyridines en 4'

Dans un ballon de 50 mL, on ajoute 0.24 g (6.5 mmol, 6.6 éq.) de borohydrure de sodium à une solution de (2S,4'R,7'R)-methyl 7-chloro-4,6-dimethoxy-7'-methyl-3,5'- dioxo-4'-phenyl-4 5^7^8'-tetrahydro-lΉ,3H-spiro[benzofuran-2,6'-quinoline]-2' - carboxylate (0.5 g, 1.0 mmol, 1 éq.) dans 5 mL de méthanol. Le mélange est agité à température ambiante pendant 18h. 5 équivalents de borohydrure de sodium sont ajoutés et le mélange est agité 18 h de plus. Le mélange est alors concentré sous pression réduite, et le résidu purifié par chromatographie sur gel de silice (CH ₂ Ci2/MeOH 98/2). Un solide blanc (2.3 mg) est obtenu avec un rendement de 0.5 %.

(2S,7'R)-methyl 7-chloro-4,6-dimethoxy-7'-methyl-3,5'-dioxo-4 ^, -phenyl- l'^'^^S'^^S'-hexah dro-l'H^H-s iroIbenzofuran-ljô'-quinolinel-l'-carbox late 176 RMN 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 1.04 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 2.29 (m, 2H), 2.51 (dt, 1H, J = 13.2, 3.6 Hz), 2.88 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.57 (dd, 1H, J = 16.0, 12.4 Hz), 3.74 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.98 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 5.40 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 7.03 (t, 1H, J= 7.2 Hz), 7.08 (d, 2H, J= 7.2 Hz), 7.16 (t, 2H, J= 7.6 Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 512.1 [M+H] ⁺

(2S,7'R)-7-chloro-2'-(hydroxymethyl)-4,6-dimethoxy-7 ^, -methyl-4 ^, -phenyl- S'^' S'-tetrah dro-l'H^H-s iroIbenzofuran-l^'-quinolinel-S^ l'HJ-dione

177 solide beige, rendement de 2 % ; RMN 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 0.92 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.69 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 2.01 (dd, 1H, J = 16.0, 5.2 Hz), 2.69 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 3.16 (dd, 1H, J= 10.8, 4.0 Hz), 3.28 (dd, 1H, J= 15.2, 13.2 Hz), 3.37 (m, 1H), 3.79 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 5.75 (br s, 1H), 5.95 (s, 1H), 6.97-7.03 (m, 3H), 7.11 (t, 2H, J= 7.6 Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 483.99 [M+H] ⁺ 1.19. Fonctionalisation en 2' par une hydrazine et couplage e pyrazole en 2'

Exemple : Ri = R ₂ = R ₃ = H

Sur l'azoture (400 mg ; 1.10 mmol) en solution dans la pyridine (4 ml) est additionné l'aniline (205 mg ; 2.20 mmol). Le mélange est ensuite chauffé sous irradiations micro- ondes à 90°C pendant 90 min. La pyridine est ensuite évaporée et le sirop obtenu purifié par chromatographie sur silice pour donner 178 mg d'un mélange du produit attendu (56 %) et du produit de départ (33 %). Ce mélange est repurifïé par HPLC préparative (SunFire, C18 OBD, 19x100) pour donner 51 mg (9.5 %) du produit désiré sous la forme de cristaux oranges.

(1 ' S,6 'R)-7-chloro-4,6-dimethoxy-6 '-methyl-2 '-(2-phenylhydr azinyl)-3H- spiro[benzofuran-2,l'-cyclohex[2]ene]-3,4'-dione

178 RMN 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 0.96 (m, 3H) ; 2.50 (m, 1H) ; 2.82 (m, 1H) ; 3.13 (m, 1H) ; 3.90 (s, 3H) ; 4.00 (s, 3H) ; 5.48 (s, 1H) ; 6.07 (s, 1H) ; 6.58 (m, 2H) ; 6.84 (m, 1H) ; 7.17 (m, 2H) ; HRMS (ESI+, m/z) : 429.1207 [M+H] ⁺

(1 ' S,6 'R)-7-chloro-4,6-dimethoxy-2 '-(2-(4-methoxyphenyl)hydrazinyl)-6 '-methyl- 3H-spiro[benzofuran-2,l'-cyclohex[2]ene]-3,4'-dione

179 cristaux oranges, 9 % de rendement ; RMN 1H (DMSO-d ₆ , 400MHz, δ, ppm) : 0.74 (m, 3H) ; 2.40 (m, 1H) ; 2.70 (m, 2H) ; 3.63 (s, 3H) ; 3.88 (s, 3H) ; 4.00 (s, 3H) ; 5.74

(s, 1H) ; 6.40 (s, 1H) ; 6.56 (m, 2H) ; 6.70 (m, 2H) ; HRMS (ESI+, m/z) : 459.1310 [M+H] ⁺ (1 ' S,6 'R)-7-chloro-4,6-dimethoxy-6 '-methyl-2 '-(2-(4-(trifluoromethyl)phenyl) hydr azinyl)-3H-spiro [benzofuran-2, 1 '-cyclohex [2] ene] -3,4 '-dione

180 cristaux blancs, 24 % de rendement ; RMN 1H (DMSO-d ₆ , 400MHz, δ, ppm) : 0.78 (m, 3H) ; 1.24 (s, 1H) ; 2.78 (m, 2H) ; 3.86 (s, 3H) ; 4.00 (s, 3H) ; 4.28 (s, 2H) ; 6.40 (s, 1H) ; 6.61 (m, 2H) ; 7.38 (m, 2H) ; 7.62 (s, 1H) ; HRMS (ESI+, m/z) 497.1085 [M+H] ⁺

(l'S,6'R)-7-chloro-2 ^, -(2-(3,5-dichlorophenyl)hydrazinyl)-4,6-dimethoxy-6 ^, -methyl- 3H-spiro[benzofuran-2,l'-cyclohex[2]ene]-3,4'-dione

181 cristaux jaunes, 12.5 % de rendement ; RMN 1H (DMSO-d ₆ , 400MHz, δ, ppm) : 0.76 (m, 3H) ; 1.24 (s, 1H) ; 2.80 (m, 2H) ; 3.88 (s, 3H) ; 4.01 (s, 3H) ; 4.56 (s, 2H) ;

5.76 (s, 1H) ; 6.42 (s, 1H) ; 6.46 (s, 2H) ; 6.74 (m, 1H) ; 7.55 (s, 1H) ; HRMS (ESI+, m/z) : 497.0427 [M+H] ⁺

(l'S,6'R)-2 ^, -(2-(4-tert-butylphenyl)hydrazinyl)-7-chloro-4,6-dimet hoxy-6 ^, -methyl- 3H-spiro[benzofuran-2,l'-cyclohex[2]ene]-3,4'-dione

182 cristaux beiges, 26 % de rendement ; RMN 1H (DMSO-d ₆ , 400MHz, δ, ppm) : 0.75 (m, 3H) ; 1.18 (s, 9H) ; 2.72 (m, 2H) ; 3.80 (large s, 2H) ; 3.86 (s, 3H) ; 3.99 (s, 3H) ; 6.40 (s, 1H); 6.50 (m, 2H) ; 7.09 (m, 2H) ; HRMS (ESI+, m/z): 485.1833 [M+H] ⁺ (l ^, S,6'R)-2 ^, -(2-(biphenyl-4-yl)hydrazinyl)-7-chloro-4,6-dimethoxy- 6'-methyl-3H- spiro[benzofuran-2,l'-cyclohex[2]ene]-3,4'-dione

183 cristaux beiges, 14.3 % de rendement ; RMN 1H (DMSO-d ₆ , 400MHz, δ, ppm): 0.78 (m, 3H) ; 2.67-80 (m, 2H) ; 3.86 (s, 3H) ; 3.99 (m, 5H) ; 6.41 (s, 1H) ; 6.63 (m, 2H) ; 7.24 (m, 1H) ; 7.32 (large s, 1H) ; 7.37 (m, 4H) ; 7.53 (m, 2H) ; HRMS (ESI+, m/z) : 505.1520 [M+H] ⁺

(l'S,6 ^, R)-7-chloro-2 ^, -(2-(3,5-di-tert-butylphenyl)hydrazinyl)-4,6-dimethoxy -6'- methyl-3H-spiro[benzofuran-2,l'-cyclohex[2]ene]-3,4'-dione

184 cristaux jaunes, 4.4 % de rendement ; RMN 1H (DMSO-d ₆ , 400MHz, δ, ppm): 0.74 (m, 3H) ; 1.18 (s, 18H) ; 2.33-2.74 (m, 3H) ; 3.86 (s, 3H) ; 3.98 (s, 3H) ; 6.38 (s, 1H) ;

6.46 (s, 2H) ; 6.80 (s, 1H) ; 7.25 (large s, 1H) ; HRMS (ESI+, m/z): 541.2460 [M+H] ⁺

Exemple : Ri = R ₃ = H, R ₂ = CF ₃

Sur Phydrazine (100 mg ; 0.20 mmol) en solution dans le THF (2 ml) est additionné le l,l-diméthoxy-N,N-diméthylméthanamine (240 mg ; 2.0 mmol) et ce mélange est chauffé à 100°C pendant 1 heure. Le THF est évaporé et le résidu obtenu purifié par chromatographie sur silice pour donner le produit de couplage sous la forme d'un solide jaune (79 mg, 77 %).

(2S,6 'R)-7-chloro-4,6-dimethoxy-6 '-methyl-2 '-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-5 ',6 '- dihydro-3H-spiro[benzofuran-2,7 ndazole]-3,4'(2'H)-dione

185 RMN 1H (DMSO-dg, 400MHz, δ, ppm) : 0.80 (m, 3H) ; 2.91-3.08 (m, 3H) ; 3.93 (s, 6H) ; 6.36 (s, 1H) ; 7.38 (m, 2H) ; 7.56 (m, 2H) ; 8.13 (s, 1H) ; HRMS (ESI+, m/z) : 507.0931 [M+H] ⁺ (2S,6 'R)-2 '-(4-tert-butylphenyl)-7-chloro-4,6-dimethoxy-6 '-methyl-5 ',6 '-dihydro- 3H-spiro[benzofuran-2,7'-indazole]-3,4'(2'H)-dione

186 cristaux blancs, 20.4 % de rendement ; RMN 1H (DMSO-d ₆ , 400MHz, δ, ppm) : 0.77 (m, 3H) ; 1.16 (s, 9H) ; 2.87-3.03 (m, 3H) ; 3.92 (s, 6H) ; 6.35 (s, 1H) ; 7.03 (large s, 2H) ; 7.18 (m, 2H) ; 8.04 (s, 1H) ; HRMS (ESI+, m/z) : 495.1685 [M+H] ⁺

(2S,6 'R)-7-chloro-2 '-(3,5-di-tert-butylphenyl)-4,6-dimethoxy-6 '-methyl-5 ',6 '- dihydro-3H-spiro[benzofuran-2,7'-indazole]-3,4'(2'H)-dione

187 cristaux oranges, 71 % de rendement ; RMN 1H (CD ₃ OD, 400MHz, δ, ppm) : 0.86 (m, 3H) ; 1.17 (large s, 18H) ; 2.58 (m, 1H) ; 2.99-3.12 (m, 2H) ; 3.92 (s, 3H) ; 3.94 (s, 3H) ; 6.29 (s, 1H) ; 6.68 (large s, 1H) ; 7.19 (large s, 1H) ; 7.13 (m, 1H) ; 7.86 (s, 1H) ; HRMS (ESI+, m/z): 551.2307 [M+H] ⁺ (2S,6'R)-2 ^, -(biphenyl-4-yl)-7-chloro-4,6-dimethoxy-6 ^, -methyl-5',6 ^, -dihydro-3H- spiro[benzofuran-2,7'-indazole]-3,4'(2'H)-dione

188 cristaux blancs, 69 % de rendement ; RMN 1H (DMSO-d ₆ , δ, ppm) : 0.81 (m, 3H) ; 2.94 (m, 1H) ; 3.05 (m, 1H) ; 3.30 (m, 1H) ; 3.66 (s, 3H) ; 3.92 (s, 3H) ; 6.27 (s, 1H) ; 7.19 (large s, 2H) ; 7.40-7.52 (m, 7H) ; 8.10 (s, 1H) ; HRMS (ESI+, m/z) : 515.1364 [M+H] ⁺

1.20. Fonctionalisation par divers dérivés azotés en V

L' aminé de départ (12 g ; 3535 mmol) en solution dans le dichlorométhane (100 ml) et en présence de triéthylamine (9.9 ml ; 71.1 mmol) est traitée par l'anhydride trifluoroacétique (5.44 ml ; 39.1 mmol). Après 3 jours d'agitation à température ambiante le milieu est dilué avec du dichlorométhane et lavé à l'eau. Les phases organiques sont rassemblées, séchées et évaporées pour conduire à un sirop. Celui-ci est purifié par chromatographie sur silice et cristallisé dans un mélange heptane/éther pour donner le produit attendu sous la forme de cristaux blancs (13.7 g ; 77 %).

N-((l ' S,6 'R)-7-chloro-4,6-dimethoxy-6 '-methyl-3,4 '-dioxo-3H-spiro [benzofuran-

2.1 '-cyclohex [2] ene] -2 '-yl)-2,2,2-trifluoroacetamide

189 RMN 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 0.94 (m, 3H) ; 2.49 (m, 1H) ; 2.92 (m, 1H) ;

3.02 (m, 1H) ; 4.01 (s, 3H) ; 4.08 (s, 3H) ; 6.22 (s, 1H) ; 7.19 (s, 1H) ; 7.63 (large s, 1H) ; HRMS (ESI+, m/z) : 434.0607 [M+H] ⁺ Sur le composé précédent (1.4 g ; 3.23 mmol) en solution dans le DMF (8 ml) à 0°C est additionné l'hydrure de sodium (142 mg ; 3.55 mmol). Le mélange est agité 2 minutes à 0°C puis la 2-bromo-l-phenyléthanone (642 mg ; 3.23 mmol) est additionnée. Le mélange est agité 5 minutes à température ambiante puis chauffé à 120°C pendant 2 h. Le milieu est ensuite dilué à l'acétate d'éthyle puis lavé à l'eau. Les phases organiques sont rassemblées, séchées et évaporées pour conduire à un sirop. Celui-ci est purifié par chromatographie sur silice et recristallisé dans un mélange acétate d'éthyle/éther pour donner le produit attendu sous la forme de cristaux beiges (129 mg ; 8.3 %). (1 ' S,6 'R)-7-chloro-4,6-dimethoxy-6 '-methyl-2 '-(2-oxo-2-phenylethylamino)-3H- spiro[benzofuran-2,l'-cyclohex[2]ene]-3,4'-dione

190 RMN 1H (dmso-dg, 400MHz, δ, ppm) : 0.76 (m, 3H) ; 2.20 (m, 1H) ; 2.54 (m, 1H) ; 2.77 (m, 1H) ; 3.96 (s, 3H) ; 4.08 (s, 3H) ; 4.58 (m, 2H) ; 5.01 (s, 1H) ; 6.56 (s, 2H) ; 7.54 (m, 2H) ; 7.68 (m, 1H) ; 8.00 (m, 2H) ; HRMS (ESI+, m/z): 456.1207 [M+H] ⁺

Un mélange du composé fluoré précédent (2 g ; 4.61 mmol) et de 2-chloroacétate d'éthyle en solution dans le DMF (10 ml) est traité à 0°C par l'hydrure de sodium (221 mg ; 5.33 mmol). Le mélange est agité 30 minutes à 0°C puis 24 h à 70°C puis 24 h à 120°C. De l'iodure de potassium est ensuite additionné (765 mg ; 4.61 mmol) et le mélange est chauffé 72 h de plus. Le milieu est ensuite dilué à l'acétate d'éthyle puis lavé à l'eau. Les phases organiques sont rassemblées, séchées et évaporées pour conduire à un sirop marron. Celui-ci est purifié par chromatographie sur silice pour donner le produit attendu sous la forme d'une huile jaune (1.2 g ; 35 %). Ce composé (1.2 g ; 2.30 mmol) en solution dans l'éthanol (8 ml) à température ambiante est traité par une solution composée de 277 mg (6.93 mmol) de soude dans 2 ml d'eau. Après une heure d'agitation, l'éthanol est évaporé puis le résidu est dilué au dichlorométhane, lavé à l'HCl IN puis à l'eau. Les phases organiques sont rassemblées, séchées et évaporées pour conduire à un sirop orange. Celui-ci est cristallisé dans un mélange éther/méthanol pour donner des cristaux beiges. Une recristallisation dans l'acétonitrile permet d'obtenir le composé sous la forme de cristaux blancs (450 mg ; 47 %). 2-((l ' S,6 'R)-7-chloro-4,6-dimethoxy-6 '-methyl-3 ,4 '-dioxo-3H-spiro [benzofuran- 2,1 '-cyclohex [2] ene] -2 '-ylamino)acetic acid

191 RMN 1H (dmso-dg, 400MHz, δ, ppm) : 0.72 (m, 3H) ; 2.18 (m, 1H) ; 2.54 (m, 1H) ; 2.73 (m, 1H) ; 3.67 (m, 2H) ; 3.94 (s, 3H) ; 4.06 (s, 3H) ; 4.84 (s, 1H) ; 6.53 (s, 1H) ; 6.79 (m, 1H) ; HRMS (ESI+, m/z): 396.0834 [M+H] ⁺

Exemple : R = Ph

Sur le composé précédent (100 mg; 0.25 mmol) en solution dans le dichlorométhane (5 ml) sont additionnés l'aminé (28 mg ; 0.30 mmol), la DIEA (0.132 ml ; 0.76 mmol), le HOBt (58 mg ; 0.38 mmol) et l'EDC (73 mg ; 0.38 mmol). Le mélange est agité 2 h à température ambiante puis le milieu est dilué au dichlorométhane et lavé à l'eau. Les phases organiques sont rassemblées, séchées et évaporées pour conduire à un sirop orange. Celui-ci est purifié par chromatographie sur silice pour donner le produit attendu qui cristallise dans l'éther sous forme de cristaux blancs (34 mg ; 26 %).

2-((l ' S,6 'R)-7-chloro-4,6-dimethoxy-6 '-methyl-3,4 '-dioxo-3H-spiro [benzofuran- 2,1 '-cyclohex [2] ene] -2 '-ylamino)-N-phenylacetamide

192 RMN 1H (dmso-dg, 400MHz, δ, ppm) : 0.73 (m, 3H) ; 2.18 (m, 1 H) ; 2.53 (m, 1H) ; 2.75 (m, 1H) ; 3.79 (m, 2H) ; 3.96 (s, 3H); 4.07 (s, 3H) ; 4.93 (s, 1H) ; 6.55 (s, 1H) ; 6.82 (m, 1H) ; 7.06 (m, 1H) ; 7.31 (m, 2H) ; 7.54 (m, 2H) ; HRMS (ESI+, m/z) : 493.1128 [M+Na] ⁺

2-((l ' S,6 'R)-7-chloro-4,6-dimethoxy-6 '-methyl-3,4 '-dioxo-3H-spiro [benzofuran- 2,1 '-cyclohex [2] ene] -2 '-ylamino)-N-hexylacetamide

193 cristaux jaunes, 38 % de rendement ; RMN 1H (DMSO-d ₆ , 400MHz, δ, ppm) : 0.72 (m, 3H) ; 0.85 (m, 3H) ; 1.23-1.36 (m, 8H) ; 2.18 (m, 1H) ; 2.53 (m, 1H) ; 2.75 (m, 1H) ; 3.03 (m, 2H) ; 3.52 (m, 2H) ; 3.95 (s, 3H) ; 4.06 (s, 3H) ; 4.85 (s, 1H) ; 6.54 (s, 1H) ; 6.64 (t, 1H) ; 7.93 (m, 1H) ; HRMS (ESI+, m/z) : 501.1760 [M+Na] ⁺ 2-((l ' S,6 'R)-7-chloro-4,6-dimethoxy-6 '-methyl-3,4 '-dioxo-3H-spiro [benzofuran- 2,1 '-cyclohex [2] ene] -2 '-ylamino)-N-(naphthalen- l-yl)acetamide 194 cristaux blancs, 26 % ; RMN 1H (DMSO-dg, 400MHz, δ, ppm) : 0.75 (large s, 3H) ; 2.23-2.78 (m, 3H) ; 3.95-4.06 (m, 8H) ; 5.07 (s, IH) ; 6.55 (s, IH) ; 6.85 (large s, IH) ; 7.50 (m, 3H) ; 7.73 (m, 2H) ; 7.95 (s, IH) ; 8.06 (s, IH) ; HRMS (ESI+, m/z) : 521.1479 [M+H] ⁺

Exemple : R = Py

La pyridin-2-ylméthanamine (5.60 mmol ; 2.0 équiv.), la ( R,6'R)-2',7-dichloro-4,6- diméthoxy-6'-méthyl-3H-spiro[benzofuran-2, -cyclohex[2]ene]-3,4'-dione (2.80 mmol, 1.0 équiv) et le DBU (7.00 mmol, 2.5 équiv) sont dissous dans le dioxane (35 mL). Le mélange est ensuite porté à 100°C pendant 16 heures puis concentré sous pression réduite. Le résidu est ensuite purifié sur gel de silice (CH ₂ Cl2/AcOEt 75/25 à 0/100, puis EtOAc/MeOH 100/0 à 90/10) pour conduire aux dérivés aminés avec des rendements allant de 2 à 87 %. (1 ' S,6 'R)-7-chloro-4,6-dimethoxy-6 '-methyl-2 '-(pyridin-2-ylmethylamino)-3H- spiro[benzofuran-2,l'-cyclohex[2]ene]-3,4'-dione

195 Solide jaune, 250mg (21 %) ; RMN 1H (400 MHz, DMSO-dg, ppm) : δ 0.73 (d, 3H, J=6.6Hz), 2.14 (dd, IH, J=17.0, 4.9Hz), 2.48 (d, IH, 13.7Hz), 2.71-2.80 (m, IH), 3.96 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 4.26 (d, 2H, J=5.2Hz), 4.87 (s, IH), 6.55 (s, IH), 7.11 (d, IH, J=7.9Hz), 7.26 (t, IH, J=6.2Hz), 7.40 (t, IH, J=5.7Hz), 7.77 (t, IH, J=7.8Hz), 8.50 (d, IH, 4.7).

LCMS (ES, m/z): 429.0 [M+H] ⁺ .

(1 ' S,6 'R)-7-chloro-4,6-dimethoxy-6 '-methyl-2 '-(pyridin-3-ylmethylamino)-3H- spiro[benzofuran-2,l'-cyclohex[2]ene]-3,4'-dione

196 Solide jaune, 96mg (8 %) ; RMN 1H (400 MHz, DMSO-dg, ppm) : δ 00.71 (d, 3H, J=6.6Hz), 2.13 (dd, IH, J=16.8, 4.9Hz), 2.44 (d, IH, 13.0Hz), 2.69-2.78 (m, IH), 3.97 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 4.25 (m, 2H), 4.97 (s, IH), 6.54 (s, IH), 7.35 (dd, IH, J=7.5, 5.0Hz), 7.41 (t, 1H, J=5.9Hz), 7.54 (t, 1H, J=7.9Hz), 8.38 (s, 1H), 8.44 (d, 1H, 4.6) ; LCMS (ES, m/z): 429.0 [M+H] ⁺ .

(1 ' S,6 'R)-7-chloro-4,6-dimethoxy-6 '-methyl-2 '-(pyridin-4-ylmethylamino)-3H- spiro[benzofuran-2,l'-cyclohex[2]ene]-3,4'-dione

197 Solide orange, 93 mg (8 %) ; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d ₆ , ppm) : δ 0.72 (d, 3H, J=6.6Hz), 2.13 (dd, 1H, J=16.8, 5.1Hz), 2.47 (m, 1H), 2.72-2.79 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 4.24 (d, 2H, J=5.6Hz), 4.81 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 7.13 (d, 2H, J=5.1Hz), 7.41 (t, 1H, J=6.0Hz), 7.41 (t, 1H, J=7.9Hz), 8.49 (s, 2H, J=5.0Hz) ; LCMS (ES, m/z): 429.0 [M+H] ⁺ . tei-i-butyl 4-(((l ^, S,6'R)-7-chloro-4,6-dimethoxy-6'-methyl-3,4 ^, -dioxo-3H- spiro [benzofuran-2, 1 '-cyclohex [2] ene] -2 '-ylamino)methyl)piperidine- 1-carboxylate

198 Solide jaune, 68mg (5 %) ; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d ₆ , ppm) : δ 0.69 (d, 3H, J=6.7Hz), 0.91 (td, 2H, J=l 1.8, 3.4Hz), 1.38 (s, 9H), 1.49 (dd, 2H, J=28.8, 12.6Hz),

2.13 (dd, 1H, J=16.9, 5.0Hz), 2.42-2.48 (m, 1H), 2.56-2.78 (m, 3H), 2.85 (t, 2H, J=6.6Hz), 3.83-3.91 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 5.03 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.83 (t, 1H, J=6.0Hz) ; LCMS (ES, m/z): 535.1 [M+H] ⁺ . (1 ' S,6 'R)-7-chloro-4,6-dimethoxy-6 '-methyl-2 '-((piperidin-4-ylmethyl)amino)-3H- spiro[benzofuran-2,l'-cyclohex[2]ene]-3,4'-dione

199 Solide jaune, 82mg (67 %) ; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d ₆ , ppm) : δ 0.70 (d, 3H, J=6.7Hz), 1.11-1.30 (m, 3H), 1.62 (d, 1H, J=13.8Hz), 1.72 (d, 1H, J=13.8Hz), 1.78-1.90 (m, 2H), 2.15 (dd, 1H, J=16.6, 5.0Hz), 2.66-2.95 (m, 6H), 3.94 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 5.07 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.88 (t, 1H, J=6.2Hz) ; LCMS (ES, m/z): 434.9 [M+H] ⁺ . methyl 4-(((l ' S,6 'R)-7-chloro-4,6-dimethoxy-6 '-methyl-3,4 '-dioxo-3H- spiro [benzofuran-2, 1 '-cyclohex [2] ene] -2 '-ylamino)methyl)benzoate

200 Solide orange, 82 mg (6 %) ; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d ₆ , ppm) : δ 00.72 (d, 3H, J=6.7Hz), 2.12 (dd, 1H, J=16.8, 5.0Hz), 2.40-2.47 (m, 1H), 2.70-2.78 (m, 1H), 3.83

(s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 4.28 (d, 2H, J=6.2Hz), 4.83 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 7.30 (d, 2H, J=8.1Hz), 7.44 (t, IH, J=6.2Hz), 7.91 (d, 1H, J=8.1Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 485.9 [M+H] ⁺ .

(1 ' S,6 'R)-7-chloro-2 '-(furan-2-ylmethylamino)-4,6-dimethoxy-6 '-methyl-3H- spiro[benzofuran-2,l'-cyclohex[2]ene]-3,4'-dione

201 Solide orange, 129 mg (11 %) ; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d ₆ , ppm) : δ 0.70 (d, 3H, J=6.9Hz), 2.14 (dd, IH, J=16.9, 5.0Hz), 2.42-2.48 (m, IH), 2.69-2.77 (m, IH), 3.95 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 4.17 (d, 2H, J=6.0Hz), 5.11 (s, IH), 6.17 (d, IH, J=3.0Hz), 6.38 (s, IH), 6.52 (s, IH), 7.22 (t, IH, J=5.7Hz), 7.57 (s, IH) ; LCMS (ES, m/z): 418.0 [M+H] ⁺ .

(1 ' S,6 'R)-2 '-(4-bromobenzylamino)-7-chloro-4,6-dimethoxy-6 '-methyl-3H- spiro[benzofuran-2,l'-cyclohex[2]ene]-3,4'-dione

202 Solide orange, 245 mg (17 %) ; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d ₆ , ppm) : δ 0.71 (d, 3H, J=6.7Hz), 2.12 (dd, IH, J=16.9, 5.2Hz), 2.41-2.46 (m, IH), 2.69-2.77 (m, IH), 3.96 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 4.15-4.19 (m, 2H), 4.85 (s, IH), 6.54 (s, IH), 7.12 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.40 (t, IH, J=6.2Hz), 7.52 (d, IH, J=8.4Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 505.9 [M+H] ⁺ .

(1 ' S,6 'R)-7-chloro-2 '-(4-hydroxybenzylamino)-4,6-dimethoxy-6 '-methyl-3H- spiro[benzofuran-2,l'-cyclohex[2]ene]-3,4'-dione

203 Solide marron clair, 901 mg (39 %) ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 0.70 (d, 3H, J=6.6Hz), 2.11 (dd, IH, J=16.8, 5.1Hz), 2.40-2.46 (m, IH), 2.66-2.75 (m, IH), 2.66-2.75 (m, IH), 3.96 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 4.07 (si, 2H), 4.89 (s, IH), 6.53 (s, IH), 6.68 (d, 2H, J=8.3Hz), 6.96 (d, 2H, J=8.3Hz), 7.33 (t, IH, J=6.0Hz), 9.30 (si, IH) ; LCMS (ES, m/z) : 443.11 [M+H] ⁺ .

(1 ' S,6 'R)-2 '-(4-benzylpiperidin- l-yl)-7-chloro-4,6-dimethoxy-6 '-methyl-3H- spiro[benzofuran-2,l'-cyclohex[2]ene]-3,4'-dione

204 Solide jaune, 292 mg (42 %) ; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d ₆ , ppm) : δ 0.67 (d, 3H, J=6.7Hz), 0.98-1.12 (m, IH), 1.13-1.21 (m, IH), 1.36 (dl, IH, J=12.3), 1.52 (dl, IH,

J=12.6Hz), 1.63-1.75 (m, IH), 2.19 (dd, IH, J=17.2, 4.9Hz), 2.35-2.44 (m, IH), 2.45- 2.48 (m, 2H), 2.55-2.64 (m, IH), 2.68-2.77 (m, IH), 2.77-2.88 (m, IH), 2.99 (dl, IH, J=13.8Hz), 3.95 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 5.21 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 7.10-7.18 (m, 3H), 7.22-7.28 (m, 2H) ; LCMS (ES, m/z) : 496.0 [M+H] ⁺ .

(1 ' S,6 'R)-7-chloro-4,6-dimethoxy-6 '-methyl-2 '-(methyl(2-(methyl(pyridin-2- yl)amino)ethyl)amino)-3H-spiro [benzofuran-2, 1 '-cyclohex [2] ene] -3,4 '-dione

205 Solide jaune, 15 mg (2 %) ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 0.84 (d, 3H, J=6.7Hz), 2.30 (dd, 1H, J=16.7, 4.1Hz), 2.75-2.83 (m, 1H), 2.84 (s, 1H), 2.88 (s, 1H), 2.90-2.95 (m, 1H), 3.19-3.25 (m, 2H), 3.61-3.79 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 5.42 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 6.40 (d, 1H, J=8.6Hz), 6.52 (dd, 1H, J=6.9, 5.1Hz), 7.39-7.44 (m, 1H), 8.06 (dd, 1H, J=4.8, 1.5Hz) ; LCMS (ES, m/z): 486.0 [M+H] ⁺ .

6-(3-((l ' S,6 'R)-7-chloro-4,6-dimethoxy-6 '-methyl-3,4 '-dioxo-3H-spiro [benzofuran- 2,1 '-cyclohex [2] ene] -2 '-ylamino)propylamino)-2,4-dimethyl- 1 ,2,4-triazine- 3,5(2H,4H)-dione

206 Solide jaune, 86 mg (11 %) ; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d ₆ , ppm) : δ 0.70 (d, 3H, J=6.7Hz), 1.63-1.71 (m, 2H), 2.14 (dd, 1H, J=16.8, 5.0Hz), 2.43-2.48 (m, 1H), 2.66- 2.77 (m, 1H), 2.95-3.02 (m, 2H), 3.03-3.09 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 5.01 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.69 (t, 1H, J=5.8Hz), 6.73 (t, 1H, J=5.8Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 534.0 [M+H] ⁺ .

(1 ' S,6 'R)-7-chloro-4,6-dimethoxy-6 '-methyl-2 '-(4-(4-(trifluoromethyl)pyridin-2- yloxy)piperidin- l-yl)-3H-spiro [benzofuran-2, 1 '-cyclohex [2] ene] -3,4 '-dione

207 Solide jaune, 144 mg (18 %) ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm): δ 0.86 (d, 3H, J=6.7Hz), 1.69-1.79 (m, 1H), 1.80-1.97 (m, 2H), 2.01-2.10 (m, 1H), 2.36 (dd, 1H, J=17.0, 4.3Hz), 2.77-2.86 (m, 1H), 2.89-3.05 (m, 3H), 3.15-3.23 (m, 1H), 3.28-3.36 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 5.22 (m, 1H), 5.48 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.03 (d, 1H, J=5.3Hz), 8.22 (d, 1H, 5.3) ; LCMS (ES, m/z): 567.0 [M+H] ⁺ .

2,4-dibutyl-6-(3-((l'S,6'R)-7-chloro-4,6-dimethoxy-6'-met hyl-3,4'-dioxo-3H- spiro [benzofuran-2, 1 '-cyclohex [2] ene] -2 '-ylamino)propylamino)- 1 ,2,4-triazine- 3,5(2H,4H)-dione 208 Solide incolore, 97 mg (22 %) ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 0.89 (d, 3H, J=6.3Hz), 0.94 (td, 6H, J=7.3, 2.0Hz), 1.28-1.41 (m, 4H), 1.56-1.70 (m, 4H), 1.77-1.91 (m, 1H), 2.37 (dd, 1H, J=15.6, 3.6Hz), 2.86-2.96 (m, 2H), 3.02-3.17 (m, 2H), 3.18-3.28 (m, 2H), 3.73-3.87 (m, 2H), 3.93 (t, 2H, J=7.4Hz), 3.98 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.65 (t, 1H, J=5.5Hz), 5.28 (s, 1H), 6.17 (s, 1H) ; LCMS (ES, m/z) : 618.1 [M+H] ⁺ .

(1 ' S,6 'R)-7-chloro-2 '-((6-chloropyridin-3-yl)methylamino)-4,6-(iimethoxy-6 '- methyl-3H-spiro [benzofuran-2, 1 '-cyclohex [2] ene] -3,4 '-dione

209 Solide marron clair, 812 mg (87 %) ; RMN 1H (400 MHz, DMSO-dg, ppm) : δ 0.71 (d, 3H, J=6.7Hz), 2.13 (dd, 1H, J=16.9, 5.0Hz), 2.41-2.47 (m, 1H), 2.71-2.78 (m, 1H),

3.96 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 4.26 (d, 2H, J=5.4Hz), 4.93 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 7.40 (t, 1H, J=6.0Hz), 7.50 (t, 1H, J=8.3Hz), 7.60-7.63 (m, 1H), 8.20 (s, 1H) ; LCMS (ES, m/z) : 462.07 [M+H] ⁺ . (1 ' S,6 'R)-7-chloro-4,6-dimethoxy-6 '-methyl-2 '-(4-(4-methylpiperazin- 1- yl)benzylamino)-3H-spiro [benzofuran-2, 1 '-cyclohex [2] ene] -3,4 '-dione

210 Solide orange, 71 mg (15 %) ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 0.90 (d, 3H, J=6.0Hz), 2.32-2.41 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.57 (t, 4H, J=4.5Hz), 2.85-3.02 (m, 2H), 3.20 (t, 4H, J=4.5Hz), 3.98 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.00-4.13 (m, 2H), 4.71 (t, 1H, J=4.5Hz), 5.33 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 6.86 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.08 (d, 2H, J=8.4Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 526.9 [M+H] ⁺

(l'S,6'R)-7-chloro-4,6-dimethoxy-6'-methyl-2'-(4-(2- morpholinoethoxy)benzylamino)-3H-spiro[benzofuran-2,l'-cyclo hex[2]ene]-3,4'- dione

211 Solide jaune, 148 mg (24 %) ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 0.90 (d, 3H, J=6.5Hz), 2.34-2.40 (m, 1H), 2.57 (t, 4H, J=4.5Hz), 2.79 (t, 2H, J=5.7Hz), 2.86-2.97 (m, 2H), 3.73 (t, 4H, J=4.7Hz), 3.98 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 4.06-4.12 (m, 4H), 4.78 (t, 1H, J=5.1Hz), 6.16 (s, 1H), 6.84 (d, 2H, J=8.7Hz), 7.09 (d, 2H, J=8.7Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 557.0 [M+H] ⁺

Exemple : R = Ph

La ( S,6'R)-2'-amino-7-chloro-4,6-dimethoxy-6'-methyl-3H-spiro[be nzofuran-2, - cyclohex[2]ene]-3,4'-dione (2.96 mmol ; 1.0 équiv.), le chlorure de l'acide 2- phényléthanoïque (4.44 mmol, 1.5 équiv.) et la triéthylamine (8.88 mmol, 3 équiv.) sont dissous dans le dichlorométhane (20 mL). Le mélange est ensuite agité à température ambiante pendant 16 heures. La réaction est ensuite stoppée par ajout de silice. Le résidu est ensuite purifié sur gel de silice (CELCVAcOEt 98/2 à 90/10) pour conduire aux dérivés amide avec des rendements allant de 3 à 37 %.

N-((l ' S,6 'R)-7-chloro-4,6-dimethoxy-6 '-methyl-3,4 '-dioxo-3H-spiro [benzofuran- 2,1 '-cyclohex [2] ene] -2 '-yl)-2-phenylacetamide

212 Solide blanc, 408 mg (30 %) ; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d ₆ , ppm) : δ 0.69 (d, 3H, J=6.7Hz), 2.30 (dd, 1H, J=17.4, 5.0Hz), 2.52-2.58 (m, 1H), 2.79-2.87 (m, 1H), 3.68 (d, 1H, J=15.2), 3.75 (d, 1H, J=15.2), 3.97 (s, 3H), 4.10 (s, 3H), 6.57 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.14-7.26 (m, 5H) ; LCMS (ES, m/z) : 456.0 [M+H] ⁺ .

2-(4-bromophenyl)-N-((l ' S,6 'R)-7-chloro-4,6-dimethoxy-6 '-methyl-3,4 '-dioxo-3H- spiro [benzofuran-2, 1 '-cyclohex [2] ene] -2 '-yl)acetamide

213 Solide blanc, 585 mg (37 %) ; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d ₆ , ppm) : δ 0.69 (d, 3H, J=6.6Hz), 2.30 (dd, 1H, J=17.3, 5.0Hz), 2.52-2.57 (m, 1H), 2.78-2.87 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 6.57 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.14 (d, 2H, J=8.3Hz), 7.42 (d, 2H, J=8.3Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 431.8 [M-H] ^~ . N-((l ' S,6 'R)-7-chloro-4,6-dimethoxy-6 '-methyl-3,4 '-dioxo-3H-spiro [benzofuran- 2,1 '-cyclohex [2] ene] -2 '-yl)-2-(2,5-dimethylphenyl)acetamide

214 Solide blanc, 329 mg (23 %) ; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d ₆ , ppm) : δ 0.67 (d, 3H, J=6.7Hz), 1.99 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.30 (dd, 1H, J=17.3, 4.9Hz), 2.53-2.59 (m, 1H), 2.78-2.85 (m, 1H), 3.66 (d, 1H, J=16.5), 3.70 (d, 1H, J=16.5), 3.98 (s, 3H), 4.11 (s, 3H), 6.56 (s, 1H), 6.82-6.89 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 8.00 (s, 1H) ; LCMS (ES, m/z) : 484.0 [M+H] ⁺ . 2-(4-(benzyloxy)phenyl)-N-((l ^, S,6 ^, R)-7-chloro-4,6-dimethoxy-6'-methyl-3,4 ^, -dioxo- 3H-spiro [benzofuran-2, 1 '-cyclohex [2] en] -2 '-yl)acetamide

215 Solide jaune, 58 mg (3 %) ; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d ₆ , ppm) : δ 0 0.68 (d, 3H, J=6.7Hz), 2.30 (dd, 1H, J=17.4, 5.2Hz), 2.53-2.57 (m, 1H), 2.79-2.87 (m, 1H), 3.59 (d, 1H, J=15.5), 3.66 (d, 1H, J=15.5), 3.97 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 5.06 (s, 2H), 6.56 (s, 1H), 6.86 (d, 2H, J=8.6Hz), 6.94 (s, 1H), 7.08 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.38-7.47 (m, 5H), 8.52 (s, 1H) ; LCMS (ES, m/z) : 462.0 [M+H] ⁺ .

1.21. Fonctionnalisation en 4'

N.B. : La stéréochimie de l'atome de carbone portant la fonction OH après réduction du carbonyle à l'aide de NaB¾ n'a pas été déterminée. Une stéréochimie arbitraire est indiquée sur ce schéma pour bien mettre en évidence que chacune des deux stéréochimies possibles peut être obtenue par différentes voies de synthèse et peut conduire à des dérivés différemment substitués sur cette position avec une stéréochimie donnée. Décarbonylation :

Un mélange d'oxyde de platine (25 mg ; 0,1 équiv.), d'acide chlorhydrique (4 M dioxane ; 2,8 mL ; 10 équiv.) et de dérivé carbonylé (500 mg ; 1,0 équiv.) est agité sous atmosphère d'hydrogène (1 atm) dans le méthanol (10 mL) à température ambiante pendant 18 heures. Le milieu réactionnel est ensuite filtré sur DIC ALITE® avec de l'acétate d'éthyle et les solvants sont évaporés. Le résidu est purifié sur gel de silice CH ₂ Cl ₂ /AcOEt 95/5 pour donner le dérivé décrabonylé souhaité sous forme d'un solide jaune pâle avec un rendement de 18 %. (2S,7'R)-7-chloro-4,6-dimethoxy-7'-methyl-2 ^, -phenyl-6 ^, ,7 ^, -dihydro-3H,5 ^, H- spiro [benzofuran-2,8 '-quinolin] -3-one

216 solide jaune pâle, 16 % de rendement ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 7,75 (d, 2H, J=6,6Hz), 7,55 (d, 1H, J=8,2Hz), 7,49 (d, 1H, J=8,2Hz), 7,34-7,26 (m, 3H), 6,09 (s, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 2,93 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 1,87 (m, 1H), 1,06 (d, 3H, J=6,0Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 435.90 [M+H] ⁺

Formation d'une oxime :

Un mélange de cétone (1,41 g ; 1,0 équiv.), de chlorhydrate d'hydroxy lamine (3,5 équiv.) et d'acétate de sodium (4,0 équiv) dans l'éthanol (40 mL) et le diméthylsulfoxyde (20 mL) est agité à 75°C pendant 24 heures. Le milieu réactionnel est dilué dans l'acétate d'éthyle (150 mL) et la phase organique est successivement lavée avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate (100 mL), de soude et de saumure (100 mL). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est purifié sur gel silice CH ₂ Cl ₂ /AcOEt 90/10 pour donner l'oxime correspondante avec un rendement de 28 %.

(2 ^, S,6R,E)-7'-chloro-4-(hydroxyimino)-4',6 ^, -dimethoxy-6-methyl-2-phenyl-3,4,5,6- tetrahydro-2H,3 'H-2,7'-spirobi [benzofur an] -3 '-one

217 solide jaune, 28 % de rendement ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 7,30 (m, 3H), 7,22 (m, 2H), 6,08 (s, 1H), 5,71 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,36 (dd, 1H,

J=15,0, 10,0Hz), 3,19 (dd, 1H, J=16,0, 4,0Hz), 2,87 (dd, 1H), J=15,0, 8,0 Hz), 2,74 (m, 2H), 1,00 (d, 3H, J=6,4 Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 456.22 [M+H] ⁺ Formation d'une hydrazone :

Le ( S,6'R)-7-chloro-4,6-dimethoxy-6'-methyl-2'-(pyridin-2-ylmeth ylamino)-3H-spiro [benzofuran-2, -cyclohex[2]ene]-3,4'-dione (0,755 mmol, 1 équiv.), l'hydrazine- carbothioamide (0,831 mmol, 1.1 équiv) et 2 mL d'acide chlorydrique concentré sont dissous dans l'éthanol (20 mL). Le mélange réactionnel est ensuite agité à 70°C pendant 3 h puis concentré sous pression réduite. Le résidu est ensuite neutralisé par une solution aqueuse saturée de NaHCC"3. Le mélange formé est ensuite extrait au CH ₂ CI ₂ , la phase organique est ensuite séchée sur Na ₂ S0 ₄ , filtrée et concentrée. Le résidu est ensuite purifié sur gel de silice (CELCVMeOH 100/0 à 90/10) pour conduire aux thiosemicarbazone et semicarbazone avec des rendements respectifs de 3 % et 35 % respectivement.

(Z)-2-((l ^, S,6'R)-7-chloro-4,6-dimethoxy-6'-methyl-3-oxo-2 ^, -(pyridin-2- ylmethylamino)-3H-spiro [benzofuran-2, 1 '-cyclohex [2] ene] -4 '- ylidene)hydrazinecarbothioamide

218 Solide jaune, 13 mg (3 %) ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 0.94 (m, 3H), 2.37-2.45 et 3.05-3.14 (m, 1H), 2.60-2.75 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.05 et 4.06 (2s, 3H), 4.17-4.36 (m, 2H), 5.76 et 6.42 (2t, 1H, J=4.6Hz), 6.18 (s, 1H), 6.33 et 6.49 (2sl, 1H), 7.13-7.25 (m, 3H), 7.61-7.68 (m, 1H), 8.45 (dd, 1H, J=15.0, 4.6Hz), 8.60 et 8.95 (2sl, 1H) ; LCMS (ES, m/z) : 501.9 [M+H] ⁺ .

(Z)-2-((l ^, S,6'R)-7-chloro-4,6-dimethoxy-6'-methyl-3-oxo-2 ^, -(pyridin-2- ylmethylamino)-3H-spiro [benzofuran-2, 1 '-cyclohex [2] ene] -4 '- ylidene)hydrazinecarboxamide

219 Solide jaune, 131 mg (35 %) ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 0.94 (m, 3H), 2.37-2.54 (m, 1H), 2.60-2.75 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 3.97 (s, 1H), 4.04 et 4.05 (2s, 3H), 4.16-4.34 (m, 2H), 5.30 (s, 3H), 5.31-5.41 (m, 1H), 5.93 (si, 1H), 6.14 (d, 1H), 7.12- 7.18 (m, 2H), 7.39 et 7.81 (2sl, 1H), 7.64 (m, 1H), 8.47 (dd, 1H, J=16.2, 4.6Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 586.0 [M+H] ⁺ .

Réduction du carbonyle : Le dérivé carbonylé (1,0 g ; 1,0 équiv.) est dilué dans un mélange THF/MeOH 1/1 (20 mL). NaBH ₄ (100 mg, 1,0 éq.) est ajouté à la solution à température ambiante. Le mélange réactionnel ainsi obtenu est agité à 25°C pendant 1 h. Le milieu réactionnel est dilué dans l'acétate d'éthyle (100 mL) et la phase organique est successivement lavée avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate (100 mL), de soude et de saumure (100 mL). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est purifié sur gel silice CH ₂ Cl ₂ /AcOEt 1/1 pour donner l'alcool souhaité avec un rendement de 86 %. Inversion de l'alcool :

Du DEAD (465 mg ; 1,3 équiv.) est ajouté à une solution de l'alcool (800 mg ; 1,0 équiv.), de triphénylphophine (805 mg ; 1,5 équiv.) et PNBA (377 mg ; 1,1 équiv.) dans le THF (10 mL). Le mélange est agité 4 heures à température ambiante. Les solvants sont évaporés et le résidu purifié sur gel de silice cyclohexane/CH ₂ Cl ₂ /AcOEt 10/10/1 pour donner l'ester désiré sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 82 %. Ce produit (1,135 g ; 1,0 équiv.) est dissout dans un mélange THF/MeOH 1/1 (30 mL) et du carbonate de potassium (306 mg ; 1,05 équiv.) est ajouté. Après 3 heures d'agitation, les solvants sont évaporés et le résidu est purifié sur gel de silice CH ₂ Cl ₂ /AcOEt 90/10 pour donner l'alcool inversé sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 63 %.

(2S,5'S,7 ^, R)-7-chloro-5 ^, -hydroxy-4,6-dimethoxy-2 ^, ,7 ^, -dimethyl-6 ^, ,7 ^, -dihydro- 3H,5'H-spiro[benzofuran-2,8'-quinolin]-3-one et

(2S,5'R,7 ^, R)-7-chloro-5 ^, -hydroxy-4,6-dimethoxy-2 ^, ,7 ^, -dimethyl-6 ^, ,7 ^, -dihydro- 3H,5'H-spiro[benzofuran-2,8'-quinolin]-3-one

R = Me 220 (obtenu par réduction du carbonylé) solide blanc, 86 % de rendement ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 7,82 (d, 1H, J = 8,0Hz), 7,06 (d, 1H, J=8,0Hz), 6,12 (s, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 2,52 (m ,2H), 2,35 (s, 3H), 2,19 (m, 1H), 1,02 (d, 3H, J=6,5Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 389.94 [M+H] ⁺

221 (obtenu par inversion de l'alcool) solide blanc, 63 % de rendement ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 7,58 (d, 1H, J= 8,0Hz), 7,05 (d, 1H, J=8,2Hz), 6,4 (bs, 1H), 6,1 1 (s, 1H), 4,90 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 2,98 (m, 1H), 2,78 (td, J= 4,0, 14,0 Hz), 2,36 (s, 3H), 1,93 (dt, IH, J= 3,0, 14,00 Hz), 1,03 (d, 3H, J+7,0Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 389.94 [M+H] ⁺

(2S,5'S,7 ^, R)-7-chloro-5 ^, -hydroxy-4,6-dimethoxy-7'-methyl-2 ^, -phenyl-6 ^, ,7 ^, -dihydro- 3H,5'H-spiro[benzofuran-2,8'-quinolin]-3-one et

(2S,5'R,7 ^, R)-7-chloro-5 ^, -hydroxy-4,6-dimethoxy-7 ^, -methyl-2 ^, -phenyl-6 ^, ,7'- dihydro-3H,5'H-spiro[benzofuran-2,8'-quinolin]-3-one

R = Ph 222 (obtenu par réduction du carbonyle) solide blanc, 63 % de rendement ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 8,01 (d, IH, J=8,3Hz), 7,78 (m, 2H), 7,68 (d, IH, J=8,3Hz), 7,32 (m, 3H), 6,12 (s, IH), 4,89 (m, IH), 4,06 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 2,62 (m, 2H), 2,27 (m, IH), 2,13 (bs, IH), 1,08 (d, 3H, J=6,0Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 452.00 [M+H] ⁺

223 (obtenu par inversion de l'alcool) solide blanc, 83 % de rendement ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 7,76 (m, 2H), 7,71 (d, IH, J=8,4Hz), 7,61 (d, IH, J=8,4Hz), 7,32 (m, 3H), 6,08 (s, IH), 4,96 (t, IH, J=3,0Hz), 4,01 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,05 (m, IH), 2,87 (td, IH, J=14,l, 3,6Hz), 1,98 (m, IH), 1,07 (d, 3H, J=6,7Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 452.00 [M+H] ⁺

(2 ^, S,6R)-7'-chloro-4-hydroxy-4',6 ^, -dimethoxy-6-methyl-2-phenyl-3,4,5,6- tetrahydro-2H,3 'H-2,7'-spirobi [benzofur an] -3 '-one

224 (réduction du 3) solide blanc, 31 % de rendement ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 7,29-7,17 (m, 5H), 5,80 (s, IH), 5,52 (dd, IH, J=10,5, 7,5Hz), 4,47 (m ,1H), 3,86 (s, 3H, 3,69 (s, 3H), 3,16 (dd, IH, J=15,5, 10,7Hz), 2,89 (dd, IH, J=15,5, 7,4Hz), 2,66 (m, IH), 2,44 (m, IH), 2,17 (m, IH), 2,08 (m ,1H), 0,86 (d, 3H, J=6,9Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 424.90 [M-OH] ⁺

2-((2'S,6R)-7'-chloro-4-hydroxy-4 ^, ,6 ^, -dimethoxy-6-methyl-3 ^, -oxo-2-phenyl-3,4,5,6- tetrahydro-2H,3 'H-2,7'-spirobi[benzofuran] -2-yl)ethyl acétate

225 (réduction du 13) solide blanc, 79% de rendement ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 7,37 (d, 2H, J=7,7Hz), 7,17 (t, 2H, J=7,7Hz), 7,05 (t, IH, J=7,7Hz), 5,44 (s,

IH), 4,43 (m, IH), 4,27 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 3,09 (d, IH, J=15,4Hz), 2,90 (d, 1H, J=15,4Hz), 2,36 (m, 1H), 2,28 (m, 2H), 1 ,87 (m, 1H), 1 ,65 (s, 3H), 0,98 (d, 3H, J=6,7Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 511.00 [M-OH] ⁺

(1 ' S,6 'R)-7-chloro-4 '-hydroxy-4,6-dimethoxy-6 '-methyl-2 '-((pyridin-2- ylmethyl)amino)-3H-spiro [benzofuran-2, 1 '-cyclohex [2] en] -3-one

226 (obtenu par réduction du carbonyle) Solide orange, 28 mg (15 %) ; RMN 1H (400 MHz, DMSO-dg, ppm) : δ 1.10 (d, 3H, J=6.6Hz), 2.08-2.18 (m, 1H), 2.60 (si, 1H), 2.80 (si, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.22-4.36 (m, 2H), 4.74 (s, 1H), 5.57 (d, 1H, J=6.4Hz), 6.13 (si, 1H), 6.37 (s, 1H), 7.21 (dl, 1H, J=6.1Hz), 7.27 (t, 1H, J=6.1Hz), 7.77 (t, 1H, 7.4), 8.45 (d, 1H, J=4.4Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 431.1 [M+H] ⁺

(1 ' S,6 'R)-7-chloro-4 '-hydroxy-4,6-dimethoxy-6 '-methyl-2 '-((4-(4-methylpiperazin- l-yl)benzyl)amino)-3H-spiro[benzofuran-2,l'-cyclohex[2]en]-3 -one

227 (obtenu par réduction du carbonyle) Solide incolore, 31 mg (26 %) ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 1.23 (d, 3H, J=6.9Hz), 2.36 (s, 3H), 2.44 (dl, 1H, J=16.1Hz),

2.58 (t, 4H, J=4.8Hz), 2.75-2.85 (m, 1H), 3.01-3.12 (m, 1H), 3.20 (t, 4H, J=4.8Hz), 3.85 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.11 (qd, 2H, J=14.6, 5.3Hz), 5.01 (si, 1H), 5.16 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 6.85 (d, 2H, J=8.5Hz), 7.07 (d, 2H, J=8.5Hz).

LCMS (ES, m/z): 528.1 [M+H] ⁺

Substitution par l'azoture :

Le DBU (448 mg, 1,5 équiv.) est ajouté à une solution de l'alcool (765 mg ; 1,0 équiv.) et du DPPA (810 mg ; 1,5 équiv.) dans le THF (5 mL). Le mélange est agité à 60°C pendant 2 heures et trente minutes. Les solvants sont évaporés sous vide et le résidu est purifié sur gel de silice CH ₂ Cl ₂ /Cylcohexane/AcOEt 50/50/5 pour donner l'azoture sous forme d'une mousse blanche avec un rendement de 68 %.

(2S,7'R)-5 ^, -azido-7-chloro-4,6-dimethoxy-2 ^, ,7 ^, -dimethyl-6 ^, ,7 ^, -dihydro-3H,5 ^, H- spiro [benzofuran-2,8 '-quinolin] -3-one

228 solide blanc, 68 % de rendment ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 7,48 (d, 1H, J=8,0Hz), 7,08 (d, 1H, J=8,0Hz), 6,12 (s, 1H), 4,75 (m ,1H), 4,04 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 2,92 (m, 1H), 2,85 (td, 1H, J=13,0, 4,0Hz), 2,38 (s, 3H), 1,87 (m, 1H), 1,01 (d, 3H, J=7,0 Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 414.94 [M+H] ⁺

Réduction de l'azoture :

Un mélange de l'azoture (500 mg, 1 ,0 équiv.) et de palladium sur charbon (10 % poids, 257 mg, 0,2 équiv.) est agité sous atmosphère d'hydrogène (1 atm) pendant 1 heure. Le milieu réactionnel est ensuite filtré sur DICALITE® avec de l'acétate d'éthyle et les solvants sont évaporés. Le résidu est purifié sur gel de silice CH ₂ Cl ₂ /MeOH 95/5 pour donner l'aminé sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 55 %.

(2S,7'R)-5 ^, -amino-7-chloro-4,6-dimethoxy-2 ^, ,7 ^, -dimethyl-6',7 ^, -dihydro-3H,5 ^, H- spiro [benzofuran-2,8 '-quinolin] -3-one

229 solide blanc, 55 % de rendement ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 7,54 (d, 1H, J=8,0Hz), 7,02 (d, 1H, J=8,0Hz), 6,11 (s, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 2,87 (m, 1H), 2,80 (td, 1H, J=13,0, 4,0 Hz), 2,33 (s, 3H), 1,77 (bs, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,03 (d, 3H, J=7,0 Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 388.97 [M+H] ⁺

(2S,7'R)-5 ^, -amino-7-chloro-4,6-dimethoxy-7 ^, -methyl-2'-phenyl-6 ^, ,7 ^, -dihydro- 3H,5'H-spiro[benzofuran-2,8'-quinolin]-3-one

R = Ph : 230 solide jaune pâle, 61 % de rendement ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 7,99 (d, 1H, J=8,3Hz), 7,75 (dd, 2H, 7,8, 2,0Hz), 7,61 (d, 1H, J=8,3Hz), 7,33-7,24 (m, 3H), 6,06 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,00 (dd, 1H, 10,8, 5,7Hz), 3,98 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,61 (m, 1H), 2,48 (ddd, 1H, J=15,2, 13,0, 10,8Hz), 2,05 (ddd, 1H, J=13,0, 7,5, 2,5Hz), 1,04 (d, 3H, J=6,7Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 450.90 [M+H] ⁺ 1.22. Fonctionalisation en 2'

Réduction du carbonyle :

Voir procédure de réduction du carbonyle en 4' (voir 1.21)

Inversion de l'alcool

Dans un ballon de 100 mL, on introduit 1.0 g (1.8 mmol, 1 éq.) de 252 et 0.1 g (1.8 mmol, 1.04 éq.) de méthylate de sodium dans 10 mL de méthanol. Le mélange est agité à température ambiante pendant 5 h, puis acidifié par ajout d'une solution d'HCl IN. Le précipité est filtré, rincé avec du méthanol froid et séché. Un solide beige (0.37 g) est obtenu avec un rendement de 41 %.

Les composés suivants ont été obtenus par réduction du carbonyle, sauf indication contraire (lorsqu'ils ont été obtenus par inversion de l'alcool). (2S,7'R)-7-chloro-5'-hydroxy-4,6-dimethoxy-7 ^, -methyl-3-oxo-7 ^, ,8 ^, -dihydro- 3H,5'H-spiro[benzofuran-2,6'-quinoline] l'-oxide

231 solide blanc, 21 % de rendement ; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ 8,20 (m, 1H), 7,32 (m, 2H), 6,55 (d, 1H, J=6,8Hz), 6,42 (s, 1H), 5,1 (d, 1H, J= 6,5Hz), 4,02 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,20 (m, 1H), 2,73-2,60 (m, 2H), 0,87 (d, 3H, J=6,0Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 391.90 [M+H] ⁺

(2S,7'R)-7-chloro-3,5 ^, -dihydroxy-4,6-dimethoxy-7 ^, -methyl-7 ^, ,8 ^, -dihydro-3H,5'H- spiro[benzofuran-2,6'-quinoline] l'-oxide

232 solide jaune pâle, 82 % de rendement ; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ 8,22 (dd, 1H, J=5,2, 2,2Hz), 7,32 (m, 2H), 6,28 (s, 1H), 6,20 (d, 1H, J=5,9Hz), 5,34 (m,

2H), 4,45 (bs, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 2,98 (m, 2H), 2,64 (m, 1H), 1 ,20 (d, 3H, J=6,9Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 394.00 [M+H] ⁺

(2S,7'R)-7-chloro-5 ^, -hydroxy-4,6-dimethoxy-7 ^, -methyl-7 ^, ,8 ^, -dihydro-3H,5'H- spiro[benzofuran-2,6'-quinolin]-3-one

233 solide jaune pâle, 40 % de rendement ; RMN 1H (400 MHz, CD ₃ CN, ppm) : δ 8,44 (d, 1H, J=4,7Hz), 7,81 (d, 1H, J=8,0Hz), 7,23 (dd, 1H, J=8,0, 4,7Hz), 6,32 (s, 1H), 5,15 (d, 1H, J=6,0Hz), 4,37 (d, 1H, J=6,0Hz), 4,03 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,19 (dd, 1H, J=17,8, 12,0Hz), 3,09 (dd, 1H, J=17,8, 6,4Hz), 2,68 (m, 1H), 0,93 (d, 3H, J=6,6Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 376.00 [M+H] ⁺ (2S,4 ' S,6 'R)-7-chloro-4 '-hydroxy-4,6-dimethoxy-3 '-(2-methoxyphenyl)-2 ',6 '- dimethyl-2 ^, ,4 ^, ,6 ^, ,7 ^, -tetrahydro-3H-spiro[benzofuran-2,5'-indazol]-3-one et

(2S,4 'R,6 'R)-7-chloro-4 '-hydroxy-4,6-dimethoxy-3 '-(3-methoxyphenyl)-2 ',6 '- dimethyl-2',4',6 ^, ,7 ^, -tetrahydro-3H-spiro[benzofuran-2,5 ^, -indazol]-3-one

234 solide blanc cassé, rendement de 57 % ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : δ 7.40- 7.42 (1H, q), 7.21-7.38 (1H, dd), 7.00-7.07 (1H, t), 6.96-6.98 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.05 (1H, s), 5.21-5.23 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.99 (3H, s), 3.93 (3H, s), 3.85 (2H, s), 3.79 (1H, s), 3.73 (2H, s), 3.65 (1H, s), 3.12-3.24 (1H, m), 2.90-2.96 (1H, m), 2.70-2.72 (1H, m), 1.28-1.29 (3H, s) ; LCMS (ES, m/z) : 485 [M+H] ⁺

235 solide blanc, rendement de 46 % ; RMN 1H (300 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : 7.45-7.3 (m, 1H), 7.0-6.0 (m, 3H), 6.06 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.0-3.9 (2s, 6H), 3.8-3.75 (2s, 6H), 3.2- 3.1 (m, 1H), 3.0-2.9 (m, 1H), 2.7-2.6 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.10 (d, 3H) ; LCMS (ES, m/z) : 485 [M+H] ⁺ (2S,6'R)-7-chloro-4'-hydroxy-4,6-dimethoxy-3 ^, -(4-methoxyphenyl)-2 ^, ,6 ^, -dimethyl- 2',4',6 ^, ,7 ^, -tetrahydro-3H-spiro[benzofuran-2,5 ^, -indazol]-3-one

236 solide jaune, rendement de 60 % ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : 7.35 (d, 2H), 6.95 (d, 2H) 6.06 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.0 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.2-3.1 (m, 1H), 2.95-2.9 (m, 1H), 2.7-2.6 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 1.1 (d, 3H) ; LCMS (ES, m/z) : 485.00 [M+H] ⁺

(2S,6'R)-7-chloro-3'-(2-chlorophenyl)-4 ^, -hydroxy-4,6-dimethoxy-2 ^, ,6 ^, -dimethyl- 2',4',6 ^, ,7 ^, -tetrahydro-3H-spiro[benzofuran-2,5 ^, -indazol]-3-one

237 solide jaune, rendement de 50 % ; RMN 1H (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : 7.52 (d, 1H), 7.40-7.25 (m, 3H), 6.06 (s, 1H), 5.25 (m dédoublé, 1H), 4.0 (s, 3H), 3.94 (s dédoublé,

3H), 3.65 (s dédoublé, 3H), 3.25-3.15 (m, 1H), 2.95-2.83 (m, 1H), 2.72-2.62 (m, 1H), 1.80-1.65 (m, 1H), 1.04 (d dédoublé, 3H) ; LCMS (ES, m/z) : 488.80 [M+H] ⁺

(2S,6'R)-7-chloro-3'-(3-chlorophenyl)-4 ^, -hydroxy-4,6-dimethoxy-2 ^, ,6 ^, -dimethyl- 2',4',6 ^, ,7 ^, -tetrahydro-3H-spiro[benzofuran-2,5 ^, -indazol]-3-one

238 solide beige, rendement de 60 % ; RMN 1H (300 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : 7.41 (s, 1H), 7.35-7.25 (m, 3H), 6.05 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.0 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.1- 3.0 (m, 1H), 2.9-2.8 (m, 1H), 2.65-2.5 (m, 2H), 1.1 (d, 3H) ; LCMS (ES, m/z) : 488.90 [M+H] ⁺

(2S,6 ^, R)-7-chloro-3 ^, -(4-chlorophenyl)-4 ^, -hydroxy-4,6-dimethoxy-2',6 ^, -dimethyl- 2',4',6 ^, ,7 ^, -tetrahydro-3H-spiro[benzofuran-2,5 ^, -indazol]-3-one

239 solide blanc, rendement de 40 % ; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6, ppm) : 7.45 (m, 4H), 6.37 (s, 1H), 5.4 (ls, 1H), 5.20 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.1- 3.0 (m, 1H), 2.9-2.5 (m, 3H), 0.82 (d, 3H) ; LCMS (ES, m/z) : 488.95 [M+H] ⁺ (2S,6'R)-7-chloro-3'-(3-fluorophenyl)-4 ^, -hydroxy-4,6-dimethoxy-2 ^, ,6 ^, -dimethyl- 2',4',6 ^, ,7 ^, -tetrahydro-3H-spiro[benzofuran-2,5 ^, -indazol]-3-one

240 solide blanc, rendement de 57 % ; RMN 1H (300 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : 7.45-7.05 (m, 4H), 6.05 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.0 (s, 3H), 3.90 (2s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.10-3.00 (m, 1H), 2.92-2.85 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.06 (d, 3H) ; LCMS (ES, m/z) : 472.85 [M+H] ⁺

(2S,6'R)-7-chloro-3'-(4-fluorophenyl)-4 ^, -hydroxy-4,6-dimethoxy-2 ^, ,6 ^, -dimethyl- 2',4',6 ^, ,7 ^, -tetrahydro-3H-spiro[benzofuran-2,5 ^, -indazol]-3-one

241 solide blanc, rendement de 40 % ; RMN 1H (CDC1 ₃ , 300MHz, δ, ppm) : 7.45-7.35 (m, 2H), 7.15-7.10 (m, 2H), 6.05 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.0 (s, 3H), 3.91 (2s, 3H), 3.75

(s, 3H), 3.15-3.00 (m, 1H), 3.00-2.85 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.4-2.2 (m, 1H), 1.08 (d, 3H) ; LCMS (ES, m/z) : 472.90 [M+H] ⁺

(2S,6 ^, R)-7-chloro-4 ^, -hydroxy-4,6-dimethoxy-2 ^, ,6 ^, -dimethyl-3 ^, -phenyl-2 ^, ,4 ^, ,6 ^, ,7'- tetrahydro-3H-spiro[benzofuran-2,5'-indazol]-3-one

242 solide beige, rendement de 50 % ; RMN 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 7.5-7.4 (m, 5H), 6.08 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.0 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 3.2-3.1 (m, 1H), 3.0-2.9 (m, 1H), 2.7-2.6 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 1.1 (d, 3H) ; LCMS (ES, m/z) : 454.95 [M+H] ⁺ tert-butyl 4-((2S,6 ^, R)-7-chloro-4 ^, -hydroxy-4,6-dimethoxy-2',6 ^, -dimethyl-3-oxo-

2',4 ^, ,6 ^, ,7 ^, -tetrahydro-3H-spiro[benzofuran-2,5 ^, -indazole]-3'-yl)piperidine-l- carboxylate

243 solide blanc, rendement de 40 % ; RMN 1H (CD ₃ OD, 400MHz, δ, ppm) : 6.36 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.25-4.10 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.10-2.90

(m, 2H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.05-1.90 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 0.90 (d, 3H) ; LCMS (ES, m/z) : 561.90 [M+H] ⁺ (2S,6'R)-7-chloro-4 ^, -hydroxy-4,6-dimethoxy-2 ^, ,6'-dimethyl-3 ^, -(piperidin-4-yl)- 2',4',6 ^, ,7 ^, -tetrahydro-3H-spiro[benzofuran-2,5 ^, -indazol]-3-one

244 RMN 1H (CD ₃ OD, 400MHz, δ, ppm) : 6.38 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.55-3.40 (m, 2H), 3.30-3.05 (m, 3H), 3.0-2.9 (m, 1H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.60-2.40 (m, 2H), 2.05-1.90 (m, 2H), 0.90 (d, 3H) ; LCMS (ES, m/z) : 462 [M+H] ⁺

(2S,6'R)-7-chloro-4'-hydroxy-4,6-dimethoxy-2 ^, ,6 ^, -dimethyl-3 ^, -(4-methylthiazol-2- yl)-2',4',6 ^, ,7 ^, -tetrahydro-3H-spiro[benzofuran-2,5 ^, -indazol]-3-one

245 solide blanc, rendement de 20 % ; RMN 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 6.97 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.30-3.18 (m,

1H), 2.85-2.77 (m, 1H), 2.70-2.58 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.02 (d, 3H) ; LCMS (ES, m/z) : 498 [M+Na] ⁺

(2S,6'R)-7-chloro-4'-hydroxy-4,6-dimethoxy-2 ^, ,6 ^, -dimethyl-3 ^, -(2-methylthiazol-4- yl)-2',4',6 ^, ,7 ^, -tetrahydro-3H-spiro[benzofuran-2,5 ^, -indazol]-3-one

246 solide blanc, rendement de 75 % ; RMN 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 6.80 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.25-3.18 (m, 1H), 2.81-2.77 (m, 1H), 2.70-2.50 (s +m, 4H), 1.02 (d, 3H) ; LCMS (ES, m/z) : 475.85 [M+H] ⁺

(2S,6'R)-7-chloro-4 ^, -hydroxy-4,6-dimethoxy-2 ^, ,6 ^, -dimethyl-2 ^, ,4 ^, ,6 ^, ,7'-tetrahydro- 3H-spiro[benzofuran-2,5'-indazol]-3-one 247 solide blanc, rendement de 50 % ; RMN 1H (CD ₃ CN, 400MHz, δ, ppm) : 0.90 (d, 3H, J=6.8Hz), 2.56 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 3.75 (lHd, 1H, J=6.0Hz), 3.82 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 5.11 (d, 1H, J=6.0Hz), 6.31 (s, 1H), 7.34 (s, 1H) ; LCMS (ES, m/z) : 378.96 [M+H] ⁺

(2S,6'R)-7-chloro-4 ^, -hydroxy-4,6-dimethoxy-6 ^, -methyl-2 ^, -phenyl-2 ^, ,4 ^, ,6 ^, ,7'- tetrahydro-3H-spiro[benzofuran-2,5'-indazol]-3-one

248 solide, rendement de 60 % ; RMN 1H (DMSO-d6, 400MHz, δ, ppm) : 8.24 (s, 1H), 7.82-7.80 (m, 2H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.95 (ls, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.9-2.8 (m, 2H), 2.7-2.6 (m, 1H), 0.85 (d, 3H) ; LCMS (ES, m/z) : 441.15 [M+H] ⁺

(2S,7'R)-7-chloro-5 ^, -hydroxy-4,6-dimethoxy-2 ^, ,7 ^, -dimethyl-7 ^, ,8 ^, -dihydro-3H,5 ^, H- spiro [benzofuran-2,6 '-quinolin] -3-one

249 solide beige, rendement de 92 % ; RMN 1H (CD ₃ CN, 400MHz, δ, ppm) : 0.92 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 2.49 (s, 3H), 2.65 (m, 1H), 3.02 (dd, 1H, J = 17.6, 6.4 Hz), 3.14 (dd, 1H, J = 17.6, 1 1.9 Hz), 3.92 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 5.12 (d, 1H, J= 5.5 Hz), 5.12 (d, 1H, J= 5.5 Hz), 6.32 (s, 1H), 7.09 (d, 1H, J= 8.3 Hz), 7.68 (d, 1H, J= 8.3 Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 389.9 [M+H] ⁺

(2S,7'R)-7-chloro-2 ^, -ethyl-5 ^, -hydroxy-4,6-dimethoxy-7'-methyl-7 ^, ,8 ^, -dihydro- 3H,5'H-spiro[benzofuran-2,6'-quinolin]-3-one

250 solide blanc, rendement de 44 % ; RMN 1H (CD ₃ CN, 400MHz, δ, ppm) : 0.93 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.29 (t, 3H, J = 7.6 Hz), 2.66 (m, 1H), 2.78 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 3.03 (dd, 1H, J = 18.0, 6.4 Hz), 3.16 (dd, 1H, J = 18.0, 12.0 Hz), 3.92 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 4.26 (d, lH, J= 6.0 Hz), 5.12 (d, lH, J= 6.0 Hz), 6.32 (s, 1H), 7.11 (d, lH, J= 8.0 Hz), 7.71 (d, 1H, J= 8.0 Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 403.95 [M+H] ⁺

(2S,7'R)-7-chloro-5'-hydroxy-4,6-dimethoxy-2 ^, ,7 ^, -dimethyl-3-oxo-7 ^, ,8 ^, -dihydro- 3H,5'H-spiro[benzofuran-2,6'-quinoline] l'-oxide

251 solide brun, rendement de 27 % ; RMN 1H (CD ₃ CN, 400MHz, δ, ppm) : 0.98 (d, 3H, J= 6.4 Hz), 2.45 (s, 3H), 2.62 (m, 1H), 2.80 (dd, 1H, J= 18.8, 11.6 Hz), 3.33 (dd, 1H, J= 18.0, 5.2 Hz), 3.92 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.49 (m, 1H), 5.12 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 7.29 (d, 1H, J= 8.6 Hz), 7.32 (d, 1H, J= 8.6 Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 405.95

[M+H] ⁺ (2S,5'S,7'R)-methyl 7-chloro-5'-hydroxy-4,6-dimethoxy-7'-methyl-3-oxo-4 ^, -phenyl- 7',8'-dihydro-3H,5 ^, H-spiro[benzofuran-2,6 ^, -quinoline]-2 ^, -carboxylate et

(2S,5'R7'R)-methyl 7-chloro-5'-hydroxy-4,6-dimethoxy-7'-methyl-3-oxo-4'-phenyl- 7',8'-dihydro-3H,5 ^, H-spiro[benzofuran-2,6 ^, -quinoline]-2 ^, -carboxylate

252 solide blanc, rendement de 28 % ; RMN 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 1.14 (d, 3H, J= 6.8 Hz), 2.44 (d, 1H, J= 4.4 Hz), 2.65 (m, 1H), 3.33 (dd, 1H, J= 18.0, 6.0 Hz),

3.64 (dd, 1H, J = 18.0, 10.8 Hz), 3.90 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 5.43 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 6.04 (s, 1H), 7.41 (m, 5H), 7.90 (s, 1H) ; LCMS (ES, m/z) : 509.95 [M+H] ⁺

253 (obtenu par inversion de l'alcool) RMN 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 0.95 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 2.25 (br s, 1H), 2.61 (m, 1H), 3.28 (dd, 1H, J= 18.0, 5.2 Hz), 3.39 (dd, 1H, J = 18.0, 12.4 Hz), 3.94 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 5.59 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 7.41 (m, 5H), 7.91 (s, 1H) ; LCMS (ES, m/z) : 510 [M+H] ⁺

(2S,7'R)-7-chloro-5 ^, -hydroxy-4,6-dimethoxy-7 ^, -methyl-3-oxo-4 ^, -phenyl-7 ^, ,8'- dihydro-3H,5 Ή-spiro [benzofuran-2,6 '-quinoline] -2 '-carboxamide

254 solide blanc, rendement de 31 % ; RMN 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 1.13 (d, 3H, J= 6.8 Hz), 2.40 (d, 1H, J= 4.8 Hz), 2.67 (m, 1H), 3.19 (dd, 1H, J= 17.6, 6.0 Hz), 3.57 (dd, 1H, J = 17.6, 11.2 Hz), 5.46 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 5.62 (br s, 1H), 6.03 (s, 1H), 7.40 (m, 5H), 7.93 (br s, 1H), 7.95 (s, 1H) ; LCMS (ES, m/z) : 495 [M+H] ⁺ (2S,7'R)-methyl 7-chloro-5'-hydroxy-4,6-dimethoxy-7'-methyl-3-oxo-4'-(thioph en- 3-yl)-7',8 '-dihydro-3H,5 Ή-spiro [benzofuran-2,6 '-quinoline] -2 '-carboxylate

255 solide beige, rendement de 69 % ; RMN 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 1.23 (d, 3H, J= 7.2 Hz), 2.59 (m, 1H), 3.20 (d, 1H, J= 3.6 Hz), 3.39 (dd, 1H, J= 18.0, 6.0 Hz), 3.56 (dd, 1H, J = 18.0, 9.2 Hz), 3.93 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 5.27 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 6.06 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.43 (dd, 1H, J= 5.2, 3.2 Hz), 7.63 (m, 1H), 7.99 (s, 1H) ; LCMS (ES, m/z) : 516 [M+H] ⁺ (2S,7'R)-methyl 7-chloro-4 ^, -(4-fluorophenyl)-5'-hydroxy-4,6-dimethoxy-7 ^, -methyl- 3-oxo-7',8'-dihydro-3H,5 ^, H-spiro[benzofuran-2,6 ^, -quinoline]-2 ^, -carboxylate

256 solide blanc, rendement de 91 % ; RMN 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 1.16 (d, 3H, J= 7.2 Hz), 2.60 (m, 1H), 2.66 (d, 1H, J= 4.8 Hz), 3.33 (dd, 1H, J= 18.0, 6.4 Hz), 3.60 (dd, 1H, J = 18.0, 10.4 Hz), 3.90 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 5.27 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 6.05 (s, 1H), 7.09 (t, 2H, J= 8.4 Hz), 7.37 (m, 2H), 7.87 (s, 1H) ; LCMS (ES, m/z) : 528 [M+H] ⁺

(2S,7'R)-isopropyl 7-chloro-5'-hydroxy-4,6-dimethoxy-7'-methyl-3-oxo-4'-phenyl- 7',8'-dihydro-3H,5 ^, H-spiro[benzofuran-2,6 ^, -quinoline]-2 ^, -carboxylate

257 solide blanc, rendement de 42 % ; RMN 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 1.14 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.39 (d, 3H, J = 4.4 Hz), 1.41 (d, 3H, J = 4.4 Hz), 2.46 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 2.62 (m, 1H), 3.35 (dd, 1H, J = 17.6, 6.0 Hz), 3.63 (dd, 1H, J = 17.6, 10.8 Hz), 3.90 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 5.33 (sept., 1H, J = 6.4 Hz), 5.37 (d, 1H, J= 4.4 Hz), 6.04 (s, 1H), 7.40 (m, 5H), 7.81 (s, 1H) ; LCMS (ES, m/z) : 538 [M+H] ⁺

(2S,7'R)-butyl 7-chloro-5'-hydroxy-4,6-dimethoxy-7 ^, -methyl-3-oxo-4 ^, -phenyl-7 ^, ,8'- dihydro-3H,5 Ή-spiro [benzofuran-2,6 '-quinoline] -2 '-carboxylate

258 solide blanc, rendement de 35 % ; RMN 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 0.97 (t, 3H, J= 7.2 Hz), 1.41 (d, 3H, J= 7.2 Hz), 1.45 (sex., 2H, J= 7.6 Hz), 1.79 (quint, 2H, J

= 7.2 Hz), 2.45 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 2.64 (m, 1H), 3.34 (dd, 1H, J = 18.0, 6.0 Hz), 3.63 (dd, 1H, J = 18.0, 11.2 Hz), 3.90 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.42 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 5.40 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 6.04 (s, 1H), 7.40 (m, 5H), 7.84 (s, 1H) ; LCMS (ES, m/z) : 552 [M+H] ⁺

(2S,7'R)-methyl 4 '-( [ 1 , 1 '-biphenyl] -4-yl)-7-chloro-5 '-hydroxy-4,6-dimethoxy-7'- methyl-3-oxo-6',7 ^, -dihydro-3H,5 ^, H-spiro[benzofuran-2,8 ^, -quinoline]-2'- carboxylate

259 solide blanc, rendement de 75 % ; RMN 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 1.09 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 2.31 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.96 (s, 3H),

4.07 (s, 3H), 4.33 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 5.10 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.67 (m, 6H), 8.04 (s, 1H) ; LCMS (ES, m/z) : 586 [M+H] ⁺ Substitution de l'alcool

Exemple : R = Bn

Dans un ballon de 50 mL, on ajoute 8.3 mg (0.2 mmol, 1.2 éq.) d'hydrure de sodium à une solution de (2S,5'S,7'R)-7-chloro-5'-hydroxy-4,6-dimethoxy-2',7'-dimethy l-7',8'- dihydro-3H,5'H-spiro[benzofuran-2,6'-quinolin]-3-one (68 mg, 0.17 mmol, 1 éq.) dans 1 mL de DMF. Le mélange est agité à température ambiante pendant 3 min. 23 (0.19 mmol, 1.1 éq.) de bromure de benzyle sont ajouté à la solution, et le mélange est agité à température ambiante pendant 1 h. 5 mL d'eau sont ajoutés au mélange, et la phase aqueuse est extraite à l'AcOEt. Les phases organiques sont regroupées, séchées sur Na ₂ S0 ₄ , filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (CH ₂ Cl ₂ /MeOH 99/1 à 98/2). Après précipitation dans le dioxane/HCl 4N, un solide blanc (16 mg) est obtenu avec un rendement de 18 %. (2S,7 ^, R)-7-chloro-4,5 ^, ,6-trimethoxy-2 ^, ,7 ^, -dimethyl-7 ^, ,8 ^, -dihydro-3H,5 ^, H- spiro [benzofuran-2,6 '-quinolin] -3-one

260 solide blanc, rendement de 41 % ; RMN 1H (CD ₃ CN, 400MHz, δ, ppm) : 0.82 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 2.49 (s, 3H), 2.57 (m, 1H), 2.81 (dd, 1H, J = 17.6, 12.6 Hz), 3.01 (dd, 1H, J= 17.6, 6.3 Hz), 3.44 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 4.80 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 7.11 (d, 1H, J= 8.6 Hz), 7.66 (d, 1H, J= 8.6 Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 403.98 [M+H] ⁺

(2S,7'R)-5'-(benzyloxy)-7-chloro-4,6-dimethoxy-2 ^, ,7 ^, -dimethyl-7 ^, ,8 ^, -dihydro- 3H,5'H-spiro[benzofuran-2,6'-quinolin]-3-one

261 RMN 1H (CD ₃ CN, 400MHz, δ, ppm) : 0.82 (m, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 4.45 (d, 1H, J= 10.6 Hz), 4.83 (d, 1H, J= 10.6

Hz), 5.21 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.25 (m, 3H), 7.68 (m, 1H), 8.24 (m, 1H) ; LCMS (ES, m/z) : 480.02 [M+H] ⁺ EXEMPLE 2 : Activité cytotoxique de composés de l'invention

Culture des lignées et mesure de la viabilité cellulaire :

Les lignées N1E115 (ATCC, CRL2263), MDA-MB-231 (ATCC, HTB26) et HSC-1 (Health Science Research Resources Bank, JCRB1015) ont été cultivées en milieu DMEM (Dulbecco's modifîed Eagle médium) supplémenté avec 2 mM de L-Glutamine (Sigma, G7513) et 10 % de sérum de veau fœtal (Hyclone, SH30109.03) ou 20 % dans le cas des cellules HSC-1. Les lignées HCC-1937 (ATCC, CRL2336) et A549 (ATCC, CCL185) ont été cultivées en milieu RPMI (Roswell Park Mémorial Institute médium) supplémenté avec 10 % de sérum de veau fœtal et 2 mM de L-Glutamine. Enfin, la lignée SCC114 (DSMZ, ACC662) a été cultivée en milieu MEM (Minimum Essential Médium Eagle) supplémenté avec 10 % de sérum de veau fœtal et 2 mM de L- Glutamine. Initialement, dans des plaques 96-puits (Perkin Elmer, 6005668), les cellules sont ensemencées dans leurs milieux de culture respectifs avec 750 cellules par puits pour les N1E115 ; 1000 cellules par puits pour les SCC114 et les A549 ; 2000 cellules par puits pour les HCC-1937 et les HSC-1 ; 2500 cellules par puits pour les MDA-MB-231. Une dilution en cascade de chaque composé a été faite dans du diméthylsulfoxyde (DMSO) (Sigma, D8418) à partir de solutions stocks à 10 mM dans 100 % DMSO. Chacune des dilutions a été ajoutée sur les cellules 24 heures après leur ensemencement. Dans ces conditions la concentration finale en solvant est de 0.1 % DMSO. Une lecture de la prolifération cellulaire a été faite à 72 heures après ajout des produits avec le kit ATPLite (Perkin Elmer, 6016947) et selon les recommandations du fabricant sauf dans le cas de la lignée HCC-1937 où cette lecture a été faite 48 heures après traitement. L'analyse des résultats de prolifération a été faite en se comparant avec des conditions où seul le véhicule a été ajouté sur les cellules. Les courbes de dose- réponse obtenues ont été analysées à l'aide du logiciel Prism 4.03 (GraphPad Software Inc.) afin de déterminer la concentration de chaque composé permettant d'inhiber de 50 % la prolifération cellulaire (IC ₅₀ ).

A titre d'exemple, les propriétés cytotoxiques de quelques composés de l'invention évalués sur les lignées A549 (lignée cellulaire de cancer du poumon), MDA-MB-231 (lignée cellulaire d'adénocarcinome mammaire), N1E115 (lignée cellulaire de neuroblastome du cerveau murin), HCC-1937 (lignée cellulaire de carcinome canalaire primaire du sein), HSC-1 (lignée cellulaire de carcinome épidermoïde cutané), et SCC114 (lignée cellulaire de carcinome épidermoïde buccal) sont reportées dans le Tableau 1, en comparaison avec la griséofulvine utilisée comme produit de référence. Les valeurs de concentration sont exprimées en unités micromolaires (μΜ).

Tableau 1

* composé 15 de J. Med. Chem. 2009, 3342-3347 nd = non déterminé