Dérivés de griséofulvine

La présente invention concerne des dérivés de la griséofulvine et leur utilisation pour le traitement de pathologies hyperprolifératives cancéreuses et pré-cancéreuses.

La griséofulvine 1 est une molécule naturelle isolée de cultures de champignons filamenteux Penicilium griseofulvum [J. Chem. Soc. 1958, 360-365]. Elle est utilisée dans le traitement des affections fongiques de la peau chez l'homme et est également utilisée en médecine vétérinaire. Elle est administrée principalement par voie orale à des doses de 0,5 à 1,0 gramme par jour chez l'homme.

Griséofulvine 1

Si le mécanisme d'action de la griséofulvine sur les champignons demeure encore mal compris, plusieurs travaux font état d'une possible implication dans la perturbation du réseau microtubulaire [FEBS Letters 1978, 259-263 ; PNAS 2005, 978- 9883 ; Cancer Res., 2007, 6342-6350] dans les cellules eucariotes pour expliquer sa faible cytotoxicité et son potentiel anti-cancéreux.

Dans le but d'améliorer les propriétés anti-tumorales de la griséofulvine, des dérivés de la griséofulvine substitués en 2' par des groupements oxygénés ou soufrés [J. Med. Chem. 2009, 3342-3347] ont été synthétisés. Cependant, aucun de ces produits n'a démontré le potentiel suffisant pour être utilisé comme médicament dans le traitement des pathologies hyperprolifératives cancéreuses et pré-cancéreuses.

Les inventeurs ont ainsi découvert de façon surprenante que l'adjonction de groupement particulier en 2' et/ou 3' permettait d'obtenir des dérivés cytotoxiques plus puissants que la griséofulvine et que ses analogues précédemment décrits et ayant une activité remarquable sur des lignées cancéreuses particulièrement résistante aux cytotoxiques connus. La présente invention a ainsi pour objet un composé de formule générale (I) suivante :

ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci,

dans laquelle :

- ^rrrr = représente une liaison simple ou double,

- Y représente un groupe C=0, C=S, CH ₂ , CH-ORi, CHN ₃ , CHNR ₂ R ₃ , C=N-OR ₄ , C=N-NRsR ₆ , avantageusement un groupe C=0 ou CH-ORi, et

- soit Z représente un groupe -S(0)R ₇ ou -S(0) ₂ R ₇ , et X représente un groupe CH- Rs lorsque ^rrrr = représente une liaison simple ou C-Rs lorsque ^rrrr représente une liaison double,

- soit Z représente un atome d'hydrogène ou un groupement R ₉ et X représente un groupe CH-Rio lorsque ^rrrr = représente une liaison simple ou C-Rio lorsque ^rrrr = représente une liaison double,

avec :

^■ Ri à R ₅ représentant, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C ₆ )alkyle, aryle, (Ci-C ₆ )alkyl-aryle, aryl-(Ci-C ₆ )alkyle ou hétérocycle à 5 ou 6 chaînons,

■ R _Ô représentant un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-Ce)alkyle, aryle, (Ci- C ₆ )alkyl-aryle, aryl-(Ci-C ₆ )alkyle, C(0)NH ₂ , C(S)NH ₂ ou hétérocycle à 5 ou 6 chaînons,

^■ R ₇ représentant un groupe (Ci-Ce)alkyle, aryle, (Ci-C ₆ )alkyl-aryle, aryl-(Ci- C ₆ )alkyle ou hétérocycle à 5 ou 6 chaînons,

■ Rs représentant un groupe -Ru, -NHRn, -CH ₂ -NHRn, -CH ₂ -NH-C(0)-Rn, -NH- CH ₂ -Rn, -NH-NH-Rn, -NH-C(0)-Rn, -NH-C(0)-CH ₂ -Rn, -NH-CH ₂ -C(0)-Rn, -NH- CH ₂ -C(0)-0-Rn, -NH-CH ₂ -C(0)-NH-Rn, -NH-S0 ₂ -Rn, -S(0)-Rn, -S0 ₂ -Rn, -S(O)- CH ₂ -R _n , -S0 ₂ -CH ₂ -R _n , ou -NRi ₂ Ri ₃ , ^■ R ₉ représentant un groupe -Ri ₄ , -NHRi , -CH ₂ -NHRi ₄ , -CH ₂ -NH-C(0)-Ri ₄ , -NH- CH ₂ -R ₁₄ , -NH-NH-R ₁₄ , -NH-C(0)-Ri ₄ , -NH-C(0)-CH ₂ -R ₁₄ , -NH-CH ₂ -C(0)-Ri ₄ , -NH- CH ₂ -C(0)-0-Ri ₄ , -NH-CH ₂ -C(0)-NH-R ₁₄ , -NH-S0 ₂ -Ri ₄ , -S(0)-Ri ₄ , -S0 ₂ -Ri ₄ , -S(O)- CH ₂ -R ₁₄ , -S0 ₂ -CH ₂ -R ₁₄ , ou -NRi ₆ Ri ₇ ,

^■ Rio représentant un groupe -S(0)Ris ou -S(0) ₂ Ris,

^■ Ru représentant un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-Ce)alkyle, carbocycle, hétérocycle, biaryle, carbocycle-(Ci-C6)alkyle ou hétérocycle-(Ci-C6)alkyle éventuellement substitué,

^■ R12 et R13 formant ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle éventuellement substitué par un groupe -Ru, -ORn ou -NHRn,

^■ Ri ₄ représentant un groupe (Ci-Ce)alkyle, carbocycle, hétérocycle, biaryle, carbocycle-(Ci-C6)alkyle ou hétérocycle-(Ci-C6)alkyle éventuellement substitué,

^■ R15 représentant un groupe (Ci-C ₆ )alkyle éventuellement substitué, aryle éventuellement substitué, (Ci-C6)alkyl-aryle, aryl-(Ci-C6)alkyle, carbocycle, hétérocycle éventuellement substituté, biaryle, carbocycle-(Ci-C6)alkyle ou hétérocycle- (Ci-C ₆ )alkyle, et

^■ Ri6 et Ri ₇ formant ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle éventuellement substitué par un groupe -Ri ₄ , -ORi ₄ ou -NHRi .

La stéréochimie absolue de la jonction de cycle spiro et du carbone en alpha portant un groupe méthyle est telle qu'indiquée sur la formule (I) ci-dessus représentée.

Z

En outre, la partie Y de la molécule de formule (I) mentionnée ci-dessus peut comporter un ou plusieurs autres atomes de carbone asymétriques qui pourront chacun être présents sous la configuration R ou S ou bien sous forme d'un mélange des deux configurations R et S en toutes proportions, notamment en proportions équimolaires.

Dans la présente invention, on entend par « pharmaceutiquement acceptable » ce qui est utile dans la préparation d'une composition pharmaceutique qui est généralement sûre, non toxique et ni biologiquement ni autrement non souhaitable et qui est acceptable pour une utilisation vétérinaire de même que pharmaceutique humaine. Par « sels pharmaceutiquement acceptables » d'un composé, on entend désigner dans la présente invention des sels qui sont pharmaceutiquement acceptables, comme défini ci-dessus, et qui possèdent l'activité pharmaco logique souhaitée du composé parent.

II s'agit en particulier de sels d'addition d'acide formés avec des acides inorganiques tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique et similaires ; ou formés avec des acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide benzènesulfo nique, l'acide benzoïque, l'acide camphresulfo nique, l'acide citrique, l'acide éthane-sulfo nique, l'acide fumarique, l'acide glucoheptonique, l'acide gluconique, l'acide glutamique, l'acide glycolique, l'acide hydroxynaphtoïque, l'acide 2-hydroxyéthanesulfonique, l'acide lactique, l'acide maléique, l'acide malique, l'acide mandélique, l'acide méthanesulfonique, l'acide muconique, l'acide 2-naphtalènesulfonique, l'acide propionique, l'acide salicylique, l'acide succinique, l'acide dibenzoyl-L-tartrique, l'acide tartrique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide triméthylacétique, l'acide trifluoroacétique et similaires.

Par « atome d'halogène », on entend, au sens de la présente invention, les atomes de fluor, de chlore, de brome et d'iode.

Par « (Ci-C ₆ )alkyle », on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone. Il peut s'agir notamment d'un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, iso-butyle, sec-butyle, tert-butyle, n-pentyle ou n-hexyle.

Par « (Ci-C ₆ )alkoxy », on entend, au sens de la présente invention, un groupe (Ci-C ₆ )alkyle tel que défini ci-dessus lié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène. Il peut s'agir notamment d'un groupe méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, iso-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy ou n-hexoxy.

Par « aryle », on entend, au sens de la présente invention, un groupement aromatique hydrocarboné, comportant de préférence de 5 à 10 atomes de carbone et comprenant un ou plusieurs cycles accolés, de préférence 1 ou 2 cycles, comme par exemple un groupement phényle ou naphtyle. Avantageusement, il s'agit du phényle.

Par « (Ci-C ₆ )alkyl-aryle », on entend, au sens de la présente invention, un groupement (Ci-C ₆ )alkyle tel que défini ci-dessus lié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un groupe aryle tel que défini ci-dessus. Il peut s'agir en particulier d'un groupe tolyle.

Par « aryl-(Ci-C ₆ )alkyle », on entend, au sens de la présente invention, un groupement aryle tel que défini ci-dessus lié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un groupe (Ci-C ₆ )alkyle tel que défini ci-dessus. Il peut s'agir en particulier d'un groupe benzyle.

Par « biaryle », on entend, au sens de la présente invention, un groupement aryle tel que défini ci-dessus lié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un groupe aryle tel que défini ci-dessus. Il peut s'agir en particulier d'un groupe biphényle.

Par groupement « hétéroaryle », on entend, au sens de la présente invention, un groupe aryle tel que défini ci-dessus dans lequel un ou plusieurs atomes de carbone ont été remplacés par un ou plusieurs hétéroatomes, avantageusement 1 à 4, de préférence 1 ou 2. Des exemples de groupes hétéroaryle sont les groupes pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, furane, thiophéne, pyrrole, pyrazole, imidazole, thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, triazole, tétrazole, benzo furane, benzothiophène, indole, benzimidazole, indazole, quinoléine, isoquinoléine, quinazoline ou quinoxaline.

Par « hétéroatome », on entend en particulier un atome de soufre, d'azote ou d'oxygène.

Par « carbocycle », on entend, au sens de la présente invention, un ou plusieurs cycles accolés, de préférence 1 ou 2 cycles accolés, hydrocarbonés, saturés, insaturés ou aromatiques, chaque cycle ayant avantageusement 3 à 8 chaînons, de préférence 3, 5, 6 ou 7 chaînons, et encore de préférence 5 ou 6 chaînons. Il peut s'agir en particulier d'un cycloalkyle, tel qu'un cyclopentyle ou un cyclohexyle.

Par « insaturé », on entend, au sens de la présente invention, que le cycle comporte une ou plusieurs doubles liaisons.

Par « carbocycle-(Ci-C ₆ )alkyle », on entend, au sens de la présente invention, un groupement carbocycle tel que défini ci-dessus lié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un groupe (Ci-C ₆ )alkyle tel que défini ci-dessus, et de préférence par l'intermédiaire d'un groupe -CH ₂ -. Il peut s'agir en particulier d'un groupe cyclopentyl- méthyle ou cyclohexyl-méthyle.

Par « hétérocycle », on entend, au sens de la présente invention, un groupe carbocycle tel que défini ci-dessus dans lequel un ou plusieurs atomes de carbone ont été remplacés par un ou plusieurs hétéroatomes, avantageusement 1 à 4, de préférence 1 ou 2. Des exemples d'hétérocycle comprenant 1 seul cycle sont les cycles époxyde, aziridine, furane, dihydrofurane, tétrahydrofurane, pyrrole, pyroline, pyrrolidine, thiophène, dihydrothiophène, tétrahydrothiophène, pyrazole, pyrazoline, pyrazolidine, imidazole, imidazoline, imizadolidine, thiazole, dihydrothiazole, tétrahydrothiazole, oxazole, dihydrooxazole, tétrahydrooxazole, triazoles, dihydrotriazoles, tétrahydrotriazoles, pyridine, dihydropyridine, tétrahydropyridine, pipéridine, pyrimidine, pyridazine, pyrazine, dihydropyrimidine, dihydropyridazine, dihydropyrazine, tétrahydropyrimidine, tétrahydropyridazine, tétrahydropyrazine, hexahydropyrimidine, hexahydropyridazine, pypérazine, pyrane, dihydropyrane, tétrahydropyrane, oxazines, dihydrooxazines, tétrahydrooxazines (par exemple la morpholine), azépine, dihydroazépine, tétrahydroazépine, azépane, diazépines, dihydrodiazépines, tétrahydrodiazépines, et diazépanes. Des exemples d'hétérocycles comprenant 2 cycles accolés sont les hétérocycles à 1 cycle mentionnés précédemment fusionnés avec 1 noyau phényle tels que l'indole, le benzofurane, les benzopyranes dont le chromène et l'isochromène, les dihydrobenzopyranes dont le chromane, la quinoline, les dihydroquinolines, la tétrahydroquinoline, l'isoquinoline, les dihydroisoquinolines et la tétrahydroisoquinoline.

Par « hétérocycle-(Ci-C ₆ )alkyle », on entend, au sens de la présente invention, un groupement hétérocycle tel que défini ci-dessus lié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un groupe (Ci-C ₆ )alkyle tel que défini ci-dessus, et de préférence par l'intermédiaire d'un groupe -CH ₂ -.

Par « cycloalkyle », on entend, au sens de la présente invention, un monocycle hydrocarboné, saturé, comprenant avantageusement 3 à 8 atomes de carbone, notamment 5 ou 6. Il pourra s'agir notamment du cyclohexyle.

Selon un mode de réalisation particulier d l'invention :

■ Ri à R ₅ représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C ₆ )alkyle, aryle, (Ci-C ₆ )alkyl-aryle ou aryl-(Ci-C ₆ )alkyle,

■ R _Ô représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C ₆ )alkyle, aryle, (Ci- C ₆ )alkyl-aryle, aryl-(Ci-C ₆ )alkyle, C(0)NH ₂ ou C(S)NH ₂ , et ^■ R ₇ représente un groupe (Ci-Ce)alkyle, aryle, (Ci-C6)alkyl-aryle ou aryl-(Ci- C ₆ )alkyle.

Selon l'invention, Y représente un groupe C=0, C=S, CH ₂ , CH-ORi, CHN ₃ , CHNR2R3, C=N-OR4 ou C=N-NR ₅ Re, par exemple C=0, CH-ORi, CHN ₃ , CHNR2R3, C=N-OR4 ou et avantageusement un groupe C=0, CH-ORi, C=N-OR4, ou en particulier C=0 ou CH-ORi tel que C=0 ou CH-OH, et notamment C=0.

r ^rrrr représentera avantageusement une liaison double.

Dans un premier mode de réalisation, Z représente un groupe -S(0)R ₇ ou - S(0) ₂ R ₇ , et X représente un groupe CH-Rs lorsque ^rrrr = représente une liaison simple ou C-Rs lorsque ^rrrr = représente une liaison double, préférentiellement X représente C- Rs.

R ₇ représente un groupe (Ci-Ce)alkyle, aryle, (Ci-C6)alkyl-aryle ou aryl-(Ci-

C ₆ )alkyle, préférentiellement un groupe aryle ou (Ci-C6)alkyl-aryle.

Rs représentera avantageusement un groupement Ri 1.

Ru représentera avantageusement un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci- C ₆ )alkyle, carbocycle, hétérocycle, biaryle, carbocycle-(Ci-C6)alkyle ou hétérocycle- (Ci-C ₆ )alkyle éventuellement substitué ; en particulier un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-Ce)alkyle, carbocycle, hétérocycle ou biaryle éventuellement substitué ; préférentiellement un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C ₆ )alkyle tel qu'un groupe CH ₃ ; par exemple un atome d'hydrogène,

le carbocycle étant avantageusement un cycloalkyle tel que le cyclohexyle ou un aryle tel que le phényle ou le naphtyle,

l'hétérocycle étant avantageusement la pyridine, la pyrimidine, pyridazine, pyrazine, le furane, le thiophène, le pyrrole, le pyrazole, Pimidazole, le thiazole, l'oxazole, les triazoles, le benzo furane, le benzothiophène, l'indole, le 1,3-benzodioxolane, la pipéridine, la morpholine ou la pipérazine ; plus particulièrement la pyridine, le furane, le thiophène, le pyrrole, le benzofurane, le benzothiophène, l'indole, le 1,3- benzodioxolane ou la pipéridine ; et notamment la pyridine, le furane, le thiophène, le benzofurane, le 1,3-benzodioxolane ou la pipéridine, et le biaryle étant avantageusement le biphényle.

Lorsque le groupe (Ci-Ce)alkyle, carbocycle, hétérocycle, biaryle, carbocycle- (Ci-C ₆ )alkyle ou hétérocycle-(Ci-C ₆ )alkyle de Ru est substitué, il le sera avantageusement par un atome d'halogène ; un groupe oxo (=0) ; CN ; C0 ₂ H ; C0 ₂ - (Ci-C ₆ )alkyle ; OH ; NR _{I S} R _IÎ » ; un aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi atome d'halogène, un groupe (Ci-Ce)alkyle, OH ou (Ci- C ₆ )alkoxy ; un hétérocycle ; ou un groupe (Ci-C ₆ )alkyle ou (Ci-C ₆ )alkoxy éventuellement susbtitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (Ci-C ₆ )alkoxy, un hétérocycle ou un groupe NR ₂₀ R ₂₁ , les groupes Ris à R ₂ i représentant, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C ₆ )alkyle ou aryle, et

les hétérocycles étant éventuellement substitués par un groupe oxo, (Ci-C ₆ )alkyle ou C0 ₂ -(Ci-C ₆ )alkyle. Dans un second mode de réalisation, Z représente un atome d'hydrognène ou un groupement R ₉ et X représente un groupe CH-Ri ₀ lorsque ^rrrr = représente une liaison simple ou C-Rio lorsque ^rrrr = représente une liaison double, préférentiellement X réprésente un groupe C-Rio.

Z représente préférentiellement un atome d'hydrogène.

Lorsque Z représente un groupe -R9, R9 représente préférentiellement un groupement R14,

R14 représentant alors préférentiellement un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C ₆ )alkyle, carbocycle, hétérocycle, biaryle, carbocycle-(Ci-Ce)alkyle ou hétérocycle-(Ci-C ₆ )alkyle éventuellement substitué ; en particulier un groupe (Ci- Ce)alkyle, carbocycle, hétérocycle ou biaryle éventuellement substitué ; préférentiellement un groupe (Ci-C ₆ )alkyle tel qu'un groupe CH ₃ ,

le carbocycle étant avantageusement un cycloalkyle tel que le cyclohexyle ou un aryle tel que le phényle ou le naphtyle,

l'hétérocycle étant avantageusement la pyridine, la pyrimidine, pyridazine, pyrazine, le furane, le thiophène, le pyrrole, le pyrazole, Pimidazole, le thiazole, l'oxazole, les triazoles, le benzo furane, le benzothiophène, l'indole, le 1,3-benzodioxolane, la pipéridine, la morpholine ou la pipérazine ; plus particulièrement la pyridine, le furane, le thiophène, le pyrrole, le benzofurane, le benzothiophène, l'indole, le 1 ,3- benzodioxolane ou la pipéridine ; et notamment la pyridine, le furane, le thiophène, le benzofurane, le 1 ,3-benzodioxolane ou la pipéridine, et

le biaryle étant avantageusement le biphényle.

Lorsque le groupe (Ci-Ce)alkyle, carbocycle, hétérocycle, biaryle, carbocycle-

(Ci-C ₆ )alkyle ou hétérocycle-(Ci-C ₆ )alkyle de Ru est substitué, il le sera avantageusement par un atome d'halogène ; un groupe oxo (=0) ; CN ; C0 ₂ H ; C0 ₂ - (Ci-C ₆ )alkyle ; OH ; NR ₂₂ R ₂₃ ; un aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (Ci-Ce)alkyle, OH ou (Ci- C ₆ )alkoxy ; un hétérocycle ; ou un groupe (Ci-C ₆ )alkyle ou (Ci-C ₆ )alkoxy éventuellement susbtitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (Ci-C ₆ )alkoxy, un hétérocycle ou un groupe NR ₂₄ R ₂₅ ,

les groupes R ₂₂ à R ₂₅ représentant, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C ₆ )alkyle ou aryle, et

les hétérocycles étant éventuellement substitués par un groupe oxo, (Ci-C ₆ )alkyle ou C0 ₂ -(Ci-C ₆ )alkyle.

Rio représentera préférentiellement un groupe -S(0) ₂ Ris.

Ris représente un groupe (Ci-C ₆ )alkyle éventuellement substitué, aryle éventuellement substitué, (Ci-C ₆ )alkyl-aryle, aryl-(Ci-C ₆ )alkyle, carbocycle, hétérocycle éventuellement substituté, biaryle, carbocycle-(Ci-C ₆ )alkyle ou hétérocycle- (Ci-C ₆ )alkyle.

Lorsque le groupe (Ci-C ₆ )alkyle, aryle ou hétérocycle de R ₅ est substitué, il le sera avantageusement par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène ; un groupe oxo (=0) [excepté pour le groupe aryle] ; C0 ₂ R ₂₆ ; OR ₂₇ ; NR ₂ sR ₂ ; un groupe (Ci-C ₆ )alkyle ; et un aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (Ci-C ₆ )alkyle, OH ou (Ci-Ce)alkoxy,

notamment choisis parmi un atome d'halogène ; un groupe oxo (=0) [excepté pour le groupe aryle] ; C0 ₂ R ₂₆ ; OR ₂₇ ; NR ₂₈ R ₂ g ; un groupe (Ci-C ₆ )alkyle ;

en particulier choisis parmi C0 ₂ R ₂₆ , OR ₂₇ , et NR ₂ sR ₂ ; notamment parmi OR ₂₇ , et NR ₂ 8R ₂ , les groupes R ₂₆ à R ₂₉ représentant, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-Ce)alkyle ou aryle.

Ris représente préférentiellement un groupe (Ci-C ₆ )alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes (notamment un) choisis parmi C0 ₂ R ₂₆ , OR ₂₇ , et NR ₂ sR ₂ 9, notamment parmi OR ₂₇ , et NR ₂ sR ₂ ; aryle ; (Ci-C6)alkyl-aryle ; ou aryl-(Ci- C ₆ )alkyle.

En particulier, les composés de l'invention pourront être choisis parmi les exemples suivants :

La présente invention a également pour objet un composé selon l'invention de formule (I) tel que défini ci-dessus, pour son utilisation en tant que médicament, notamment destiné au traitement de pathologies hyperprolifératives cancéreuses et précancéreuses.

La présente invention concerne également l'utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, pour la fabrication d'un médicament, notamment destiné au traitement de pathologies hyperprolifératives cancéreuses et pré-cancéreuses.

La présente invention concerne également une méthode de traitement de pathologies hyperprolifératives cancéreuses et pré-cancéreuses, comprenant l'administration à une personne en ayant besoin d'une dose efficace d'un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus. Par « pathologies hyperprolifératives cancéreuses ou précancéreuse », on entend, au sens de la présente invention, tous les types de pathologies hyperprolifératives cancéreuses ou pré-cancéreuses, notamment le cancer du poumon, du sein, du cerveau et les cancers cutanés.

Par « cancer cutané », on entend notamment, au sens de la présente invention, la kératose actinique, la kératose solaire, la néoplasie intraépithéliale kératinocytaire, les papillomes cutanés, les carcinomes épidermoïdes in situ, les carcinomes épidermoïdes, les lésions cutanées précancéreuses, les carcinomes baso-cellulaires incluant les formes superficielle et nodulaire, la maladie de Bowen, le mélanome de Dubreuilh, les condylomes, la tumeur de Merkel, la maladie de Paget, ou encore les lésions cutanéo- muqueuses induites par le virus du papillome humain.

La présente invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.

Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être formulées notamment pour une administration orale, pour une administration par voie topique ou par injection, lesdites compositions étant destinées plus aprticulièrement aux mammifères, y compris l'homme.

L'ingrédient actif peut être administré sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux incluant les êtres humains. Les composés de l'invention en tant que principes actifs peuvent être utilisés à des doses comprises entre 0,01 mg et 1000 mg par jour, donnés en une seule dose une fois par jour ou administrés en plusieurs doses tout au long de la journée, par exemple deux fois par jour en doses égales. La dose administrée par jour est avantageusement comprise entre 5 mg et 500 mg, encore plus avantageusement entre 10 mg et 200 mg. Il peut être nécessaire d'utiliser des doses sortant de ces gammes ce dont l'homme du métier peut se rendre compte lui-même.

Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent comprendre en outre au moins un autre principe actif, tel qu'un agent anticancéreux. La présente invention concerne également une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus pour son utilisation en tant que médicament, notamment destiné au traitement de pathologies hyperprolifératives cancéreuses et pré-cancéreuses.

La présente invention sera illustrée par les exemples non limitatifs qui suivent.

EXEMPLE 1 : Synthèse des composés selon l'invention

Abréviations utilisées

DMF Diméthylformamide

DMSO Diméthy lsulfo xyde

équiv. / éq.. Eq.uivalent

EP Ether de pétrole

ES Ionisation par électrospray

HPLC Chromatographie liquide haute eprformance

LCMS Chromatographie liquide couplée à un spectromètre de masse

RMN Résonance Magnétique Nucléaire

ta Température ambiante

THF Tétrahydrofurane

Les composés selon l'invention ont souvent été obtenus sous forme de deux diastéréoisomères qui ont pu être séparés. Il n'a cependant pas été déterminé auquel des deux spectres RMN obtenus correspondait chacun de ces deux diastéréoisomères.

1.1. Synthèse d'un sulfoxyde en 3'

Dans un ballon de 2 L, on introduit 3 g de Pd/C dans une solution de griséofulvine (20 g, 56,7 mmol) dans 1,2 L d'AcOEt. Le mélange est agité sous atmosphère d'hydrogène (1 bar) à température ambiante pendant 60 h, puis filtré. Le filtrat est concentré sous pression réduite. Un solide blanc est alors obtenu (20 g) et utilisé brut dans l'étape suivante.

(2S,6 'R)-7-chloro-4,6-dimethoxy-6 '-methyl-3H-spiro [benzofuran-2, 1 '-cyclohexan] - 2'-ene-3,4'-dione

Dans un ballon de 2 L, on additionne goutte à goutte 600 mL d'acide sulfurique 2N à une solution du produit obtenu précédemment (60 g, 169.1 mmol) dans 600 mL d'éthanol. La solution ainsi obtenue est chauffée à reflux pendant 16 h, puis refroidie à température ambiante. Le milieu réactionnel est extrait avec 2 x 400mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont regroupées, séchées sur sulfate de sodium anhydre, et concentrées sous pression réduite. Un solide jaune clair (54 g) est alors obtenu avec 99 % de rendement.

RMN 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 6.57 (1H, d), 6.19 (1H, d), 6.15 (1H, s), 4.04 (3H, s), 4.00 (3H, s), 3.12 (1H, dd), 2.94-2.81 (1H, m), 2.42 (1H, dd), 0.97 (3H, d)

LCMS (ES, m/z) : 322.90 [M+H] ⁺ (2S,3'R)-7-chloro-4,6-dimethoxy-3 ^, -methyl-3H-7 ^, -oxaspiro[benzofuran-2,2'- bicyclo [4.1.0] heptane] -3,5 '-dione

Dans un ballon de 100 mL, on additionne goutte à goutte une solution de NaOH 2N à une solution de 0,5 g (1,55 mmol, 1 équiv.) du produit précédemment obtenu dans 20 mL d'éthanol agitée à 0°C. H ₂ 0 ₂ (1 mL) est additionné goutte à goutte à la solution agitée à 0°C. Le mélange réactionnel est agité 1 h à 0°C, puis dilué dans 100 mL d'eau. La solution est alors extraite avec 3 x 100 mL d'AcOEt. Les phases organiques sont combinées, séchées sur sulfate de sodium anhydre et filtrées. Le filtrat est concentré sous pression réduite. Un solide jaune clair (m=0.5 g) est obtenu avec un rendement de 95 %.

RMN 1H (DMSO-d6, 400MHz, δ, ppm) : 6.52 (1H, s), 4.05 (3H, s), 4.05-4.00 (1H, m), 3.94 (3H, s), 3.58-3.56 (1H, m), 2.80-2.68 (1H, m), 2.65-2.55 (1H, m), 2.31-2.21 (1H, m), 0.63 (3H, d) LCMS (ES, m/z) : 338.85 [M+H] ⁺

Dans un ballon de 100 mL, on introduit 4 mL de NaOH 0.1N à une solution de thiophénol (176 mg, 1.6 mmol, 1.2 éq.) dans 20 mL d'eau. Le mélange est agité pendant 10 min à 30°C. Le produit obtenu précédemment (0.45 g, 1.3 mmol, 1.0 éq.) est additionné, et le mélange est agité 1 h à 30°C, puis 16 h à 70°C. Le mélange réactionnel est refroidi à température ambiante, puis extrait avec 3 x 30 mL d'AcOEt. Les phases organiques sont regroupées, séchées sur sulfate de sodium anhydre, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (AcOEt/EP 1/2). Un solide jaune clair (360 mg) est obtenu avec 63 % de rendement. l'S,6'R)-7-chloro-4,6-dimethoxy-6 ^, -methyl-3 ^, -(phenylsulfinyl)-3H- spiro[benzofuran-2,l'-cyclohex[2]ene]-3,4'-dione

95 Dans un ballon de 100 mL, on additionne à une solution du produit précédemment obtenu (0.35 g, 0.8 mmol, 1.0 éq.) dans 20 mL de méthanol, 261 mg (1.2 mmol, 1.5 éq.) de periodate de sodium dissout dans 10 mL d'eau. La solution est alors agitée à 50°C pendant 16 h. Le mélange réactionnel est refroidi à température ambiante et extrait avec 3 x 50 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium anhydre, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (EtOAc/EP 1/2). Un solide blanc (0.2 g) est obtenu avec un rendement de 55 %.

RMN 1H (300 MHz, CD ₃ OD, δ, ppm) : 7.78-7.84 (1H, m), 7.70-7.73 (1H, dd, J=6 Hz), 7.51-7.58 (3H, m), 7.28-7.30 (1H, d, J=5.4 Hz), 6.48 (1H, s), 4.85 (3H, s), 4.09 (3H, s), 2.73-3.07 (2H, m), 2.41-2.54 (1H, m), 0.86-0.90 (3H, t, J=6.6 Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 447 [M+H] ⁺

Les sulfoxydes suivants ont été préparés selon une procédure similaire.

(l'S,6'R)-3 ^, -(benzylsulfonyl)-7-chloro-4,6-dimethoxy-6 ^, -methyl-3H- spiro[benzofuran-2,l'-cyclohex[2]ene]-3,4'-dione

96 Solide blanc 79 % de rendement ; 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 0.93 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 2.63 (dd, 1H, J= 17.6, 5.3 Hz), 2.80 (m, 1H), 3.21 (dd, 1H, J= 17.6, 13.7 Hz), 3.98 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 4.56 (d, 1H, J = 13.7 Hz), 4.63 (d, 1H, J = 13.7 Hz), 6.14 (s, 1H), 7.27 - 7.34 (m, 5H); LCMS (ES, m/z) : 477.1 [M+H] ⁺

(l'S,6'R)-3 ^, -(benzylsulfinyl)-7-chloro-4,6-dimethoxy-6 ^, -methyl-3H- spiro[benzofuran-2,l'-cyclohex[2]ene]-3,4'-dione

97 Solide blanc 30 % de rendement ; 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm): 0.97 (d, 3H, J= 6.7 Hz), 2.60 (dd, 1H, J = 17.3, 5.0 Hz), 2.88 - 2.96 (m, 1H), 3.27 (dd, 1H, J = 17.4, 13.8 Hz), 3.90 (d, 1H, J= 13.0 Hz), 4.01 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 4.35 (d, 1H, J= 13.0 Hz), 6.14 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.20 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 7.26 - 7.34 (m, 3H); LCMS (ES, m/z) : 461.1 [M+H] ⁺

(l'S,6'R)-7-chloro-4,6-dimethoxy-6 ^, -methyl-3 ^, -(phenylsulfonyl)-3H- spiro[benzofuran-2,l'-cyclohex[2]ene]-3,4'-dione

98 Solide blanc 46 % de rendement ; 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 0.92 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 2.46 (dd, 1H, J = 17.2, 4.9 Hz), 2.86 - 2.94 (m, 1H), 3.13 (dd, 1H, J = 17.2,

14.0 Hz), 4.00 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 6.18 (s, 1H), 7.52 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 7.62 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.78 (s, 1H), 8.01 (d, 2H, J= 7.4 Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 463.0 [M+H] ⁺

1.2. Formation de sulfones en 2'

Méthode A

Exemple : R = Bn

Synthèse du sulfure :

Dans un ballon de 100 mL, on ajoute le thiol (RSH) (5.6 mmol, 2 éq.) à une solution de 1 g de ( R,6'R)-2',7-dichloro-4,6-diméthoxy-6'-méthyl-3H-spiro[benz ofuran-2, - cyclohex[2]ène]-3,4'-dione (1 g, 2.8 mmol, 1 éq.) et de 1.05 mL de 1,8- diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène (7.0 mmol, 2.5 éq.) dissouts dans 10 mL de 1,4- dioxane. Le mélange est porté à 100°C pendant 16 h. Le mélange réactionnel est alors refroidi à température ambiante et dilué dans de l'eau et du dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution saturée de NaHC0 ₃ , séchée sur MgSC^, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol).

Synthèse de la sulfone :

Dans un ballon de 250 ml, on ajoute 4.6 g d'oxone monopersulfate (13.0 mmol) dissout dans 46 ml d'eau à une solution du sulfure (768 mg, 1.7 mmol) dans 15 mL de méthanol (15 mL) et 15 mL de THF. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 h. Les solides sont filtrés et rincés au méthanol. Le filtrat est concentré sous pression réduite, puis dilué dans l'AcOEt et l'eau. La phase aqueuse est extraite à l'AcOEt. Les phases organiques sont regroupées, séchées sur MgSC^, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (CH ₂ Cl ₂ /AcOEt 98/2). Un solide beige (0.26g) est obtenu avec un rendement de 32 %. Métho

Exemple R = Ph (147)

Dans un ballon de 50 mL sont ajoutés 46 mg (0.28 mmol, 1 éq.) de benzènesulfmate de sodium à une solution de 100 mg de ( R,6'R)-2',7-dichloro-4,6-dimethoxy-6'-methyl- 3H-spiro[benzofuran-2,l'-cyclohex[2]ene]-3,4'-dione (0.28 mmol, 1 éq.) dans 1 mL de DMF. Le mélange est agité à température ambiante pendant 16 h. De l'eau est ajoutée au milieu réactionnel, et le précipité obtenu est filtré, rincé à l'eau puis séché sous pression réduite. Un solide blanc est obtenu avec un rendement de 86 %. (l'R,6'R)-2 ^, -(benzylsulfonyl)-7-chloro-4,6-dimethoxy-6 ^, -methyl-3H- spiro[benzofuran-2,l'-cyclohex[2]ene]-3,4'-dione

145 RMN 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 0.96 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 2.39 (dd, 1H, J = 17.6, 4.8 Hz), 2.74 (m, 1H), 3.07 (dd, 1H, J = 17.6, 14.0 Hz), 3.99 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 4.49 (d, 1H, J= 13.6 Hz), 4.69 (d, 1H, J= 13.6 Hz), 6.19 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 7.37 (m, 3H), 7.49 (m, 2H) ; LCMS (ES, m/z) : 477.07 [M+H] ⁺

(l ^, R,6 ^, R)-7-chloro-2'-(2-(dimethylamino)ethylsulfonyl)-4,6-di methoxy-6 ^, -methyl- 3H-spiro[benzofuran-2,l'-cyclohex[2]ene]-3,4'-dione

146 solide jaune clair, rendement de 11 % ; RMN 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 0.95 (d, 3H, J= 6.8 Hz), 2.27 (s, 6H), 2.50 (dd, 1H, J= 17.6, 4.8 Hz), 2.66 (dt, 1H, J= 13.2,

5.2 Hz), 2.87 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.77 (ddd, 1H, J = 14.4, 8.8, 6.0 Hz), 3.98 (s, 3H),

4.03 (s, 3H), 6.16 (s, 1H), 6.88 (s, 1H) ; LCMS (ES, m/z) : 458.096 [M+H] ⁺

(l'R,6'R)-7-chloro-4,6-dimethoxy-6 ^, -methyl-2 ^, -(phenylsulfonyl)-3H- spiro[benzofuran-2,l'-cyclohex[2]ene]-3,4'-dione

147 solide jaune clair, rendement de 13 % ; RMN 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 0.83 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 2.44 (dd, 1H, J = 17.2, 4.8 Hz), 2.77 (m, 1H), 3.11 (dd, 1H, J = 17.2, 14.0 Hz), 4.00 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 6.18 (s, 1H), 7.1 1 (s, 1H), 7.54 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 7.65 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.83 (d, 2H, J = 7.2 Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 463.054 [M+H] ⁺

(l'R,6'R)-7-chloro-4,6-dimethoxy-6 ^, -methyl-2 ^, -(methylsulfonyl)-3H- spiro[benzofuran-2,l'-cyclohex[2]ene]-3,4'-dione

148 solide jaune clair, rendement de 12 % ; RMN 1H (CDC1 ₃ , 400MHz, δ, ppm) : 0.97 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 2.52 (dd, 1H, J = 17.2, 4.4 Hz), 2.94 (m, 1H), 3.17 (dd, 1H, J = 17.2, 14.0 Hz), 3.22 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 6.16 (s, 1H), 6.98 (s, 1H) ; LCMS (ES, m/z) : 401.038 [M+H] ⁺

EXEMPLE 2 : Activité cytotoxique des composés de l'invention

Culture des lignées et mesure de la viabilité cellulaire :

Les lignées N1E115 (ATCC, CRL2263), MDA-MB-231 (ATCC, HTB26) et HSC-1 (Health Science Research Resources Bank, JCRB1015) ont été cultivées en milieu DMEM (Dulbecco's modifîed Eagle médium) supplémenté avec 2 mM de L-Glutamine (Sigma, G7513) et 10 % de sérum de veau fœtal (Hyclone, SH30109.03) ou 20 % dans le cas des cellules HSC-1. Les lignées HCC-1937 (ATCC, CRL2336) et A549 (ATCC, CCL185) ont été cultivées en milieu RPMI (Roswell Park Mémorial Institute médium) supplémenté avec 10 % de sérum de veau fœtal et 2 mM de L-Glutamine. Enfin, la lignée SCO 14 (DSMZ, ACC662) a été cultivée en milieu MEM (Minimum Essential Médium Eagle) supplémenté avec 10 % de sérum de veau fœtal et 2 mM de L- Glutamine. Initialement, dans des plaques 96-puits (Perkin Elmer, 6005668), les cellules sont ensemencées dans leurs milieux de culture respectifs avec 750 cellules par puits pour les N1E115 ; 1000 cellules par puits pour les SCC114 et les A549 ; 2000 cellules par puits pour les HCC-1937 et les HSC-1 ; 2500 cellules par puits pour les MDA-MB-231. Une dilution en cascade de chaque composé a été faite dans du diméthylsulfoxyde (DMSO) (Sigma, D8418) à partir de solutions stocks à 10 mM dans 100 % DMSO. Chacune des dilutions a été ajoutée sur les cellules 24 heures après leur ensemencement. Dans ces conditions la concentration finale en solvant est de 0.1 % DMSO. Une lecture de la prolifération cellulaire a été faite à 72 heures après ajout des produits avec le kit ATPLite (Perkin Elmer, 6016947) et selon les recommandations du fabricant sauf dans le cas de la lignée HCC-1937 où cette lecture a été faite 48 heures après traitement. L'analyse des résultats de prolifération a été faite en se comparant avec des conditions où seul le véhicule a été ajouté sur les cellules. Les courbes de dose- réponse obtenues ont été analysées à l'aide du logiciel Prism 4.03 (GraphPad Software Inc.) afin de déterminer la concentration de chaque composé permettant d'inhiber de 50 % la prolifération cellulaire (IC ₅₀ ).

A titre d'exemple, les propriétés cytotoxiques de quelques composés de l'invention évalués sur les lignées A549 (lignée cellulaire de cancer du poumon), MDA-MB-231 (lignée cellulaire d'adénocarcinome mammaire), N1E115 (lignée cellulaire de neuroblastome du cerveau murin), HCC-1937 (lignée cellulaire de carcinome canalaire primaire du sein), HSC-1 (lignée cellulaire de carcinome épidermoïde cutané), et SCC114 (lignée cellulaire de carcinome épidermoïde buccal) sont reportées dans le Tableau 1, en comparaison avec la griséofulvine utilisée comme produit de référence. Les valeurs de concentration sont exprimées en unités micromolaires (μΜ). Tableau 1

* composé 15 de J. Med. Chem. 2009, 3342-3347

5 L'activité des composés selon l'invention sur la lignée HCC 1997 a été comparée à celle de cytotoxiques connus (Epotilone B et Vinflunine). Les composés selon l'invention présentent une activité particulièrement remarquable sur cette lignée de cellules de cancer du sein particulièrement résistante.

Par ailleurs, des exemples comparatifs ont été menés entre les composés selon 0 l'invention et des composés substitués en 2' par un groupe SR ₇ . Nous montrons ici que la substitution par un groupe -S(0)R ₇ ou -S0 ₂ R ₇ améliore signifïcativement l'activité cytotoxique des composés par rapport à une substitution par un groupe -SR ₇ (composé 145 versus A et composé 146 versus B). 5 L'ensemble de ces résultats est présenté sur le Tableau 2 suivant. Tableau 2