Guanidinderivate der Formel I, welche eines oder mehrere Asymmetriezentren enthalten, können als optisch reine Enantiomere, als Mischungen von Enantiomeren, wie zum Beispiel Racemate, oder gegebenenfalls als optisch reine Diastereomere, als Mischungen von Diastereomeren, als

diastereomere Racemate oder als Mischungen von diastereomeren Racematen vorliegen.

Die eingangs definierten Produkte sind teilweise bekannt und teilweise neu, und sie zeichnen sich durch wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften aus, indem sie als Neuropeptid FF Rezeptor-Antagonisten wirken.

In einem ersten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der eingangs definierten Verbindungen der Formel I sowie der eingangs ebenfalls definierten Salze, Ester, Hydrate und Solvate als Neuropeptid FF Rezeptor- Antagonsiten bzw. zur Herstellung entsprechender Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung von Schmerz und Hyperalgesie, von Entzugserscheinungen bei Alkohol-, Psychopharmaka-und Nicotinabhängigkeit und zur Verbesserung oder Aufhebung dieser Abhängigkeiten, zur Regulierung der Insulin-Freisetzung, der Nahrungsaufnahme, von Gedächtnisfunktionen, des Blutdrucks, und des Elektrolyt-und Energiehaushaltes und zur Behandlung der Harninkontinenz bzw. zur Herstellung entsprechender Arzneimittel.

Die erfindungsgemäss zu behandelnden Schmerzen können chronisch, akut, lang andauernd oder vorübergehend sein, wobei diese Schmerzen operativen, traumatischen, oder pathologischen Ursprungs sein können ; ein erfindungsgemäss erzielter Vorteil besteht in der Verhinderung von Opioidtoleranz und/oder Opioidabhängigkeit.

Bereits 1985 wurden Neuropeptid FF (NPFF ; H-Phe-Leu-Phe- Gln-Pro-Gln-Arg-Phe-NH2 [99566-27-5]), ein Oktapeptid, und Neuropeptid AF (NPAF ; H-Ala-Gly-Glu-Gly-Leu-Ser-Ser-Pro- <BR> <BR> Phe-Trp-Ser-Leu-Ala-Ala-Pro-Gln-Arg-Phe-NH2 [99588-52-0]), ein verwandtes Oktadekapeptid, als Neurotransmittoren des zentralen Nervensystems in Rinderhirn entdeckt (Yang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1985, 82 (22), 7757-61) und ursprünglich als anti-opioide Peptide charakterisiert. Die

carboxyterminal amidierten Neuropeptide wurden aufgrund ihrer Reaktivität mit anti-Phe-Met-Arg-Phe-NH2 Antiserum den FMRFamid-ähnlichen Peptiden zugeordnet. Beide Peptide zeigen schmerzmodulierende Eigenschaften, wobei das Oktapeptid eine höhere Wirksamkeit besitzt. Beide Peptide spielen sowohl bei der opioid-abhängigen Analgesie als auch der Entwicklung von Toleranz gegenüber Opioiden eine wichtige Rolle (Übersichtsartikel : Roumy and Zajac, Europ.

J. Pharm. 1998, 345, 1-11 ; Panula et al., Prog. Neurobiol.

1996, 48, 461-87). Interessanterweise zeigt NPFF in Tierversuchen, abhängig von der Art der Verabreichung, sowohl anti-opioide als auch pro-opioide Wirkungen. So kann NPFF die akuten Effekte von Opioiden umkehren und eine gesteigerte Konzentration im Hirn ist möglicherweise verantwortlich für die Entwicklung von Opioid-Toleranz und Abhängigkeit. In Ratten, beispielsweise, erniedrigt die intracerebroventriculare (i. c. v.) Verabreichung von NPFF die nociceptive Schwelle und schwächt die durch Morphin induzierte Analgesie ab. Verabreichen von NPFF an morphin- tolerante Ratten verursacht Symptome von Entzugserscheinungen. Der analgetische Effekt von Morphin in morphin-toleranten Ratten wurde nach i. c. v. Injektion von anti-NPFF IgG wieder hergestellt (Lake et al., Neurosci. Lett. 1991, 132, 29-32). Immunoneutralisieren von NPFF durch intrathecal (i. t.) verabreichte anti-NPFF Antikörper erhöhen die durch endogene und exogene Opioide hervorgerufene Analgesie. Durch direkte Injektion von NPFF oder NPFF-Analoga ins Rückenmark (i. t.) wurde ein pro- opioder Effekt mit einer lang andauernden opioid-ähnlichen Analgesie und verstärkter schmerzlindernder Wirkung von Morphin erhalten (Gouarderes et al., Eur. J. Pharmacol.

1993, 237, 73-81 ; Kontinen and Kalso, Peptides 1995, 16, 973-977).

Weiteren Berichten zufolge scheint NPFF auch in physiologischen Vorgängen wie Insulin-Freisetzung, Regulierung der Nahrungsaufnahme, Gedächtnisfunktionen, Blutdruckregulierung und Elektrolythaushalt eine Rolle zu

spielen (Panula et. al., Prog. Neurobiol. 1996, 48, 461- 487).

In verschiedenen Säugerarten, wie Mensch, Ratte, Maus und Rind, wurde über die Entdeckung eines Genes berichtet, welches als gemeinsames Vorläuferprotein NPFF und NPAF kodiert, von dem die beiden aktiven Peptide schliesslich abgespalten werden (Perry et al., FEBS Lett. 1997, 409, 426-30 ; Vilim et al., Mol. Pharmacol. 1999, 55, 804-11). Im Menschen wird das Gen für diesen Vorläufer sowohl peripher in verschiedenen Organen als auch in Regionen des zentralen Nervensystems, vor allem im Cerebellum exprimiert (Elshourbagy et al., J. Biol. Chem. 2000, 275 (34), 25965- 71), währendem sich die Expression in Ratten ausschliesslich auf bestimmte Regionen des zentralen Nervensystems wie Hypothalamus, Medulla, und dorsalem Horn des Rückenmarks beschränkt. Aufgrund des Nachweises von NPFF in menschlichem Blutplasma wird vermutet, dass die Peptide peripher zusätzlich für hormonähnliche Wirkungen verantwortlich sind (Sundblom et al., Peptides 1998, 19, 1165-70).

In Gewebsproben von Mensch und Ratte wurden zwei G-Protein gekoppelte Rezeptoren (GPCR), NPFF1 und NPFF2 identifiziert (Bonini et al., J. Biol. Chem. 2000, 275 (50), 39324-31 ; Kotani et al., Br. J. Pharmacol. 2001, 133, 138-44), wobei NPFF2 identisch ist zum ursprünglich als orphan beschriebenen Rezeptor HLWAR77 (Elshourbagy et al., J.

Biol. Chem. 2000, 275 (34), 25965-71). NPFF1 und NPFF2 konnten als spezifische Rezeptoren mit Affinitäten im nanomolaren und subnanomolaren Bereich für die beiden Neuropeptide FF und AF charakterisiert werden. NPFF bindet an NPFF1 mit einer Bindungskonstante Kd = 1. 13 nM und an NPFF2 mit Kd = 0. 37 nM. Die Identität von NPFF1 und NPFF2 liegt bei ca. 50%. Der Vergleich der Aminosäuresequenzen mit bekannten GPCRs zeigt eine 30-40%-ige Ähnlichkeit mit humanem Orexin-1, Orexin-2, Neuropeptid Y (NPY) Y2, Cholecystokinin A, NPY Y1, Prolactin-releasing Hormone

Rezeptor und NPY Y4. Die Verbreitung von NPFF1 und NPFF2 in verschiedenen Gewebsproben von Mensch und Ratte wurde durch Nachweis der m-RNA mittels RT-PCR (reverse transcription- polymerase chain reaction) bestimmt. NPFF1 wurde dabei vorwiegend im Zentralen Nervensystem (ZNS) nachgewiesen. Im Gegensatz dazu, wurde NPFF2 vorwiegend im Rückenmark gefunden. Diese Befunde werden durch autoradiografische Methoden unter Verwendung von selektiven NPFF1 und NPFF2 Radioliganden gestützt (Allard et al., Brain Res. 1989, 500, 169-176 ; Neuroscience 1992, 49, 106-116 ; Gouarderes et al., Neuroscience 2002 115 : 2 349-61).

Die als NPFF-verwandte Peptide beschriebenen Neuropeptide SF (NPSF, 37 Aminosäuren) und Neueropeptid VF (NPVF, Oktapeptid), beide lokalisiert auf dem sogenannten NPVF- Gen, binden vergleichsweise mit höherer Affinität und Selektivität an den NPFF1 Rezeptor als NPFF und NPAV. Die NPVF-Peptide blockieren ebenfalls die morphin-induzierte Analgesie in akuten und inflammatorischen Schmerzmodellen ausgeprägter als NPFF und unterstreichen die Wichtigkeit des NPVF/FF1 Systems als Teil eines endogenen anti-opioiden Mechanismus (Q. Liu et al., J. Biol. Chem. 2002, 276 (40), 36961).

Das Vorkommen von funktionalen NPFF1 und NPFF2 Rezeptoren in Adipocyten und die Wirkung von NPFF und NPAF auf Schlüsselstellen der Signalübertragung im adiposen Metabolismus deuten darauf hin, dass die beiden Peptide neben ihren ursprünglichen Schmerz modulierenden Effekten, zusätzlich einen Einfluss auf Speicherung und Verwendung von Körperenergie haben könnten (I. Lefrere et al., J.

Biol. Chem. 2002, 277 (42), 39169).

Das DesaminoTyr-Phe-Leu-Phe-Gln-Pro-Gln-Arg-NH2 Peptid wurde als erster, den NPFF Effekten entgegenwirkender NPFF- Rezeptor-Antagonist beschrieben. Nach i. c. v. Injektion hat dieses Peptid die Entzugserscheinungen bei Morphinabhängigkeit abgeschwächt (Malin et al., Peptides

1991, 12, 1011-1014). Dieses Peptid zeigte jedoch keinerlei Bioverfügbarkeit im zentralen Nervensystem. Optimierung des Tripeptides Pro-Gln-Arg-NH2 in einem kombinatorischen Ansatz führte zu Dansyl-Pro-Gln-Arg-NH2, beziehungsweise Dansyl-Pro-Ser-Arg-NH2, beide mit verbesserten Eigenschaften, die Blut-Hirn-Schranke zu passieren, was nach systemischer Verabreichung in Ratten zu verbesserter antagonistischer Wirkung der von NPFF verursachten anti- opioiden Symptome führte (Prokai et al. J. Med. Chem. 2001, 44, 1623-1626).

Das ursprünglich als NPY Y1 selektiver Rezeptor Antagonist beschriebene Arg-Tyr-amide Peptoid BIBP3226 zeigte eine 10- 60-mal höhere Affinität zum humanen-und ratten-NPFF1 Rezeptor als zu den entsprechenden NPFF2 Rezeptoren (Bonini et al., J. Biol. Chem. 2000, 275 (50), 39324-31). Aus einer Serie von Verbindungen, welche vom NPY Y1 selektiven Antagonisten BIP3226 abstammen, wurden selektive hNPFFl Rezeptor Antagonisten erhalten, die Affinitäten von 40-80 nM zeigten (Mollereau et al., Europ. J. Pharmacol. 2002, 45, 245-56).

Die beiden Neuropeptid FF Analoga 1DME ( [D- Tyrl, (Nme) Phe3] NPFF) und Nic-1DME (Nicotinoyl-Pro-lDme) zeigten unterschiedliche pharmakologische Eigenschaften im Mouse Tail-flick Test, obwohl beide Verbindungen mit vergleichbarer Affinität und Selektivät an NPFF1 und NPFF2 binden. Sowohl 1DME als auch Nic-1DME verstärken nach i. t. und i. p. Gabe die Morphin Analgesie, Nic-lDME aber kann die Morphin induzierte Analgesie nach i. c. v. und i. p.

Verabreichung nicht unterdrücken (Quelven et al., Europ. J.

Pharmacol. 2002, 449, 91-98).

In WO 02/24192 Al werden synthetische NPFF Liganden peptidischer Struktur, basierend auf Arginin als zentralem Baustein, beschrieben.

Die eingangs definierten Produkte sind potente und spezifische, niedermolekulare Antagonisten von Neuropeptid FFl-Rezeptoren mit nicht-peptidischen oder nicht-peptoiden Strukturen.

Die gängigen Behandlungsmöglichkeiten von chronischem Schmerz basieren auf NSAIDs (non-steroidal anti- inflammatory drugs), Canabinoiden und Opioiden. So binden zum Beispiel Morphinderivate an den p-opioiden Rezeptor und wirken dadurch schmerzlindernd. Opioidbindung an den - opioiden Rezeptor geht einher mit der Freisetzung von Neuropeptid FF. Basierend auf den oben aufgeführten Tierexperimenten wird vermutet, dass das freigesetzte NPFF den analgetischen Effekt der verabreichten Opioide abschwächt und zu Toleranz gegenüber Opioiden führt. Um bei längeren Behandlungen einen gleichbleibenden schmerzlindernden Effekt zu erhalten, müssen infolge dieser Toleranz zunehmend höhere Opioid-Dosen verabreicht werden, was schliesslich zu ernsthaften Nebenwirkungen führen kann.

Wie eingangs schon erwähnt, sind bis heute zwei Neuropeptid FF Rezeptoren bekannt, wobei der NPFF1-Rezeptor hauptsächlich im zentralen Nervensystem und der NPFF2- Rezeptor vornehmlich im Rückenmark lokalisiert ist.

Aktivieren der NPFF2-Rezeptoren zeigt eine opioid-ähnliche analgetische Wirkung. Blockieren der NPPF1 Rezeptoren durch einen Antagonisten verhindert die Entwicklung von Toleranz gegenüber Opioiden und erhöht zusätzlich deren Wirkung.

Wie eingangs erwähnt, sind die dort definierten Produkte teilweise bekannt und teilweise neu, und sie zeichnen sich durch die wertvolle pharmakologische Eigenschaft aus, die Interaktion von Neuropeptid FF mit dem Neuropeptid FF1- Rezeptor-Subtyp zu blockieren.

Wenn eines oder mehrere der C-Atome in der Kette A in Formel I substituiert ist/sind, dann kann

eines der C-Atome einen oder zwei (also geminale) gleiche oder verschiedene Substituenten tragen ; oder es können mehrere der C-Atome je einen oder zwei (also geminale) gleiche oder verschiedene Substituenten tragen.

In Formel I kann A zusammen mit dem Thiazolring ein Cyclopentathiazol-, Benzothiazol-, Cycloheptathiazol-, Pyranothiazol-, Thiazolopyridin-, Thiazoloazepin-oder Thiazolooxepangerüst bilden, welches nur die beiden Doppelbindungen des Thiazolbausteins enthält, wie zum Beispiel ein 4, 5, 6, 7-Tetrahydrobenzothiazol-, 5, 6, 7, 8- Tetrahydro-4H-cycloheptathiazol-, 5, 6-Dihydro-4H- cyclopentathiazol-, 6, 7-Dihydro-4H-pyrano [4, 3-d] thiazol-, oder 5, 6, 7, 8-Tetrahydro-4H-thiazolo [4, 5-c] azepingerüst.

Eine Untergruppe der Verbindungen der Formel I kann durch die allgemeine Formel 11 wiedergegeben werden, worin Ri-Rg Wasserstoff, Alkyl, Alkanoyl, Alkenyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Alkoxyalkanoyl, Alkoxyalkylcarbamoyl, Alkoxyalkylthiocarbamoyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkoxycarbonyl- alkanoyl, Alkylamido, Alkylaminocarbonyl, Alkylarylamino, Alkylcarbamoyl, Alkyl-thiocarbamoyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylendioxy, Alkylsulfinyl, Alkyl- sulfinylalkyl, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonylalkyl, Alkylthio, Alkylsulfonamido, Alkylthioalkyl, Alkynyl, Amino, Aminoalkyl, Aminoalkanoyl, Aminoacyl, Alkylamino, Alkylaminoalkyl, Alkylaminoalkanoyl, Aminocarbonyl, Aminocarbonylalkyl, Aminocarbonylalkanoyl, Alkylaminocarbonylamino, Alkoxycarbonylamino, Aryl, Arylalkenyl, Arylalkyloxy, Arylalkyl, Arylalkylamido, Arylalkanoyl, Arylamido, Arylamino, Aryl-aminocarbonyl,

Arylcarbamoyl, Arylthiocarbamoyl, Aryloxy, Aryloxyalkyl, Aryloxy-alkanoyl, Aryloxyalkylamino, Aryloxyalkylcarbamoyl, Aryloxyalkylthiocarbamoyl, Aryloxycarbonyl, Aryloxycarbonylalkyl, Aryloxycarbonylalkanoyl, Aryloxycarbonylalkylamino, Aryloxycarbonylalkylcarbamoyl, Aryloxycarbonylalkylthiocarbamoyl, Arylsulfinyl, Arylsulfinylalkyl, Arylsulfonyl, Arylsulfonylalkyl, Arylsulfonylalkanoyl, Arylsulfonamido, Arylthio, Arylthioalkyl, Arylthioalkanoyl, Carboxy, Carboxyl, Carboxyalkyl, Carboxyalkylamido, Cyano, Cyanoalkyl, Cyanoalkylamido, Cyanoalkanoyl, Cycloalkyl, Cycloalkylamido, Cycloalkanoyl, Cycloalkylamino, Cycloalkylaminocarbonyl, Cycloalkyloxycarbonyl, Cycloalkyloxycarbonylalkyl, Cycloalkyloxy- carbonylalkylamido, Cycloalkyloxycarbonylalkanoyl, Dialkylaminocarbonyl, Dialkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkylamido, Dialkylaminoalkanoyl, Diarylamino, Formyl, Formylalkyl, Halogen, Haloalkoxy, Haloalkyl, Haloalkylamido, Haloalkanoyl, Halo-alkylamino, Heteroarylamino, Heteroarylamido, Heterocyclylalkylamido, Heteroarylaminocarbonyl, Heteroaryloxycarbonylalkyl, Heteroaryloxycarbonylalkylamido, Hetero- aryloxycarbonylalkanoyl, Heterocyclyl, Heterocyclylamino, Heterocyclylamido, Heterocyclylalkyl, Heterocyclylalkanoyl, Heterocyclylalkylamino, Heterocyclylalkylamido, Heteroarylalkyl, Heteroarylalkanoyl, Heteroarylalkylamino, Heteroarylalkylamido, Heteroyclylalkylaminocarbonyl, Heterocyclylalkoxycarbonylalkyl, Heterocyclylalkoxy- carbonylalkanoyl, Heterocyclylalkoxycarbonylalkylamino, Heterocyclylalkoxycarbonylalkylamido, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Hydroxyalkanoyl, Mercapto oder Nitro bedeuten.

Bevorzugte Bedeutungsmöglichkeiten für R1 sind dabei Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, 1, 1-Dimethylpropyl, oder Phenyl. Wenn R2-R6 von Wasserstoff verschieden sind, dann bedeuten sie vorzugsweise Methyl oder einen anderen niederen Alkylrest. Eine weitere Untergruppe der Verbindungen der Formel I kann durch die allgemeine Formel

wiedergegeben werden, worin R'Alkyl, Alkanoyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkoxycarbonylaminoalkanoyl, Alkylcarbamoyl, Alkoxycarbonylalkylcarbamoyl, Alkoxycarbonylalkylthiocarbamoyl, Alkylthiocarbamoyl, mono- oder disubstituiertes Aminoalkanoyl, Aryl, Arylalkyl, Arylalkoxycarbonyl, Arylalkanoyl, Arylcarbamoyl, Alkoxyalkanoyl, Alkylsulfonyl, Arylthiocarbamoyl, Aryloxycarbonylalkyl, Aryloxycarbonylalkanoyl, Aryloxycarbonylalkylcarbamoyl, Aryloxycarbonylalkylthio- carbamoyl, Arylsulfonyl, Cycloalkyl, Cycloalkanoyl, Cycloalkylcarbamoyl, Cycloalkylthiocarbamoyl, Cycloalkylcarbonyl, Cycloalkyloxycarbonylalkyl, Cycloalkyloxycarbonylalkanoyl, Cycloalkyloxycarbonylalkylcarbamoyl, Cycloalkyloxycarbonylalkyl-thiocarbamoyl, Heteroarylalkyl, Heterocyclylalkyl, Heterocyclylalkoxycarbonylalkyl, Heterocyclylalkoxycarbonylalkanoyl, Heterocyclylalkoxycarbonylalkylcarbamoyl, Heterocyclylalkoxycarbonylalkylthiocarbamoyl, Heteroaryloxycarbonylalkyl, Hetero- aryloxycarbonylalkylcarbamoyl oder Heteroaryloxycarbonylalkylthiocarbamoyl bedeutet.

Dabei bedeutet R'vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Hexyl, 2, 2-Dimethylpropionyl, Cyclopropylmethyl, 2- Cyclohexylethyl, Propinyl, Etyloxycarbonylethyl, Benzyl, n-Butyloxycarbonyl, tert-Butyloxycarbonyl, Benzyloxy- carbonyl, 3-Methyl-butyryl, Pentanoyl, Phenylacetyl, 2- Propyl-pentanoyl, Cyclopropan-carbonyl, Isobutyryl, But-3-

enoyl, 2-Methoxy-acetyl, Propane-2-sulfonyl, Butane-1- sulfonyl, Methansulfonyl, tert-Butyloxycarbonyl- aminopropionyl oder 4-Dimethylamino-butyryl.

Bevorzugt ist die erfindungsgemässe Verwendung der folgenden Verbindungen der Formel III : 2-Guanidino-6, 7-dihydro-4H-thiazolo [5, 4-c] pyridin-5- carbonsäure-tert-butylester ; N- (5-Hexyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-thiazolo [5, 4-c] pyridin-2-yl)- guanidin ; N- [5- (2-Cyclohexyl-ethyl)-4, 5, 6, 7-tetrahydro-thiazolo [5, 4- c] pyridin-2-yl]-guanidin ; N- (5-Ethyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-thiazolo [5, 4-c] pyridin-2-yl)- guanidin ; 2-Guanidino-6, 7-dihydro-4H-thiazolo [5, 4-c] pyridin-5- carbonsäure-butylester ; N- [5- (Propan-2-sulfonyl)-4, 5, 6, 7-tetrahydro-thiazolo [5, 4- c] pyridin-2-yl]-guanidin ; N- (5-Phenylacetyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-thiazolo [5, 4- c] pyridin-2-yl)-guanidin ; 2-Guanidino-6, 7-dihydro-4H-thiazolo [5, 4-c] pyridin-5- carbonsäure-benzylester ; N- (5-Pentanoyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-thiazolo [5, 4-c] pyridin-2- yl)-guanidin ; 2-Guanidino-6, 7-dihydro-4H-thiazolo [5, 4-c] pyridin-5- thiocarbonsäure-propylamid ; N- [5- (2-Propyl-pentanoyl)-4, 5, 6, 7-tetrahydro-thiazolo [5, 4- c] pyridin-2-yl]-guanidin ; N- (5-Benzyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-thiazolo [5, 4-c] pyridin-2- yl)-guanidin ; N- (5-Prop-2-ynyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-thiazolo [5, 4-c] pyridin- 2-yl)-guanidin ; N- (5-Cyclopropancarbonyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-thiazolo [5, 4- c] pyridin-2-yl)-guanidin ; N- [5- (Butan-l-sulfonyl)-4, 5, 6, 7-tetrahydro-thiazolo [5, 4- c] pyridin-2-yl]-guanidin ;

N- (5-Isobutyryl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-thiazolo [5, 4-c] pyridin- 2-yl)-guanidin ; N- [5- (2, 2-Dimethyl-propionyl)-4, 5, 6, 7-tetrahydro- thiazolo [5, 4-c] pyridin-2-yl]-guanidin ; 2-Guanidino-6, 7-dihydro-4H-thiazolo [5, 4-c] pyridin-5- thiocarbonsäure-benzylamid ; 2-Guanidino-6, 7-dihydro-4H-thiazolo [5, 4-c] pyridin-5- carbonsäure-tert-butylamid ; N- (5-But-3-enoyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-thiazolo [5, 4-c] pyridin- 2-yl)-guanidin ; N- (5-Benzyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-4H-thiazolo [4, 5-c] azepin-2- yl)-guanidin ; 3- (2-Guanidino-6, 7-dihydro-4H-thiazolo [5, 4-c] pyridin-5-yl)- propionsäure-ethylester ; 2-Guanidino-6, 7-dihydro-4H-thiazolo [5, 4-c] pyridin-5- carbonsäure-pentylamid ; N- [5- (2-Methoxy-acetyl)-4, 5, 6, 7-tetrahydro-thiazolo [5, 4- c] pyridin-2-yl]-guanidin ; N- (5-Cyclopropylmethyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-thiazolo [5, 4- c] pyridin-2-yl)-guanidin ; N- (5-Methanesulfonyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-thiazolo [5, 4- c] pyridin-2-yl)-guanidin ; N- [5- (3-Methyl-butyryl)-4, 5, 6, 7-tetrahydro-thiazolo [5, 4- c] pyridin-2-yl]-guanidin ; 2-Guanidino-6, 7-dihydro-4H-thiazolo [5, 4-c] pyridin-5- thiocarbonsäure- (2-methoxy-l-methyl-ethyl)-amid ; 2-Guanidino-6, 7-dihydro-4H-thiazolo [5, 4-c] pyridin-5- carbonsäure-phenylamid ; [3- (2-Guanidino-6, 7-dihydro-4H-thiazolo [5, 4-c] pyridin-5- yl)-3-oxo-propyl]-carbaminsäure-tert-butyl ester ; N- [5- (4-Dimethylamino-butyryl)-4, 5, 6, 7-tetrahydro- thiazolo [5, 4-c] pyridin-2-yl]-guanidin ; N- (5-Propyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-thiazolo [5, 4-c] pyridin-2- yl)-guanidin ; und 2-Guanidino-6, 7-dihydro-4H-thiazolo [5, 4-c] pyridin-5- thiocarbonsäure-isopropylamid.

Verbindungen der eingangs definierten Formel I, worin A eine Kette von 3-6 gegebenenfalls substituierten C-Atomen bedeutet, wovon eines durch-O-ersetzt sein kann, wobei das Ringgerüst nur die beiden Doppelbindungen des Thiazolbausteins enthält ; pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze von basischen Verbindungen, pharmazeutisch verwendbare Salze von saure Gruppen enthaltenden Verbindungen mit Basen, pharmazeutisch verwendbare Ester von Hydroxy-oder Carboxygruppen enthaltenden Verbindungen sowie Hydrate oder Solvate davon ; mit Ausnahme von N- (4, 5, 6, 7-Tetrahydro-benzothiazol-2-yl)-guanidin ; - (2-Guanidino-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-4-yl)- essigsäure-ethylester ; N- (4-Hydroxymethyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2- yl)-guanidin ; N- (4-Tosyloxymethyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2- yl)-guanidin ; N- (4-Azidomethyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2- yl)-guanidin ; N- (4-Aminomethyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2- yl)-guanidin ; und N- (6-Acetylaminomethyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro- benzothiazol-2-yl)-guanidin ; sind neu.

In einem weiteren Aspekt umfasst die vorliegende Erfindung demnach diese neuen Stoffe als solche und als therapeutische Wirkstoffe ; Verfahren zu deren Herstellung ; Arzneimittel, enthaltend einen der obigen neuen Stoffe ; die Herstellung solcher Arzneimittel ; sowie die Verwendung dieser neuen Stoffe als Neuropeptid FF Rezeptor- Antagonisten bzw. zur Herstellung entsprechender Arzneimittel gemäss dem weiter oben erläuterten ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung.

In den oben definierten neuen Verbindungen der Formel I kann in der Kette A eines der C-Atome einen oder zwei (also geminale), gleiche oder verschiedene, Substituenten tragen ; oder es können mehrere der C-Atome je einen oder zwei (also geminale), gleiche oder verschiedene, Substituenten tragen.

Dabei kann/können der/die Substituent (en) ausgewählt sein aus Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Aralkyl-, Alkoxycarbonyl-, Carboxamido-, Cyano-oder Cyanolakylgruppen und/oder aus mit ein und demselben C-Atom verknüpften Polymethylengruppen.

Insbesondere kann/können der/die Substituent (en) ausgewählt sein aus Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, 1, 1- Dimethylpropyl-, Allyl-und Cyclohex-1-enylgruppen ; und/oder Phenyl-, o-Tolyl-, m-Tolyl-, p-Tolyl-, 2-Ethylphenyl-, 3-Fluorphenyl-, 4-Fluorphenyl-, 4-Chlorphenyl-, 4- Cyanophenyl-, 4-Benzyloxyphenyl-, 3-Methoxyphenyl-, 4- Methoxyphenyl-, 3, 4-Dimethoxyphenyl-, 3, 4- Methylendioxyphenyl-und Bis-3, 5- trifluormethylphenylgruppen ; und/oder Thiophen-2-yl-und Benzylgruppen ; und/oder Ethoxycarbonylgruppen ; und/oder n-Propylamino-, Benzylamino-, N-Methyl-N- phenethylamino-, 3-Methylbutylamino-, Phenylamino-, N- Butyl-N-ethylamino-, Di-n-propylamino-, Allylamino-, Piperidin-1-und Morpholin-4-carbonylgruppen ; und/oder -Cyano-und Cyanoethylgruppen ; und/oder mit ein und demselben C-Atom verknüpften Pentamethylengruppen.

Bevorzugt sind solche neuen Verbindungen, in welchen an ein und demselben C-Atom einerseits eine Phenylgruppe und anderseits eine Ethoxycarbonyl-, Cyano-oder Phenylgruppe sitzen.

Ganz besonders bevorzugte neue Stoffe sind : N- (5-Ethyl-5-methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl)- guanidin und sein Formiat ; N- (5, 5-Dimethyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl)- guanidin und sein Formiat ; N- (5, 5-Dimethyl-6-phenyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2- yl)-guanidin und sein Formiat ; N- (4-tert-Butyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl)- guanidin ; N- (6-Isopropyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl)- guanidin ; N- (5, 5, 7-Trimethyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl)- guanidin ; N- (6, 6-Dimethyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl)- guanidin ; N- (5-Butyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-4H-cycloheptathiazol-2-yl)- guanidin ; N- (4-Ethyl-4-methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl)- guanidin ; N- [6- (3, 4-Dimethoxy-phenyl)-4, 5, 6, 7-tetrahydro- benzothiazol-2-yl]-guanidin und sein Formiat ; N- (5-Butyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl)-guanidin ; N- (6-Phenyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl)-guanidin ; N- (5-Methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl)-guanidin ; N- (4-Methyl-4-propyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl)- guanidin ; N- (6-Propyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl)-guanidin ; N- (4-Cyclohex-1-enyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl)- guanidin und sein Formiat ;

N- (4-sec-Butyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl)- guanidin und sein Formiat ; und N- (4-Isobutyl-4-methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2- yl)-guanidin.

Weitere besonders bevorzugte neue Stoffe sind : N- (6-tert-Butyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl)- guanidin ; 2-Guanidino-6-phenyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-6- carbonsäure-ethylester und sein Formiat ; N- [6- (1, 1-Dimethyl-propyl)-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol- 2-yl]-guanidin ; N- (7-Methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl)-guanidin und sein Formiat ; N- [6- (3-Methoxy-phenyl)-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2- yl]-guanidin und sein Formiat ; N- (6-Thiophen-2-yl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl)- guanidin und sein Formiat ; N- (5, 5, 7, 7-Tetramethyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2- yl)-guanidin; ; N- [6- (4-Fluor-phenyl)-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2- yl]-guanidin und sein Hydrobromid ; 2-Guanidino-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-6-carbonsäure- ethylester und sein Hydrobromid ; N- (4, 4-Dimethyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl)- guanidin ; N- (4-Methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl)-guanidin und sein Formiat ; N- (4, 5, 6, 7-Tetrahydro-benzothiazol-2-yl-4-spiro- cyclohexan)-guanidin und sein Formiat ; N- (5, 6, 7, 8-Tetrahydro-4H-cycloheptathiazol-2-yl)-guanidin ; N- (4-Allyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl)-guanidin und sein Formiat ; N- (6-Methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl)-guanidin ;

N- [6- (3-Fluor-phenyl)-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2- yl]-guanidin und sein Formiat ; N- (6-Cyano-6-phenyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl)- guanidin und sein Hydrobromid ; N- (4-Phenyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl)-guanidin und sein Formiat ; und N- (6, 6-Diphenyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl)- guanidin und sein Formiat.

Ebenfalls bevorzugte neue Stoffe sind : N- [6- (4-Methoxy-phenyl)-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2- yl]-guanidin und sein Hydrobromid ; N- (5-Phenyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-4H-cycloheptathiazol-2-yl)- guanidin und sein Hydrobromid ; N- (6, 7-Dihydro-4H-pyrano [4, 3-d] thiazol-2-yl)-guanidin ; N- (6-Benzo [1, 3] dioxol-5-yl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol- 2-yl)-guanidin und sein Formiat ; 2-Guanidino-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-6-carbonsäure propylamid und sein Formiat ; N- [6- (4-Cyano-phenyl)-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2- yl]-guanidin und sein Formiat ; N- (4-Benzyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl)-guanidin und sein Formiat ; N- (5-Methyl-5-phenyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl)- guanidin und sein Formiat ; N- [6- (3, 5-Bis-trifluoromethyl-phenyl)-4, 5, 6, 7-tetrahydro- benzothiazol-2-yl]-guanidin und sein Formiat ; N- (6-o-Tolyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl)-guanidin und sein Formiat ; N- (6-m-Tolyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl)-guanidin und sein Formiat ; N- [6- (2-Ethyl-phenyl)-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2- yl]-guanidin und sein Formiat ; N- [6- (4-Chlor-phenyl)-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2- yl]-guanidin und sein Formiat ;

2-Guanidino-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-4-carbonsäure benzylamid und sein Formiat ; N- (5, 6-Dihydro-4H-cyclopentathiazol-2-yl)-guanidin ; N- [6- (4-Benzyloxy-phenyl)-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol- 2-yl]-guanidin und sein Hydrobromid ; 2-Guanidino-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-4-carbonsäure methyl-phenethyl-amid und sein Formiat ; N- (6-Phenyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl-4-spiro- cyclohexan)-guanidin und sein Hydrobromid ; N- (6-p-Tolyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl)-guanidin und sein Formiat 2-Guanidino-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-4-carbonsäure- (3-methyl-butyl)-amid und sein Formiat ; und N- (4-tert-Butyl-6-phenyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2- yl)-guanidin.

Weitere repräsentative Vertreter der neuen Stoffe sind : 2-Guanidino-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-6-carbonsäure phenylamid und sein Formiat ; 2-Guanidino-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-4-carbonsäure- butyl-ethyl-amid und sein Formiat ; N- [4- (2-Cyano-ethyl)-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl]- guanidin und sein Formiat ; 2-Guanidino-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-4-carbonsäure- ethylester und sein Hydrobromid ; 2-Guanidino-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-4-carbonsäure- dipropylamid und sein Formiat ; 2-Guanidino-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-4-carbonsäure- phenylamid und sein Formiat ; 2-Guanidino-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-6-carbonsäure- allylamid und sein Formiat ; 2-Guanidino-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-4-carbonsäure- propylamid und sein Formiat ; N- [4-(Piperidin-1-carbonyl)-4, 5, 6, 7-tetrahydro- benzothiazol-2-yl]-guanidin und sein Formiat ; 2-Guanidino-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-4-carbonsäure- allylamid und sein Formiat ;

2-Guanidino-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-6-carbonsäure- (3-methyl-butyl)-amid und sein Formiat ; N- [4- (Morpholin-4-carbonyl)-4, 5, 6, 7-tetrahydro- benzothiazol-2-yl]-guanidin und sein Formiat ; und 2-Guanidino-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-4-carbonsäure- diisopropylamid und sein Formiat.

Der Begriff"Alkyl", allein oder in Kombination, bezeichnet einen unverzweigten oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest von 1-8 C-Atomen. Repräsentative, aber nicht limitierende Beispiele für Alkyl sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert-Butyl, Isobutyl (oder 2- Methylpropyl), n-Pentyl (oder n-Amyl), Isopentyl (oder Isoamyl, n-Hexyl n-Heptyl, n-Octyl und dgl. Der Alkylrest kann einen oder mehrere Substituenten tragen, welche voneinander unabhängig ausgewählt sind aus Alkenyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonylalkyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylendioxy, Alkylsulfinyl, Alkylsulfinylalkyl, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonylalkyl, Alkylthio, Alkylthioalkyl, Alkynyl, Amino, Aminoalkyl, Aminocarbonyl, Aminocarbonylalkyl, Aryl, Arylalkenyl, Arylalkyloxy, Arylalkyl, Aryloxy, Aryloxycarbonyl, Aryloxycarbonylalkyl, Arylsulfinyl, Arylsulfinylalkyl, Arylsulfonyl, Arylsulfonylalkyl, Arylthio, Arylthioalkyl, Carboxy, Carboxyalkyl, Cyano, Cyanoalkyl, Formyl, Formylalkyl, Halogen, Haloalkoxy, Haloalkyl, Heterocyclyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Mercapto, Nitro und dgl., und welche mit irgendeinem C-Atom der Alkylgruppe verknüpft sein kann/ können.

Der Begriff"niederes Alkyl", allein oder in Kombination, bezeichnet Alkylgruppen mit 1-4 C-Atomen. Repräsentative, aber nicht limitierende Beispiele für niederes Alkyl sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert-Butyl und dgl.

Der Begriff"Alkenyl", allein oder in Kombination, bezeichnet einen unverzweigten oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest von 2-8 C-Atomen, bei dem mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff Doppelbindung (RaRbC=CRCRd) vorliegt. Ra-Rd bezeichnen Substituenten, welche voneinander unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, und dgl. Repräsentative, aber nicht limitierende Beispiele für Alkenyl sind Ethenyl, 2- Propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 3-Butenyl, 4-Pentenyl, 5- Hexenyl und dgl.

Der Begriff"Alkylendioxy", allein oder in Kombination, bezeichnet eine-0 (CH2) nO-Gruppe, worin n 1 oder 2 bedeutet, wobei die 0-Atome mit zwei benachbarten C-Atomen des Molekülstammgerüsts verbunden sind. Repräsentative, aber nicht limitierende Beispiele für Alkylendioxy sind Methylendioxy, Ethylendioxy und dgl.

Der Begriff"Alkynyl", allein oder in Kombination, bezeichnet einen unverzweigten oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest von 2-8 C-Atomen, bei dem mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff Dreifachbindung (Ra-C=-C-Rb) vorliegt. Ra und Rb bezeichnen Substituenten, welche voneinander unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkenyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, und dgl. Repräsentative, aber nicht limitierende Beispiele für Alkynyl sind Acetylenyl, 1-Propynyl, 2-Propynyl, 1-Butynyl, 3-Butynyl, 2-Pentynyl und dgl.

Der Begriff"Alkoxy", allein oder in Kombination, bezeichnet eine Alkylgruppe, die über eine Sauerstoffbrücke verknüpft ist. Repräsentative, aber nicht limitierende Beispiele für Alkoxy sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 2- Propoxy, Butoxy, tert-Butoxy, Pentyloxy, und Hexyloxy.

Der Begriff"Alkoxyalkyl", allein oder in Kombination, bezeichnet eine Alkoxygruppe, die über einen Alkylrest verknüpft ist. Repräsentative, aber nicht limitierende Beispiele für Alkoxyalkyl sind tert-Butoxymethyl, 2- Ethoxyethyl, 2-Methoxyethyl, und Methoxymethyl.

Der Begriff"Alkoxycarbonyl", allein oder in Kombination, bezeichnet eine Alkoxygruppe, die über eine Carbonylgruppe verknüpft ist. Repräsentative, aber nicht limitierende Beispiele für Alkoxycarbonyl sind Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl und dgl.

Der Begriff"Alkoxycarbonylalkyl", allein oder in Kombination, bezeichnet eine Alkoxycarbonylgruppe, die über einen Alkylrest verknüpft ist. Repräsentative, aber nicht limitierende Beispiele für Alkoxycarbonylalkyl sind Methoxycarbonylpropyl, Ethoxycarbonylbutyl, 2-tert- Butoxycarbonylethyl und dgl.

Der Begriff"Alkylcarbonyl", allein oder in Kombination, bezeichnet eine Alkylgruppe, die über eine Carbonylgruppe verknüpft ist. Repräsentative, aber nicht limitierende Beispiele für Alkylcarbonyl sind Acetyl, 1-Oxopropyl, 2, 2- Dimethyl-1-oxopropyl, 1-Oxobutyl, 1-Oxopentyl und dgl.

Der Begriff"Alkylcarbonylalkyl", allein oder in Kombination, bezeichnet eine Alkylcarbonylgruppe, die über eine Alkylgruppe verknüpft ist. Repräsentative, aber nicht limitierende Beispiele für Alkylcarbonylalkyl sind 2- Oxopropyl, 3, 3-Dimethyl-2-oxopropyl, 3-Oxobutyl, 3- Oxopentyl und dgl.

Der Begriff"Alkylcarbonyloxy", allein oder in Kombination, bezeichnet eine Alkylcarbonylgruppe, die über eine Sauerstoffbrücke verknüpft ist. Repräsentative, aber nicht limitierende Beispiele für Alkylcarbonyloxy sind Acetyloxy, Ethylcarbonyloxy, tert-Butylcarbonyloxy und dgl.

Der Begriff"Alkylsulfinyl", allein oder in Kombination, bezeichnet eine Alkylgruppe, die über eine Sulfinylgruppe verknüpft ist. Repräsentative, aber nicht limitierende Beispiele für Alkylsulfinyl sind Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl und dgl.

Der Begriff"Alkylsulfinylalkyl", allein oder in Kombination, bezeichnet eine Alkylsulfinylgruppe, die über eine Alkylgruppe verknüpft ist. Repräsentative, aber nicht limitierende Beispiele für Alkylsulfinylalkyl sind Methylsulfinylmethyl, Ethylsulfinylmethyl und dgl.

Der Begriff"Alkylsulfonyl", allein oder in Kombination, bezeichnet eine Alkylgruppe, die über eine Sulfonylgruppe verknüpft ist. Repräsentative, aber nicht limitierende Beispiele für Alkylsulfonyl sind Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl und dgl.

Der Begriff"Alkylsulfonylalkyl", allein oder in Kombination, bezeichnet eine Alkylsulfonylgruppe, die über eine Alkylgruppe verknüpft ist. Repräsentative, aber nicht limitierende Beispiele für Alkylsulfonylalkyl sind Methylsulfonylmethyl, Ethylsulfonylmethyl und dgl.

Der Begriff"Alkylthio", allein oder in Kombination, bezeichnet eine Alkylgruppe, die über eine Thiogruppe verknüpft ist. Repräsentative, aber nicht limitierende Beispiele für Alkylthio sind Methylsulfanyl, Ethylsulfanyl, tert-Butylsulfanyl, Hexylsulfanyl und dgl.

Der Begriff"Alkylthioalkyl", allein oder in Kombination, bezeichnet eine Alkylthiogruppe, die über eine Alkylgruppe verknüpftist. Repräsentative, aber nicht limitierende Beispiele für Alkylthioalkyl sind Methylsulfanyl-methyl, 2- (Ethylsulfanyl) ethyl und dgl.

Der Begriff"Amino", allein oder in Kombination, bezeichnet eine-NReRf Gruppe, wobei Re und Rf unabhängig unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl,

Arylalkyl, Acyl, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Carbamoyl, Ureido, Formyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl und dgl.

Der Begriff"Aminoalkyl", allein oder in Kombination, bezeichnet eine Aminogruppe, die über eine Alkylgruppe verknüpft ist. Repräsentative, aber nicht limitierende Beispiele für Aminoalkyl sind Aminomethyl, 2-Aminoethyl, N- Benzyl-N-methyl-aminomethyl, Dimethylamino-methyl und dgl.

Der Begriff"Aminocarbonyl", allein oder in Kombination, bezeichnet eine Aminogruppe, die über eine Carbonylgruppe verknüpft ist. Repräsentative, aber nicht limitierende Beispiele für Aminocarbonyl sind Dimethylaminocarbonyl, Benzylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl und dgl.

Der Begriff"Aminocarbonylalkyl", allein oder in Kombination, bezeichnet eine Aminocarbonylgruppe, die über eine Alkylgruppe verknüpft ist. Repräsentative, aber nicht limitierende Beispiele für Aminocarbonylalkyl sind 2-Amino- 2-oxoethyl, 2- (Benzylamino)-2-oxoethyl, 2- (Methylamino)-2- oxoethyl, 4-Amino-4-oxobutyl, 4- (Dimethylamino)-4-oxobutyl und dgl.

Der Begriff"Aryl", allein oder in Kombination, bezeichnet eine aromatische carbocyclische Gruppe, enthaltend mindestens einen aromatischen Ring, zum Beispiel Phenyl oder Biphenyl, oder kondensierte Ringsysteme, in denen mindestens ein Ring aromatisch ist, zum Beispiel 1, 2, 3, 4- Tetrahydronaphthyl, Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl, Fluorenyl und dgl. Die Arylgruppe kann einen oder mehrere Substitutenten tragen, welche voneinander unabhängig ausgewählt sind aus Alkenyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonylalkyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylendioxy, Alkylsulfinyl, Alkylsulfinylalkyl, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonylalkyl, Alkylthio, Alkylthioalkyl, Alkynyl, Amino, Aminoalkyl, Aminocarbonyl, Aminocarbonylalkyl, Arylalkenyl, Arylalkyloxy, Arylalkyl, Aryloxy,

Aryloxycarbonyl, Aryloxycarbonylalkyl, Arylsulfinyl, Arylsulfinylalkyl, Arylsulfonyl, Arylsulfonylalkyl, Arylthio, Arylthioalkyl, Carboxy, Carboxyalkyl, Cyano, Cyanoalkyl, Formyl, Formylalkyl, Halogen, Haloalkoxy, Haloalkyl, Heterocyclyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Mercapto, Nitro und dgl.

Der Begriff"Arylalkenyl", allein oder in Kombination, bezeichnet eine Arylgruppe, die über eine Alkenylgruppe verknüpft ist. Repräsentative, aber nicht limitierende Beispiele für Arylalkenyl sind 2-Phenylethenyl, 3- Phenylpropen-2-yl, 2-Naphth-2-ylethenyl und dgl.

Der Begriff"Arylalkoxy", allein oder in Kombination, bezeichnet eine Arylgruppe, die über eine Alkoxygruppe verknüpft ist. Repräsentative, aber nicht limitierende Beispiele für Arylalkoxy sind 2-Phenylethoxy, 5- Phenylpentyloxy, 3-Naphth-2-ylpropoxy und dgl.

Der Begriff"Arylalkyl", allein oder in Kombination, bezeichnet eine Arylgruppe, die über eine Alkylgruppe verknüpft ist. Die Arylgruppe kann unsubstituiert oder substituiert sein. Repräsentative, aber nicht limitierende Beispiele für Arylalkyl sind Benzyl, 2-Phenylethyl, 3- Phenylpropyl, 2-Naphth-2-ylethyl und dgl.

Der Begriff"Aryloxy", allein oder in Kombination, bezeichnet eine Arylgruppe, die über eine Sauerstoffbrücke verknüpft ist. Die Arylgruppe kann unsubstituiert oder substituiert sein. Repräsentative, aber nicht limitierende Beispiele für Aryloxy sind Phenoxy, Naphthyloxy, 3- Bromphenoxy, 4-Chlorphenoxy, 4-Methylphenoxy, 3, 4- Dimethoxyphenoxy und dgl. Die Arylgruppe kann unsubstituiert oder definitionsgemäss substituiert sein.

Der Begriff"Carbamoyl", allein oder in Kombination, bezeichnet eine-C (O) NReRf-Gruppe.

Der Begriff"Thiocarbamoyl", allein oder in Kombination, bezeichnet eine-C (S) NReRf-Gruppe.

Der Begriff"Carbonyl", allein oder in Kombination, bezeichnet eine-C (0)-Gruppe.

Der Begriff Carboxyll, allein oder in Kombination, bezeichnet eine-CO2H-Gruppe.

Der Begriff"Carboxyalkyl", allein oder in Kombination, bezeichnet eine Carboxygruppe, die über eine Alkylgruppe verknüpft ist. Repräsentative, aber nicht limitierende Beispiele für Carboxyalkyl sind Carboxymethyl, 2- Carboxyethyl, 3-Carboxypropyl und dgl.

Der Begriff Cyano§§, allein oder in Kombination, bezeichnet eine-C=N-Gruppe.

Der Begriff"Cyanoalkyl", allein oder in Kombination, bezeichnet eine Cyanogruppe, die über eine Alkylgruppe verknüpft ist. Repräsentative, aber nicht limitierende Beispiele für Cyanoalkyl sind Cyanomethyl, 2-Cyanoethyl, 3- Cyanopropyl und dgl.

Der Begriff"Cycloalkyl", allein oder in Kombination, bezeichnet einen gesättigten cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3-15 C-Atomen, der einen oder mehrere Substituenten tragen kann. Die Substituenten sind unabhängig voneinander ausgewählt aus Alkenyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonylalkyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylendioxy, Alkylsulfinyl, Alkylsulfinylalkyl, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonylalkyl, Alkylthio, Alkylthioalkyl, Alkynyl, Amino, Aminoalkyl, Aminocarbonyl, Aminocarbonylalkyl, Aryl, Arylalkenyl, Arylalkyloxy, Arylalkyl, Aryloxy, Aryloxycarbonyl, Aryloxycarbonylalkyl, Arylsulfinyl, Arylsulfinylalkyl, Arylsulfonyl, Arylsulfonylalkyl, Arylthio, Arylthioalkyl, Carboxy,

Carboxyalkyl, Cyano, Cyanoalkyl, Formyl, Formylalkyl, Halogen, Haloalkoxy, Haloalkyl, Heterocyclyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Mercapto, Nitro und dgl. Repräsentative, aber nicht limitierende Beispiele für Cycloalkyl sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl. In polycyclischen Cycloalkylresten kann einer der ankondensierten Ringe aromatisch sein, wie zum Beispiel 1-Indanyl, 2-Indanyl, Tetrahydronaphthyl und dgl. <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>Die Begriffe"Cycloalkenyll'und''Cycloalkinylll bezeichnen cyclische Kohlenwasserstoffreste, welche mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppel-oder-Dreifachbindung enthalten. Diese Reste können, wie die Cycloalkylreste, einen oder mehrere Substituenten tragen.

Der Begriff Formyl, allein oder in Kombination, bezeichnet eine-C (O) H-Gruppe.

Der Begriff"Formylalkyl", allein oder in Kombination, bezeichnet eine Formylgruppe, die über eine Alkylgruppe verknüpft ist. Repräsentative, aber nicht limitierende Beispiele für Formylalkyl sind Formylmethyl, 2-Formylethyl, und dgl.

Der Begriff"Halo"oder"Halogen", allein oder in Kombination, bezeichnet Fluor, Brom, Chlor, und Iod.

Der Begriff"Haloalkyl", allein oder in Kombination, bezeichnet eine Alkylgruppe, in der mindestens ein Wasserstoffatom durch Halogen ersetzt ist. Repräsentative, aber nicht limitierende Beispiele für Haloalkyl sind Chlormethyl, 2-Fluorethyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, 2-Chlor-3-fluorpentyl und dgl.

Der Begriff"Haloalkoxy", allein oder in Kombination, bezeichnet eine Alkoxygruppe, in der mindestens ein

Wasserstoffatom durch Halogen ersetzt ist. Repräsentative, aber nicht limitierende Beispiele für Haloalkoxy sind Chlormethoxy, 2-Fluorethoxy, Trifluormethoxy, Pentafluorethoxy und dgl.

Der Begriff"Heterocyclyl", allein oder in Kombination, bezeichnet ein monocyclisches, bicyclisches oder polycylisches Ringsystem mit bis zu 15 Ringatomen, enthaltend mindestens ein Heteroatom unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff, oder Schwefel, wobei der/die Ring (e) gesättigt, partiell ungesättigt oder ungesättigt bzw. aromatisch sein kann/können. Repräsentative, aber nicht limitierende Beispiele für Heterocyclyl sind Furyl, Imidazolyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Morpholinyl, Oxadiazolyl, Oxazolyl, Oxazolinyl, Oxazolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pyranyl, Pyrazinyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothienyl, Thiadiazolyl, Thiazolyl, Thiazolinyl, Thiazolidinyl, Thienyl, Thiomorpholinyl, 1, 1- Dioxothiomorpholinyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Benzofuranyl, Indolyl, Indolinyl, Isobenzofuranyl, Isobenzothienyl, Isoindolyl, Isoindolinyl, Isochuinolinyl, Chinolinyl und dgl. Die Heterocylylreste können einen oder mehrere Substituenten tragen, wobei diese voneinander unabhängig ausgewählt sind aus Alkenyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonylalkyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylendioxy, Alkylsulfinyl, Alkylsulfinylalkyl, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonylalkyl, Alkylthio, Alkylthioalkyl, Alkynyl, Amino, Aminoalkyl, Aminocarbonyl, Aminocarbonylalkyl, Aryl, Arylalkenyl, Arylalkyloxy, Arylalkyl, Aryloxy, Aryloxycarbonyl, Aryloxycarbonylalkyl, Arylsulfinyl, Arylsulfinylalkyl, Arylsulfonyl, Arylsulfonylalkyl, Arylthio, Arylthioalkyl, Carboxy, Carboxyalkyl, Cyano, Cyanoalkyl, Cycloalkyl, Formyl, Formylalkyl, Halogen,

Haloalkoxy, Haloalkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Mercapto, Nitro und dgl.

Der Begriff"Heteroaryl", allein oder in Kombination, ist ein Spezialfall von Heterocyclyl und bezeichnet ein monocyclisches, bicyclisches oder polycylisches Ringsystem, worin der bzw. mindestens ein Ring heteroaromatisch ist.

Der Begriff"Heterocyclylalkenyl", allein oder in Kombination, bezeichnet eine Heterocyclylgruppe, die über eine Alkenylgruppe verknüpft ist. Repräsentative, aber nicht limitierende Beispiele für Heterocyclylalkenyl sind 2-Pyrid-3-ylethenyl, 3-Chinolin-3-ylpropen-2-yl, 5-Pyrid-4- ylpentylen-4-yl und dgl.

Der Begriff"Heterocyclylalkoxy", allein oder in Kombination, bezeichnet eine Heterocyclylgruppe, die über eine Alkoxygruppe verknüpft ist. Repräsentative, aber nicht limitierende Beispiele für Heterocyclylalkoxy sind 2-Pyrid- 3-ylethoxy, 3-Chinolin-3-ylpropoxy, 5-Pyrid-4-ylpentyloxy und dgl.

Der Begriff"Heterocyclylalkyl", allein oder in Kombination, bezeichnet eine Heterocyclylgruppe, die über eine definitionsgemässe Alkylgruppe verknüpft ist.

Repräsentative, aber nicht limitierende Beispiele für Heterocyclylalkyl sind 2-Pyrid-3-ylmethyl, 2-Pyrimidin-2- ylpropyl und dgl.

Der Begriff"Heterocyclyloxy", allein oder in Kombination, bezeichnet eine Heterocyclylgruppe, über eine Sauerstoffbrücke verknüpft ist. Repräsentative, aber nicht limitierende Beispiele für Heterocyclyloxy sind Pyrid-3- yloxy, Chinolin-3-yloxy und dgl.

Die Begriffe"Hydroxy"oder"Hydroxyl", allein oder in Kombination, bezeichnen eine-OH Gruppe.

Der Begriff"Hydroxyalkyl", allein oder in Kombination, bezeichnet eine Alkylgruppe, in der mindestens ein Wasserstoffatom durch eine Hydroxylgruppe ersetzt ist.

Repräsentative, aber nicht limitierende Beispiele für Hydroxyalkyl sind Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, 3- Hydroxypropyl, 2-Ethyl-4-hydroxyheptyl und dgl.

Der Begriff"Nitroll, allein oder in Kombination, bezeichnet eine-NO2-Gruppe.

Der Begriff"Oxo", allein oder in Kombination, bezeichnet eine =0-Gruppe.

Der Begriff"Oxy", allein oder in Kombination, bezeichnet eine-O--Gruppe.

Die Begriffe"Mercaptoll und"Thioll, bezeichnet eine-SH- Gruppe.

Die Begriffe"Thio","Sulfinyl"und"Sulfonyl"bezeichnet eine-S (O) n-Gruppe mit n= 0, 1 und 2.

Die eingangs definierten Verbindungen der Formel I können in freier Form, als pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze, als pharmazeutisch verwendbare Salze von sauren Verbindungen der Formel I mit Basen, als pharmazeutisch verwendbare Ester von Hydroxy-oder Carboxygruppen enthaltenden Verbindungen der Formel I sowie als Hydrate oder Solvate davon vorliegen. Der Begriff pharmazeutisch verwendbare Salze"bezieht sich auf solche Salze, welche die biologische Wirkung und Eigenschaften der freien Basen nicht mindern und welche nicht biologisch oder anderweitig unerwünscht sind.

Die Säureadditionssalze werden aus den freien Basen mittels anorganischer Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dgl.,

vorzugsweise Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, oder mittels organischer Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dgl. gebildet.

Verbindungen der Formel I, die saure Gruppen enthalten, können mit anorganischen Basen oder mit organischen Basen Salze bilden. Bevorzugte Salze mit anorganischen Basen sind, aber nicht ausschliesslich, Natrium-, Kalium-, Lithium-, Ammonium-, Calcium-, Magnesiumsalze und dgl.

Bevorzugte Salze mit organischen Basen sind, aber nicht ausschliesslich, Salze mit primären, sekundären und tertiären, gegebenenfalls substituierten Aminen, einschliesslich aller natürlich vorkommenden substituierten Amine, mit cyclischen Aminen und mit basischen Ionenaustauschharzen, wie Isopropylamin, Trimethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Tripropylamin, Ethanolamin, Lysin, Arginin, N-Ethylpiperidin, Piperidin, Polyamin-Harze und dgl. Verbindungen der Formel I, die eine saure Gruppe enthalten, können auch als Zwitterionen vorliegen.

Eingangs werden auch pharmazeutisch verwendbare Ester von Hydroxy-oder Carboxygruppen enthaltenden Verbindungen der Formel I erwähnt."Pharmazeutisch verwendbare Ester" bedeutet, dass in Verbindungen der Formel I entsprechende funktionelle Gruppen so zu Estergruppen derivatisiert sind, dass sie in vivo wieder in ihre aktive Form zurücktransformiert werden. Einerseits können COOH-Gruppen verestert sein. Beispiele geeigneter derartiger Ester sind die Alkyl-und Aralkylester. Bevorzugte derartige Ester sind die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-und Benzylester sowie die (R/S)-1-[(Isopropoxycarbonyl) oxy] ethylester.

Besonders bevorzugt sind die Ethylester und die isomeren Butylester. Anderseits können OH-Gruppen verestert sein.

Beispiele solcher Verbindungen enthalten physiologisch akzeptable und metabolisch labile Estergruppen, wie

Methoxymethylester, Methylthiomethylester, Pivaloyloxymethylester und ähnliche Estergruppen.

Verbindungen der Formel I wurden im folgenden Test auf ihre Affinität für die NPFF Rezeptoren untersucht : Für Neuropeptid FF Rezeptor-Bindungsstudien geeignete Hamster-Zellen (Chinese Hamster Ovary cells, CHOSP10), welche jeweils den NPFF1 oder NPFF2 Rezeptor produzieren, wurden bei Standard-Zellkulturbedingungen vermehrt. Das Zellkultur-Medium wurde abgesaugt und 5 ml von Puffer A (5 mM Tris pH=7. 4, 1 mM MgCl2) pro 17cm Petrischale zugegeben.

Die Zellen wurden von der Zellkulturplatte abgeschabt und in ein 50 ml Falkon-Gefäss transferiert. Danach wurden die Zellen 5 Minuten bei 450 g zentrifugiert, wiederum im Puffer A resuspendiert und 30 Sekunden auf einem Polytron Vortex gemixt. Nach Zentrifugieren bei 30'000 g während 20 Minuten wurde der Überstand verworfen und das Membran- Pellet in 500 pl Puffer C (75 mM Tris pH=7. 4, 25 mM MgCl2, 250 mM Saccharose, 0. 1 mM PMSF, 0. 1 mM Phenanthrolin) aufgenommen. Das Membran-Puffer-Gemisch wurde danach in Aliquots aufgeteilt und tiefgefroren. Der Proteingehalt von einem Aliquot wurde nach der Methode von Lowry bestimmt.

Der Bindungstest wurde in einem Endvolumen von 250 pl durchgeführt. 100 pl Membran-Puffermix entsprechend 35 g Proteingehalt wurden mit 95 pl Bindungs-Puffer (50 mM Tris pH 7. 4, 60 mM NaCl, 0. 1 % Protease freies BSA, 0. 01k NaN3) gemischt. Nach Zugabe von 5 kl jeweils einer Konzentration Testsubstanz pro Messpunkt, wurde 0. 2 nM lzsl-Tyrl-NPFF (NEN, NEX381) pro Messpunkt in 50 pl zugegeben. Nach 90 Minuten Inkubatieren bei Zimmertemperatur wurden die Proben durch ein GF/C Filter (Millipore (MAHFC1H60)) abgesaugt und der Filter mit eiskaltem Bindungs-Puffer mit 3 mal 300 pl gewaschen (Packard Filtermate). Nach Zugabe von 55 pl Microscint 40 (Packard 6013641) Scintillationsflüssigkeit

wurden die Messpunkte im Gamma-counter (Packard, Top Count NXT) quantifiziert.

Nicht spezifische Bindung wurde in Gegenwart von 1 J, M unmarkiertem Neuropeptid FF ermittelt. Spezifische Bindung ist definiert als die Differenz zwischen totaler und nicht- spezifischer Bindung. IC50 Werte werden definiert als diejenige Konzentration des Antagonisten, welche 50% des 125I-markierten Neuropeptids FF verdrängt. Diese Konzentration wird durch lineare Regressions-Analyse nach logit/log-Transformation der Bindungs-Werte ermittelt.

Bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen zeigen in der oben beschriebenen Rezeptor-Bindungsstudie IC50 Werte unter 1000 nM, besonders bevorzugte Verbindungen zeigen IC50 Werte unter 100 nM, ganz besonders bevorzugte unter 50 nM.

Die Ergebnisse des im vorstehend beschriebenen biologischen Tests gemessenen repräsentativen Verbindungen der Formel I sind in der nachfolgenden Tabelle 1 zusammengestellt.

Tabelle 1 : NPFF1-Rezeptor-Binding Binding Verbindung NPFF-1 IC50 [p241 N- (5-Ethyl-5-methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro- 0. 0002 benzothiazol-2-yl)-guanidin N- (5, 5-Dimethyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro- 0. 002 benzothiazol-2-yl)-guanidin N- (4-tert-Butyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro- 0. 002 benzothiazol-2-yl)-guanidin N- (5, 5-Dimethyl-6-phenyl-4, 5, 6, 7- 0. 002 tetrahydro-benzothiazol-2-yl)-guanidin N- (6-Isopropyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro- 0. 004 benzothiazol-2-yl)-guanidin N- (6, 6-Dimethyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro- 0. 004 benzothiazol-2-yl)-guanidin N- (5, 5, 7-Trimethyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro- 0. 004 benzothiazol-2-yl)-guanidin N- (5-Butyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-4H- 0. 005 cycloheptathiazol-2-yl)-guanidin N- (5-Butyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro- 0. 005 benzothiazol-2-yl)-guanidin N- (4-Ethyl-4-methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro- 0. 005 benzothiazol-2-yl)-guanidin N- [6- (3, 4-Dimethoxy-phenyl)-4, 5, 6, 7- 0. 005 tetrahydro-benzothiazol-2-yl]-guanidin N- (5-Methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro- 0. 006 benzothiazol-2-yl)-guanidin N- (6-Phenyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro- 0. 006 benzothiazol-2-yl)-guanidin N- (6-Propyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro- 0. 007 benzothiazol-2-yl)-guanidin N- (4-Methyl-4-propyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro- 0. 007 benzothiazol-2-yl)-guanidin N- (4-Cyclohex-l-enyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro- 0. 008 benzothiazol-2-yl)-guanidin N- (4-sec-Butyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro- 0. 009 benzothiazol-2-yl)-guanidin N- (4-Isobutyl-4-methyl-4, 5, 6, 7- 0. 009 tetrahydro-benzothiazol-2-yl)-guanidin N- (6-tert-Butyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro- 0. 010

benzothiazol-2-yl)-guanidin Wie eingangs erwähnt, sind die dort definierten Stoffe aufgrund ihrer Fähigkeit, die Neuropeptid FF Rezeptoren zu blockieren, wertvoll zur Behandlung von Schmerz, von Schmerzüberempfindlichkeit (Hyperalgesie) und von chronischen, akuten, lang andauernden oder vorübergehenden Schmerzen, wobei diese Schmerzen operativen, traumatischen, oder pathologischen Ursprungs sein können. Vor allem ergänzen sie die gängigen Behandlungsmethoden von chronischen Schmerzen mit dem Vorteil, die unerwünschte Opioidtoleranz und/oder Opioidabhängigkeit zu verhindern.

Zudem können die Verbindungen zur Regulierung der Insulin- Freisetzung, der Nahrungsaufnahme, von Gedächtnisfunktionen, des Blutdrucks sowie des Elektrolyt- und Energiehaushalts und zur Behandlung der Harninkontinenz eingesetzt werden.

Die eingangs definierten Stoffe können nach allgemein bekannten und jedem Fachmann geläufigen Methoden in geeignete galenische Darreichungsformen gebracht werden.

Solche Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Lacktabletten, Dragees, Kapseln, Injektionslösungen usw.

Zur Herstellung solcher galenischer Darreichungsformen geeignete Exzipientien und Hilfsstoffe sind ebenfalls allgemein bekannt und jedem Fachmann geläufig. Ausser einer oder mehreren der eingangs definierten Stoffe können diese Darreichungsformen auch noch weitere pharmakologisch aktive Verbindungen enthalten.

Die Dosierung der eingangs definierten Stoffe bzw. der sie enthaltenden Darreichungsformen ist vom behandelnden Arzt den jeweiligen Bedürfnissen des Patienten anzupassen. Im Allgemeinen dürfte eine Tagesdosis von 0. 1-20 mg, bevorzugt 0. 5-5 mg eines der eingangs definierten Stoffe pro kg Körpergewicht des Patienten angebracht sein.

Die Guanidinderivate der allgemeinen Formel I, sowie die entsprechenden Ausgangs-und Zwischenprodukte können mittels in der organischen Synthese bekannter Methoden hergestellt und unter Verwenden bekannter Techniken wie Fällen, Chromatographieren, Kristallisieren, präperative reversed-phase HPLC, usw. isoliert und gereinigt werden.

Allfällig erhaltene Stereoisomerengemische, wie Racemate, können nach allgemein üblichen Methoden aufgetrennt werden, bevorzugt durch Chromatographieren an einer chiralen Phase.

Die Herstellung der Guanidinderivate der allgemeinen Formel I erfolgt gemäss dem nachstehenden Schema 1 : Schema 1 Eine Verbindung der Formel 1, worin das in A allfällig vorhandene Stickstoffatom geschützt ist, wird in a-Stellung zur Carbonylgruppe halogeniert, worauf man die erhaltene Verbindung der Formel 2 mit einem Thioharnstoffderivat, wie 2-Imino-4-thiobiuret der Formel 3, einer Cyclokondensation unterwirft, gegebenenfalls aus der erhaltenen Verbindung die an dem allfällig vorhandenen Stickstoffatom sitzende Schutzgruppe abspaltet, gegebenenfalls dieses Stickstoffatome mit einem einen Rest R'abgebenden Mittel entsprechend substituiert und gegebenenfalls eine erhaltene basische Verbindung in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz, bzw. eine erhaltene, eine saure Gruppe enthaltende Verbindung in ein pharmazeutisch verwendbares Salz mit einer Base, bzw. eine erhaltene Hydroxy-oder Carboxygruppe enthaltende Verbindung in einen

pharmazeutisch verwendbaren Ester überführt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Hydrat oder Solvat überführt.

Da in den neuen Verbindungen der Formel I die Kette A kein Stickstoffatom enthalten kann, sind die vorstehenden Ausführungen über eine N-Schutzgruppe, deren Abspaltung und fakultative N-Substitution des Endproduktes für die Herstellung dieser neuen Verbindungen irrelevant. Demgemäss lassen sich die erfindungsgemässen neuen Produkte einfach dadurch herstellen, dass man eine Verbindung der obigen Formel 1 in a-Stellung zur Carbonylgruppe halogeniert, die erhaltene Verbindung der obigen Formel 2 mit 2-Imino-4- thiobiuret der obigen Formel 3 einer Cyclokondensation unterwirft und gegebenenfalls eine erhaltene basische Verbindung in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz, bzw. eine erhaltene, eine saure Gruppe enthaltende Verbindung in ein pharmazeutisch verwendbares Salz mit einer Base, bzw. eine erhaltene Hydroxy-oder Carboxygruppen enthaltende Verbindung in einen pharmazeutisch verwendbaren Ester überführt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Hydrat oder Solvat überführt.

Typischerweise wird die Synthese sowohl der Guanidinderivate der Formel I als auch der entsprechenden Zwischenprodukte in Lösung unter Verwendung eines organischen Lösungsmittels durchgeführt. Einführen und Entfernen von Schutzgruppen erfolgen mit typischen, dem Fachmann bekannten Methoden (T. W. Greene & P. G. M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons, 1999). Allgemein können Cycloalkanone (1) mit bekannten Methoden in Position a zur Carbonylgruppe halogeniert werden. Die nachfolgende Cyclokondensation von a-Halo-oxoverbindungen (2) mit einem Thioharnstoffderivat, wie z. B. 2-Imino-4-thiobiuret (3) erfolgt in bekannter Art

und führt zu den gewünschten Guanidinderivaten der Formel I (J. Med. Chem. 1991, 34 (3), 914-918 ; J. Med. Chem. 1994, 37 (8), 1189-1199). Generell können heterocyclische Oxoverbindungen (1) in analoger Weise zu den entsprechenden Zielverbindungen der Formel I umgesetzt werden. Zu beachten gilt dabei, dass eine in A des Ausgangsprodukts vorhandene - NH-Gruppe (vgl. die nachstehende Formel 4) mit einer gängigen Schutzgruppe (PG) versehen werden soll, siehe das nachfolgende Schema 2 : Schema 2 Die benötigten cyclischen Azaketone der Formel 4 sind teilweise literaturbekannt (Yokoo et al., Bull. Chem. Soc.

Japan 1959, 29, 631 ; Griss et al., DE 2206385, publiziert 10. Februar 1972) oder können analog der Vorstufe für Beispiel N-07 hergestellt werden.

Halogenieren von 5 und Cyclokondensation von 6 mit 2-Imino- 4-thiobiuret (3) zum entsprechend N-geschützten bicyclischen Guanidinothiazol 7 erfolgt unter bekannten Bedingungen. Nach Abspalten der Schutzgruppe, was zu 8 führt, werden die eingangs definierten R'-Reste unter bekannten Bedingungen mittels den jeweils entsprechenden R' abgebenden Reagenzien, wie z. B. Alkylhalogenide, Carbonsäurehalogenide oder-anhydride, oder auch Carbonsäuren in Gegenwart von Kupplungsreagenzien und mit Base als Hilfsreagens, Chlorformiaten, Sulfonylhalogeniden,

Isocyanaten, Isothiocyanaten und dgl. zur entsprechenden Verbindung der Formel III umgesetzt.

Geeignete organische Lösungsmittel sind solche, welche sich unter den gewählten Reaktionsbedingungen inert verhalten.

Es sind dies bevorzugt Ether, wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Glycoldimethylether ; oder Alkohole, wie zum Beispiel Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Isobutanol oder tert-Butanol ; oder Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Petroleum-Fraktionen ; oder halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol ; oder auch Ethylacetat, Triethylamin, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethyl- phosphoramid, Acetonitril, Aceton oder Nitromethan.

Ebenfalls können Mischungen der erwähnten Lösungsmittel verwendet werden.

Basen, welche für die beschriebenen Prozesse verwendet werden können, sind im allgemeinen anorganische oder organische Basen. Bevorzugt werden Alkalimetallhydroxide, zum Beispiel Natrium-oder Kaliumhydroxid, Erdalkalimetallhydroxide, zum Beispiel Bariumhydroxid, Alkalimetallcarbonate wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, Erdalkalimetallcarbonate, wie Calciumcarbonat, oder Alkalimetall-oder Erdalkalimetallalkoxide wie Natrium-oder Kaliummethoxid, Natrium-oder Kaliumethoxid oder Kalium-tert-butoxid, oder organische Amine, z. B Trialkyl-(Cl-C6)-amine, wie Triethylamin, oder heterocyclische Amine, wie 1, 4- Diazabicyclo [2. 2. 2] octan (DABCO), 1, 8- Diazabicyclo [5. 4. 0] undec-7-en (DBU), Pyridin, 4- Dimethylaminopyridin, N-Methyl-piperidin oder N- Methylmorpholin. Es ist auch möglich, Alkalimetalle, wie Natrium, oder deren Hydride, wie Natriumhydrid, zu verwenden. Die erwähnten Basen können, wo dienlich, als säurebindendes Hilfsmittel verwendet werden.

Als Kupplungsreagenzien können dehydratisierende Reagenzien dienen, beispielsweise Carbodiimide, wie Diisopropylcarbodiimid, Dicyclohexylcarbodiimid oder N- (3- Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-hydrochlorid, oder Carbonylverbindungen, wie Carbonyldiimidazol, oder 1, 2- Oxazolium-Verbindungen, wie 2-Ethyl-5-phenyl-isoxazolium-3- sulfonat, oder auch Propanphosphonsäureanhydrid oder iso- Butylchloroformiat oder Benzotriazolyloxy-tris- (dimethylamino) phosphonium-hexafluorophosphat (BOP) oder Diphenylphosphoramidat oder Methansulfonylchlorid, wenn angebracht in Gegenwart von Basen, wie Triethylamin oder N- Ethylmorpholin oder N-Methylpiperidin oder Diisopropylethylamin.

Die nachfolgenden Beispiele sollen zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung dienen, diese aber in keiner Weise einschränken. Die erhaltenen Produkte werden in den nachstehenden Tabellen 3 und 4 angegeben.

Beispiel C-01 rac. N- (6-Isopropyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl)- quanidin Zu einer Lösung von 2-Brom-4-isopropyl-cyclohexanon (5 mmol) in Ethanol (10 ml) werden unter Rühren 2-Imino-4- thiobiuret (5 mmol) gegeben und das Reaktionsgemisch anschliessend während 16 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Essigester versetzt und das ausgefallene Produkt durch Abfiltrieren isoliert : tR 2. 75 min (LC-1, ein Peak) ; ESI-MS (+/-) : m/z 239. 25 [M+H] +/237. 24 [M-H]-.

2-Brom-4-isopropyl-cyclohexanon (Ausgangsprodukt für Beispiel C-01) Zu einer Lösung von 4-Isopropyl-cyclohexanon (5 mmol) in Diethylether (10 ml) wird bei Raumtemperatur Brom (5 mmol) zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch während 30 min weitergerührt. Nach Zugabe von gesättigter

wässriger Natriumsulfit-Lösung (5 ml) wird mit Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden nach Trocknen über Natriumsulfat eingedampft. Das als Rohprodukt erhaltene Bromketon wird ohne weitere Reinigung direkt im nächsten Schritt mit 2-Imino-4-thiobiuret zur Reaktion gebracht.

Analog zur Herstellung von Beispiel C-01 werden ausgehend von den entsprechenden a-Brom-oder a-Chlorketonen die Verbindungen gemäss Beispielen C-02 bis C-73 in Tabelle 3 hergestellt.

Die Bromierung der in den Beispielen C-02 bis C-17 verwendeten Ketone erfolgt in analoger Weise wie oben für die Herstellung von 2-Brom-4-isopropyl-cyclohexanon beschrieben. Die a-Bromketone werden generell als Rohprodukte ohne weitere Charakterisierung umgesetzt.

3-Butylcyclohexanon (Vorprodukt für Beispiel C-05) Eine Lösung von Kupferiodid (6. 3 mmol) in Dimethylsulfid (12 ml) wird auf 50°C gekühlt. Unter Rühren wird eine Lösung von Butyllithium (6. 2 mmol) zugetropft und während 5 bis 15 min weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf- 78°C gekühlt und nachfolgend eine auf-78°C vorgekühlte Lösung von Cyclohex-2-enon (6 mmol), gelöst in Dimethylsulfid (1 ml), langsam zugetropft. Nach einstündigem Rühren bei-78°C wird mit gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung gequencht. Das auf Raumtemperatur erwärmte Reaktionsgemisch wird mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten Ether-Phasen werden mit gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der erhaltene Rückstand in Hexan aufgenommen, die Lösung wird filtriert und eingedampft.

Nach Chromatographieren des Rückstands an Kieselgel mit Ethylacetat/Hexan 1 : 4 wird reines 3-Butylcyclohexanon erhalten (Tetrahedron 1989, 45 (2), 425-434).

2-Brom-5-bu l-cyclohexanon (Ausgangsprodukt für Beispiel C-05) Die Bromierung von 3-Butylcyclohexanon erfolgt in analoger Weise wie oben für die Herstellung von 2-Brom-4-isopropyl- cyclohexanon beschrieben. Die Titelverbindung wird als Rohprodukt ohne weitere Charakterisierung umgesetzt.

2-tert-Butyl-6-chlorcyclohexanon (Ausgangsprodukt für Beispiel C-07) Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von Diisopropylamin (5. 5 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran wird tropfenweise N- Butyllithium zugegeben. Nach vollständiger Zugabe wird auf - 78°C gekühlt, und eine Lösung von 2-tert-Butylcyclohexanon (5 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) eingetragen, gefolgt von der Zugabe von p-Toluolsulfonylchorid (5 mmol), gelöst ebenfalls in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml). Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und nach 30 min Rühren über Kieselgel mit Ether als Elutionsmittel filtriert. Nach Eindampfen im Vakuum wird 2-tert-Butyl-6- chlorcyclohexanon (760 mg) in 81% Ausbeute erhalten (Tet.

Lett. 1999, 40 (12), 2231-2234).

4, 4-Dimethylcvclohexanon (Vorprodukt für Beispiel C-11) Eine Lösung von 4, 4-Dimethyl-cyclohex-2-enon (3 mmol) in Ethylacetat wird über Nacht bei Raumtemperatur an Pd/C (0. 05 mmol) mit Wasserstoff unter Normaldruck hydriert.

Filtrieren über Celite und nachfolgendes Eindampfen ergibt 4, 4-Dimethyl-cyclohexanon (355 mg) in 94% Ausbeute (J. Org.

Chem. 2001, 66 (3), 733-738).

2-Brom-4, 4-dimethvlcvclohexanon (Ausgangsprodukt für Beispiel C-11) Die Bromierung von 4, 4-Dimethylcyclohexanon erfolgt in analoger Weise wie oben für die Herstellung von 2-Brom-4- isopropyl-cyclohexanon beschrieben. Die Titelverbindung wird als Rohprodukt ohne weitere Charakterisierung umgesetzt.

2-sec-Butyl-6-chlor-cyclohexanon (Ausgangsprodukt für Beispiel C-18) Die Chlorierung von 2-sec-Butylcyclohexanon erfolgt in analoger Weise wie oben für die Herstellung von 2-tert- Butyl-6-chlor-cyclohexanon beschrieben. Die Titelverbindung wird als Rohprodukt ohne weitere Charakterisierung umgesetzt.

3-Chlor-bicvclohexyl-1'-en-2-on (Ausgangsprodukt für Beispiel C-19) Die Chlorierung von 2- (1-Cyclohexenyl) cyclohexanon erfolgt in analoger Weise wie oben für die Herstellung von 2-tert- Butyl-6-chlor-cyclohexanon beschrieben. Die Titelverbindung wird als Rohprodukt ohne weitere Charakterisierung umgesetzt.

2-Benzyl-6-chlor-cyclohexanon (Ausgangsprodukt für Beispiel C-20) Die Chlorierung von 2-Benzylcyclohexanon erfolgt in analoger Weise wie oben für die Herstellung von 2-tert- Butyl-6-chlor-cyclohexanon beschrieben. Die Titelverbindung wird als Rohprodukt ohne weitere Charakterisierung umgesetzt.

2-Allyl-6-chlor-cyclohexanon (Ausgangsprodukt für Beispiel C-21) Die Chlorierung von 2-Allylcyclohexanon erfolgt in analoger Weise wie oben für die Herstellung von 2-tert-Butyl-6- chlor-cyclohexanon beschrieben. Die Titelverbindung wird als Rohprodukt ohne weitere Charakterisierung umgesetzt.

2-Chlor-6-phenyl-cyclohexanon (Ausgangsprodukt für Beispiel C-22) Die Chlorierung von 2-Phenylcyclohexanon erfolgt in analoger Weise wie oben für die Herstellung von 2-tert- Butyl-6-chlor-cyclohexanon beschrieben. Die Titelverbindung

wird als Rohprodukt ohne weitere Charakterisierung umgesetzt.

Ethyl (3-Chlor-2-oxo-cyclohexyl)-acetat (Ausgangsprodukt für Beispiel C-23) Die Chlorierung von Ethyl (2-Oxo-cyclohexyl)-acetat erfolgt in analoger Weise wie oben für die Herstellung von 2-tert- Butyl-6-chlor-cyclohexanon beschrieben. Die Titelverbindung wird als Rohprodukt ohne weitere Charakterisierung umgesetzt.

3- (3-Chlor-2-oxo-cyclohexyl)-propionitril (Ausgangsprodukt für Beispiel C-24) Die Chlorierung von 2-Oxo-1-cyclohexanpropionitril erfolgt in analoger Weise wie oben für die Herstellung von 2-tert- Butyl-6-chlor-cyclohexanon beschrieben. Die Titelverbindung wird als Rohprodukt ohne weitere Charakterisierung umgesetzt.

2-Chlor-6-methvl-cyclohexanon (Ausgangsprodukt für Beispiel C-25) Die Chlorierung von 2-Methylcyclohexanon erfolgt in analoger Weise wie oben für die Herstellung von 2-tert- Butyl-6-chlor-cyclohexanon beschrieben. Die Titelverbindung wird als Rohprodukt ohne weitere Charakterisierung umgesetzt.

2, 2-Dimethyl-cyclohexanon (Vorprodukt für Beispiel C-26) Eine Suspension von Kaliumhydrid (5. 5 mmol) und 2- Methylcyclohexanon (5 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) wird während 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Man tropft langsam Triethylboran (6. 25 mmol) zu und rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Zugabe von Methyliodid wird weitere 8 Stunden gerührt, die Reaktion anschliessend mit gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung gequencht und zweimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und

im Vakuum zur Trockene eingeengt und ergeben die Titelverbindung, welche ohne ohne Aufreinigung weiter umgesetzt werden kann (JACS 1985, 107, 19, 5391-5396).

6-Brom-2, 2-dimethyl-cyclohexanon (Ausgangsprodukt für Beispiel C-26) Die Bromierung von 2, 2-Dimethyl-cyclohexanon erfolgt in analoger Weise wie oben für die Herstellung von 2-Brom-4- isopropyl-cyclohexanon beschrieben. Die Titelverbindung wird als Rohprodukt ohne weitere Charakterisierung umgesetzt.

2-Ethyl-2-methyl-cyclohexanon (Vorprodukt für Beispiel C- 27) Die Alkylierung von 2-Methylcyclohexanon mit Ethyliodid erfolgt in analoger Weise wie oben für die Herstellung von 2, 2-Dimethyl-cyclohexanon beschrieben.

6-Brom-2-ethyl-2-methyl-cyclohexanon (Ausgangsprodukt für Beispiel C-27) Die Bromierung von 2-Ethyl-2-methyl-cyclohexanon erfolgt in analoger Weise wie oben für die Herstellung von 2-Brom-4- isopropyl-cyclohexanon beschrieben. Die Titelverbindung wird als Rohprodukt ohne weitere Charakterisierung umgesetzt.

2-Isobutyl-2-methyl-cyclohexanon (Vorprodukt für Beispiel C-28) Die Alkylierung von 2-Methylcyclohexanon mit 1-Iod-2- methyl-propan erfolgt in analoger Weise wie oben für die Herstellung von 2, 2-Dimethyl-cyclohexanon beschrieben.

6-Brom-2-isobutyl-2-methyl-cyclohexanon (Ausgangsprodukt für Beispiel C-28) Die Bromierung von 2-Isobutyl-2-methyl-cyclohexanon erfolgt in analoger Weise wie oben für die Herstellung von 2-Brom- 4-isopropyl-cyclohexanon beschrieben. Die Titelverbindung

wird als Rohprodukt ohne weitere Charakterisierung umgesetzt.

2-Methyl-2-propyl-cyclohexanon (Vorprodukt für Beispiel C- 29) Die Alkylierung von 2-Methylcyclohexanon mit 1-Iodpropan erfolgt in analoger Weise wie oben für die Herstellung von 2, 2-Dimethyl-cyclohexanon beschrieben.

6-Brom-2-methyl-2-propyl-cyclohexanon (Ausgangsprodukt für Beispiel C-29) Die Bromierung von 2-Methyl-2-propyl-cyclohexanon erfolgt in analoger Weise wie oben für die Herstellung von 2-Brom- 4-isopropyl-cyclohexanon beschrieben. Die Titelverbindung wird als Rohprodukt ohne weitere Charakterisierung umgesetzt.

Beispiel C-30 2-Guanidino-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-4-carbonsäure- ethylester Analog zur Herstellung von Beispiel C-01 wird 3-Brom-2-oxo- cyclohexancarbonsäureethylester mit 2-Imino-4-thiobiuret zur Titelverbindung umgesetzt.

3-Brom-2-oxo-cyclohexancarbonsäure-ethylester (Ausgangsprodukt für Beispiel C-30) Die Bromierung von 2-Oxo-cyclohexancarbonsäure-ethylester erfolgt in analoger Weise wie oben für die Herstellung von 2-Brom-4-isopropyl-cyclohexanon beschrieben. Die Titelverbindung wird als Rohprodukt ohne weitere Charakterisierung umgesetzt.

Guanidino-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-4-carbonsäure Eine Suspension von 2-Guanidino-4, 5, 6, 7-tetrahydro- benzothiazol-4-carbonsäure-ethylester (5 mmol) und Natriumhydroxid (20 mmol) in Methanol/Wasser (4 : 1, 10 ml) wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man stellt

durch Zugabe von 25% Chlorwasserstoffsäure auf pH 5 und filtriert das ausgefallene Produkt ab. Auf diese Weise erhält man die Titelverbindung (671 mg) in 56% Ausbeute : tR 0. 64 min (LC-1) ; ESI-MS (+/-) : m/z 241. 49 [M+H] +/239. 37 [M-H]-.

Beispiel C-31 2-Guanidino-4, 5, 6, 7-tetrahvdro-benzothiazol-4-carbonsäure- benzylamid und sein Formiat 2-Guanidino-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-4-carbonsäure (0. 1 mmol), Diisopropylethylamin (0. 2 mmol), O- (Benzotriazol-l-yl)-N, N, N', N'-tetramethyluronium- hexafluorophosphat (0. 1 mmol) und Benzylamin (0. 2 mmol) werden in Dimethylformamid (0. 5 ml) gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand in Essigester (1 ml) und IM wässriger Natronlauge (0. 5 ml) verteilt. Man trennt die Phasen, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft das Lösungsmittel ab und erhält die reine Titelverbindung mittels präparativer HPLC (Waters Prep LC ausgerüstet mit einem Waters 600 Controller, Waters 2767 Sample Manager, Waters 996 Massenspektrometer und Photodioden-Array Detektor).

Analog zu Beispiel C-31 werden die Verbindungen der in Tabelle 3 aufgeführten Beispiele C-32 bis C-41 durch Reaktion von 2-Guanidino-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-4- carbonsäure mit den entsprechenden Aminen in Gegenwart eines Kupplungsreagenzes wie O-(Benzotriazol-1-yl)- N, N, N', N'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat hergestellt.

Beispiel C 42 2-Guanidino-4, 5, 6, 7-tetrahvdro-benzothiazol-6-carbonsäure- ethylester Analog zur Herstellung von Beispiel C-01 wird 3-Brom-4-oxo- cyclohexancarbonsäure-ethylester mit 2-Imino-4-thiobiuret zur Titelverbindung umgesetzt.

3-Brom-4-oxo-cyclohexancarbonsäure-ethylester (Ausgangsprodukt für Beispiel C-42) Die Bromierung von 4-Oxo-cyclohexancarbonsäure-ethylester erfolgt in analoger Weise wie oben für die Herstellung von 2-Brom-4-isopropyl-cyclohexanon beschrieben. Die Titelverbindung wird als Rohprodukt ohne weitere Charakterisierung umgesetzt.

2-Guanidino-4, 5, 6, 7-tetrahvdro-benzothiazol-6-carbonsäure Analog zur Herstellung von 2-Guanidino-4, 5, 6, 7-tetrahydro- benzothiazol-4-carbonsäure wird 2-Guanidino-4, 5, 6, 7- tetrahydro-benzothiazol-6-carbonsäure-ethylester zur Titelverbindung verseift : tR 2. 49 min (LC-1) ; ESI-MS (+/-) : m/z 241. 04 [M+H] +/238. 39 [M-2H]-.

Analog zu Beispiel C-31 werden die Verbindungen der in Tabelle 3 aufgeführten Beispiele C-43 bis C-46 durch Reaktion von 2-Guanidino-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-4- carbonsäure mit den entsprechenden Aminen in Gegenwart eines Kupplungsreagenzes wie O-(Benzotriazol-1-yl)- N, N, N', N'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat hergestellt.

Beispiel C-47 N- (Tetrahydro-benzothiazol-2-yl-4-spiro-cyclohexan)- guanidin und sein Formiat Analog zur Herstellung von Beispiel C-01 wird 2-Brom- spiro [5. 5] undecan-1-on mit 2-Imino-4-thiobiuret zur Titelverbindung umgesetzt.

2-Brom-spiro [5. 5] undecan-1-on (Ausgangsprodukt für Beispiel C-47) Die Bromierung von Spiro [5. 5] undecan-1-on erfolgt in analoger Weise wie oben für die Herstellung von 2-Brom-4- isopropyl-cyclohexanon beschrieben. Die Titelverbindung wird als Rohprodukt ohne weitere Charakterisierung umgesetzt.

Spiro [5. 5] undecan-1-on (Vorprodukt für Beispiel C-47) Zu einer Lösung von Cyclohexanon (5 mmol) und Kalium-tert- butanolat (10 mmol) in Toluol (7. 5 ml) wird Dibrompentan (5 mmol) gegeben und das Reaktionsgemisch während 48 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird 25% Chlorwasserstoffsäure zugegeben und mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen ergeben nach Trocknen über Natriumsulfat, Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum und Chromatographieren des Rückstandes an Kieselgel (Ethylacetat/Heptan, 1 : 5) reines Spiro [5. 5] undecan-1-on (Tetrahedron 1964, 20, 2553-2573) : tR 1. 90 min. (LC-2) ; ESI-MS (+) : m/z 167. 27 [M+H] +.

Beispiel C-48 N- (6-Phenyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl-4-spiro- cyclohexan)-quanidin und sein Hydrobromid Salz Die Titelverbindung wird ausgehend von 4-Phenyl- spiro [5. 5] undecan-1-on an Stelle von Spiro [5. 5] undecan-1-on in analoger Weise wie N- (Tetrahydro-benzothiazol-2-yl-4- spiro-cyclohexan)-guanidin hergestellt.

4-Phenyl-spiro [5. 5] undecan-1-on (Vorprodukt für Beispiel C- 48) Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt in analoger Weise wie oben für die Herstellung von Spiro [5. 5] decan-1- on beschrieben : tR 1. 92 min (LC-2) ; ESI-MS (+) : m/z 243. 36 [M+H] +. 1H NMR (ppm, CDCl3) : 7. 3 (5H) ; 3. 25 (1H) ; 2. 8 (1H) ; 2. 35 (1H) ; 2. 2 (2H) ; 1. 95 (3H) ; 1. 75 (2H) ; 1. 65 (2H) ; 1. 4 (4H) ; 1. 15 (1H).

4, 4-Diphenylcyclohexanon (Vorprodukt für Beispiel C-49) Die Herstellung von 4, 4-Diphenylcyclohexanon erfolgt in analoger Weise wie oben für die Herstellung von 4, 4- dimethylcyclohexanon beschrieben : tR 3. 68 min (LC-1) ; ESI- MS (-) : m/z 249. 00 [M-H]-.

2-Brom-4, 4-diphenvlcvclohexanon (Ausgangsprodukt für Beispiel C-49) Die Bromierung von 4, 4-Diphenylcyclohexanon erfolgt in analoger Weise wie oben für die Herstellung von 2-Brom-4- isopropyl-cyclohexanon beschrieben. Die Titelverbindung wird als Rohprodukt ohne weitere Charakterisierung umgesetzt.

3-Brom-4-oxo-1-phenyl-cyclohexancarbonsäureethylester (Ausgangsprodukt für Beispiel C-50) Die Bromierung von 4-Oxo-l-phenyl-cyclohexancarbonsäure- ethylester erfolgt in analoger Weise wie oben für die Herstellung von 2-Brom-4-isopropyl-cyclohexanon beschrieben. Die Titelverbindung wird als Rohprodukt ohne weitere Charakterisierung umgesetzt.

3-Brom-4-oxo-1-phenyl-cyclohexancarbonitril (Ausgangsprodukt für Beispiel C-51) Die Bromierung von 4-Oxo-1-phenyl-cyclohexancarbonitril erfolgt in analoger Weise wie oben für die Herstellung von 2-Brom-4-isopropyl-cyclohexanon beschrieben. Die Titelverbindung wird als Rohprodukt ohne weitere Charakterisierung umgesetzt.

3-Brom-4-arvlcyclohexanon (Ausgangsprodukte für die Beispiele C-52 bis C-66) Die Bromierung der 4-Arylcyclohexanon Derivate (Vorstufen zu den Beispielen C-52 bis C-66) erfolgt in analoger Weise wie oben für die Herstellung von 2-Brom-4-isopropyl- cyclohexanon beschrieben. Die Titelverbindung wird als Rohprodukt ohne weitere Charakterisierung umgesetzt.

Herstellung der 4-Arylcyclohexanon Derivate (Vorprodukte für die Beispiele C-54 bis C-66) : 1, 4-Dioxa-spiro [4. 5] dec-7-en-8-vl-trifluormethan- sulfonsäureester

Zu einer auf-78°C gekühlten Lösung von Lithium-bis- (trimethylsilyl)-amid (1M in Tetrahydrofuran, 1. 1 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran werden 1, 4-Dioxa-spiro [4. 5] decan- 8-on (1 mmol), gelöst in Tetrahydrofuran (2 ml) gegeben.

Man rührt 1. 5 Stunden bei-78°C weiter und tropft dann eine Lösung von N-Phenyl-trifluormethansulfonimid (1. 07 mmol) in Tetrahydrofuran (2 ml) zu. Anschliessend wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel anschliessend im Vakuum entfernt. Nach Trocknen des Rückstandes im Vakuum wird 1, 4-Dioxa-spiro [4. 5] dec-7-en-8- yl-trifluormethan-sulfonsäureester erhalten, welcher ohne zusätzliche Aufreinigung sofort weiter umgesetzt wird (Tetrahedron 1999, 55, 14479-14490) : 1H NMR (ppm, CDC13) : 5. 65 (1H) ; 4 (4H) ; 2. 55 (2H) ; 2. 4 (2H) ; 1. 9 (2H).

4- (4-Fluor-phenyl)-cyclohexanon (Vorprodukt für Beispiel C- 54) a) 8- (4-Fluor-phenyl)-l, 4-dioxa-spiro [4. 5] dec-7-en : In einem mit Argon beschickten Kolben werden 2M Natriumcarbonat (4. 8 mmol), 1, 2-Dimethoxyethan (8 ml), 4- Fluor-phenylboronsäure (2. 8 mmol), Lithiumchlorid (6 mmol), 1, 4-Dioxa-spiro [4. 5] dec-7-en-8-yl-trifluormethan- sulfonsäureester (2 mmol) und Tetrakis (triphenyl- phosphin) palladium (0. 1 mmol) zusammengegeben und über Nacht bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand in Dichlormethan/2M wässrige Natriumcarbonat-Lösung verteilt. Die wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden anschliessend über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Aus dem Rückstand wird nach Säulenchromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/Heptan 1 : 4) reines 8- (4-Fluor-phenyl)-1, 4- dioxa-spiro [4. 5] dec-7-en isoliert (Synthesis 1993, 735- 762) : tR 3. 61 min (LC-1) ; ESI-MS (+) : m/z 235. 34 [M+H] +. 1H NMR (ppm, CDCl3) : 7. 35 (2H) ; 6. 95 (2H) ; 5. 9 (1H) ; 4. 05 (4H) ; 2. 65 (2H) ; 2. 45 (2H) ; 1. 9 (2H).

b) 8- (4-Fluor-phenyl)-1, 4-dioxa-spiro [4. 5] decan : 8- (4-Fluor-phenyl)-1, 4-dioxa-spiro [4. 5] dec-7-en wird an Pd/C mit Wasserstoff hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators über Celite und Abdampfen des Lösungsmittels wird 8- (4-Fluor-phenyl)-1, 4-dioxa-spiro [4. 5] decan in quantitativer Ausbeute erhalten : tR 3. 65 min (LC-1) ; ESI- MS (+) : m/z 237. 26 [M+H] +. c) 4- (4-Fluor-phenyl)-cyclohexanon : 8- (4-Fluor-phenyl)-1, 4-dioxa-spiro [4. 5] decan (2 mmol) wird in Dioxan (6. 5 ml) gelöst und mit 3 ml 50% wässriger Schwefelsäure unter Rühren bei Raumtemperatur während 5 Stunden behandelt. Nach Verdünnen mit Wasser (12 ml) wird zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Aus den vereinigten organischen Phasen wird, nach Trocknen über Natriumsulfat und Abdampfen des-Lösungsmittel im Vakuum, die rohe Titelverbindung erhalten (Tetrahedron 1998, 54, 15509- 15524) : tR 3. 44 min (LC-1) ; ESI-MS (+) : m/z 193. 29 [M+H] +.

Die Herstellung der Vorprodukte für die Beispiele C-55 bis C-66 erfolgt in analoger Weise wie oben für die Herstellung von 4- (4-Fluor-phenyl)-cyclohexanon beschrieben.

4-o-Tolyl-cyclohexanon (Vorprodukt für Beispiel C-55) 'H NMR (ppm, CDC13) : 7. 3 (2H) ; 7. 1 (2H) ; 3. 15 (1H) ; 2. 45 (4H) ; 2. 35 (3H) ; 2. 1 (2H) ; 1. 85 (2H) ; 1. 65 (2H) ; 1. 4 (4H) ; 1. 15 (1H).

4- (2-Ethyl-phenyl)-cyclohexanon (Vorprodukt für Beispiel C- 56) tR 3. 62 min (LC-1) ; ESI-MS (+) : m/z 203. 29 [M+H] +.

4- (3, 4-Dimethoxy-phenyl)-cyclohexanon (Vorprodukt für Beispiel C-57) tR 3. 43 min (LC-1) ; ESI-MS (+) : m/z 235. 28 [M+H] +.

4- (4-Cyano-phenyl)-cyclohexanon (Vorprodukt für Beispiel C- 58) tR 1. 92 min (LC-2) ; ESI-MS (+) : m/z 200. 33 [M+H] +.

4- (3, 5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-cyclohexanon (Vorprodukt für Beispiel C-59) tR 2. 46 min (LC-2) ; ESI-MS (+) : m/z 311. 29 [M+H] +.

4-p-Tolyl-cyclohexanon (Vorprodukt für Beispiel C-60) tR 2. 11 min (LC-2) ; ESI-MS (+) : m/z 189. 32 [M+H] +.

4-m-Tolyl-cyclohexanon (Vorprodukt für Beispiel C-61) tR 2. 12 min (LC-2) ; ESI-MS (+) : m/z 189. 32 [M+H] +.

4-(3-Methoxy-phenyl) cyclohexanon (Vorprodukt für Beispiel C-62) tR 2. 08 min (LC-2) ; ESI-MS (+) : m/z 205. 35 [M+H]+.

4- (4-Chlor-phenyl)-cyclohexanon (Vorprodukt für Beispiel C- 63) tR 2. 26 min (LC-2) ; ESI-MS (+) : m/z 209. 23 [M+H] +.

4- 3-Fluor-phenyl)-cyclohexanon (Vorprodukt für Beispiel C- 64) tR 2. 11 min (LC-2) ; ESI-MS (+) : m/z 193. 26 [M+H]+.

4-Triophen-2-yl-cyclohexanon (Vorprodukt für Beispiel C-65) tR 2. 05 min (LC-2) ; ESI-MS (+) : m/z 219. 29 [M+H] +.

4-Benzo [1, 3] dioxol-5-yl-cyclohexanon (Vorprodukt für Beispiel C-66) tR 2. 05 min (LC-2) ; ESI-MS (+) : m/z 181. 23 [M+H]+.

2-Brom-5, 5-dimethyl-cyclohexanon (Ausgangsprodukt für Beispiel C-67) ;

2-Brom-5-ethyl-5-methyl-cyclohexanon (Ausgangsprodukt für Beispiel C-68) und 2-Brom-5-methyl-5-phenyl-cyclohexanon (Ausgangsprodukt für Beispiel C-69) Die Bromierung von 3, 3-Dimethyl-cyclohexanon, 3-Ethyl-3- methyl-cyclohexanon, beziehungsweise 3-Methyl-3-phenyl- cyclohexanon (Vorstufen zu den Beispielen C-67 bis C-69) erfolgt in analoger Weise wie oben für die Herstellung von 2-Brom-4-isopropyl-cyclohexanon beschrieben. Die Titelverbindungen werden als Rohprodukte ohne weitere Charakterisierung umgesetzt.

2-Brom-5, 5-dimethyl-4-phenyl-cyclohexanon (Ausgangsprodukt für Beispiel C-70) Die Bromierung von 3, 3-Dimethyl-4-phenyl-cyclohexanon erfolgt in analoger Weise wie oben für die Herstellung von 2-Brom-4-isopropyl-cyclohexanon beschrieben. Die Titelverbindung wird als Rohprodukt ohne weitere Charakterisierung umgesetzt.

3, 3-Dimethyl-4-phenyl-cyclohexanon (Vorstufe für Beispiel C-70) Lithiumchlorid (0. 6 mmol) und Kupferiodid (0. 3 mmol) werden unter Argon in trockenem Tetrahydrofuran (18 ml) vorgelegt.

Bei 0°C wird 3-Methyl-4-phenylcyclohex-2-enon (3 mmol) zugegeben und während 10 min bei dieser Temperatur weitergerührt. Anschliessend wird eine Lösung von Methylmagnesiumbromid (3. 6 mmol) langsam zugetropft und das Reaktionsgemisch unter Rühren während 3 Stunden bei 0°C gehalten. Die Reaktion wird durch Zugabe von gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung gestoppt. Das Gemisch wird mit Diethylether extrahiert. Aus den vereinigten organischen Phasen wird nach Trocknen über Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum die Titelverbindung erhalten (J. Organom. Chem. 1995, 502, C5- C7) : tR 2. 36 min (LC-2) ; ESI-MS (+) : m/z 203. 35 [M+H] +.

2-Brom-3-methyl-cyclohexanon (Ausgangsprodukt für Beispiel C-71) Eine Lösung von N-Bromsuccinimid (0. 48 mmol) und Natriumacetat (0. 04 mmol) in THF/Wasser (1 : 1, 5. 2 ml) wird auf 0°C gekühlt und tropfenweise mit Trimethyl- (3-methyl- cyclohex-1-enyloxy)-silan (0. 4 mmol, 80% rein) versetzt.

Man lässt das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührt über Nacht weiter. Nach Zugabe von Wasser wird mit Ethylacetat extrahiert. Aus den vereinigten organischen Phasen wird nach Trocknen über Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittel im Vakuum die Titelverbindung erhalten (JOC 1997, 62, 19, 6692-6696). <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>Trimethyl- (3-methvl-cyclohex-l-enyloxy)-silan (Vorprodukt für Beispiel C-71) Lithiumchlorid (2 mmol) und Kupferiodid (1 mmol) werden unter Argon in Tetrahydrofuran (5. 6 ml) vorgelegt und auf -78°C gekühlt. Man gibt Cyclohex-2-enon (1 mmol). sowie Trimethylsilylchlorid (1. 1 mmol) zu und rührt die Lösung während 10 min weiter. Anschliessend wird langsam eine Lösung von Methylmagnesiumbromid (1. 2 mmol) zugetropft.

Nach 3 Stunden Rühren bei-78°C wird gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung zugegeben und mit Ether extrahiert.

Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das erhaltene Rohprodukt enthält gemäss LC-MS 80% Trimethyl- (3-methyl-cyclohex-l-enyloxy)-silan und 20% der Ausgangsverbindung und wird ohne weitere Aufreinigung in der Folgereaktion eingesetzt (J. Organom. Chem. 1995, 502, C5-C7) : 1H NMR (ppm, CDC1) : 4. 75 (1H) ; 2. 25 (1H) ; 1. 95 (2H) ; 1. 75 (2H) ; 1. 05 (1H) ; 0. 95 (3H) ; 0. 2 (9H).

2-Brom-6-phenyl-cycloheptanon (Ausgangsprodukt für Beispiel C-72) Die Bromierung von 3-Phenylcycloheptanon erfolgt in analoger Weise wie oben für die Herstellung von 2-Brom-4- isopropyl-cyclohexanon beschrieben. Die Titelverbindung

wird als Rohprodukt ohne weitere Charakterisierung umgesetzt.

2-tert-Butyl-6-chlor-4-phenyl-cyclohexanon (Ausgangsprodukt für Beispiel C-73) Die Chlorierung von 2-tert-Butyl-4-phenyl-cyclohexanon erfolgt in analoger Weise wie oben für die Herstellung von 2-tert-Butyl-6-chlor-cyclohexanon beschrieben. Die Titelverbindung wird als Rohprodukt ohne weitere Charakterisierung umgesetzt.

2-tert-Butyl-4-phenyl-cyclohexanon (Vorstufe für Beispiel C-73) a) Trimethyl- (4-phenyl-cyclohex-l-enyloxy)-silan : Zu einer Lösung von 4-Phenylcyclohexanon (10 mmol) in Hexan (10 ml) gibt man bei Raumtemperatur tropfenweise in Acetonitril (12. 4 ml) gelöstes Natriumiodid (12. 4 mmol), gefolgt von Triethylamin (12. 4 mmol) und Trimethylchlorsilan (12. 4 mmol). Nach zweistündigem Rühren werden kaltes Pentan und Eiswasser zugegeben. Die Wasserphase wird mit Hexan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Eiswasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Trimethyl- (4-phenyl-cyclohex-l-enyloxy)-silan (1. 8 g) wird rein in 73% Ausbeute erhalten (Tetrahedron 1987, 43, 9, 2075-2088) : tR 2. 29 min (LC-2) ; ESI-MS (+) : m/z 247. 27 [M+H] +. b) 2-tert-Butyl-4-phenyl-cyclohexanon : Trimethyl- (4-phenyl-cyclohex-l-enyloxy)-silan (7. 27 mmol) und tert-Butylchlorid (7. 85 mmol) werden in Dichlormethan unter Stickstoff vorgelegt und auf-45°C gekühlt. Es wird eine ebenfalls auf-45°C gekühlte Lösung von Titantetrachlorid (7. 63 mmol) in Dichlormethan (3. 6 ml) zugegeben und 3 Stunden bei dieser Temperatur weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Dichlormethan verdünnt und mit Eiswasser gewaschen. Die organische Phase

wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Säulenchromatographie (Ethylacetat/Heptan 1 : 4) des Rückstandes liefert die Titelverbindung (250 mg) in 15% Ausbeute (Angew Chem Int Ed Engl 1978, 17, 1, 48- 49). 1H NMR (ppm, CDCl3) : 7. 35 (5H) ; 3. 15 (1H) ; 2. 55 (1H) ; 2. 4 (3H) ; 2. 25 (1H) ; 2 (1H) ; 1. 8 (1H) ; 1. 05 (9H).

Beispiel N-01 2-Guanidino-6, 7-dihydro-4H-thiazolo [5, 4-c] pyridin-5- carbonsäure-tert-butylester Analog zur Herstellung von Beispiel C-01 wird 3-Bromo-4- oxo-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester mit 2-Imino-4- thiobiuret zur Titelverbindung umgesetzt. tR 2. 55 min (LC-1) ; ESI-MS (+) : m/z 298. 25 [M+H] +.

3-Bromo-4-oxo-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (Ausgangsprodukt für Beispiel N-01) Die Bromierung von 4-Oxo-piperidin-1-carbonsäure-tert- butylester erfolgt in analoger Weise wie oben für die Herstellung von 2-Brom-4-isopropyl-cyclohexanon beschrieben. Die Titelverbindung wird als Rohprodukt ohne weitere Charakterisierung umgesetzt.

N- (4, 5, 6, 7-Tetrahydro-thiazolo [5, 4-c] pyridin-2-vl)-quanidin (Abspaltung der Schutzgruppe aus dem Produkt gemäss Beispiel N-01, 2-Guanidino-6, 7-dihydro-4H-thiazolo [5, 4- c] pyridin-5-carbonsäure-tert-butylester) 2-Guanidino-6, 7-dihydro-4H-thiazolo [5, 4-c] pyridin-5- carbonsäure-tert-butylester (9. 6 mmol) wird in einer Lösung von Ethanol (10 ml) und konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (3. 8 ml) suspendiert und während 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtrieren wird durch Zugabe von Ethylacetat zur klaren Lösung das Produkt ausgefällt. Der weisse Niederschlag wird abfiltriert, mit Ethylacetat gewaschen und anschliessend im Vakuum getrocknet. Die Titelverbindung (1. 63 g) wird rein als

Dihydrochlorid-Salz in 62% Ausbeute erhalten : tR 0. 83 min (LC-1) ; ESI-MS (-) : m/z 232. 23 [M-H]-.

Beispiel N-02 N- (5-Hexyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-thiazolo [5, 4-c] pyridin-2-yl)- quanidin Zu einer Suspension von N- (4, 5, 6, 7-Tetrahydro-thiazolo [5, 4- c] pyridin-2-yl)-guanidin (0. 1 mmol) und Cäsiumcarbonat (0. 22 mmol) in Dimethylformamid (0. 3 ml) wird 1-Bromhexan (0. 11 mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach Zugabe von 2M Natronlauge (1 ml) wird das Gemisch mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und anschliessend eingedampft, wobei die Titelverbindung in reiner Form erhalten wird.

Analog zu Beispiel N-02 werden die Verbindungen der in Tabelle 4 aufgeführten Beispiele N-03 bis N-10 durch Reaktion von N- (4, 5, 6, 7-Tetrahydro-thiazolo [5, 4-c] pyridin- 2-yl)-guanidin mit den entsprechenden Alkylhalogeniden ("R'-Reagenzien") hergestellt.

Beispiel N-07 N- (5-Benzyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-4H-thiazolo [4, 5-c] azepin-2- yl)-quanidin Mittels einer alternativen Methode wird, analog zur Herstellung von Beispiel 1, 1-Benzyl-4-brom-azepan-3-on mit 2-Imino-4-thiobiuret zur Titelverbindung umgesetzt.

1-Benzyl-azepan-3-on (Vorprodukt für Beispiel N-07) a) 5- (Benzyl-ethoxycarbonylmethyl-amino)-pentansäure : N-Benzylglycinethylester (1. 87 ml) und 5-Bromvaleriansäure- ethylester (1. 92 ml) werden in Dimethylformamid (100 ml) gelöst und in Gegenwart von Kaliumcarbonat (1. 66 g) während 2 Tagen bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wird mit gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung gequencht, und mit Ethylacetat extrahiert. Nach Trocknen über

Natriumsulfat werden die vereinigten organischen Phasen eingedampft. Aus dem erhaltenen Rückstand wird durch Chromatographieren an Kieselgel (Ethylacetat/Heptan 1 : 5) 5- (Benzyl-ethoxycarbonylmethyl-amino)-pentansäure in 30% Ausbeute isoliert. b) 1-Benzyl-azepan-3-on : Eine Suspension von Kalium tert-Butylat (336 mg) in Toluol (2. 5 ml) wird während 10 min am Rückfluss gekocht.

Anschliessend wird 5- (Benzyl-ethoxycarbonylmethyl-amino)- pentansäure (695 mg) in Toluol (1 ml) langsam zur Suspension gegeben und nach beendeter Zugabe während 1. 5 Stunden weiter gekocht. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird 25% Chlorwasserstoffsäure (1 ml) zugegeben. Die organische Phase wird abgetrennt und mit 25% Chlorwasserstoffsäure (4x 1 ml) gewaschen. Die vereinigten salzsauren wässrigen Phasen werden anschliessend während 5 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Lösung mit 2N Natronlauge basisch (pH 11) gestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden nach dem Trocknen über Natriumsulfat eingedampft. Der erhaltene Rückstand ergibt nach Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/ Heptane 1 : 5) und ergibt die gewünschte Titelverbindung (197 mg) in 45 % Ausbeute (Bull. Chem. Soc. Jpn. 1956, 29, 631- 632 ; DE2206385).

1-Benzyl-4-brom-azepan-3-on (Ausgangsprodukt für Beispiel N-07) Die Bromierung von 1-Benzyl-azepan-3-on erfolgt in analoger Weise wie oben für die Herstellung von 2-Brom-4-isopropyl- cyclohexanon beschrieben. Die Titelverbindung wird als Rohprodukt ohne weitere Charakterisierung umgesetzt.

Beispiel N-11 N- (Pentanoyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-thiazolo [5, 4-clpyridin-2- yl)-quanidin Zu einer gerührten Suspension von N- (4, 5, 6, 7-Tetrahydro- thiazolo [5, 4-c] pyridin-2-yl)-guanidin-dihydrochlorid (0. 1

mmol) in Dimethylformamid (0. 7 ml) werden Diisopropylethylamin (0. 22 mmol) und nachfolgend Pentanoylchlorid (0. 11 mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch während 16 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Nach Zugabe von 2M Natronlauge (1 ml) wird mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen ergeben nach Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen zur Trockene die reine Titelverbindung.

Analog zu Beispiel N-11 werden die Verbindungen der in Tabelle 4 aufgeführten Beispiele N-13 bis N-33 durch Reaktion von N- (4, 5, 6, 7-Tetrahydro-thiazolo [5, 4-c] pyridin- 2-yl)-guanidin mit den entsprechenden Säurechloriden ("R'- Reagenzien") hergestellt.

Beispiel N-12 N- (5-But-3-enoyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-thiazolo [5, 4-c] pyridin- 2-yl)-quanidin Zu einer gerührten Suspension von N- (4, 5, 6, 7-Tetrahydro- thiazolo [5, 4-c] pyridin-2-yl)-guanidin-dihydrochlorid (0. 1 mmol) in Dimethylformamid (0. 7 mL) werden nacheinander Diisopropylethylamin (0. 22 mmol), Vinylessigsäure (0. 11 mmol) und Benzotriazolyloxy-tris- (dimethylamino) phosphonium-hexafluorophosphat (0. 11 mmol) zugegeben, und das Reaktionsgemisch während 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 2M Natronlauge (1 ml) wird mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen ergeben nach Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen zur Trockene die reine Titelverbindung.

Analog zu Beispiel N-12 werden die Verbindungen der in Tabelle 4 aufgeführten Beispiele N-19 bis N-21 durch Reaktion von N- (4, 5, 6, 7-Tetrahydro-thiazolo [5, 4-c] pyridin- 2-yl)-guanidin mit den entsprechenden Carbonsäuren ("R'- Reagenzien") in Gegenwart von Benzotriazolyloxy-tris- (dimethylamino) phosphonium-hexafluorophosphat als Kupplungsreagens durchgeführt.

Beispiel N-22 2-Guanidino-6, 7-dihydro-4H-thiazolo [5, 4-c] pyridin-5- carbonsäure-benzylester Zu einer gerührten Suspension von N- (4, 5, 6, 7-Tetrahydro- thiazolo [5, 4-c] pyridin-2-yl)-guanidin (0. 1 mmol) und Diisopropylethylamin (0. 22 mmol) in Dimethylformamid (0. 7 ml) wird Benzylchloroformiat zugegeben und das Gemisch während 3 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Nach Zugabe von gesättigter wässriger Natriumcarbonat-Lösung wird mit Ethylacetat extrahiert ; die vereinigten organischen Phasen ergeben nach Trocknen über Natriumsulfat und vollständigem Abdampfen des Lösungsmittels die reine Titelverbindung.

Analog zu Beispiel N-22 wird die Verbindung des in Tabelle 4 aufgeführten Beispiels N-23 durch Reaktion von N- (4, 5, 6, 7-Tetrahydro-thiazolo [5, 4-c] pyridin-2-yl)-guanidin mit Butylchlorformiat ("R'-Reagens") hergestellt.

Beispiel N-24 N- [5- (Propan-2-sulfonyl)-4, 5, 6, 7-tetrahydro-thiazolo [5, 4- c] pyridin-2-yl)]-guanidin Zu einer gerührten Suspension von N- (4, 5, 6, 7-Tetrahydro- thiazolo [5, 4-c] pyridin-2-yl)-guanidin (0. 1 mmol) und Diisopropylethylamin (0. 22 mmol) in Dimethylformamid (0. 7 ml) wird Propan-2-sulfonylchlorid zugegeben und das Gemisch während 16 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Nach Zugabe von 2M Natronlauge (1 ml) wird mit Ethylacetat extrahiert ; die vereinigten organischen Phasen ergeben nach Trocknen über Natriumsulfat und vollständigem Abdampfen des Lösungsmittels von der reinen Titelverbindung.

Analog zu Beispiel N-24 werden die Verbindungen der in Tabelle 4 aufgeführten Beispiele N-25 und N-26 durch Reaktion von N- (4, 5, 6, 7-Tetrahydro-thiazolo [5, 4-c] pyridin- 2-yl)-guanidin mit den entsprechenden Sulfonylchloriden ("R'-Reagenzien") hergestellt.

Beispiel N-27 2-Guanidino-6, 7-dihydro-4H-thiazolo [5, 4-c] pyridin-5- carbonsäure-phenylamid Zu einer Suspension von N- (4, 5, 6, 7-Tetrahydro-thiazolo [5, 4- c] pyridin-2-yl)-guanidin Dihydrochlorid (0. 1 mmol) in Dimethylformamid (0. 5 ml) wird Diisopropylethylamin (0. 2 mmol) und nach 5 min Phenylisocyanat (0. 11 mmol) zugegeben.

Das Reaktionsgemisch wird während 3 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Anschliessend wird gesättigte wässrige Natriumcarbonat-Lösung zugegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Nach Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird die reine Titelverbindung erhalten.

Analog zu Beispiel N-27 werden die Verbindungen der in Tabelle 4 aufgeführten Beispiele N-28 und N-29 durch Reaktion von N- (4, 5, 6, 7-Tetrahydro-thiazolo [5, 4-c] pyridin- 2-yl)-guanidin Dihydrochlorid mit den"R'-Reagenzien"tert- Butylisocyanat, beziehungsweise Pentylisocyanat hergestellt.

Beispiel N-30 2-Guanidino-6, 7-dihydro-4H-thiazolo [5, 4-c] pyridin-5- thiocarbonsäure-benzylamid Benzylamin (0. 1 mmol), gelöst in Dimethylformamid (0. 3 ml), wird unter Argon zu einer Lösung von 1'-Thiocarbonyldi- imidazol (0. 1 mmol) in Dimethylformamid (0. 5 ml) gegeben.

Nach 2. 5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur werden nacheinander eine Lösung von N- (4, 5, 6, 7-Tetrahydro- thiazolo [5, 4-c] pyridin-2-yl)-guanidin Dihydrochlorid (0. 1 mmol) und Diisopropylethylamin (0. 2 mmol) in Dimethylformamid dem Reaktionsgemisch beigegeben. Dieses wird weitere 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend mit gesättigter wässriger Natriumcarbonat- Lösung gequencht. Man extrahiert mit Ethylacetat und trocknet die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat. Nach Entfernen des Lösungmittels im Vakuum

wird die reine Titelverbindung erhalten (Bioog. Med. Chem.

Lett. 2002, 12, 337-340).

Analog zu Beispiel N-30 werden die Verbindungen der in Tabelle 4 aufgeführten Beispiele N-31 bis N-33 durch Reaktion von N- (4, 5, 6, 7-Tetrahydro-thiazolo [5, 4-c] pyridin- 2-yl)-guanidin Dihydrochlorid mit den entsprechenden Aminen in Gegenwart von 1'-Thiocarbonyldiimidazol hergestellt.

Präperative LC-MS Präparative Trennungen von Substanzgemischen werden auf einer präperativen LC-MS Anlage (Waters Prep LC-MS ausgerüstet mit einem Waters 600 Controller, Waters 2767 Sample Manager, Waters 996 Massenspektrometer und Photodioden-Array Detektor) durchgeführt. Verwendet wird eine Xterra Prep MS C18-Säule (5 pm Teilchengrösse, Länge 50 mm, Durchmesser 19 mm), mit einem linearen Gradienten von Wasser/0. 06% Ameisensäure (A) und Acetonitril/0. 06% Ameisensäure (B) und einer Flussrate von 20 ml/min.

Analytische Methoden Die 1H-NMR-Spektren werden auf einem Varian Oxford 300 Spektrometer, bei 300 K gemessen ; die chemische Verschiebung a wird in ppm Tieffeld verschoben vom Signal von Tetramethylsilan als Referenz angegeben, als interner Standard dienen die Restsignale von deuteriertem Dimetylsulfoxid (6 (H) 2. 49 ppm), deuteriertem Chloroform (9 (H) 7. 24 ppm) und Deuteriumoxid.

Tabelle 2 1H-NMR Daten von ausgewählten Verbindungen der Formel I. Beisp Chemische Verschiebung in ppm Lösungsmittel iel (Integral) C-02 8 (4H) ; 2. 65 (3H) ; 2. 15 (1H) ; 1. 85 DMSO-d6 (2H) ; 1. 4 (1H) ; 1 (3H) C-05 6. 8 (4H) ; 2. 5 (4H) ; 2. 05 (1H) ; 1. 85 DMSO-d6 (1H) ; 1. 65 (1H) ; 1. 3 (6H), 0. 95 (3H) C-06 6. 8 (4H) ; 2. 75 (1H) ; 2. 45 (4H) ; 1. 8 D20 (2H) ; 1. 45 (2H) ; 1. 2 (6H), 0. 95 (3H) C-09 8. 1 (4H) ; 7. 3 (4H) ; 7. 2 (1H) ; 2. 95 DMSO-d6 (2H) ; 2. 75 (3H) ; 2 (3H) C-12 7 (4H) ; 2. 75 (1H) ; 2. 45 (1H) ; 2. 25 DMSO-d6 (1H) ; 1. 55 (1H) ; 1. 15 (1H) ; 1. 1 (3H) ; 1 (3H) ; 0. 85 (3H) C-24 8. 3 (4H) ; 7. 4 (5H) ; 4. 35 (2H) ; 4. 25 DMSO-d6 (2H) ; 3. 55 (2H) ; 2. 9 (2H) ; 2. 1 (2H) C-38 8. 1 (1H) ; 7. 65 (1H) ; 6. 9 (4H) ; 3. 5 DMSO-d6 (1H) ; 3. 3 (1H) ; 1. 95-1. 5 (10H) ; 1. 15 (5H) C-42 8. 1 (4H) ; 4. 1 (2H) ; 2. 85 (3H) ; 2. 65 DMSO-d6 (2H) ; 2. 1 (1H) ; 1. 85 (1H) ; 1. 15 (3H) C-50 8. 1 (4H) ; 7. 3 (5H) ; 4. 05 (2H) ; 3. 45 DMSO-d6 (1H) ; 3. 1 (1H) ; 2. 65 (1H) ; 2. 4 (3H) ; 1. 05 (3H) C-54 8. 1 (4H) ; 7. 35 (2H) ; 7. 1 (2H) ; 3 (2H) ; DMSO-d6 2. 7 (3H) ; 2 (2H) C-57 8. 1 (4H) ; 6. 85 (3H) ; 3. 75 (3H) ; 3. 7 DMSO-d6 (3H) ; 2. 95 (2H) ; 2. 7 (3H) ; 2 (2H) C-71 2. 8 (1H) ; 2. 5 (2H) ; 1. 85 (2H) ; 1. 6 CDC13 (1H) ; 1. 3 (1H) ; 1. 15 (3H) N-07 8. 3 (4H) ; 7. 4 (5H) ; 4. 35 (2H) ; 4. 25 D20 (2H) ; 3. 55 (2H) ; 2. 9 (2H) ; 2. 05 (2H) N-08 6. 8 (4H) ; 3. 05 (2H) ; 3 (2H) ; 2. 7 (3H) ; DMSO-d6 2. 5 (2H) N-13 6. 8 (4H) ; 4. 5 (2H) ; 3. 75 (2H) ; 2. 95 DMSO-d6 (1H) ; 2. 6 (1H) ; 2. 5 (1H) ; 1 (6H) N-22 7. 3 (5H) ; 6. 8 (4H) ; 5. 1 (2H) ; 4. 45 DMSO-d6 (2H) ; 3. 7 (2H) ; 2. 55 (2H) N-26 7 (4H) ; 4. 2 (2H) ; 3. 45 (2H) ; 2. 9 (3H) ; DMSO-d6 2. 65 (2H) N-29 6. 8 (4H) ; 6. 55 (1H) ; 4. 3 (2H) ; 3. 6 DMSO-d6 (2H) ; 3 (2H) ; 2. 5 (2H) ; 1. 4 (2H) ; 1. 25 (4H) ; 0. 85 (3H) N-30 8. 35 (1H) ; 7. 25 (5H) ; 6. 8 (4H) ; 4. 85 DMSO-d6 (2H) ; 4. 8 (2H) ; 4. 1 (2H) ; 2. 6 (2H)

Die hergestellten Verbindungen werden mittels reversed- phase HPLC analysiert, und zwar auf einem Waters Alliance LC, ausgerüstet mit einem W-Detektor und einem MassLynx NT Massenspektrometer.

LC-1 : GROM-SIL 120 ODS-4 HE HPLC-Säule (Teilchengrösse zum Säulenlänge 30 mm, Durchmesser 2mm), mit einem linearen Gradienten mit Wasser/0. 06% Ameisensäure (A) und Acetonitril/0. 06% Ameisensäure (B) von 5% auf 95% B in 3 min. mit einer Flussrate von 0. 75 ml/min.

LC-2 : XTerra MS C18 HPLC-Säule (Teilchengrösse 5im, Säulenlänge 50 mm, Durchmesser 2. 1 mm), mit einem linearen Gradienten mit Wasser/0. 06% Ameisensäure (A) und Acetonitril/0. 06% Ameisensäure (B) von 5% auf 95% B in 2. 5 min. mit einer Flussrate von 0. 75 ml/min.

Tabelle 3: Analytische Daten von den Beispielen C-01 bis C-73 Ausgangs-Summenformel tR [min] MS Daten m/z Betsptet Struktur Name"-Motekutar- (HPLC-.. gewicht Meth.) C-01 tetrahydro-benzothiazol-2-239. 25/ 237. 24 /-uanidin yclohexanon 238. 4 (LC-1) H H N- (5-Methyi-4, 5, 6, 7- 3-Methyl-C9H14N4S 2. 86 C-02 NHZ N tetrahydro-benzothiazol-2-211. 25/ 209. 26 yl)-guanidin cyclohexanon 210. 3 (LC-1) HN N H H H N- (6-Propyl-4, 5, 6, 7- 4-n-Propyl-C11H18N4S 2. 79 H .-y "ESF--" ,- - . P F = ,-. cyclohexanon 252. 4 (LC-1) 253. 28/ 251. 36 HN N S yl)-guanidin H Ausgangs-Summenformel tR [min] MS Daten m/z Beispiel Struktur Name Molekular- (HPLC- gewicht Meth.) C-05 N= tetrahydro-benzothiazol-2-253. 31/ 251. 32 JJJJ J yf)-guanidin yclohexanon 252. 4 (LC-1) . cycnon" ) -- HN=\ N H, NH2 Mf N- (5-Butyl-5, 6, 7, 8- C-06 tetrahydro-4H-3-Butyl-C13H22N4S 3. 2 267. 35/ 265. 36 cycloheptathiazol-2-yl)-cycloheptanon 266. 4 (LC-1) guanidin N"2 N- (4-tert-B utyl-4, 5, 6, 7- C-07 A 4, tet (nahydroteynzOthiatzõl2 2-tert-Buty C12H2ûN4S 361 25337/2514 HN N N yl)-gUanldln H \ nu , _nu (NH2 N 1-Dimethyl-propyl)- C-08 N 4, 5, 6, 7 tetrahydro-4-tl rt-Amyl-C13H22N4S 2 82 benzothiazol-2-yi]-guanidin cyclohexanon 266. 4 (LC-1) Ausgangs-Summenformel tR [min] MS Daten m/z Beispiel Struktur Name pradukt Molekular- (HPLC-M+H +I M-H' gewicht Meth.) N- (6-Phenyl-4, 5, 6, 7- q. _phenyl- C14H16N4S 2. 74 C-09 IH'j tetrahydro-benzothiazol-2-273. 20/ 271. 30 HN N s yl)-guanidin N- (6-Methyl-4, 5, 6, 7- 4-Methyl-C9H14N4S 2. 7 C-10 \ tetrahydro-benzothiazol-2-cyclohexanon 210. 3 (LC 1) 211. 4 H yl)-guanidin H N- (6, 6-Dimethyl-4, 5, 6, 7- 4, 4-Dimethyl- C10H16N4S 3. 28 C-11 NH, tetrahydro-benzothiazol-2-cyclohexanon 224. 3 (LC-1 225. 36/ 223. 37 yl)-guanidin HN N H N- (5, 5, 7-Trimethyl-4, 5, 6, 7- 3, 35-Trimethyl- C11H18N4S 3. 34 C-1 2 NH2 s tetrahydro-benzothiazol-2-cyclohexanon 238. 4 (LC-1) 239. 337237. 36 HN\Nz4N yl)-guanidin H H Ausgangs-Summenformel tR iminl MS Daten m/z Beispiel Struktur Name Molekular- (HPLC- gewicht Meth.) N- (5, 5, 7, 7-Tetramethyl- 3, 3, 5, 5- C12H20N4S 2. 73 C-13 NH, N 4, 5, 6, 7-tetrahydro-Tetramethyl-252. 4 (LC 1) 25321/251. 26 benzothiazol-2-yl)-guanidin cyclohexanon H H NH2 N N- (5, 6-Dihydro-4H- C7H10N4S 283 C-14 cyclopentathiazol-2-yl)-Cyclopentanon 182. 2 (LC-1) 183. 31/ 181. 32 guanidin H N N C_15 _IH N- (4, 5, 6, 7-Tetrahydro- C8H12N4S 2. 75 C-15 s V=NH benzothiazol-2-yl)-guanidin H2N N- (5, 6, 7, 8-Tetrahydro-4H- C9H14N4S 2. 89 C-1 6 cycloheptathiazol-2-yl)-Cycloheptanon 210. 3 (LC-1) 211. 251209. 26 guanidin HAN N H Ausgangs-Summenformet tR [min] MS Daten m/z Beispiel Struktur Name Motekular- (HPLC-+ zu 0 N- (6, 7-Dihydro-4H- NH s Tetrahydro-C7H10N40S 1. 76 C « 17 JX C pyranõ ; 3 d] thiez0l 2-yl)-Tetnahyd o C7H10N40S 1 76 -guanidin H H N- (4-sec-BuM-4, 5, 6, 7-2-sec-C13H22N402S 3 09 C-18 N tetrahydro-benzothiazol-2-Butylcyclo-2gg. 4 (LC-1) 253. 28/251. 36 H yl)-guanidin Formiat hexanon O\OH H2N< NH N- (4-Cyclohex-1-enyl-2- (1-Cyclo- C-19 N'4, 5, 6, 7-tetrahydro- hexenyl) cycloh C15H22N4O2S 3. 1-3 277. 25/ 275. 39 O\OH H7NX Formiat OOH HzN \\ Formiat NH i S N- (4-Benzyl-4, 5, 6, 7- 2-Benzyl-C16H20N402S 3. 09 C-20 N tetrahydro-benzothiazol-2-yclohexanon 332. 4 (LC-1) 287. 25/ 285. 27 fn-.. exanon' sNH yl)-guanidin Formiat N H OOH"- NH Ausgangs-Summenformel tR [min] MS Daten m/z Beispiel Struktur Name Molekutar- (HPLC-+ gewicht Meth.) /i S N- (4-Allyl-4, 5S 2, 7- C-21 N=. ( tetrahydro-benzothiazol-2-2-Allyl-C12H18N402S 2. 99 237. 26/ 235. 71 H yl)-guanidin Formiat O\OH H2N>s \nu NH N- N-(4-Phenyl-4, 5, 6, 7-2-Phenyl-C15H18N402S 3. 05 C-22 tetrahydro-benzothiazol-2-cyclohexanon 318. 4 (LC-1) 273. 66 HNANHAS yl)-guanidin Formiat H H (2-Guanidino-4, 5, 6, 7- /o i S Ethyl (2-Oxo- tetrahydro-benzothiazol-4-C13H20N404S 1. 54 C-23 N cyclohexyl)-283. 08 II yl)-essigsäure-ethyl ester acetat 328. 4 (LC-2) Formiat ZOU N H N- [4- (2-Cyano-ethyl)- ; 4, 5, 6, 7-tetrahydro- 2-Oxo-1-C12H17N502S 2. 81 C-24 N===/L. \L.-. n--cycohexanprop--/, .. 250. 08 C-24 benzothiazol-2-yl]-guanidin cyclohexanprop 295. 3 (LC-1) 250. 08 Formiat ooH H2N-- Formiat NH Ausgangs-Summenformel trimin] MS Daten m/z Beispiel Struktur Name produkt gewicht (Meth ; lM+H] +/lM-H]- J J tetrah dro-benzothiazol-2-2-Methyl-C10H16N402S 2. 8 211. 33 C-25 HzN H S y cyclohexanon 256. 3 (LC-1) yl)-guanidin Formiat HO/% O -\ N- (4. 4-Dimethy)-4 5, 6, 7- 2. 2-Dimethyt- C10H16N4S 2. 95,,, C-26 NH2 N tetrahydro-benzothiazol-2-cyclohexanon 224. 3 (LC-1) 225. 92 II yl)-guanidin HNv N S H N- (4-Ethyl-4-methyl-4, 5, 6, 7-2-Ethyl-2-C11H18N4S 2 99 C-27 NH2 Nz tetrahydro-benzothiazol-2-methyl-238. 3 (LC-1) 239. 7 yl)-guanidin cyclohexanon HN4N/S H H han N- (4-Isobutyl-4-methyl- 2-Isobutyl-2- C-28/=Nx 4, 5, 6, 7-tetrahydro-methyl-266 4 (LC-1) 267 zu benzothiazol-2-yl)-guanidin cyclohexanon Ausgangs-Summenformel tR [min] MS Daten m/z Beispiel Struktur Name produkt Molekular- (HPLC- [M+Hrl [M-H1- gewicht Meth.) HAN FNH2 HN N- (4-Methyl-4-propyl- 2-Methyl-2-C12H20N4S 3. 07 C-29 4, 5, 6, 7-tetrahydro- propyl-253. 67 s benzothiazol-2-yl)-guanidin cyclohexanon Uo NH HBr HN- ( 2-Guanidino-4, 5, 6, 7- 2-Oxo- N z tetrahydro-benzothiazol-4-cyclohexancarb C11H17BrN402 1. 54 269. 01/267. 22 C-30 s carbonsäure-ethylester onsäure-S349. 2 (LC-2) Hydrobromid ethylester "NH 2Guanidino 2-Guanidino-4, 5, 6, 7- 2-Guanidino- tetrahydro-benzothiazol-4-4, 5, 6, 7- C17H21N503S 1. 45 C-31 II I tetrahydro-330. 26/ 328. 16 carbonsäure-benzylamid 375. 4 (LC-2) Formiat benzothiazol-4- carbonsäure 2-Guanidino- HN 2Guanidino4, 5 6, 7 tetrahydro-benzothiazol-4-C13H19N503S 1. 18 C-32 carbonsäure-allylamid benzothiazol-325. 4 (LC-2) Formiat carbonsäure "carbonsäure 0 Ausgangs-Summenformel tR [min] MS Daten m/z Beispiel Struktur Name Molekular- (HPLC-+ produkt ge"i, ; cht Meth.) [M+H]/ [M-H]' NH 2Guanidino NH 2-Guanidino-4, 5, 6, 7- 4, 5, 6, 7 O NH NS tetrahydro-benzothiazol-4-tetrahydro-C15H25N503S LC432 310. 27/308. 23 C-33 S carbonsäure-3-meth I-3555 (LC-2) benzothiazol-4- HO^O butyl)-amid Formiat carbonsäure carbonsäure HN 2-Guanidino-4, 5, 6, 7- 4, 5, 6, 7- C-34 N/ tetrahydro-benzothiazol-4-C13H21 N503S 1. 25 C-34 N carbonsäure-propylamid tetrahydro-327. 4 (LC-2) 282. 19/ 280. 21 "Formiat benzothiazol-ur- -"N carbonsäure 0 NH2 2-Guanidino-4, 5, 6, 7-2-Guanidino- NHi C-35 HN'NN NH tetrahydro-benzothiazol-4-tetrahydro-C16H19N503S 1. 44 316. 19/ 314. 15 Formiat carbonsäure o benzothiazol 4 Formiat carbonsäure 2-Guanidino-4, 5, 6, 7- 2-Guanidino- 4, 5 6, 7- 0 N NII tetrahydro-benzothiazol-4-C16H27N5O3S 1. 53 carbonsäure-369. 488 (LC-2) 324. 15/n. a. benzothiazol-4- * HO 0 carbonsäure Hoo carbonsaure Ausgangs-Summenformel tR [min] MS Daten m/z Beispiel Struktur Name produkt Molekular- (HPLC-M+H] +I [M-H]- gewicht Meth.) 2-Guanidino- 2-Guanidino-4, 5, 6, 7- 2-Guanidino- C-37 tetrahydro-benzothiazol-4-tetrahydro-C16H27N503S 1. 53 324. 28/322. 24 carbonsäure-dipropylamid benzothiazol-4-369. 5 (LC-2) Formiat carbonsäure 0 HO NH2 N- [4- (Piperidin-1-carbonyl)-2-Guanidino- 4, 5, 6, 7-tetrahydro- 4, 5, 6, 7- C15H23N5O3S 1. 37 C-38 HN N N j--tetrahydro-308. 29/ 306. 26 H//" benzothiazol-2-yl]-guanidin 353. 4 (LC-2) Formiat carbonsäure HN HN_, NH 2Guanidino- HO 2-Guanidino-4, 5, 6, 7- 2-Guanidino- tetrahydro-benzothiazol-4-45, 6, 7- C19H25N503S 1. 55 C-39 carbonsäure-methyl-tetrahydro-403. 5 (LC-2) 358. 22/ 356. 25 I benzothiazol-4- carbonsäure carbonsäure o NH 2-Guanidino-4, 5, 6, 7- 2-Guanidino- tetrahydro-benzothiazol-4-4, 5, 6, 7- C16H27N503S 1. 51 C-40 carbonsäure-butyl-ethyl-tetrahydro-369. 5 (LC-2) 324. 28/ 322. 24 amid Formiat benzothiazol-4- carbonsäure Ausgangs-Summenformel tR [min] MS Daten m/z Beispiel Struktur Name produkt Molekular- (HPLC-M+H + M_H' gewicht Meth.) N- [4- (Morpholin-4- 2 4 5 ndino- CH2 i' carbonyl)-4, 5, 6, 7-''6'7 C14H21 N504S 1. 21 C41 HN~H<N< \J tetrahydrõ-benzothiazol 2 benzothiazo ; 4- yl]-guanidin Formiat carbonsäure 0 0 2-Guanidino-4, 5, 6, 7- 4-Oxo- tetrahydro-benzothiazol-6-cyclohexancarb C11H17BrN402 2. 76 270. 59/266. 22 s carbonsäure-ethylester onsäure-S 349. 2 (LC-1) Hydrobromid ethylester H2NA NH NH H 2-Guanidino-4, 5, 6, 7- \N tetrahydro-benzothiazol-6-4, 5, 6, 7- C13H19N503S 1. 2 C-4. 3 tetrahydro-280. 15/ 278. 18 carbonsäure-allylamid 325. 4 (LC-2) benzothiazol-6- YC, "Formiat carbonsäure 0 2-Guanidino-4, 5, 6, 7- 2-Guanidino- 4, 516. 7- C-44 =NH carbonsäure- (3-methyl- tetrahydro-355. 5 (LC-2) 310. 33/ 308. 29 H= y benzothiazol-6- Ho>O butyl)-amid Formiat carbonsäure Ausgangs-Summenformei tR [min] MS Daten m/z Beispiel Struktur Name Molekular- (HPLC- N H nu H 2-Guanidino-4, 5, 6, 7- H2 tetrahydro-benzothiazol-6-45, 6, 7- 13H21 N503S 1. 27 C-45 tetrahydro-282. 12 carbonsäure-propylamid benzothiazol-6-327. 4 (LC-2) Formiat carbonsäure 0 HO/% O \}'2-Guanidino-4, 5, 6, 7- 2-Guanidino- Hoo C-46 H tetrahydro-benzothiazol-6-C16H19N503S 1. 46 tetrahydro-316. 25/ 314. 15 carbonsäure-phenylamid 361. 4 (LC-2) NHz i benzothiazol-6- carbonsäure H H N- (Tetrahydro-benzothiazol Spiro [5. 5] undec C13H20N4S 1. 69 C-47 ~g ß 2-yl-4-spiro-cyclohexan)-an-1-on 264. 4 (LC-2) guanidin HN>N/\S H H N- (6-phenyl-4, 5, 6, 7- 4-Phenyl- C-48. tetrahydro-benzothiazd-2- C19H25BrN4S 5 g H yl-4-spiro-cyclohexan)-an-1-on zt AN guanidin Hydrobromid H Ausgangs-Summenformel tR [min] MS Daten m/z Beispiel Struktur Name Molekular- (HPLC- gewicht Meth.) OH N- (6, 6-Diphenyl-4, 5, 6, 7- 4, 4-Diphenyl- C21H22N4O2S 315 tetrahydro-benzothiazol-2-yclohexanon 394. 5 (LC-1) HNSHN1E$> yl)-guanidin Formiat HN N N H 2-Guanidino-6-phenyl- 4-Oxo-1-phenyl- 4, 5, 6, 7-tetrahydro- C-50 -cyclohexancarb C18H22N404S 1. 75 345. 36 benzothiazol-6-onsäure-390. 5 (LC-2) 345. 36 , carbonsaure-ethy) ester Y HBr, < N-(6-Cyano-6-phenyl-4-Cyano-4 C-51 2 4, 5, 6, 7-tetrahydro- phenylcyclohex C15H16BrN5S'2 » 919 298. 11295. 97 HN'NS/ benzothiazol-2-yl)-guanidin anon 378. 3 (LC-1) Hydrobromid \ N- [6- (4-Methoxy-phenyl)- 4_ 4-Methoxy- C-52 4, 5, 6, 7-tetrahydro- phenyl) cyclo- C15H198rN40S 3-0 303. 25/ 301. 26 benzothiazol-2-yl]-guanidin hexanon 383. 3 (LC-1) NH Hydrobromid \ H H Ausgangs Summenformel t R lmin] MS Daten m/z Beispiel Struktur Name produkt Molekular- (HPLC-M+H +I M-H' gewicht Meth.) Ho, N N- [6- (4-Benzyloxy-phenyl)- 4- (4-Benzyl- C-53 \ S HHH 4, 5, 6, 7-tetrahydro- oXyphenyl) cyclo C21H23BrN40S 3. 24 379. 26 benzothiazol-2-yl]-guanidin hexanon 459. 4 (LC-1) -'benzoth) azo !-2-yt]-guan) d) n'" ''459. 4 (LC-1) Hydrobromid F N- [6- (4-Fluor-phenyl)- 4_ (4-Fluor- C-54 4, 5, 6, 7-tetrahydro- C14H16BrFN4S 3. 04 benzothiazol-2-yl]-guanidin cyclohexanon 371. 3 (LC-2) r'j /Hydrobrorrxd' HN H - er OH \/ N- (6-o-Tolyl-4, 5, 6, 7- 4-o-Tolyl-C16H20N402S 3. 42 C-55 tetrahydro-benzothiazol-2-cyclohexanon 332. 4 (LC-2) 286. 25 NHz SS yl)-guanidin Formiat HNAN N H H N- [6- (2-Ethyl-phenyl)- 4_ (2-Ethyl- C-56 4, 5, 6, 7-tetrahydro- phenyl)-C17H22N402S 3. 13 301. 33/ 299. 4 NH benzothiazol-2-yl]-guanidin cyclohexanon 346. 4 (LC-2) Formiat H H Ausgangs-Summenformei tR [minl MS Daten m/z Beispiel Struktur Name produkt Molekular- (HPLC-M+H] +/ [M-H]' gewicht Meth.) \ 0 N- [6- (3, 4-Dimethoxy- 4- (3, 4- C-57 phenyl)-4, 5, 6, 7-tetrahydro- Dimethoxy-C17H22N404S 3. 44 333. 2 benzothiazol-2-yl]-guanidin phenyl)-378. 4 (LC-2) ' N Formiat cyclohexanon H H N-[6-(4-Cyano-phenyl)- C-58/H/II N 4, 5, 6, 7-tetrahydro- C16H17N502S 1. 5. 26 benzothiazol-2-yl]-guanidin benzonitril 343. 4 (LC-2) format Formiat F N- (6- (3, 5-Bis-trifluormethyl- 4- (3, 5-Bis- /) phenyl)-4, 5, 6, 7-tetrahydro-trifluoromethyl-C17H16F6N402 1. 88 40899/40715 H2N'N F benzothiazol-2-yl]-guanidin phenyl)-S454. 4 (LC-2) F Formiat cyclohexanon F O^FI N- (6-p-Tolyl-4, 5, 6, 7-4-p-Tolyl-C16H20N402S 1. 68 C-60 tetrahydro-benzothiazol-2-cyclohexanon 332. 4 (LC-2) 287. 15 H2N N'S yl)-guanidin Formiat OH Ausgangs-Summenformel tR [min] MS Daten m/z Beispiel Struktur Name produkt Molekular- (HPLC-M+H +I M-H' gewicht Met.) o^oH N- (6-m-Tolyl-4, 5, 6, 7-3-m-Tolyl-C16H20N402S 1. 73 C-61 tetrahydro-benzothiazol-2-cyclohexanon 332. 4 (LC-2) 287. 22 yl)-guanidin Formiat H2N N H H zN N S J. [" Jjf \ 4, 5, 6, 7-tetrahydro- C16H20N403S 1. 73 C-62 HN H 5 ° benzothiazol-2-yl]-guanidin hexanon 348. 4 (LC-2) .-.. hexanon Formiat N- [6- (4-Chlor-phenyl)- q. _ (4-Chlor- C63 tNv 4, 5, 6, 7-tetrahydro- C15H17CIN402 1. 85 C-63 N benzothiazol-2-yl]-guanidin LC-2 cyclohexanon Formiat NH N N- [6- (3-Fluor-phenyl)- q.- (3-Fluor- 1IIL 11 \ 4, 5, 6, 7-tetrahydro- C15H17FN402S 1. 55 C-64 HzN H s F benzothiazol-2-yl]-9uanidin cyclohexanon 336. 4 (LC-2) Formiat cyclohexanon o 0 OH Ausgangs-Summenformel tR [min] MS Daten m/z Beispiel Struktur Name produkt Molekutar- (HPLC-M+H+ M_H]- gewicht Meth.) N- (6-Thiophen-2-yl-4, 5, 6 7- C-65 S tetrahydro-benzothiazol-2-yclohexanon 324. 4 (LC-2) 2 H yl)-guanidln Formiat o\oH N- (6-Benzo [1, 3] dioxol-5-yl- 4- H N 4, 5, 6, 7-tetrahydro- Benzo [1, 3] diox C16H18N404S 1. 66 317. 02 FN N s benzothiazol-2-yl)-guanidin ol-5-yl-362. 4 (LC-2) Formiat cyclohexanon - /V f\y N- (5, 5-Dimethy)-4, 5, 6, 7- r), .., niHiRN4n9<= ; 909 tetrahydro-benzothiazol-2-33-Dimethyl-C11H18N402S 2. 92 225. 34 HN N N cyclohexanon 270. 3 (LC-2) H yl)-guanidin Formiat O\OH N- (5-Ethyl-5-methyl-4, 5, 6, 7-3-Ethyl-3-C12H20N402S 2 97 C12H20N402S 2. 97 C-68 ; N tetrahydro-benzothiazol-2-methyl-2844 (LC 1) 239. 25/237. 2 HN H yl)-guanidin Formiat cyclohexanon O\OH A Summenformel t R lminl MS Daten m/z Beispiel Struktur Name produkt Molekular- (HPLC-M+H] +I [M-H]- gewicht Meth.) N- (5-Methyl-5-phenyl- 3_MethyI-3- 4, 5, 6, 7-tetrahydro- hen ly C16H20N402S 3. 01 .- ""'H N b benzothiazol-2-yl)-guanidin p y 332. 4 (LC-2) 286. 45 Formiat ooOH N- (5, 5-Dimethyl-6-phenyl- 3 3-Dimethyl-4- 4, 5, 6, 7-tetrahydro-'C17H22N402S 1. 85 C-70 phenyl-301. 33/ 299. 35 NHz S benzothiazol-2-yl)-guanidin yclohexanon 346. 4 (LC-2) Formiat FiN N H H 0 OH N- (7-Methyl-4, 5, 6, 7- 2-Brom-3-C10H16N402S 2. 84 C-71 NF tetrahydro-benzothiazol-2-methyl-211. 24 yl)-guanidin Formiat cyclohexanon HNrN H H H N- (5-Phenyl-5, 6, 7, 8-2-B 6 NHz S tetrahydro-4H-C15H19BrN4S 3. 05 C-72 c\ phepyl-2-y.)-4/ 285. 42 HN/\NN I cycloheptathiazol-2-yl)-ycloheptanon 367. 3 (LC-2) guanidin Hydrobromid Ausgang5 Summenformel tR Lminl MS Daten m/z Beispiel Struktur Name produkt Molekular- (HPLC-M+H+ M_H]' gewicht Meth.) X N-(4-tert-Butyl-6-phenyl-2-fert-Butyl-6-C1 H24N4S 1 85 C-73 H _ < 4, 5, 6, 7-tetrahydro-chlor-4-phenyl-8328 5 (LC-2) 329. 25/327. 27 benzothiazol-2-yl)-guanidin cyclohexanon HAN N H H Tablelle 4: Analytische Daten von den Beispielen N-01 bis N-33 Summenformel trimin] MS Daten m/z Bsp. Struktur Name R'-Reagens Molekular- (HPLC- [M+H] +/lM-H] gewicht Meth.) 2-Guanidino-6, 7-dihydro- C12H19N502S 2. 88 N-01 °"5 NH 4H-thiazolo [5, 4-c] pyridin-5-297. 4 (LC-1) \ T H2N carbonsäure-tert-butylester N- (5-HexY1-4, 5, 6, 7- C13H23N5S 0. 94 N-02 vN/>, >NH tetrahydro-thiazolo [54-1-Bromhexan 281. 4 (LC-1 N-02 N H, c] pyridin-2-yl)-guanidin N- (5-Propyl-4 5, 6, 7- C10H17N5S 085 N-03 tetrahydro-thiazolo [5, 4- 1-Brompropan 240. 18/ 238. 31 /S NH 239. 3 (LC-1) HzN c] pyridin-2-yl)-guanidin N- [5- (2-Cyclohexyl-ethyl)- 4, 5, 6, 7-tetrahydro- (2-Bromethyl)-C15H25N5S 0. 95 N-04 N -- thiazolo [5, 4-c] pyridin-2-yl]-cyclohexan 307. 5 (LC-1) HzN gualildin -guanidin Summenformel tR [min] MS Daten m/z Bsp. Struktur Name R'-Reagens Motekular- (HPLC- gewicht Met.) N- (5-Cyclopropylmethyl- 4, 5, 6, 7-tetrahydro- Brommethyl-C11H17N5S 0. 86 252 16/250 25 thiazolo [5, 4-c] pyridin-2-yl)-cyclopropan 251. 3 (LC-1) guanidin H H i I "N- (5-Benzyl-4 5 6 7- NH'''C14H17N5S 2. 67 N-06 N S NH tetrahydro-thiazolo [5, 4- Benzylbromid 2g7. 4 (LC-1) 2$$22I 286. 16 HzN c] pyridin-2-yl)-guanidin a '/N- (5-Benzyl-5, 6, 7, 8- C15H19N5S 0. 9 N-07 H N tetrahyd'ro-4H-thiazolo [4, 5- Benzylbromid 301. 4 (LC-1) 302. 12/ 300. 02 N-07 N c] azepin-2-yl)-guanidin , N- (5-Prop-2-ynyl-4, 5, 6, 7- C10H13N5S 0. 83 N-08 N tetrahydro-thiazolo [5, 4- Propargyibromid 235. 3 (LC-1) 236. 16/ 234. 25 c] pyridin-2-yl)-guanidin HN'NN H Summenformel tR [min] MS Daten m/z Bsp. Struktur Name R'-Reagens Molekular- (HPLC-M+H] +I [M-H]- gewicht Met. N- (5-Ethyl-4, 5, 6, 7- C9H15N5S 086 N-09 tetrahydro-thiazolo [5, 4-1-Bromethan C9H15N5S (L0c816) 226. 20/227. 07 HN c] pyridin-2-yl)-guanidin H H 0 O'v N 3- (2-Guanidino-6, 7-dihydro- Ethyl-3-C12H19N502S 0. 84 N-10 g H thiazolo [S, 4 cipyridin-5 b Ethyl 3-C12H19N502S O 84 H yl)-propionsäure-ethylester H : NA NH NH , _nu H-- - N- (5-Pentanoy)-4, 5. 6, 7- C12H19N50S 246 N-11 (t tetrahydro-thiazolo [5, 4-PentanOylchlorid C12H19N50S 2 46 ~HzNX) c] pyridin-2-yl)-guanidin 0 0 0 . s N- (5-But-3-enoy)-4, 5, 6, 7- ri-) Hl'n' n R ? N-12/>NH tetrahydro-thiazolo [5, 4- Vinylessigsäure-1) N NH c] pyridin-2-yl)-guanidin Ho Summenformel tR [min] MS Daten m/z Bsp. Struktur Name R'-Reagens Molekular- (HPLC-M+H + M_H] _ gewicht Meth.) NH H NH2 N- (5-Isobutyrd-4, 5, 6, 7- C11H17N5OS 0. 81 N-13 N tetrahydro-thiazolo [5, 4- lsobuichlorid 267. 3 (LC-1) 268. 20/ 266. 32 N J c] pyridin-2-yl)-guanidin 0 HNH N- [5- (2-Propyl-pentanoyl)- HNCln 4, 5, 6, 7-tetrahydro-2-Propyl-C15H25N50S 2. 56 324. 28/322. 31 thiazolo [5, 4-c] pyridin-2-yl]-pentanoyl-chlorid 323. 5 (LC-1) guanidin N- [5- (2, 2-Dimethyl- NHZ N propionyl)-4, 5, 6, 7-2, 2-Dimethyl-C12H19N50S 2 47 282 18/280 31 N-15 S 2< tetrahydro-thiazolo [5, 4- propionylchlorid 281. 4 (LC-1) HN H c] pyridin-2-yl]-guanidin N- (5-Cyclopropan-carbonyl- NHZ N N 4, 5, 6, 7-tetrahydro-Cyclopropanecar C11H15N50S 0. 82 266. 19/264. 24 thiazolo [5, 4-c] pyridin-2-yl)- bonylchlorid 265. 3 (LC-1) H guanidin Summenformel tR [min] MS Daten m/z Bsp. Struktur Name R'-Reagens Molekular- (HPLC-+ gewicht Met O N- [5- (3-Methyl-butyryl)- /N s 4, 5, 6, 7-tetrahydro- 3-Methyl-C12H19N50S 0. 83 N-17">-N= thiazolo [5, 4-c] pyridin-2-yl]- butyrylchlorid 281. 4 (LC-1) HN guanidin ° N- (5-Phenylacetyl-4, 5, 6, 7- phenylacetyl C15H17N50S 2. 49 N_qg j" tetrahydro-thiazolo [5, 4- chlorid 315. 4 (LC-1) 316. 15/ 314. 25 c] pyridin-2-yl)-guanidin oit N- [5- (2-Methoxy-acetyl)- 4, 5, 6, 7-tetrahydro- Methoxy-C10H15N502S 0. 83 270 20/268 34 N-19 s thiazolo [5, 4-c] pyridin-2-yl]- essigsäure 269. 3 (LC-1 guanidin HN NH H [3- (2-Guanidino-6, 7- 54 NHz dihydro-4H-thiazolo [5, 4- C15H24N6O3S 0. 81 N-20 c] pyridin-5-yl)-3-oxo-propyi]. Boc-beta-alanin 368. 5 (LC-1) 369. 13/ 367. 27 \O N N\) carbaminsäure-tert- butylester Summenformel t [min] MS Daten m/z Bsp. Struktur Name R'-Reagens Molekular- (HPLC-+ gewicht Met. N- [5- (4-Dimethylamino- I /5 butyryl)-4, 5, 6, 7-tetrahydro-4-Dimethylamino-C13H22N60S 0. 82 311 16/309. 15 N thiazolo [5, 4-c] pyridin-2-yl]- buttersäure 310. 4 (LC-1) H=N guanidin 2-Guanidino-6, 7-dihydro- genzyl-C15H17N502S 2. 7 (LC. N-22 4H-thiazolo [5, 4-c] pyridin-5- Benzyl 332. 17/ 330. 24 N NH carbonsäure-benzylester H>N S 2-Guanidino-6, 7-dihydro- C12H19N5O2S 2. 67 N-23 ° aSeNH 4H-thiazolo [5, 4-c] pyridin-5- Butyl-chloroformat 297. 4 (LC-1) 29825/296. 28 "" carbonsäure-butylester Hz H, NH H Hp N- [5- (Propan-2-sulfonyl)- l4N 4, 5, 6, 7-tetrahydro-2-Propansulfonyl-C10H17N502S2 0. 81 304. 08/ 302. 25 thiazolo [5, 4-c] pyridin-2-yl]- chlorid 303. 4 (LC-1) guanidin //s\\ O O Summenformel tr [minl MS Daten m/z Bsp. Struktur Name R'-Reagens Molekular- (HPLC- gewicht Meth.) H ZH N- [5- (Butan-l-sulfonyl)- NHZ 4, 5, 6, 7-tetrahydro- 1-Butansulfonyl-C11H19N502S2 0. 84 318. 11/ 316. 28 thiazolo [5, 4-c] pyridin-2-yl]-chlorid 317. 4 (LC-1) guanidin 08% 0 N- (5-Methansulfonyl- NH 4, 5, 6, 7-tetrahydro-Methansulfonyl-C8H13N502S2 0. 8 27611/27425 N-26, ~ O thiazolo [5, 4-c] pyridin-2-yl)- chlorid 275. 3 (LC-1) HN/N S guanidin n/Z° 2-Guanidino-6, 7-dihydro-C14H16N60S 2 76 NA JUSAN 4H-thiazolo [5, 4-c] pyridin-5- Phenylisocyanat 316. 4 (LC-1) carbonsäure-phenylamid H H, N < ""= 2-Guanidino-6, 7-dihydro- tert-C12H20N60S 2. 73 N-28 4H-thiazolo [5, 4-c] pyridin-5- Butylisocyanat 296. 4 (LC-1) 297. 251295. 4 < carbonsäure-tert-butylamid 0 0 Summenformel trimin] MS Daten m/z Bsp. Struktur Name R'-Reagens gewicht (MPth ; lM+H] +/lM-H] gewicht Meth.) +H]/ [M-H] nu 2-Guanidino-6, 7-dihydro- C13H22N60S 2. 81 N-29 4H-thiazolo [5, 4 c] pyridin-5- Pentylisocyanat 310. 4 (LC-1) 311. 3/309. 3 mNNXJ carbonsäure-pentylamid Ny &i. cl 2-Guanidino-6, 7-dihydro- ttNyy 4H-thiazolo [5, 4-c] pyridin-5- genzylamin C15H18N6S2 2. 91 346. 82/ 345. 09 N-30 I " NNH thiocarbonsäure-346. 5 (LC-1) N thiocarbonsäure-346. 5 (LC-1) benzylamid 2-Guanidino-6, 7-dihydro- 4H-thiazoio [5, 4-c] pyridin-5- C11H18N6S2 2. 94 'NNH thiocarbonsäure-298. 4 (LC-1) HzN isopropylamid 2-Guanidino-6, 7-dihydro- N-32 "" 4H-thiazolo [5, 4-c] pyridin-5- popylamin C 1 H18N6S2 2. 78 2gag. 11/ 291. 7 thiocarbonsäure-298. 4 (LC-1) propylamid Summenformel tR [min] MS Daten m/z Bsp. Struktur Name -Reagens gewicht Meth ; lM+H]/lM-H] gewicht Meth. 2-Guanidino-6, 7-dihydro- 4H-thiazolo [5, 4-c] pyridin-5- 2_Amino-1-C12H20N60S2 2. 72 N-33 H . methoxypropan 328. 4 (LC-1) 329. 38/326. 93 N NH methoxy-1-methyl-ethyl)- HzN amid