Hartkapseln zeichnen sich dadurch aus, dass die Kapseln als zweiteilige, zusammen- gesteckte Leerkapseln produziert werden, die erst nach der Produktion gefüllt und verschlossen werden. Die Hartkapseln werden in den überwiegenden Fällen aus wässriger Lösung im sogenannten Tauchverfahren (S. Stegmann, PZ Prisma, 5, 42-56,1998) hergestellt. Eine Übersicht zum Stand der Technik des Spritzgießens zur Herstellung von pharmazeutischen Hartkapseln aus Stärke oder Gelatine ist von L. Eith et al. in Drug Dev. Ind. Pharm., 12,2113-2126 (1986) gegeben. Bei näherer Betrachtung dieser Verarbeitung ist klar, dass die beiden Kapselteile mechanisch sehr stabil sein müssen, zumal die Füllmaschinen sehr schnell laufen und Form- veränderungen sich sehr störend auf den Füllprozess auswirken würden.

Da die beiden Formteile nach Befüllen dicht zusammengefügt werden, ist notwendig, dass das Kapselmaterial eine ausreichende Formstabilität aufweist.

Außerdem werden Hartkapseln für medizinische Anwendungen häufig zur Erhöhung der Lagerstabilität in sogenannten Blisterverpackungen verpackt. Beim Herausdrücken der Hartkapseln aus diesen Verpackungen findet eine mechanische Belastung statt, die nicht zu einem Verformen der Hartkapseln führen darf. Notwendigerweise müssen Hartkapseln deshalb eine ausreichende mechanische Stabilität aufweisen.

Bisher werden Hartkapseln für pharmazeutische Darreichungsformen überwiegend aus Gelatine hergestellt. Gelatine weist jedoch einige entscheidende Nachteile auf. So ist Gelatine ein Material tierischen Ursprungs und damit nicht kosher. Außerdem bleibt immer ein geringes Restrisiko von BSE, da zu ihrer Herstellung bevorzugt Gelatine von Rindern verwendet wird. Die Gewinnung einer geeigneten Gelatine ist sehr aufwendig und erfordert eine strenge Überwachung des Prozesses. Trotzdem sind die Chargen- unterschiede aufgrund des tierischen Ursprungs, der einer gewissen Variabilität unterliegt, groß. Gelatine ist mikrobiell sehr anfällig, da sie einen guten Nährboden für Mikroorganismen darstellt. Bei der Herstellung, wie auch der Verwendung von solchen Verpackungsmaterialien müssen deshalb entsprechende Maßnahmen ergriffen werden. Häufig ist der Einsatz von Konservierungsmitteln unerlässlich.

Da Gelatine an sich ein sehr sprödes, wenig flexibles Material ist, muss es ent- sprechend weichgemacht werden, das heißt es müssen Weichmacher in Form

von niedermolekularen Verbindungen zugesetzt werden. Diese erforderlichen Weichmacher treten häufig von der Hülle in das Füllgut über und führen dort zu Veränderungen. Die Hülle verarmt an Weichmachern und wird im Laufe der Lagerung spröde und mechanisch instabil.

Die Lösungsgeschwindigkeit von Gelatine ist verhältnismäßig langsam. Für schnelle Wirkstofffreisetzungen wäre eine höhere Auflösungsgeschwindigkeit in Magen-bzw.

Darmsaft wünschenswert.

Zahlreiche Stoffe führen mit Gelatine zu Interaktionen wie z. B. Aldehyde, Polyphenole, reduzierende Zucker, mehrwertige Kationen, Elektrolyte, kationische oder anionische Polymere etc., wobei häufig Vernetzung eintritt und die Kapsel nicht mehr oder nur noch ganz langsam zerfällt bzw. sich auflöst. Für ein Arzneimittel sind solche Ver- änderungen verheerend, da die Wirksamkeit nicht mehr gegeben ist. Auch viele Arzneistoffe führen mit Gelatine zu Interaktionen. Zum Teil bilden sich während der Lagerung Abbauprodukte von Arzneistoffen mit beispielsweise aldehydischer Struktur, die zu einer Vernetzung der Gelatine führen. Da Gelatine sowohl saure wie auch basische Gruppen aufweist, ist verständlich, dass Reaktionen mit anderen geladenen Molekülen leicht eintreten.

Gelatine kann enzymatisch gespalten werden. Verunreinigungen durch Enzyme bzw. von Bakterien abgesonderte Enzyme können die Eigenschaften von Gelatine dramatisch verändern.

Aufgrund dieser vielen Nachteile hat es nicht an Versuchen gefehlt, die Gelatine in Hartkapseln ganz oder teilweise zu ersetzen.

Es sind deshalb Versuche gemacht worden, synthetische Polymerisate zu finden, die für die Herstellung von Hartkapseln eingesetzt werden können.

Polyvinylalkohol ist beispielsweise für diesen Zweck beschrieben. Polyvinylalkohol weist jedoch eine langsame Lösungsgeschwindigkeit auf, erfordert ebenfalls zusätz- liche Weichmacher, die wiederum migrieren können und die, wie oben bereits be- schrieben, die Eigenschaften des Füllguts verändern können, und kann außerdem in Folge innerer Kristallisation stark verspröden. Insbesondere bei niedriger Umgebungs- feuchte nimmt die Flexibilität im Laufe der Lagerung dramatisch ab.

In der JP Sho-45-1277 wurde beispielsweise Polyvinylalkohol als Grundstoff von Hartkapseln verwendet. In der DE OS-1 965 584 ist ebenfalls die Verwendung von Polyvinylalkohol und anderen Polymeren für die medizinischen Hartkapseln beschrieben.

Diese Polymerisate erwiesen sich in Technik und Praxis der Kapselherstellung und ihrer Anwendung nicht als vollwertiger Ersatz für gebräuchliche Gelatine.

DE-OS 23 63 853 beschreibt selbsttragende Packungen oder Kapseln für Medika- mente, die unter Verwendung von Pfropfcopolymerisaten von Polyvinylalkohol auf Polyethylenglykol hergestellt werden. Die für diese Anwendung bevorzugten Pfropf- polymerisate werden durch Pfropfung von Vinylacetat auf Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 20000 bis 25000 und anschließender Methanolyse der Vinylacetat-Einheiten hergestellt. Solche Polymerisate sind sehr weich und leicht verformbar.

Pfropfpolymerisate von Polyvinylalkohol auf Polyalkylenglykole sind bereits anderen Patentschriften beschrieben.

DE 1 077 430 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Pfropfpolymerisaten von Vinylestern auf Polyalkylenglykole.

DE 1 094 457 und DE 1 081 229 beschreiben Verfahren zur Herstellung von Pfropf- polymerisaten von Polyvinylalkohol auf Polyalkylenglykolen durch Verseifung der Vinylester und deren Verwendung als Schutzkolloide, wasserlösliche Verpackungs- folien, als Schlichte-und Appreturmittel für Textilien und in der Kosmetik.

Die Verwendung der beschriebenen Pfropfpolymerisate für Hartkapseln ist nicht offenbart.

Aus der EP-A 1 323 404 sind Hartkapseln bekannt, die aus Copolymeren erhalten werden, welche durch Polymerisation von Vinylmonomeren in Gegenwart von PVA hergestellt werden. Die Copolymeren werden vorzugsweise mit einem Anteil von (Meth) acrylsäure hergestellt. Die Auflösungsgeschwindigkeit der Copolymeren ist jedoch unbefriedigend.

Der vorliegenden Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, Hartkapseln mit verbesserten Eigenschaften zu erhalten.

Die Aufgabe wurde erfindungsgemäß gelöst durch die Verwendung von wasser- löslichen oder wasserdispergierbaren Copolymerisaten, die erhalten werden durch radikalisch initiierte Polymerisation, bevorzugt Emulsionspolymerisation, von 20 bis 80 Gew.-%, bevorzugt 30 bis 70 Gew. -%, besonders bevorzugt 45 bis 65 Gew.-% einer Monomerenmischung aus i) 50 bis 100 Gew.-% Hydroxy-C1-C6-alkyl (meth) acrylat, ii) 0 bis 50 Gew. -% oder mehrerer Verbindungen der Formel (I) oder (II)

mit <BR> <BR> <BR> R'= C-C6-Alkyl,<BR> <BR> <BR> <BR> R2 = H, CH3 R3 = C1-C24-Alkyl iii) gegebenenfalls 0 bis 20 Gew.-% weiterer polymerisierbarer Verbindungen (III), mit der Maßgabe, dass die Summe von i), ii) und iii) gleich 100 Gew. -% ist, in Gegenwart von 20 bis 80 Gew. -%, bezogen auf die Gesamtmenge von Monome- renmischung und Schutzkolloid, bevorzugt 30 bis 70 Gew. -%, besonders bevorzugt 35 bis 55 Gew.-% Polyvinylalkohol (PVA) oder Polyvinylpyrrolidon (PVP) oder Gemischen davon.

Weiterhin betrifft die Erfindung die entsprechenden Hartkapseln sowie Verfahren zu deren Herstellung.

Hartkapseln im Sinne dieser Erfindung sind zweiteilige Formkörper, bestehend aus zwei ineinander gesteckten formstabilen Kapselhälften.

Ein Verfahren zur Herstellung solcher Copolymerisate ist aus der EP-A 1195394 bekannt. Die Herstellung erfolgt durch radikalisch initiierte Polymerisation, bevorzugt Emulsionspolymerisation, in einem wässrigen oder nichtwässrigen, aber wassermisch- baren Lösungsmittel oder in gemischt nichtwässrigen/wässrigen Lösungsmitteln.

Bevorzugt ist die Herstellung in Wasser als Lösungs-bzw. Dispersionsmittel.

Geeignete nichtwässrige Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole, wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, und Isopropanol sowie Glykole, wie Ethylenglykol und Glycerin.

Als Hydroxy-C1-C6-alkyl (meth) acrylat können Hydroxymethylmethacrylat, Hydroxypro- pylmethacrylat, Hydroxybutylmethacrylat, Hydroxypentylmethacrylat, Hydroxyethyl- methacrylat, Hydroxyethylacrylat oder Hydroxypropylacrylat eingesetzt werden, bevorzugt Hydroxyethylmethacrylat.

Als Verbindungen der Formel (I) werden bevorzugt Cr-C6-Alkyl-(meth) acrylate, ins- besondere Methylmethacrylat, Ethylacrylat und Methylacrylat oder Gemische davon, eingesetzt. Als Verbindungen der Formel (II) werden Ci-C24-Alkylvinylester, insbeson- dere Vinylacetat eingesetzt.

Als Verbindungen (iii) kommen in Betracht : Acryl-und Methacrylsäure, weiterhin Crotonsäure, Maleinsäuremono (C1-C8)-alkylester, Maleinsäure, ethylenisch ungesättig- te Sulfonsäuren oder Sulfonsäurederivate wie Vinylsulfonsäure oder deren Alkalisalze.

Acyclische N-Vinylcarbonsäureamide und N-Vinyllactame wie Vinylpyrrolidon.

Auch mehrfach ethylenisch ungesättigte copolymerisationsfähige Verbindungen, die vernetzend wirken können enthalten sein, vorzugsweise aus der Gruppe Divinylbenzol, Diallylphthalat, Butandioldiacrylat, Butandioldimethacrylat. Weitere geeignete ver- netzende Monomere sind z. B. in der DE 197 12 247 A1, Seite 5, genannt.

Bevorzugt beträgt der Anteil an Verbindungen (iii) aber 0 Gew.-%, insbesondere wenn nur PVA als Schutzkolloid eingesetzt wird.

Bevorzugte Polymerisate werden erhalten aus : i) 50 bis 95 Gew.-% Hydroxyethylmethacrylat ii) 2 bis 20 Gew.-% Methylmethacrylat, Methylacrylat, Ethylacrylat oder Mischungen davon, und 0 bis 30 Gew.-% Vinylacetat.

Ebenso bevorzugte Polymerisate werden erhalten aus : i) 60 bis 95 Gew.-% Hydroxyethylmethacrylat ii) 2 bis 10 Gew.-% Ethylacrylat und 15 bis 30 Gew.-% Vinylacetat.

Die Polymerisate werden durch Polymerisation der Monomerenmischung in Gegenwart von den Schutzkolloiden PVA und/oder PVP erhalten.

Als Polyvinylalkohole (PVA) kommen vorzugsweise teilverseifte, aber auch voller- seifte, (kalt-) wasserlösliche PVA mit Molekulargewichten zwischen etwa 2000 und etwa 250000, insbesondere etwa 10000 bis 100000, wie sie durch Alkoholyse oder Hydrolyse von Polyvinylestern, vorzugsweise von Polyvinylacetaten erhalten werden in Frage. Bevorzugt sind Polyvinylalkohole mit einem Verseifungsgrad von 65 bis 99 %, insbesondere bevorzugt von 80 bis 90 %.

Als Polyvinylpyrrolidon (PVP) können Produkte mit einem K-Wert nach Fikentscher von K12 bis K90, bevorzugt K30 bis K60, einsetzt werden. Weiterhin eignen sich auch Mischungen aus PVA und PVP, wobei das Mengenverhältnis von PVA : PVP von 1 : 1,5 bis 1 : 0,1, bevorzugt 1 : 1 bis 1 : 0,1 beträgt.

Die Emulsionspolymerisation wird vorzugsweise bei Temperaturen von 60 bis 100°C durchgeführt.

Zur Initiierung der Emulsionspolymerisation werden radikalische Initiatoren eingesetzt.

Die verwendeten Mengen an Initiator bzw. Initiatorgemischen bezogen auf eingesetz- tes Monomer liegen zwischen 0,01 und 10 Gew. -%, vorzugsweise zwischen 0,3 und 5 Gew.-%.

Je nach Art des verwendeten Lösungsmittels eignen sich sowohl organische als auch anorganische Peroxide wie Natriumpersultat oder Azostarter wie Azo-bis-isobutyronitril, Azo-bis- (2-amidopropan) dihydrochlorid oder 2, 2'-Azo-bis- (2-methyl-butyronitril).

Peroxidische Initiatoren sind beispielsweise Dibenzoylperoxid, Diacetylperoxid, Succin- ylperoxid, tert.-Butylperpivalat, tert.-Butyl-2-ethylhexanoat, tert.-Butylpermaleinat, Bis- (tert.-Butylperoxi)-cyclohexan, tert.-Butylperoxi-isopropylcarbonat, tert.-Butylperacetat, 2, 2-Bis-(tert.-butylperoxi)-butan, Dicumylperoxid, Di-tert.-amylperoxid, Di-tert.-butyl- peroxid, p-Menthanhydroperoxid, Pinanhydroperoxid, Cumolhydroperoxid, tert.-Butyl- hydroperoxid, Wasserstoffperoxid sowie Mischungen der genannten Initiatoren. Die genannten Initiatoren können auch in Kombination mit Redoxkomponenten wie Ascorbinsäure verwendet werden.

Besonders geeignet als Initiator sind Alkali-oder Ammoniumpersulfat.

Die radikalische Emulsionspolymerisation findet vorzugsweise in Wasser unter Mit- verwendung von Polyvinylalkohol, in Gegenwart von radikalbildenden Polymerisations- initiatoren, gegebenenfalls Emulgatoren, gegebenenfalls weiteren Schutzkolloiden, gegebenenfalls Molekulargewichtsreglern, gegebenenfalls Puffersystemen und gegebenenfalls nachfolgender pH-Einstellung mittels Basen oder Säuren statt. Die Copolymerisate werden als wässrige Dispersionen oder wässrige Lösungen mit einer Viskosität kleiner als 500 mPas, bevorzugt kleiner 250 mPas, besonders bevorzugt kleiner 150 mPas, oder nach Entfernung des Wasseranteils, als wasserdispergierbare oder wasserlösliche Pulver, gewonnen.

Als Molekulargewichtsregler eignen sich Schwefelwasserstoffverbindungen wie Alkyl- mercaptane, z. B. n-Dodecylmercaptan, tert.-Dodecylmercaptan, Thioglykolsäure und deren Ester, Mercaptoalkanole wie Mercaptoethanol. Weitere geeignete Regler sind z. B. in der DE 197 12 247 A1, Seite 4, genannt. Die erforderliche Menge der Mole-

kulargewichtsregler liegt im Bereich von 0 bis 5 Gew. -% bezogen auf die zu polymer- sierenden (Co-) Monomerenmenge, insbesondere 0,05 bis 2 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,1 bis 1,5 Gew. -%.

Als Emulgatoren verwendet man beispielsweise ionische oder nichtionische Tenside, deren HLB-Wert üblicherweise im Bereich von 3 bis 13 liegt. Zur Definition des HLB- Werts wird auf die Veröffentlichung von W. C. Griffin, J. Soc. Cosmetic Chem., Band 5, 249 (1954) hingewiesen.

Der Emulgatortyp und die Art und Weise der Zugabe des Emulgators beeinflussen die Polymerisation : es können dabei Unterschiede hinsichtlich Teilchengröße, Teilchen- größenverteilung, Stabilität der Copolymerisatdispersion sowie des Ausmaßes der Pfropfungsreaktionen beobachtet worden, beispielsweise in Abhängigkeit davon, ob der Emulgator vorgelegt wird oder ob er während der Copolymerisation zudosiert wird.

Bevorzugte anionische Emulgatoren sind bei der Herstellung anionischer Emulsions- copolymerisate beispielsweise grenzflächenaktive Alkylsulfate, Alkylsulfonate, Alkyl- arylsulfate, Alkylarylsulfonate, Alkali-und/oder Ammoniumsalze von Alkyl-bezie- hungsweise Alkylarylmono-oder-polyglykolethersulfaten. Bevorzugte nichtionogene Emulgatoren sind beispielsweise oxethylierte Fettalkohole oder oxethylierte Alkyl- phenole. Besonders bevorzugt wird erfindungsgemäß Natriumlaurylsulfat, auch in Kombination mit Polysorbat 80, verwendet.

Die Menge an Tensiden bezogen auf das Polymerisat beträgt 0,05 bis 10 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 5 Gew.-%.

Im Falle der Emulsionspolymerisation kann es von entscheidender Bedeutung sein, ob das Monomere für sich allein oder als wässrige Emulsion zudosiert wird. Die wässrige Emulsion der Monomeren enthält in aller Regel Wasser, anionische und/oder nicht- ionische Emulgatoren und/oder Schutzkolloide wie Polyvinylalkohol und ggf. weitere Schutzkolloide sowie ggf. Regler. Das Monomere bzw. eine Monomerenmischung oder die Monomer (en) emulsion werden zusammen mit dem Initiator, der i. a. in Lösung vorliegt, in einem Rührreaktor bei der Polymerisationstemperatur vorlegt (batch- Prozess), oder gegebenenfalls kontinuierlich oder in mehreren aufeinanderfolgenden Stufen in den Polymerisationsreaktor zudosiert (Zulaufverfahren). Beim Zulaufver- fahren ist es üblich, dass der Reaktor vor Beginn der eigentlichen Polymerisation neben Wasser (um eine Rührung des Reaktors zu ermöglichen) bereits mit Teil- mengen, selten der gesamten für die Polymerisation vorgesehenen Menge, der Einsatzstoffe wie Emulgatoren, Schutzkolloiden, Monomeren, Regler usw. oder Teilmengen der Zuläufe (i. a. Monomer-oder Emulsionszulauf sowie Initiatorzulauf) befüllt wird.

Der Feststoffgehalt der erhaltenen wässrigen Polymerisat-Dispersionen bzw. Lösungen beträgt in der Regel 10 bis 70 Gew. -%, bevorzugt 20 bis 60 Gew. -%, besonders bevor- zugt 25 bis 40 Gew.-%.

Die Polymerisat-Dispersionen oder Lösungen können durch verschiedenen Trock- nungsverfahren wie z. B. Sprühtrocknung, Fluidized Spray Drying, Walzentrocknung oder Gefriertrocknung in Pulverform oder in Granulate überführt werden. Als Trock- nungsverfahren wird bevorzugt die Wirbelschichttrocknung verwandt oder eine Trocknung im Extruder vorgenommen.

Die Polymerisate weisen Glasübergangstemperaturen im Bereich von 30 bis 90, vorzugsweise 50 bis 80°C, auf.

Gegenstand der Erfindung sind Hartkaspeln, welche aus den Copolymerisaten erhalten werden. Hartkapsein im Sinne dieser Erfindung bestehen aus zwei zusammengesteck- ten Kapselhälften.

Die Hartkapseln können durch das an sich bekannte sogenannte Tauchverfahren hergestellt werden oder durch thermoplastische Verfahren wie vorzugsweise Spritz- guss oder Tiefziehen.

Beim Spritzguss wird das aufgeschmolzene und gegebenenfalls mit Additiven ver- mischte Polymerisat in den Formhohlraum einer Spritzgießwerkvorrichtung einge- spritzt. Nach dem Abkühlen der Schmeizemischung wird der erhaltene Formkörper aus der Form entfernt.

Beim Tiefziehen wird ein vorher erzeugter Film mit Hilfe eines Formstempels und eines Ziehrings zu den entsprechend Formkörpern verformt, wobei Ziehring und Form- stempel vorzugsweise auf eine bestimmte Verarbeitungstemperatur erwärmt werden.

Die Polymere können zur Herstellung der Hartkapseln in reiner Form oder aber zusammen mit den üblichen Hilfsstoffen verwendet werden.

Typische Materialien, die in die erfindungsgemäßen Hartkapseln verpackt werden können, sind beispielsweise pharmazeutische Erzeugnisse, wie feste und flüssige Wirkstoffe, aber auch Vitamine, Carotinoide, Mineralstoffe, Spurenelemente, Nah- rungsergänzungsstoffe, Gewürze sowie Süßstoffe oder Formulierungen solcher Stoffe.

Weiterhin können die Kapseln für kosmetische Wirkstoffe ("personal care"), wie beispielsweise Haar-und Hautformulierungen, für Öle, Duftstoffe, Badezusätze oder Proteine verwendet werden.

Weitere verpackte Materialien können sein, z. B. Reinigungsmittel, wie Seifen, Wasch- mittel, Farb-und Bleichmittel, Agrarchemikalien wie Düngemittel (-kombinationen), Pflanzenschutzmittel wie Herbizide, Fungizide oder Pestizide und Saatgut.

Grundsätzlich können feste ebenso wie flüssige Füllgüter verpackt werden, je nach Verschlussverfahren.

Als Verschlussverfahren eignen sich alle hierfür üblichen an sich bekannten Verfahren.

So können zum Beispiel durch spezielle Ausformung der Ränder sich selbstverschlies- sende ("self locking") Kapselhälften erhalten werden. Dies kann durch entsprechende Ausformung der Spritzgussvorrichtung erreicht werden.

Weiterhin ist es auch möglich, die Kapselhälften nach befüllen durch Auftragen einer Versiegelungsmasse zu verschliessen. Dies kann sich insbesondere dann empfehlen, wenn relativ niedrig viskose Füllgüter verpackt werden sollen.

Ebenso können die Kapselhälften durch Einwirkung von Wasserdampf oder erhöhter Temperatur versiegelt werden.

Generell lassen sich mit den erfindungsgemäßen Polymerisaten Inhaltsstoffe ver- packen, die geschützt werden sollen, bevor sie in eine wässrige Umgebung gebracht werden.

Im Gegensatz zu Gelatine können in die erfindungsgemäßen Hüllen auch Stoffe verkapselt werden, die zu Interaktionen neigen, wie z. B. Aldehyde oder mehrwertige Kationen. Eine Verlängerung der Auflösungsgeschwindigkeit ist nicht zu erkennen.

Hartkapsein der erfindungsgemäßen Zusammensetzung lassen sich auch unter Verwendung von wässrigen Polymerlösungen oder Polymersuspensionen coaten. So kann durch Aufsprühen von Kollicoate MAE 30 DP (Methacrylsäure-Copolymer Typ C der USP) in einem Horizontaltrommelcoater ein stark auf der Oberfläche haftender magensaftresistenter Überzug aufgebracht werden, der zudem lagerungsstabil ist.

Zur Erzielung einer Magensaftresistenz können in der Hülle außerdem 20 bis 80 %, vorzugsweise 30 bis 70 % eines magensaftresistenten Polymers enthalten sein.

Neben den genannten Komponenten können die erfindungsgemäßen Hartkapseln in der Hülle noch weitere übliche Bestandteile (B) enthalten. Dazu zählen Füllstoffe, Formtrennmittel, Rieselhilfsmittel, Stabilisatoren, Konservierungsmittel sowie wasser- lösliche oder wasserunlösliche Farbstoffe, Aromen und Süßstoffe.

Farbstoffe sind z. B. Eisenoxide, Titandioxid, die in einer Menge von etwa 0,001 bis 10, vorzugsweise von 0,5 bis 3 Gew.-% zugesetzt werden, Triphenylmethanfarbstoffe, Azofarbstoffe, Chinolinfarbstoffe, Indigofarbstoffe, Carotinoide, um die Kapseln einzufärben, Opakisierungsmittel wie Titandiodid oder Talkum, um die Lichtundurch- lässigkeit zu erhöhen und um Farbstoffe einzusparen.

Aromen und Süßstoffe sind insbesondere dann von Bedeutung, wenn ein schlechter Geruch oder Geschmack überdeckt werden soll und die Kapsel zerbissen wird.

Füllstoffe sind z. B. anorganische Füllstoffe wie Oxide von Magnesium, Aluminium, Silicium, Titan oder Calciumcarbonat. Der bevorzugte Konzentrationsbereich für die Füllstoffe ist etwa 1 bis 50 Gew. -%, besonders bevorzugt 2 bis 30 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht sämtlicher Komponenten.

Schmiermittel sind Stearate von Aluminium, Calcium, Magnesium und Zinn, sowie Magnesiumsilikat, Silikone und ähnliche. Der bevorzugte Konzentrationsbereich ist etwa 0,1 bis 5 Gew. -%, besonders bevorzugt etwa 0,1 bis 3 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht sämtlicher Komponenten.

Rieselhilfsmittel sind z. B. feinteilige bzw. feinstteilige Kieselsäuren, ggf. modifiziert. Der bevorzugte Konzentrationsbereich ist 0,05 bis 3 Gew. -%, besonders bevorzugt 0,1 bis 1 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht sämtlicher Komponenten.

Ein Sonderfall stellt die Einarbeitung von Wirkstoffen in die Hülle dar. Dies kann vorteil- haft sein, um inkompatible Wirkstoffe voneinander zu trennen. Der Wirkstoff mit der geringsten Dosierung sollte dann in die Hülle eingearbeitet werden.

Die Hülle der erfindungsgemäßen Hartkapseln besteht aus 20 bis 100 Gew.-%, vorzugsweise > 50 Gew. -%, besonders bevorzugt > 70 Gew.-% an Polymerisaten (A) sowie gegebenenfalls weiteren aufgeführten üblichen Bestandteilen. Dabei addieren sich die Mengen an (A) und (B) zu 100 Gew.-%.

Die Hartkapseln, die aus diesen Polymerisaten erhalten werden weisen aufgrund der guten Wasserdispergierbarkeit der Polymerisate ebenfalls gute Zerfallseigenschaften auf. Vorteilhaft ist auch die pH-unabhängige gute Löslichkeit. Die Kapseln behalten ihre Form in einen großen Luftfeuchtigkeitsbereich und sind deshalb sehr gut in den üblichen Abfüllmaschinen zu handhaben. Weiterhin können sie aufgrund der guten thermoplastischen Verarbeitbarkeit der Polymere nicht nur über Tauchverfahren hergestellt werden, sondern auch mit thermoplastischen Verfahren wie Spritzguss, Extrusion oder Tiefziehen.

Herstellung eines Polymerisats (Beispiel 1) Zusammensetzung 54 Gew.-% Mowiol 4-88 (Polyvinylalkohol, Fa. Cariant, Mw = 31 000 g/mol) 44 Gew.-% Hydroxyethylmethacrylat 2 Gew.-% Ethylacrylat Vorlage 244,20 g VE-Wasser 0,60 g Natriumlaurylsulfat 705,30 g Mowiol 4-88 (23, 8%) 28,50 g Hydroxyethylmethacrylat 11,25 g Ethylacrylat Zulauf 1 332,70 g VE-Wasser 0,60 g Natriumlaurylsulfat 567,30 g Mowiol 4-88 (23,8%-ige wässrige Lösung) 219,75 g Hydroxyethylmethacrylat Zulauf 2 4,50 g Na-peroxodisulfat (7 %-ige wässrige Lösung) Zulauf 3 60,00 g VE-Wasser 15,00 g Na-peroxodisulfat (7 %-ige wässrige Lösung) Apparatur : Proger Die Vorlage wurde unter Stickstoff auf 65°C Innentemperatur aufgeheizt. Bei 65-70°C wurde Zulauf 2 zugegeben und 20min anpolymerisiert. Gleichzeitig wurde auf 80-82°C aufgeheizt. Dann wurde Zulauf 1 über einen Zeitraum von 3h und Zulauf 3 über einen Zeitraum von 4h zugegeben. Anschliessend wurde noch 2h bei 82°C nachgerührt. Der Ansatz wurde abgekühlt und über ein 400, um-Filter abfiltriert.

Der Feststoffgehalt betrug 25.8 Gew. -%.

Beispiele 2 bis 5 Analog zu der Vorschrift gemäß Beispiel1 wurden Copolymere der in Tabelle 1 aufgeführten Zusammensetzung hergestellt. Die Zahlenangaben bedeuten jeweils Gew. -%. Das Mengenverhältnis von Schutzkolloid (mischung) zu Monomerenmischung betrug jeweils 54 : 46.

HEMA : Hydroxyethylmethacrylat, EA : Ethylacrylat, VAc : Vinylacetat Anschließend wurden Filme von 0,1 mm Dicke gegossen und die physikalischen Eigenschaften dieser Filme bestimmt.

Tabelle 1 : Zusammensetzung der Copolymeren Beispiel Nr. Schutzkolloid Monomerzusammensetzung 1 PVA, 100 HEMA, 95 EA, 5 2 PVA, 100 HEMA, 76 VAc, 19 EA, 5 3 PVA, 50 HEMA, 95 PVP, 50 EA, 5 4 PVA, 70 HEMA, 76 PVP, 30 VAc, 19 EA, 5 5 PVA, 70 HEMA, 67 PVP, 30 VAc, 28 EA, 5

Tabelle 2 : Auflösungsgeschwindigkeit der Filme in Wasser bei 37°C und unterschiedli- chen pH-Werten Beispiel Nr. Auflösungszeit in min. Auflösungszeit in min. pH 1.2 pH 6.8 1 0.6 0.7 2 1.2 1.7 3 0.8 1.1 4 0.8 1.4 5 3.7 3.0

Tabelle 3 : Mechanische Eigenschaften der Filme bei 54% relativer Feuchte (RF) Beispiel Nr. E-Modul*) in MPa Reissdehnung in % 1 1030 120 2 850 80 3 1070 20 4 1220 50 5 980 50

*) bestimmt gemäß DIN 53457 und DIN 53504 bei einer Zuggeschwindigkeit von 100 mm/min. Der E-Modul wurde erhalten bei Spannungs-Dehnungs-Werten < 1 % Dehnung Tabelle 4 : Thermische Eigenschaften der Polymere Beispiel Nr. Glastemperatur in'C Glastemperatur in'C Schmelzpunkt bei 54 % RF bei 0 % RF in °C 1 36 58 195 2 20 67 190 3 30 73 192 4 24 65 191 5 23 68 189 Tabelle 5 : Wasseraufnahme bei unterschiedlicher relativer Feuchte in Gew.-% Beispiel Nr. Wassergehalt bei Wassergehalt bei Wassergehalt bei 30 % RF 52% RF 76% RF 1 2. 1 4. 4 9. 9 2 2. 8 6. 7 10. 1 3 3.2 8.8 11.8 4 3. 1 8. 5 11. 3 5 2. 6 8. 5 11. 2

Verarbeitung durch Spritzguss Die Copolymere gemäss den Beispielen 2 bis 6 wurden auf einer Spritzgussmaschine (Demag M35) verarbeitet um die Fließfähigkeit des Materials zu testen. Es wurden Fließspiralen mit Längen von 3 bis 4 cm erhalten, bei einem Durchmesser der Fließspi- rale von 0.3 mm.

Vergleichsbeispiel Zum Vergleich wurde ein Polymer gemäss Beispiel E-3003 der EP-A 1 323 404 hergestellt, analog zu einem Film verarbeitet und die Auflösungsgeschwindigkeit des Films bestimmt. Bei pH 1.2 betrug die Auflösungszeit 5.9 min und bei pH 6.8 3.24 min.