Heterocyclen enthaltende Amidinderivate. ihre Herstellung und Verwendung

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Die Erfindung betrifft neue, Heterocyclen enthaltende Amidinderivate, ihre Herstellung nach konventionellen Methoden und ihre Verwendung als Wirkstoffe in Arzneimitteln.

Die neuen Amidinderivate entsprechen der Formel

in der

A für eine der Gruppen

X _T. -A _T. -X2 (II)

X ₂ -Aι-Xι (III)

wobei

eine geradkettige oder verzweigte zweibindige aliphatische C2-C5-Gruppe bedeutet, die auch eine Doppel- oder Dreifachbindung enthalten kann, oder eine der Gruppen

(VIII) (IX)

bedeutet,

_! für 0, S,- SO, S0 ₂ , CH ₂ , NH oder -N N-

Het für einen Heterocyclus oder ein heterocyclisches

System aus zwei oder drei kondensierten Ringen, das ein bis drei Substituenten enthalten kann.

Chirale Verbindungen der Formel I können in Form von Racematen, in enantiomerenreiner bzw. angereicherter Form und jeweils als Base oder als Salze mit anorganischen oder organischen, insbesondere physiologisch unbedenklichen Säuren vorliegen.

Als Heterocyclen bzw. als kondensierte Systeme im Sinne der obigen Definition kommen vor allem folgende Gruppen in Betracht:

*3 R3

(a) (b)

*3 *3

( c) (d)

(h)

:D (X ₃ = 0, S, CH ₂ , so, S0 ₂ , NR ₁₀ , CH ₂ -CH ₂ , CH=CH)

(k) (1)

(m) (n)

(o) (P)

R2

(t)

(v)

(w) (X)

(y) (z)

(aa) (cc)

(bb)

A.

(dd)

(ee)

(ff)

Chh. Cii)

(99 ⁾

^R 13 ^" A ^N

( )

⁽ jj) (k )

(pp) (qq)

Dabei stehen

Rτ_ und R ₂ , die gleich oder verschieden sein können, für CF ₃ , Halogen, R ₅ , OR5, CORg, SR ₆ , SOR ₆ , S0 ₂ R ₆ , S0 ₂ NR ₅ R ₇ , C(OH)R5R7 oder gemeinsam auch für die mit benachbarten C-Atomen des Benzolrings verknüpften zweibindigen Gruppen -CR ₈ =CRg-CH=CH- , -CH=CR ₈ -CR ₉ =CH-, -CR ₈ =CH-CR ₉ =CH-, -O-CHR ₁₀ -CH ₂ -, -0-CH ₂ -0-, -0-CH ₂ -CH ₂ -O-, -(CH ₂ ) ₃ _ ₄ -, -NH-CO-0-, -NH-C0-CH ₂ -0-, -CO-CH ₂ -0- oder -CO-CH ₂ CH ₂ -0- stehen, wobei diese Gruppen ihrerseits auch durch Ci-Cj-Al yl substituiert sein können,

für Halogen, OH, CF , R ₅ , ORg, CORg, CONR5R7, CH ₂ OH, CH ₂ -0- (C ₁ -C ₄ -Alkyl) , SRg, SORg, S0 ₂ Rg, S0 ₂ NR ₅ R ₇ , NH-CO- (C ₁ -C ₄ -Alkyl) , NH-S0 ₂ - (C ₁ -C ₄ -Alkyl) , NR ₅ R ₇ oder

C(OH)R5R ₇ steht, für einen heterocyclischen Fünfring mit 1 bis 3 Heteroato en und der Formel

(worin D, E und G, die gleich oder verschieden sein können, CH, N, C- (C ₁ -C -Alkyl) oder C-Phenyl bedeuten und L 0 oder S ist) ,

R ₄ für H, Halogen, NH ₂ , NH- (C ₁ -C -Alkyl) , C ₁ -C -Alkyl, N(C ₁ -C ₄ -Alkyl) ₂ , OH, C ₁ -C ₄ -Alkoxy, Phenyl,

R ₅ für H, C ₁ -Ci2" ^Allζ yl, Pydridyl, Phenyl, gegebenenfalls durch Halogen, C ₁ -C ₄ -Alkyl, Cι-C ₄ -Alkoxy oder C2-C5-Acyl substituiertes Phenyl oder Phenyl- (C ₁ -C ₄ -Alkyl) ,

Rg für Cι-Ci2-Alkyl, Phenyl oder gegebenenfalls durch Halogen, Cτ_-C ₄ -Alkyl, Cτ_-C ₄ -Alkoxy oder C2~C5-Acyl substituiertes Phenyl,

R ₇ für H oder C ₁ -C ₁₂ -Alkyl,

R _Q , Rg (die gleich oder verschieden sein können) für H, OH, C ₁ -C -Alkyl, Cτ_-C ₄ -Alkoxy oder C ₂ -C ₅ -Acyl,

R ₁₀ für H oder C ₁ -C -Alkyl,

^R _ll ' ^R ₁ 2' ^ie gleich oder verschieden sein können, für H, OH, Halogen, CF ₃ , Cx-C^Alkyl oder

^C __-C ₄ -Alkoxy,

^R ₁₃ ' ^R ₁₄ » die gleich oder verschieden sein können, für H, C -Cj-Alkyl, C ₁ -C ₄ -Alkoxy, Phenyl, Naphthyl, wobei diese Ringsysteme ein- oder mehrfach durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, C ₁ -C ₄ -Alkyl,

Cτ_-C ₄ -Alkoxy oder Pseudohalogene wie CN, CF substituiert sein können, oder für Pyridyl.

Soweit A _] _ eine Doppel- oder Dreifachbindung enthält, ist diese im allgemeinen nicht einem Heteroatom benachbar . Dementsprechend bedeutet A _] _ in diesem Fall vorzugsweise Gruppen wie CH ₂ -CH=CH-CH ₂ (eis oder trans) oder CH ₂ -C=C-CH2.

Wenn A _T für steht, hat Xi diese

Bedeutung nicht. Falls A mit einem Stickstoffatom der Gruppe Het verbunden ist (wie z.B. bei den Gruppen j bis o) , ist A über ein C-Atom mit diesem Stickstoffatom verknüpft. Im vorliegenden Text ist die Gruppe A jeweils so geschrieben, wie sie in die Formel I einzufügen ist.Kommen Rτ_, R ₂ und R ₃ nebeneinander vor, so bedeutet R ₃ in der Regel nur dann Wasserstoff, wenn mindestens einer der Reste Rι_, R ₂ nicht Wasserstoff ist.

Bevorzugte Verbindungen im Rahmen der obigen Definitionen umfaßt Formel Ia:

worin Aτ_' , Xτ_' , X ₂ ' und Het' folgendes bedeuten:

Ai': (CH ₂ ) ₂ _g, CH ₂ -CgH ₄ -CH ₂ ,

Z oder E CH ₂ -CH=CH-CH ₂ ,

CH ₂ -C=C-CH ₂ ; ' : 0, S; X ₂ ' : 0, S; Het': eine Gruppe der obigen Formeln a, b, e, f, g, k, n, wobei R^, R ₂ , R , die

gleich oder verschieden sein können, H, R5, OR5 oder COR5 bedeuten und Rτ_ und R ₂ gemeinsam auch einen ankondensierten Ring bedeuten können.

Die Verbindungen der Formel I werden nach an sich bekannten Verfahren erhalten, insbesondere wie folgt:

1. Umsetzung einer Verbindung der Formel

(worin Het, R , A und B die obige Bedeutung haben und R bevorzugt für einen Cτ_-C ₄ -Alkylrest oder für Benzyl steht) mit Ammoniak in einem Alkohol, wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, i-Propanol, oder in einem inerten Lösungsmittel, etwa Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Dioxan, bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 50°C, vorzugsweise bei etwa 20°C.

Reduktion eines Amidoxims der Formel

(worin Het, R ₄ , A und B die obige Bedeutung haben) durch Einwirkung von Wasserstoff in

Gegenwart eines Katalysators wie Raney-Nickel, Palladium oder Platin.

3. Verbindungen der Formel I, in der Xτ_ bzw. X

0 oder S bedeuten, können auch gemäß dem Schema

(*I ^T ) (XIII)

(wobei A, B, Het, Xτ_, X ₂ und R ₄ die obige Bedeutung haben und L eine nucleofuge Abgangsgruppe, Z OH oder SH ist) erhalten werden.

Die Umsetzung erfolgt in Lösungsmitteln wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Acetonitril oder Alkoholen wie Methanol, Ethanol oder Propanol unter Zusatz einer Base (Metallcarbonate, Metallhydroxide, Metallhydride) bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 140°C bzw. der Siedetemperatur des Reaktionsgemischs.

Die Phenole oder Thiophenole können auch in Form von Salzen, etwa der Alkalisalze, eingesetzt werden. Als nucleofuge Abgangsgruppe eignen sich

z.B. Halogene, etwa Br, Cl oder Reste von Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure.

Die Ausgangsstoffe X und XI werden vorzugsweise aus den entsprechenden Nitrilen der Formel

(worin A, B, Het und R ₄ die obige Bedeutung haben) hergestellt, die ihrerseits beispielsweise analog der Umsetzung gemäß Verfahren 3 erhalten werden können. Der weitere Syntheseweg besteht in der Umsetzung der entsprechenden Nitrilen mit HC1 über die Stufe der Imidchloride bzw. der direkten Umsetzung mit z.B. C^-Cg-Alkoholen bzw. Benzylalkohol in Gegenwart einer Säure wie HC1. Auch die Umsetzung der Nitrile mit H ₂ S in Lösungsmitteln wie Pyridin oder Dimethylformamid in Gegenwart einer Base wie Triethylamin und anschließende Alkylierung bzw. Benzylierung führen zu Verbindungen der Formel X. Ausgehend von Carbonsäureamiden, die im übrigen den Verbindungen der Formel X entsprechen, gelangt man auch durch Umsetzung mit einem Trialkyloxoniumsalz wie Triethyloxoniumtetrafluoroborat in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur zu Verbindungen der Formel X.

Aus den Nitrilen XVI lassen sich durch Umsetzung mit Hydroxylamin in Alkoholen, z.B. Methanol, Ethanol,

Propanol, Isopropanol, die entsprechenden Amidoxime der Formel XI erhalten.

Auch die Ausgangsstoffe der Formeln XII, XIII, XIV und XV sind nach konventionellen Verfahren herstellbar.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind therapeutisch verwendbar, insbesondere aufgrund ihrer LTB -antagonistischen Wirkung. Sie eignen sich daher für die Anwendung vor allem bei solchen Krankheiten, bei denen entzündliche und/oder allergische Vorgänge eine Rolle spielen, beispielsweise IBD (inflammatory bowel diseases) , allergische Rhinitis; ARDS (adult respiratory distress syndron) , Asthma, Colitis ulcerosa, Psoriasis, ferner zur Behandlung einer durch nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAID) induzierten Gastropathie. Die neuen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen angewendet werden, z. B. mit Antiallergika, Sekretolytika, ß2-Adrenergika, inhalativ anwendbaren Steroiden, Antihistaminika und/oder PAF-Antagonisten. Die Verabreichung kann topisch, oral, transdermal, nasal, parenteral oder inhalativ erfolgen.

Die therapeutische oder prophylaktische Dosis ist - außer von der Wirkungsstärke der einzelnen Verbindungen und dem Körpergewicht des Patienten - abhängig von der Beschaffenheit und Ernsthaftigkeit des Krankheitszustandes.

Die neuen Verbindungen können topisch, oral, transdermal, parenteral oder durch Inhalation verabreicht werden. Die Verbindungen liegen hierbei als aktive Bestandteile in üblichen Darreichungsformen vor,

z.B. in Zusammensetzungen, die im wesentlichen aus einem inerten pharmazeutischen Träger und einer effektiven Dosis des Wirkstoffes bestehen, wie z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Oblaten, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Inhalationsaerosole, Salben, Emulsionen, Sirupe, Suppositorien usw. Eine wirksame Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt bei oraler Anwendung zwischen 20 und 200 mg/Dosis. Für die Inhalation sollen Pulver oder Lösungen, die 0,5 % bis 5 % Wirkstoff enthalten, eingesetzt werden, wobei die Dosis jeweils ca. 2 bis 20 mg Wirkstoff enthält.

Die neuen Verbindungen sind u.a. mit Antiallergika, Sekretolytika, ß ₂ -Adrenergika, inhalativ anwendbaren Steroiden oder Antihistaminika kombinierbar.

Die nachstehenden Beispiele zeigen einige Möglichkeiten für die Formulierung der Darreichungsformen.

Formulierungsbeispiele

1. Tabletten

Zusammensetzung:

Wirkstoff gemäß der Erfindung 20 Gew. -Teile

Stearinsäure 6 Gew. -Teile

Traubenzucker 474 Gew. -Teile

Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu Tabletten von 500 mg Gewicht verarbeitet. Gewunschtenfalls kann der Wirkstoffgehalt erhöht oder vermindert und die Traubenzuckermenge entsprechend vermindert oder erhöht werden.

2. Suppositorien

Zusammensetzung:

Wirkstoff gemäß der Erfindung 100 Gew. -Teile

Laktose, gepulvert 45 Gew. -Teile

Kakao-Butter 1555 Gew. -Teile

Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu Suppositorien von 1,7 g Gewicht verarbeitet.

3. Inhalationspulver

Mikronisiertes Wirkstoffpulver (Verbindung der Formel I; Teilchengrδße ca. 0,5 bis 7 μm) werden in einer Menge von 5 mg gegebenenfalls unter Zusatz mikronisierter Lactose in Hartgelatinekapseln abgefüllt. Das Pulver wird aus üblichen Inhalationsgeräten, z.B. gemäß DE-A 3 345 722, inhaliert.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden u.a. auf ihre Wirkung in den nachstehenden Testen untersucht.

a) LTB ₄ Rezeptorverbindungstest

Die Bindung von ³ H-LTB ₄ (3nM) auf vitalen U937-Zellen (differenzierte, humane monozytäre Zellinie mit natürlich exprimierten LTB ₄ -Rezeptoren) wird durch steigende Konzentration der Testsubstanz dosisabhängig inhibiert (Inkubation 2h bei 0°C) . Nach Abtrennung des ungebundenen ³ H-LTB ₄ durch Membranfiltra ion wird die Radioaktivität des gebundenen LTB ₄ -Rezeptor/ ³ H-LTB ₄ -Komplexes durch Szintilationsmessung quantifiziert. Die Bestimmung der Affinität (Inhibitionskonstante Kj erfolgte durch iterative Anpassung einer Verdrängungskurve an die Meßwerte (Programm: "gekoppelte Massengleichgewichte" auf Wang-Computer) .

b) Aggregation von neutrophilen Granulozvten des Meerschweinchens

Induziert durch LTB ₄ in vitro (Zunahme der Lichttransmission im Aggregometer, aufgezeichnet in mm; je Experiment Doppelbestimmung) : Hemmung 2 min nach Inkubation mit PrüfSubstanz in Polydiol/DMSO.

c) Leukotrien-B4-induzierte Neutrophilen- Akkumulation am Mäuseohr

Bewertung des neutrophilen Einstroms durch fotometrische Messung (mOD/min) der

Myeloperoxidaseaktivität (Bradley et al. : J. Invest. Dermatol. IB., 206, 1982) in der Ohrhaut. Zunahme 6h nach topischer Behandlung des linken Ohres mit LTB ₄ (beidseitig je 250 ng) gegenüber dem rechten Ohr (2 x 5 μl Aceton als Lösungsmittel) .

Substanzgabe per os in 1 %iger Tylose 300, 30 min vor LTB -Reiz.

Die Kj.-Werte aus Test a) liegen für die erfindungsgemäßen Verbindungen zwischen etwa 1 und 20 nmol/1, vorzugsweise unter 10 nmol/1. Hervorzuheben ist die günstige orale Wirkung der neuen Verbindungen.

Die nachstehenden Beispiele verdeutlichen die Herstellmöglichkeiten der erfindungsgemäßen Verbindungen. In den Tabellen bedeutet BS Base, während die in den Salzen enthaltenen Säuren wie folgt abgekürzt sind:

1. AC,

2. MS,

3. FU,

4. FU1.

Die in den entsprechenden Salzen vorliegenden Anionen sind

1. CH ₃ COθ ⁽ - ⁾ , 2. CH ₃ S0 ₃ ^(_) ,

3. HC-COθ ⁽ - ⁾ , 4. HC-COθ ⁽ - ⁾

⁽ ' ⁾ θOC-CH HOOC-CH

Verfahren 1

Beispiel 1

9,6 g 4- [2- (2-Benzthiazolyloxy) -ethoxy] -benzonitril werden in 100 ml absolutem Dichlormethan und 100 ml absolutem Ethanol gelöst. Bei ca. -15°C wird 4 Stunden HCl-Gas eingeleitet. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen, fügt ca. 800 ml Aether zu und dekantiert das Lösungsmittel von den angefallenen Kristallen ab. Der Rückstand wird in 50 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 50 ml mit Ammoniak gesättigtem Ethanol 1,5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus Ethanol/Diethylether umkristallisiert. Man erhält 2.5 g 4- [2- (2-Benzthiazolyloxy) -ethoxy] - benzamidin Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 205-207°C.

Verfahren 2

Beispiel 2

CH ₃ S0 ₃ H

3,85 g 4- [5- (5-Methyl-2-benzoxazolyl-mercapto] - pentyloxy-benzamidoxim Methansulfonat werden in 200 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von Raney-Nickel wird bei 50°C unter Normalbedingungen so lange hydriert bis die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen wurde (ca. 5 Stunden) . Es wird vom Katalysator abgesaugt, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Das Methansulfonat des 4- [5- (5-Methyl-2-benz.oxyzolyl-mercapto] -pentyloxy- benzamidin schmilzt bei 129-130°C.

Verfahren 3

1,6 g 2-Mercapto-5-phenyl-l,2,4-oxadiazol werden in 40 ml absolutem Dimethylformamid gelöst. Nach Zugabe von 270 mg Natriumhydrid-Dispersion (80 %ig) wird zunächst eine halbe Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man erwärmt dann auf 50°C und tropft langsam eine Lösung 2 g 4-Bromethoxy-benzamidin, gelöst in 40 ml absolutem Dimethylformamid zu. Man läßt noch 2 Stunden bei 50°C nachreagieren, kühlt ab und gießt auf Eiswasser. Man saugt ab, suspendiert in Ethanol und gibt etherische Salzsäure bis zur sauren Reaktion zu. Die zwischenzeitlich gelöste Verbindung fällt als Hydrochlorid aus. Man saugt ab und kristallisiert aus Wasser um. Nach dem Trocknen erhält man 0,6 g 2- [2- (4-amidino-phenoxy) -ethylmercapto] -5-phenyl-l,3,4- oxadiazol als Hydrochlorid (Fp: 237 - 8°C) .

Analog diesen Beispielen können folgende Verbindungen hergestellt werden:

T a b e l l e

Verbindungen der Formel

Nr. Salz mit Fp. [°C] oder Base

S- (CH ₂ ) ₃ -0- HC1.H ₂ 0 157-8

-S- (CH ₂ ) ₅ -0- HC1 95-6

-S- (CH ₂ )g-0- HC1.H ₂ 0 98-9

-S- (CH ₂ ) ₄ -0- HC1 143-4

-S- (CH ₂ ) ₂ -0- HC1 218-9

T a b e l l e II

Verbindungen der Formel

Nr. Rb Salz mit Fp. [°C] oder Base

-S- (CH ₂ ) ₃ -0 C ₆ H ₅ C ₆ H ₅ HC1 219-20

-N N- (CH ₂ ) ₂ -0- H H HC1 211

^• 0- (CH ₂ )2"0- H H HC1 222

^• S-(CH ₂ ) ₂ -0- C ₆ H ₅ H HC1.H ₂ 0 102-3

-S- (CH ₂ ) ₃ -0- C ₆ H ₅ H HC1 108-9

-S- (CH ₂ ) ₄ -0- C ₆ H ₅ C ₆ H ₅ HC1 187-8

^• S- (CH ₂ ) ₅ -0- H C ₆ H ₅ HC1 164

S- (CH ₂ ) ₃ -0- H C ₆ H ₅ HC1 172

-S- (CH ₂ ) ₄ -0- H C ₆ H ₅ HC1 183

10 -S-(CH ₂ ) ₄ -0- C ₆ H ₅ H HC1.H ₂ 0 110-1

Nr. A R _a R _b Salz mit Fp. [°C] oder , Base

11 •S- (CH ₂ ) ₂ -0- C ₆ H ₅ CgH ₅ HC1 258-9

12 •S- (CH ₂ ) ₄ -0- H H HC1 156-7

T a b e l l e III

Verbindungen der Formel

Nr. R Salz mit Fp. [°C] oder Base

S- (CH ₂ ) ₅ -0 CH ₃ H MS 129-30

S- (CH ₂ ) ₅ -0 t-C ₄ H ₉ H BS 65-70 .H ₂ 0

-N N- (CH ₂ ) ₂ -0- H H 3 MS 207-9

0- (CH ₂ )2"0 H H HC1 218-20

S- (CH ₂ )g-0 H H HC1 140-1

S- (CH ₂ ) ₅ -0 H H HC1 184-5

S-(CH ₂ )g-0 H H BS 130-1

S- (CH ₂ ) ₅ -0 Cl H MS 160-2

10 S-(CH ₂ ) ₅ -0 H CH ₃ MS 160-1

Nr. R_ Rb Salz mit Fp. [°C] oder Base

11 S- (CH ₂ ) ₃ -0 H H HCl 128-30 .H ₂ 0

12 S- (CH ₂ ) ₄ -0 H H HCl 203

13 S- (CH ₂ ) ₂ -0 H H HCl 187

14 S- (CH ₂ ) ₅ -0 H H HCl 104-5

15 0-(CH ₂ ) ₃ -0

16 O- (CH ₂ ) ₄ -0

17 S-(CH ₂ ) ₅ -0

18 S-(CH ₂ ) ₄ -0

19 S- (CH ₂ ) ₂ -0

20 S-(CH ₂ ) ₅ -0 H MS 145-7

21 S-(CH ₂ ) ₄ -0 H HCl 177-9

22 NH- (CH ₂ ) ₄ -0 H H FU1 238

T a b e l l e IV

Verbindungen der Formel

Nr. Rb Salz mit Fp. [°C] oder Base

(CH ₂ ) ₅ -0 CgH ₅ H HCl 161-2

S- (CH ₂ ) ₂ -0 H C ₆ H ₅ HCl 190-1

S- (CH ₂ ) ₅ -0 H C ₆ H ₅ HCl 160

S- (CH ₂ ) ₆ -0 H CgH ₅ HCl 166-7

S- (CH ₂ ) ₄ -0 C ₆ H ₅ CgH ₅ HCl 170-1

S- (CH ₂ ) ₅ -0 CgH ₅ H HCl 109 .1/2 H ₂ 0

S- (CH ₂ ) ₄ -0 CgH ₅ H HCl 142

S- (CH ₂ ) -0 H C_ 6rH"5 HCl 146

T a b e l l e V

Verbindungen der Formel

Nr. R= Salz mit Fp. [°C] oder Base

S- (CH ₂ ) -0- H HCl 172-3

^• S- (CH ₂ ) ₃ -0- H HCl 156-7

-S- (CH ₂ ) ₂ -0- H HCl 177-8

4 -S- (CH ₂ ) ₅ -0- H HCl 110-2

^■ 0- (CH ₂ ) ₂ -0- H HCl 205-7

-S-(CH ₂ )g-0- H HCl 148,5 ^■ 50,5

7 -0- (CH ₂ )-C(CH ₃ ) ₂ H MS 220-2 CH ₂ -0-

Nr. R_ Salz mit Fp. [°C] oder Base

S- (CH ₂ ) ₅ -0 OC ₂ H ₅ HCl 142-3

S- (CH ₂ ) ₂ -0 H MS 165

T a b e l l e VI

Verbindungen der Formel

Nr. Rb Salz mit Fp. [°C] oder Base

(CH ₂ ) ₄ -0 H H H HCl 170

(CH ₂ ) ₄ -0 H H CH ₃ HCl 81

CH ₂ -CH=CH H H H HCl 145-55 CH ₂ -0 CH ₂ -C=C-CH ₂ -0 H H H HCl 148-52 .i-C ₃ H ₇ OH

(CH ₂ ) ₄ -0 Cl Cl H HCl 185-7

6 (CH ₂ ) ₄ - H H H HCl 180-90

H H H HCl 259-64

T a b e l l e VII

Verbindungen der Formel

Nr. Rb Salz mit Fp. [°C] oder Base

S- (CH ₂ ) ₃ -0 H H HC1.H ₂ 0 170

S- (CH ₂ ) -0 H H HCl 186-7

0- (CH ₂ ) ₂ -0 H H HCl 209-10

NH

0- (CH ₂ ) ₄ -0 H 2HC1 274-5

NH ₂

0- (CH ₂ ) ₄ -0 0CH ₃ OCH ₃ HCl 181-2

S- (CH ₂ ) ₂ -0 H H HC1.H ₂ 0 188-9

S- (CH ₂ ) ₂ -0 H H HC1.H ₂ 0 237-8

S- (CH ₂ ) ₃ -0 H H HCl 175

S- (CH ₂ ) ₄ -0 H H HCl 182

T a b e l l e VIII

Verbindungen der Formel

Nr. R _s Salz mit Fp. [°C] oder Base

CH ₃ 2HC1 162-4

C ₆ H ₅ HCl 207-8

C ₆ H ₅ HCl 164

CgH ₅ BS 121-2

CH ₃ HCl 158-9

C ₆ H ₅ FU1 221-2

4- (CH ₃ 0) -CgH ₄ HCl 157-8

•S- (CH ₂ ;-0- 4- (CH ₃ 0) -CgH ₄ HCl 119-21

-S- (CH ₂ 3- (CH ₃ 0) -CgH ₄ HCl 92-4

10 -S- (CH ₂ -0- 3- (CH ₃ 0) -CgH ₄ HCl 100-2

11 -S- (CH ₂ 2- (CH ₃ 0) -CgH ₄ HCl 45-9

12 •S- (CH ₂ 2- (CF ₃ )-CgH ₄ FU 211

16 -S-CH ₂ -AXrCH ₂ 0 CgH ₅ FUl 229-30

17 -S- (CH ₂ ) ₅ -0- 2-Naphthyl FUl 220-1

18 -S-(CH ₂ ) ₅ -0- 2- (CF ₃ )-CgH ₄ FUl 213

19 -S-(CH ₂ ) ₄ -0- 1-Naphthyl FUl 226-7

20 -S-(CH ₂ ) ₅ -0- 1-Naphthyl FUl 218-9

21 -SO- (CH ₂ ) ₅ -0- CgH ₅ FU 232

22 -S- (CH ₂ ) ₂ -0- CgH ₅ FU 239-40

23 -S-(CH ₂ ) ₃ -0- 2-(CF ₃ )-CgH ₄ FUl 222-3

24 -S-(CH ₂ )g-0- 2-(CF ₃ )-CgH FUl 226-7

25 -SO- (CH ₂ ) ₅ -0- CgH ₅ FUl 215-6

26 -S-(CH ₂ ) ₅ -0- 2-(CH ₃ )-CgH ₄ FUl 227

27 -S-(CH ₂ ) ₅ -0- 4- (CF ₃ )-CgH ₄ FUl 228-9

28 -S-(CH ₂ ) ₅ -0- 2- (C ₂ H ₅ ) -CgH ₄ FUl 225

29 -S-(CH ₂ ) ₅ -0- 2- (n-C ₃ H ₇ ) -C ₆ H ₄ FUl 224

Nr . A R _a ^' Salz mit Fp . [ °C] oder Base

30 -S- (CH ₂ ) ₅ -0- 2- (n-C ₃ H ₇ ) -3- (CH ₃ 0) -CgH ₃ FUl 223-4

31 -S-(CH ₂ ) ₅ -0- 2- (CH ₃ 0) -4- (CH ₃ 0) -CgH ₃ FUl 211-2

32 -S- (CH ₂ )s-0- 3- (CH ₃ 0) -4- (CH ₃ 0) -CgH ₃ FUl 213

33 -S- (CH ₂ ) ₅ -0- 2- (CH ₃ 0) -5- (CH ₃ 0) -CgH ₃ FUl 219

34 -S- (CH ₂ ) ₅ -0- 3- (CH ₃ 0)-5- (CH ₃ 0) -CgH ₃ FUl 215

35 -S-(CH ₂ ) ₅ -0- 2- (n-C ₃ H ₇ ) -3-OH-CgH ₃ HCl 154-7

36 -S-CH ₂ -A%-CH ₂ 0 2- (CF ₃ )-CgH ₅ FUl 228,5-9

37 -S-(CH ₂ ) ₅ -0- 2- (CH ₃ 0) -6- (CH ₃ 0) -CgH ₃ FUl 212

38 -S- (CH ₂ ) ₅ -0- 2- (CH ₃ 0) -3- (CH ₃ 0) -CgH ₃ FUl 225

T a b e l l e IX

Verbindungen der Formel

Nr. Het Salz mit Fp. [°C] oder Base

Nr. Het Salz mit Fp. [°C] oder Base

10

Nr. Het Salz mit Fp. [°C] oder Base

Nr. Het A Salz mit Fp. [°C oder Base

Nr. Het Salz mit Fp. [°C] oder

Base

19 ^C ₆ - (CH ₂ ) ₅ -0 FUl 233-5

Nr. Het Salz mit Fp. [°C] oder Base

27

29 ci 0- (CH ₂ ) ₅ -0 FUl 219-20 (Zers. )

N ^

Nr. Het Salz mit Fp. [°C] oder Base

30

35 N S- (CH ₂ ) ₅ -0 HCl 149-50

^C 6 ^H 5

Nr. Het Salz mit Fp. [°C] oder

Base

36

^C 6 ^H 5

37 N N S- (CH ₂ ) ₅ -0 HCl 174-5

38 0- (CH ₂ ) ₅ -0 FUl 236-7

^C 6 ^H 5

«N. Jϊ

39 S- (CH ₂ ) ₄ -0 HCl 150-1

^C 6 ^H 5

-N.

40

^C 6 ^H 5 S- (CH ₂ ) ₅ -0 HCl 119-21

-N N

<

Nr. Het Salz mit Fp. [°C] oder

Base

T a e l l e X

Verbindungen der Formel

Rb

Nr. R_ Rb Rr Salz Fp[°C] mit oder Base

C ₆ H ₅ H H (CH ₂ ) ₄ -0 HCl 215-8

C ₆ H ₅ H H - (CH ₂ ) ₅ -0 BS 129-30

C ₆ H ₅ C ₆ H ₅ H (CH ₂ ) ₄ -0 FU 244-5

4 C ₆ H ₅ C ₆ H ₅ H -(CH ₂ ) ₅ -0 FU 249-50

5 H H CgH ₅ -(CH ₂ ) -0 FUl 226-7

6 2- (CH ₃ 0) -CgH ₅ H H -(CH ₂ ) ₅ -0 2HC1 246-7

7 CgH ₅ H H -CH ₂ - -CH ₂ 0 FU 231-2

8 3- (CH ₃ 0) -CgH ₅ H H -(CH ₂ ) ₅ -0 FUl 235

Nr. R_ b Salz Fp[°C] mit oder Base

9 H H CgH ₅ - (CH ₂ ) ₅ -0 FUl 220-1

10 H H CgH ₅ -CH ₂ - -CH ₂ 0 FUl 223