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Title:
HETEROCYCLIC AMINOALKYL PYRIDINE DERIVATIVES AS PSYCHOPHARMACEUTICALS
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2001/098293
Kind Code:
A1
Abstract:
The invention relates to formula (1) heterocyclic aminoalkyl pyridine derivatives, whereby R?1¿ represents the radical of a heterocycle comprising 1 to 3 ring structures which are saturated, unsaturated or aromatic and optionally annellated with other ring structures to form a condensed ring system, and which comprise a total of 1 to 4 N-, O- and/or S-atoms, said heterocycle being optionally substituted once, twice or three times by at least one of the following groups: -A, -OR?4¿, -N(R?4¿)¿2?, -NO¿2?, -CN, Hal, -COOR?4¿, -CON(R?4¿)¿2?, -COR?4¿, = O; R?2¿ represents a phenyl group which is optionally substituted once, twice, three, four or five times by at least one of the following groups: Hal, A, -O-A, -NO¿2? or CN, or a thienyl group which is optionally substituted once or twice by at least one of the following groups: Hal, A, -O-A, -NO¿2?, -CN or thienyl; -X- represents -O-, -S-, sulfinyl, sulfonyl, or -C(R?4¿)¿2?-; -Y- represents -[C(R?4¿)¿2?]n-; -Z- represents -C(R?4¿)¿2?-; and n represents 1, 2, 3 or 4. The invention also relates to the compatible salts and solvates of the heterocyclic aminoalkyl pyridine derivatives and the use thereof as pharmaceuticals.

Inventors:
DORSCH DIETER (DE)
BOETTCHER HENNING (DE)
ARLT MICHAEL (DE)
GOTTSCHLICH RUDOLF (DE)
SEYFRIED CHRISTOPH (DE)
BARTOSZYK GERD (DE)
HARTING JUERGEN (DE)
Application Number:
PCT/EP2001/006915
Publication Date:
December 27, 2001
Filing Date:
June 19, 2001
Export Citation:
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Assignee:
MERCK PATENT GMBH (DE)
DORSCH DIETER (DE)
BOETTCHER HENNING (DE)
ARLT MICHAEL (DE)
GOTTSCHLICH RUDOLF (DE)
SEYFRIED CHRISTOPH (DE)
BARTOSZYK GERD (DE)
HARTING JUERGEN (DE)
International Classes:
A61K31/443; A61K31/4433; A61K31/4439; A61K31/4709; A61K31/4725; A61P5/00; A61P5/06; A61P9/00; A61P9/10; A61P9/12; A61P15/08; A61P15/10; A61P15/12; A61P25/00; A61P25/06; A61P25/18; A61P25/22; A61P25/24; A61P25/28; A61P43/00; C07D213/38; C07D213/64; C07D401/12; C07D405/12; C07D417/12; (IPC1-7): C07D401/12; C07D417/12; A61K31/4427; C07D405/12; C07D213/64
Foreign References:
EP0707007A11996-04-17
US4983586A1991-01-08
EP0509402A11992-10-21
Other References:
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CRICH ET AL., J. ORG. CHEM., vol. 54, 1989, pages 257 - 259
CAMP ET AL., J. ORG. CHEM., vol. 54, 1989, pages 30453049 - 30493054
SUZUKI-KOPPLUNG; A. SUZUKI; N. MIYAURA, CHEM. REV., vol. 95, 1995, pages 2457 - 2483
M. YAMASHITA; J. B. FENN, J. PHYS. CHEM., vol. 88, 1984, pages 4451 - 4459
C. K. MENG ET AL., ZEITSCHRIFT FÜR PHYSIK D, vol. 10, 1988, pages 361 - 368
J. B. FENN ET AL., SCIENCE, vol. 246, 1989, pages 64 - 71
Attorney, Agent or Firm:
Isenbruck, Günter (Pagenberg Dost, Altenbur, Geissler Isenbruck Theodor-Heuss-Anlage 12 Mannheim, DE)
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Claims:
Patentansprüche
1. Verbindung der aligemeinen Formel I wobei Ri das Radikal eines Heterocyclus mit 1 bis 3 Ringstrukturen, wobei je de Ringstruktur gesättigt, ungesättigt oder aromatisch und gegebe nenfalls mit anderen Ringstrukturen zu einem kondensierten Ringsy stem anelliert ist und der Heterocyclus insgesamt 1 bis 4 N, Ound/ oder SAtome in den Ringstrukturen aufweist und gegebenenfalls einfach, zweifach oder dreifach substituiert ist durch eine oder meh rere der GruppenA,OR4,N (R4) 2,N02,CN, Hal,COOR4, CON (R4) 2,COR4, =O ; R2 eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls einfach, zweifach, dreifach, vierfach oder fünffach durch eine oder mehrere der Gruppen Hal, A, OA,N02 oderCN substituiert ist, bedeutet, oder eine Thienylgruppe, die gegebenenfalls einfach oder zweifach durch eine oder mehrere der Gruppen Hal, A,OA,N02,CN oder Thienyl substituiert ist, bedeutet ; R3 H, A,COA,C (R4) 2R2,C (R4) 2pyridindiylR2 ; R4 H oder A ; A C,C6Alkyl, wobei gegebenenfalls 1 bis 7 Wasserstoffatome durch Fluor ersetzt sind ; X O,S, Sulfinyl, Sulfonyl,C (R4) 2 ; <BR> <BR> Y [C (R4) 2] n ;<BR> Z C (R) 2; Hal F, Cl, Broder) ; n 1,2,3 oder 4 ; sowie ihre verträglichen Salze und Solvate.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Z in meta Stellung zum Stickstoff des mit Z verbundenen Pyridinrings steht.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch mindestens eines der folgenden Merkmale : Z bedeutet Methylen (CH2), Y bedeutet Ethylen (CH2CH2), R3 bedeutet H, X bedeutet Sauerstoff (O).
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß R2 in metaStellung zum Stickstoff des mit R2 verbundenen Pyridin rings steht.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, gekennzeichnet durch mindestens eines der folgenden Merkmale : R1 bedeutet Chinolyl, Isochinolyl, die gegebenenfalls mindestens einen ChlorSubstituenten aufweisen, oder Indolyl, Benzothiazolyl, Cuma ronyl, Cumarinyl, Pyridyl oder Carbazolyl, wobei gegebenenfalls min destens ein Wasserstoff des Chinolyls, Isochinolyls, Indolyls oder Benzothiazolyls durch eine Methylgruppe oder Ethoxycarbonylgruppe ersetzt ist ; R2 bedeutet Fluorphenyl, Difluorphenyl, Cyanophenyl oder Tolyl.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, gekennzeichnet durch mindestens eines der folgenden Merkmale : R'bedeutet Chinolin7yl, Chinolin8yl, wobei gegebenenfalls an Positi on 5 ein Wasserstoff durch ein ChlorAtom ersetzt ist, oder Indol4yl oder Indol7yl, wobei gegebenenfalls ein Wasserstoff an Position 2 des Chinolyls oder Indolyls durch eine Methylgruppe oder Ethoxycar bonylgruppe ersetzt ist ; R2 bedeutet Fluorphenyl, 2,4Difluorphenyl, 3Cyanophenyl oder 4 Methylphenyl.
7. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewähit aus a) [5 (4Fluorphenyl)pyridin3ylmethyl] [2 (2methyl1 Hindol4yloxy) ethyl]aminhydrochlorid b) [2 (5Chlorchinolin8yloxy)ethyl] [5 (2, 4difluorphenyl)pyridin3 ylmethyl]aminhydrochlorid c) [5(2, 4Difluorphenyl)pyridin3ylmethyl][2(2methylchinolin8 yloxy)ethyl]aminhydrochlorid d) [5(2, 4Difluorphenyl)pyridin3ylmethyl][2(chinolin8yloxy)ethyl] aminhydrochlorid e) [2 (5Chlorchinolin8yloxy)ethyl] [5 (4fluorphenyl)pyridin3 ylmethyl]aminhydrochlorid f) [5 (4Fluorphenyl)pyridin3ylmethyl] [2 (2methylchinolin8yloxy) ethyl]aminhydrochlorid<BR> g)[5 (4Fluorphenyl)pyridin3ylmethyl] [2 (chinolin8yloxy)ethyl] aminhydrochlorid h) [5 (3Fluorphenyl)pyridin3ylmethyl] [2 (chinolin8yloxy)ethyl] aminhydrochlorid i) [5 (3Fluorphenyl)pyridin3ylmethyl] [2 (2methylchinolin8yloxy) ethyl]aminhydrochlorid j) [2 (5Chlorchinolin8yloxy)ethyl] [5 (3fluorphenyl)pyridin3 ylmethyl]aminhydrochlorid k) [5(2, 4Difluorphenyl)pyridin3ylmethyl][2(2methyl1 Hindol4 yloxy)ethyl]aminhydrochlorid<BR> I)[5 (3Fluorphenyl)pyridin3ylmethyl] [2 (2methyl1 Hindol4yloxy) ethyl]aminhydrochlorid m) [5(2, 4Difluorphenyl)pyridin3ylmethyl][2(chinolin7yloxy)ethyl] aminhydrochlorid n) [5 (3Fluorphenyl)pyridin3ylmethyl] [2 (chinolin7yloxy)ethyl] aminhydrochlorid o) [5 (4Fluorphenyl)pyridin3ylmethyl] [2 (chinolin7yloxy)ethyl] aminhydrochlorid p) [5 (4Fluorphenyl)pyridin3ylmethyl] [2 (2methylbenzothiazol5 yloxy)ethyl]amindihydrochlorid q) [5 (4Fluorphenyl)pyridin3ylmethyl] [2 (chinolin6yloxy)ethyl] amintrihydrochlorid r) [5 (4Fluorphenyl)pyridin3ylmethyl] [2 (isochinolin7yloxy)ethyl] amintrihydrochlorid s) [2 (Benzo [1,2,5] thiadiazol5yloxy)ethyl] [5 (4fluorphenyl)pyridin3 ylmethyl]amindihydrochlorid t) [2 (9HCarbazol4yloxy)ethyl] [5 (4fluorphenyl)pyridin3yimethyl] amindihydrochlorid u) [2 (Benzo [1, 3] dioxol5yloxy)ethyl] [5 (4fluorphenyl)pyridin3 ylmethyl]amindihydrochlorid v) [2 (Benzofuran5yloxy)ethyl] [5 (4fluorphenyl)pyridin3ylmethyl] amindihydrochlorid w) [2 (Chroman6yloxy)ethyl] [5 (4fluorphenyl)pyridin3ylmethyl] amindihydrochlorid x) [5 (3Fluorphenyl)pyridin3ylmethyl] [2 (2methylbenzothiazol5 yloxy)ethyl]amindihydrochlorid y) [5 (3Fluorphenyl)pyridin3ylmethyl] [2 (2methyl1 Hindol4yloxy) ethyl]amindihydrochlorid z) [2 (2Methylbenzoth iazol5yloxy)ethyl] (5ptolyipyridin3 ylmethyl)amindihydrochlorid aa) 3(5{[2(2Methylbenzothiazol5yloxy)ethylamino]methyl}pyridin 3yl)benzonitrildihydrochlorid bb) [5 (2, 4Difluorphenyl)pyridin3ylmethyl] [2 (2methylbenzothiazol5 yloxy)ethyl]amindihydrochlorid cc) [5 (2, 4Difluorphenyl)pyridin3ylmethyl] [2 (2methyl1 Hindol4 yloxy)ethyl]amindihydrochlorid dd) [2 (2Methyl1 Hindol4yloxy)ethyl] (5ptolylpyridin3ylmethyl) amindihydrochlorid ee) 7(2{[5(2, 4Difluorphenyl)pyridin3ylmethyl]amino}ethoxy)1 H indol2carbonsäureethylesterdihydrochlorid ff)7(2{[5(3Cyanophenyl)pyridin3ylmethyl]amino}ethoxy)1 H indol2carbonsäureethylesterdihydrochlorid gg) 7(2{[5(3Fluorphenyl)pyridin3ylmethyl]amino}ethoxy)1 Hindol 2carbonsäureethylesterdihydrochlorid hh) 7 {2 [ (5pTolylpyridin3ylmethyl)amino]ethoxy}1 Hindol2 carbonsäureethylesterdihydrochlorid ii) [5 (4Fluorphenyl)pyridin3ylmethyl] [2 (2methyl1 Hindol4yloxy) ethyl]amindihydrochlorid jj) 6(2{[5(4Fluorphenyl)pyridin3ylmethyl]amino}ethoxy) chromen2ondihydrochlorid kk) [5 (4Fluorphenyl)pyrid in3ylmethyl] [2 (pyridin2yloxy)ethyl] amintrihydrochlorid II) [5 (4Fluorphenyl)pyridin3ylmethyl] [2 (2methylchinolin8yloxy) ethyl]amintrihydrochlorid mm) [5 (4Fluorphenyl)pyridin3ylmethyl] [2 (chinolin8yloxy)ethyl] amintrihydrochlorid nn) [5 (4Fluorphenyl)pyridin3ylmethyl] [2 (isochinolin5yloxy)ethyl] amintrihydrochlorid oo) 5(2{[5(4Fluorphenyl)pyridin3ylmethyl]amino}ethoxy)1methyl 1,3dihydroindol2ondihydrochlorid pp) [5 (4Fluorphenyl)pyridin3ylmethyl] [2 (1 Hindol4yloxy)ethyl] aminhydrochlorid qq) [5 (3Fluorphenyl)pyridin3ylmethyl] [2 (1 Hindol4yloxy)ethyl] aminhydrochlorid rr) [5(2, 3Difluorphenyl)pyridin3ylmethyl][2(2methyl1 Hindol4 yloxy)ethyl]aminhydrochlorid ss) [5 (3, 5Difluorphenyl)pyridin3ylmethyl] [2 (2methyl1 Hindol4 yloxy)ethyl]am in hyd rochlorid tt) [5 (2, 6Difluorphenyl)pyridin3ylmethyl] [2 (2methyl1 Hindol4 yloxy)ethyl]aminhydrochlorid uu) [5 (3, 4Difluorphenyl)pyridin3ylmethyl] [2 (2methyl1 Hindol4 yloxy)ethyl]aminhydrochlorid w) [2 (2Methyl1 Hindol4yloxy)ethyl] [5 (3, 4,5trifluorphenyl)pyridin 3ylmethyl]aminhydrochlorid ww) [5 (2, 4Difluorophenyl)pyridin3ylmethyl] [2 (1 Hindol4yloxy) ethyl]aminhydrochlorid xx) [2 (2Methyl1 Hindol4yloxy)ethyl] (5phenylpyridin3ylmethyl) <BR> <BR> aminhydrochlorid<BR> yy) [5 (2Fluorphenyl)pyridin3ylmethyl] [2 (2methyl1 Hindol4yloxy)<BR> ethyl]aminhydrochlorid zz) [5 (3Fluorphenyl)pyridin3ylmethyl] [2 (2methyl1 Hindol4yloxy) ethyl]aminMethansulfonat aaa) [5 (2, 5Difluorphenyl)pyridin3ylmethyl] [2 (2methyl1 Hindol4 yloxy)ethyl]aminhydrochlorid bbb) [5 (4Fluorphenyl)pyridin3ylmethyl] [2 (1 Hindol7yloxy)ethyl] aminhydrochlorid ccc) [5 (2, 4Difluorphenyl)pyridin3ylmethyl] [2 (1 Hindol7yloxy)ethyl] aminhydrochlorid ddd) [5 (3Fluorphenyl)pyrid in3ylmethyl] [2 (l Hindol7yloxy)ethyl] aminhydrochlorid eee) [5 (3, 4Difluorphenyl)pyridin3ylmethyl] [2 (1 Hindol4yloxy)ethyl] aminhydrochlorid fff) [5 (3, 5Difluorphenyl)pyridin3ylmethyl] [2 (1 Hindol4yloxy)ethyl] aminhydrochlorid ggg)[5 (2, 5Difluorphenyl)pyridin3ylmethyl] [2 (l Hindol4yloxy)ethyl] aminhydrochlorid hhh) [5 (3Fluorphenyl)pyridin3ylmethyl] [2 (2methyl1 Hindol4yloxy) ethyl]aminMalonat iii) [5 (3Fluorphenyl)pyridin3ylmethyl] [2 (2methyl1 Hindol4yloxy) ethyl]aminHemifumarat jjj) [5 (3Fluorphenyl)pyridin3ylmethyl] [2 (2methyl1 Hindol4yloxy) ethyl]aminHemisulfat kkk) [5 (3Fluorphenyl)pyridin3ylmethyl] [2 (2methyl1 Hindol4yloxy) ethyl]aminTartrat III)[5 (3, 5D ifl uorph enyl)pyrid in3ylmethyl] [2 (2m ethyl1 Hindo14<BR> yloxy)ethyl]aminHemifumarat mmm) [5(2Fluorphenyl)pyridin3ylmethyl][2(1 Hirldol4yloxy) ethyl]amindihydrochlorid nnn) [2 (1 HIndol4yloxy)ethyl] [5 (3, 4,5trifluorphenyl)pyridin3 ylmethyl]amindihydrochlorid ooo) [2 (1 HIndol4yloxy)ethyl] (5phenylpyridin3ylmethyl)amin dihydrochlorid sowie die korrespondierenden freien Basen sowie andere verträgliche Salze und Solvate der korrespondierenden freien Basen.
8. Verbindung der allgemeinen Formel 11 wobei R', R2, X und Y die Bedeutungen gemäß Anspruch 1 haben.
9. Verbindung der aligemeinen Formel III wobei R', R2, X und Y die Bedeutungen gemäß Anspruch 1 haben und K tertButyl, Fluoren9ylmethyl oder Benzyl bedeutet.
10. Verbindungen der aligemeinen Formel IV wobei R2, Y und K die Bedeutungen gemäß Anspruch 9 haben.
11. Verbindungen der allgemeinen Formel V wobei Y und K die Bedeutungen gemäß Anspruch 9 haben.
12. Verbindungen der allgemeinen Formel Vi wobei Y die Bedeutungen gemäß Anspruch 1 hat.
13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der aligemeinen Formel I ge mäß Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen der folgenden Schritte : Synthese einer Verbindung der allgemeinen Formel VI gemäß An spruch 12 aus Brompyridin3ylmethanal und H2NYOH ; Synthese einer Verbindung der allgemeinen Formel V gemäß An spruch 11 aus LCOOK und einer Verbindung der aligemeinen Formel VI gemäß Anspruch 12 ; Synthese einer Verbindung der aligemeinen Formel IV gemäß An spruch 10 aus R2B (OH) 2 und einer Verbindung der allgemeinen Formel V gemäß Anspruch 11 ; Synthese einer Verbindung der allgemeinen Forme)))) gemäß An spruch 9 aus HXR'und einer Verbindung der aligemeinen Formel IV gemäß Anspruch 10 unter den Bedingungen der Mitsunobu Reaktion ; Synthese einer Verbindung der allgemeinen Formel II gemäß An spruch 8 aus einer Verbindung der allgemeinen Formel ill gemäß Anspruch 9, wobei Ri, R2, X, Y und K die Bedeutungen gemäß Anspruch 9 haben und L Cl, N3 oder tertButoxycarbonyloxy darstellt.
14. Verbindungen der allgemeinen Formel IX wobei Y, R'und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I ge mäB Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen der folgenden Schritte : Synthese einer Verbindung der allgemeinen Formel XI wobei R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, aus einer Verbindung der allgemeinen Formel XII und R2B (OH) 2, wobei R2 die Bedeutungen gemäß Anspruch 1 hat ; Synthese einer Verbindung der allgemeinen Formel X wobei R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, aus einer Verbindung der allgemeinen Formel XI ; Synthese einer Verbindung der allgemeinen Formel IX gemäB An spruch 14 aus einer Verbindung der allgemeinen Formel X und R1O YNH2, wobei Y und R'die Bedeutungen gemäß Anspruch 1 besitzen ; Synthese einer Verbindung NH2YOR1, identisch mit einer Verbin dung der allgemeinen Formel Xill wobei m die Bedeutung 1,2 oder 3 annimmt und R'die in Anspruch 1 aufgeführten Bedeutungen hat, aus einer Verbindung der allgemei nen Formel XIV wobei m die Bedeutung 1,2 oder 3 annimmt und R'die in Anspruch 1 aufgeführten Bedeutungen hat ; Synthese einer Verbindung der allgemeinen Formel XIV aus einer Verbindung der allgemeinen Formel XV wobei m die Bedeutung 1,2 oder 3 annimmt.
16. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daB eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zusammen mit einem geeigneten Träger in eine geeignete Dosierungsform überführt wird.
17. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7.
18. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Her stellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten des zentralen Nervensystems, insbesondere von Geisteskrankheiten aus dem Formen kreis der Schizophrenie und zur Bekämpfung von psychotischen Angstzu ständen.
Description:
Heterocyclische Aminoalkylpyridinderivate als Psychopharmaka Die Erfindung betrifft heterocyclische Aminoalkylpyridinderiviate, ihre Her- stellung und ihre Verwendung als Psychopharmaka.

Die heterocyclischen Aminoalkylpyridinderiviate lassen sich darstellen durch die allgemeine Formel I wobei Ri das Radikal eines Heterocyclus mit 1 bis 3 Ringstrukturen, wobei je- de Ringstruktur gesättigt, ungesättigt oder aromatisch und gegebe- nenfalls mit anderen Ringstrukturen zu einem kondensierten Ringsy- stem anelliert ist und der Heterocyclus insgesamt 1 bis 4 N-, 0-und/ oder S-Atome in den Ringstrukturen aufweist und gegebenenfalls einfach, zweifach oder dreifach substituiert ist durch eine oder meh- rere der Gruppen-A,-OR4,-N (R) 2,-N02,-CN, Hal,-COOR, CON (R4) 2,-COR4, =0 ; R2 eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls einfach, zweifach, dreifach, vierfach oder fünffach durch eine oder mehrere der Gruppen Hal, -A,-O-A,-NO2 oder-CN substituiert ist, bedeutet, oder eine Thienylgruppe, die gegebenenfalls einfach oder zweifach durch eine oder mehrere der Gruppen Hal,-A,-O-A,-N02,-CN oder Thienyl substituiert ist, bedeutet ; R3 H,-A,-CO-A,-C (R4) 2R2,-C (R4) 2-pyridin-diyl-R2 ; R4 H oder-A ; A C1-C6-Alkyl, wobei gegebenenfalls 1 bis 7 Wasserstoffatome durch Fluor ersetzt sind ; -X--O-,-S-, Sulfinyl, Sulfonyl,-C (R4) 2-; y--[C (R4) 2] n ~ ; Hal F, Cl, Br oder l ; n 1,2,3 oder 4 ;

sowie ihre verträglichen Salze und Solvate.

Psychosen, wozu auch Krankheiten aus dem Formkreis der Schizophrenie gehören, wurden auf eine Überaktivität des limbischen Dopaminsystems zu- rückgeführt (Snyder et al., Science 184 : 1243-1253,1974). Der antipsychoti- sche Effekt von Neuroleptika wurde auf ihre D2-antagonistischen Eigen- schaften zurückgeführt (bezüglich der Nomenklatur der Rezeptoren : Basic Neurochemistry, Herausgeber : G. J. Siegel, B. W. Agranoff, R. W. Albers, P.

B. Molinoff, 5. Auflage, Raven Press, Ltd., N. Y. USA, Kapitel 12 und 13 ; im übrigen folgende Fachaufsätze : Creese et al., Science 192 : 481-483,1976 ; Farde et al., Psychopharmacology 99 : 28-31,1989 ; Feeman et al., Nature 261 : 717-719,1976 ; Wiesel et al., Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol.

Psychiat. 14 : 759-767,1990). Folglich wurde die klassische Dopamin- Hypothese der Schizophrenie aufgestellt, nach der Neuroleptika an den D2- Rezeptor zu binden haben. Der Einsatz klassischer D2-Antagonisfen ist auf- grund ihrer extrapyramidalen Nebenwirkungen vor allen Dingen bei chroni- scher Verabreichung stark eingeschränkt. Zu den extrapyramidalen Neben- wirkungen gehören z. B. Tremor, Akinesie, Dystonie und Akathisie (Cavallaro & Smeraldi, CNS Drugs 4 : 278-293,1995). Es gibt nur wenige Antipsychoti- ka, die wesentlich weniger oder gar keine extrapyramidale Nebenwirkungen hervorrufen und die als"atypische Neuroleptika"bezeichnet werden (Kervin, Brit. J. Psychiatry 1964,141-148,1994). Das prototypische atypische Neu- roleptikum Clozapin hat extrem geringe extrapyramidale Nebenwirkungen, verursacht aber andere gravierende Komplikationen wie die zuweilen tödliche Agranulocytose (Alvir et al., New Engl. J. Med. 329 : 162-167,1993).

Weil in Tieren 5-HT1A-Agonisten antipsychotische Eigenschaften konventio- neller Dopamin-D2-Antagonisten verstärken (Wadenberg & Ahlenios, J. Neu- ral. Transm. 74 : 195-198,1988) und die durch Dopamin-D2-Antagonisten in- duzierte Katalepsie (Costall et al., Neuropharmacology 14 : 859-868, 1975) verhindern, könnten 5-HT1A-agonistische Eigenschaften von Vorteil sein. Die Wirksamkeit von Buspiron, ein Pharmakon mit 5-HT1A-agonistischen und Do- pamin-D2-antagonistischen Eigenschaften, wurde bei Schizophrenie- Patienten nachgewiesen (Goff et al., J. Clin, Psychopharmacol. 11 : 193-197, 1991). Außer verschiedenen Dopamin-Autorezeptoragonisten, die auch für den 5-HT1A-Rezeptor eine signifikante Affinität aufweisen (z. B. U-86170F,

Lahti et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 344 : 509-513,1991), PD1431188 (Meizer et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 274 : 912-920,1995) und Roxindol (Bartoszyk et al., J. Pharmacol., Exp. Ther. 276 : 41-48,1996), wurden nur wenige Dopamin-D2-Antagonisten entwickelt, die auch gegenüber dem 5-HT1A-Rezeptor eine Affinität aufweisen wie Mazapertin (Reiz et al., J.

Mid. Chem. 37 : 1060-1062,1994), S16924 (Millan et al., Br. J. Pharmacol.

114 : 156 B, 1995) oder Ziprasidon (Seeger et al., J. Pharmacol. Exp. Ther.

275 : 101-113,1995). Diese bereits bekannten Verbindungen weisen im Hin- blick auf Affinität oder Spezifität Nachteile auf. So zeigt Mazapertin auch eine Affinität für den ai-Rezeptor. S16924 hat zusätzlich 5-HT2A/c-antagonistische Eigenschaften und Ziprasidon bindet außerdem an die 5-HT1D/2AI2c- Rezeptoren.

Es ist die Aufgabe der Erfindung Arzneimittel, insbesondere Psychopharma- ka, bereitzustellen. Es ist eine weitere Aufgabe der Erfindung, Verbindungen bereitzustellen, die sowohl an den Dopamin-D2-Rezeptor als auch an den 5- HT1A-Rezeptor binden.

Diese Aufgabe wird gelöst durch die Verbindungen der allgemeinen Forme !) und durch ihre verträglichen Salze und Solvate (siehe oben).

Ihre Bindungseigenschaften lassen sich durch bekannte 5-HT1A- (Serotonin-) Bindungstest und Dopamin-Bindungstests bestimmen (5-HT1A- (Serotonin-) Bindungstest : Matzen et al., J. Med. Chem., 43,1149-1157, (2000) insbesondere Seite 1156 mit Verweis auf Eur. J. Pharmacol. : 140, 143-155 (1987) ; Dopamin-Bindungstests : Böttcher et al., J. Med. Chem. : 35,4020-4026, (1992) mit Verweis auf J. Neurochem. : 46,1058-1067 (1986)).

Diese Verbindungen unterscheiden sich sowohl von den vorgenannten atypi- schen Neuroleptika als auch von den aus EP-A 0 707 007 bekannten Ami- no (thio) ether der Formel

wobei R° bis R9, X und Z die in EP-A 0 707 007 dargelegten Bedeutungen besitzen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Behandlung von Krank- heiten eingesetzt werden, die mit dem Serotonin-und Dopamin- Neurotransmittersystem verbunden sind und bei denen hochaffine Serotonin- rezeptoren (5-HT1A-Rezeptoren) und/oder Dopamin-D2-Rezeptoren beteiligt sind. Die wichtigste Indikation für die Verabreichung der Verbindung der all- gemeinen Formel I sind Psychosen jeder Art, insbesondere auch Geistes- krankheiten aus dem Formenkreis der Schizophrenie. Darüber hinaus kön- nen die Verbindungen auch zur Verminderung von kognitiven Leistungsstö- rungen, also zur Verbesserung der Lernfähigkeit und des Gedächtnisses, eingesetzt werden. Auch zur Bekämpfung der Symptome von Morbus- Alzheimer sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I geeignet. Darüber hinaus eignen sich die erfindungsgemäßen Substanzen der allgemeinen Formel I zur Prophylaxe und Kontrolle von Hirninfarkten (Apoplexia cerebri), wie Hirnschlag und zerebrale Ischemie. Ferner kommen die Substanzen zur Behandlung von Krankheiten wie krankhafte Angstzustände, Übererregung, Hyperaktivität und Aufmerksamkeitsstörungen bei Kindern und Jugendlichen, tiefgreifende Entwicklungstörungen und Störungen des Sozialverhaltens mit geistiger Retardierung, Depression, Zwangserkrankungen im engeren (OCD) und weiteren Sinne (OCSD) bestimmte sexuelle Funktionsstörungen, Schlaf- störungen und Störungen in der Nahrungsaufnahme, sowie solcher Psychia- trischer Symptome in Rahmen der Altersdemenz und der Demenz vom Alz- heimer-Typ, also Kranheiten des zentralen Nervensystems im weitesten Sinn, in Frage.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre verträglichen Salze und Solvate können also als aktive Inhaltsstoffe für Arzneimittel wie Anxiolytika, Antidepressiva, Neuroleptika und/oder Antihypertensiva eingesetzt werden.

R'stellt einen gegebenenfalls substituierten Heterozyklus mit 1-bis 3- Ringstrukturen dar. Die Anzahl der Ringstrukturen eines Heterozyklus' ist mit der Anzahl der Ringöffnungen, die gedanklich ausgeführt werden müssen, um den Heterozyklus in eine acyclische Verbindung zu über- führen, identisch. Die Ringstrukturen können unabhängig voneinander, soweit das chemisch möglich ist, gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein. Eine Ringstruktur kann gegebenenfalls mit anderen Ringstrukturen zu einem kondensierten Ringsystem anelliert sein. Auch nicht- aromatische gesättigte oder ungesättigte Ringstrukturen können in Analogie zu kondensierten Ringsystemen miteinander verbunden sein, das heißt Bindungen miteinander teilen, wie dies zum Beispiel bei Ste- roiden oder bei Chroman der Fall ist. Der Heterozyklus umfaßt insge- samt 1 bis 4 Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome, welche in den Ringstrukturen die Kohlenstoffatome ersetzen. Vorzugsweise sind diese N-, O-und/oder S-Atome nicht benachbart. Der Heterozyklus ist gegebenenfalls einfach, zweifach oder dreifach durch eine oder mehre- re der Gruppen-A,-OR4,-N (R4) 2,-N02,-CN, Hal,-COOR4,-CON (R) 2, -COR4, =O substituiert. R'bedeutet bevorzugt Chinolyl, Isochinolyl, die gegebenenfalls mindestens einen Chlor-Substituenten aufweisen, oder Indolyl, Benzothiazolyl, Cumaronyl, Cumarinyl, Pyridyl oder Carbazolyl, wobei gegebenenfalls mindestens ein Wasserstoff des Chinolyls, Iso- chinolyls, Indolyls oder Benzothiazolyls durch eine Methylgruppe oder Ethoxycarbonylgruppe ersetzt ist. Insbesondere trägt R1 die Bedeutung Chinolin-7-yl, Chinolin-8-yl, wobei gegebenenfalls an Position 5 ein Wasserstoff durch ein Chloratom ersetzt ist, oder Indol-4-yl oder Indol- 7-yl, wobei gegebenenfalls ein Wasserstoff an Position 2 des Chinolyls oder Indolyls durch eine Methylgruppe oder Ethoxycarbonylgruppe er- setzt ist. Besonders bevorzugt sind die Bedeutungen Indol-4-yl, 2- Methylindol-4-yl und Chinolin-8-yl für R'.

R2 stellt eine Phenylgruppe dar, die gegebenenfalls einfach, zweifach, dreifach, vierfach oder fünffach durch eine oder mehrere Gruppen Hal,- A,-O-A-,-NO2 oder-CN substituiert ist. R2 kann ferner die Bedeutung einer Thienyl-Gruppe tragen, die gegebenenfalls einfach oder zweifach durch eine oder mehrere der Gruppen Hal,-A,-O-A-, N02,-CN oder Thienyl substituiert ist. R2 bedeutet vorzugsweise Fluorphenyl, Diflu- orphenyl, Cyanophenyl oder Tolyl. insbesondere hat R2 die Bedeutung Fluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 3-Cyanophenyl oder 4-Methylphenyl.

R3 trägt die Bedeutung H,-A,-CO-A-,-C (R4) 2R2,-C (R4) 2-pyridin-diyl-R2 : Die Bedeutung R3 gleich H ist bevorzugt.

R4 trägt die Bedeutung H oder-A, wobei H bevorzugt ist.

A bedeutet Ci-C6-Alkyl, wobei gegebenenfalls 1 bis 7 Wasserstoffatome durch Fluor ersetzt sind. A kann verzweigt oder unverzweigt sein und ist bevorzugt Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl ferner auch Pentyl, 1-, 2-oder 3-Methylbutyl, 1,1-, 1,2- oder 2,2- Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3-oder 4-Methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1-oder 2-Ethylbutyl, 1- Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- oder 1,2,2- Trimethylpropyl. Besonders bevorzugt für A ist Methyl, Ethyl, Isopropyl, n-Propyl, n-Butyl oder tert-Butyl.

-X-kann die Bedeutung-O-,-S-, Sulfinyl, Sulfonyl oder-C (R4) 2-anneh- men, wobei die Bedeutung Sauerstoff (-O-) bevorzugt ist.

-Y-bedeutet-[C (R4) 21n-, insbesondere Ethylen (-CH2-CH2-).

-Z-hat die Bedeutung-C (R4) 2-, insbesondere Methylen (-CH2-).

Hal bedeutet F, Cl, Br oder 1, wobei F und Cl, insbesondere F, bevorzugt sind. n bedeutet 1,2,3 oder 4, wobei n gleich 2 bevorzugt ist.

Die Substituenten R', R2, R3, X, Y, Z können unabhängig voneinander eine der vorgenannten Bedeutungen annehmen. Soweit in R1, R2, R3, X, Y, Z die Bedeutung eines die Begriffe R4, A, Hal oder n aufweisenden Substituenten

annimmt, so können R4, A, Hal und n in jedem Substituenten R', R2, R3, X, Y, Z eine andere Bedeutung aufweisen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind umso stärker bevorzugt, je mehr ihrer Substituenten bevorzugte Bedeutungen aufweisen und je stärker diese Bedeutungen bevorzugt sind.

Eine bevorzugte Verbindung der aligemeinen Formel I wird durch die alige- meine Formel Vlil beschrieben, wobei Z Methylen, Y Ethylen, R3 H und X Sauerstoff bedeutet und Z und X in meta-Stellung zum Pyridinstickstoff ste- hen : Soweit die Verbindungen der allgemeinen Formel I optisch aktiv sind, umfaßt die Formel ! sowohl jede isolierte optische Antipode als auch die entspre- chenden gegebenenfalls racemischen Gemische in jeder denkbaren Zu- sammensetzung.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel I kann mit einer Säure in das ent- sprechende Salz (das heißt Säureadditionssalz) überführt werden. Säuren die verträgliche (das heißt biokompatible und ausreichend bioverfügbare) Salze ergeben, sind für diese Reaktion geeignet. Es ist also möglich, anorga- nische Säuren wie Schwefelsäure oder Halogenwasserstoffsäuren wie Salz- säure, Bromsäure oder Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Salpeter- säure, Sulfaminsäure, aliphatische, alizyklische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische monobasische oder polybasische Carbonsäuren, Sul- fonsäuren oder Schwefelsäurederivate wie Ameisensäure, Essigsäure, Pro- pionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pi- melinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, Salizylsäure, 2-Phenylpropionsäure, Zitronensäure, Glukon- säure, Ascorbinsäure, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Methansulfonsäure oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzol- sulfonsäure, Parataluolsulfonsäure, Naphthalinmonosulfonsäure und Naph- thalindisulfonsäure und Schwefelsäurelaurylester zu verwenden.

Falls erwünscht, können die korrespondierenden freien Basen der aligemei- nen Formel I durch die Behandlung ihrer Salze mit starken Basen wie Natri- umhydroxid, Kaliumhydroxid oder Natrium-oder Kaliumcarbonat, freigesetzt werden, vorausgesetzt, daß sich keine anderen sauren Gruppen in dem Mo- lekül befinden. In den letztgenannten Fällen, in welchen die Verbindungen der allgemeinen Formel I freie saure Gruppen tragen, kann Salzbildung auch durch Behandlung mit starken Basen bewirkt werden. Geeignete Basen sind Alkalimetallhydroxyde, Erdalkalihydroxyde oder organische Basen in Form von primären, sekundären oder tertiären Aminen.

Unter Solvaten der Verbindungen der aligeimeinen Formel I werden Anlage- rungen von chemisch"inerten"Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen der Formel I verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungs- kraft ausbilden. Solvate sind zum Beispiel Mono-und Dihydrate oder Additi- onsverbindungen mit Alkoholen wie Methanol oder Ethanol.

Es ist bekannt, daß Pharmaka synthetisch in Derivate umgewandelt werden können (zum Beispiel in Alkyl-oder Acylderivate, in Zucker-oder Oligopep- tidderivate und andere), die im Körper metabolisch durch extrazelluläre oder intrazelluläre Enzyme in die aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I zurückverwandelt werden. Die Erfindung bezieht sich auch auf solche"Pro- Drug-Derivate"der Verbindungen der allgemeinen Formel I.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der aligemeinen Formel I oder eines ihrer verträglichen Salze oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels, welches sich zur Behandlung von menschlichen oder tierischen Krankheiten, insbesondere von Krankheiten des zentralen Nervensystems wie krankhafte Spannungszustände, Depressi- on und/oder Psychosen, zur Verminderung von Nebenwirkungen bei der Be- handlung von Bluthochdruck (z. B. mit a-Methyldopa), zur Behandlung von endokrinologischen und/oder gynäkologischen Krankheiten, z. B. zur Be- handlung von Akromegalie, Hypogonadismus, sekundärer Amenorrhoe, dem postmenstruellen Syndrom und unerwünschter Laktation in der Pubertät und zur Prophylaxe und Therapie von zerebralen Krankheiten (z. B. von Migräne) insbesondere in der Geriatrie in ähnlicher Weise wie bestimmte Ergot- Alkaloid und zur Kontrolle und Prophylaxe von Hirninfarkt (Apoplexia cere-

bri) wie Hirnschlag und zerebraler Ischaemie eignet. Darüber hinaus sind die pharmazeutischen Zubereitungen und Arzneimittel, die eine Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten, zur Verbesserung des kognitiven Leistungs- vermögen und zur Behandlung von Morbus-Alzheimer-Symptomen geeig- net. insbesondere eignen sich solche Arzneimittel zur Behandlung von Gei- steskrankheiten aus dem Formenkreis der Schizophrenie und zur Bekämp- fung von psychotischen Angstzuständen. Der Begriff Behandlung schließt im Rahmen der Erfindung Prophylaxe und Therapie menschlicher oder tierischer Kranheiten ein.

Die Substanzen der allgemeinen Formel 1 werden normalerweise analog zu bekannten, kommerziell erhältlichen pharmazeutischen Zubereitungen (z. B. von Bromocriptin und Dihydroergocornin), vorzugsweise in Dosen von zwi- schen 0,2 und 500 mg, insbesondere von zwischen 0,2 und 15 mg pro Do- siseinheit verabreicht. Die tägliche Dosiseinheit ist zwischen 0,001 und 10 mg pro kg Körpergewicht. Geringe Dosen (von zwischen 0,2 und 1 mg pro Do- siseinheit, 0,001 bis 0,005 mg pro kg Körpergewicht) sind besonders geeig- net für pharmazeutische Zubereitungen zur Behandlung von Migräne. Eine Dosis zwischen 10 und 50 mg pro Dosiseinheit wird für andere Indikationen bevorzugt. Allerdings hangt die zu verabreichende Dosis von einer Vielzahl von Faktoren ab, z. B. von der Wirksamkeit der entsprechenden Komponente, dem Alter, dem Körpergewicht und der allgemeinen Verfassung des Patien- ten.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung, das die Überführung einer Verbindung der aligemeinen Formel I oder eines ihrer verträglichen Salze oder Solvate zu- sammen mit einem geeigneten Träger in eine geeignete Dosierungsform be- inhaltet. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können zusammen mit wenigstens einem Träger oder Hilfsstoff, gegebenenfalls in Kombination mit einem weiteren aktiven Inhaltsstoff, in eine geeignete Dosierungsform ge- bracht werden.

Geeignete Träger sind organische oder anorganische Substanzen, die für die enterale (z. B. orale) oder parenterale oder topische Verabreichung geeignet sind und die mit den erfindungsgemäßen Substanzen der allgemeinen For-

mel I nicht reagieren. Beispiele solcher Träger sind Wasser, Gemüseöle, Benzylalkohole, Polyethylenglykole, Gelatine, Kohlenhydrate wie Lactose und Stärke, Magnesiumstearat, Talk und Rohvaseline. Tabletten, beschichtete Tabletten, Kapseln, Sirupe, Säfte, Tropfen oder Zäpfchen werden insbeson- dere für die enterale Verabreichung eingesetzt. Lösungen, vorzugsweise öli- ge oder wässrige Lösungen, wie Suspensionen, Emulsionen oder auch Im- plantate werden für die parenterale Verabreichung verwandt. Salben, Creme oder Puder kommen bei der äußerlichen Anwendung zum Einsatz. Die Ver- bindungen der allgemeinen Formel I können auch lyophilisiert und die resul- tierenden Lyophilisate zu injizierbaren Paparationen verarbeitet werden.

Gegenstand der Erfindung sind weiter Arzneimittel, die mindestens eine Ver- bindung der allgemeinen Formel I bzw. eines ihrer verträglichen Salze oder Solvate enthalten und gegebenenfalls weitere Inhaltsstoffe wie Träger, Hilfs- stoffe usw. Diese Zubereitungen können als Arzneimittel zur Behandlung von menschlichen oder tierischen Krankheiten eingesetzt werden.

Die vorgenannten Arzneimittel können sterilisiert und zusammen mit Hilfs- stoffen wie Gleitmitteln, Konservierungsmitteln, Stabilisatoren und/oder Be- feuchtungsmitteln, Emulgatoren osmotisch wirksamen Substanzen, Puffern, Farbstoffen oder Geschmacksverbesserern zu anderen pharmazeutischen Präparaten verarbeitet werden.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der aligemeinen Formel I. Dieses Verfahren eignet sich für Verbindungen, bei denen der Substituent Z in meta-Stellung zum Stick-stoff des mit Z verbundenen Pyridinrings steht und bei welchen Z die Bedeutung von Methylen besitzt.

Syntheseschema

1. H2N-y-OH _ (rN"Y'OH (Vll)(vu) o N 2. NaBH4 i (Vil) (VI) l K N 00 OH OH L 0 OH Bu NJ 0'_0 f K 3im Br- (C'N-rO'o m N O O Pd(O) r\ \ NYXR HX-RNu o Mitsunobu K 1 HCI/DioxanR2NYsX, R "N In einem ersten Schritt wird Brompyridin-3-yl-methanal (VIl) mit H2N-Y-OH und z. B. Natriumborhydrid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VI umgesetzt. In einem zweiten Schritt wird das sekundäre Amin der aligemei- nen Formel VI mit einer Schutzgruppe versehen. Dies erfolgt unter Zusatz von Reagenzien der Formel L-CO-O-K, wobei K die Bedeutung von tert-butyl, Fluoren-9-yl-methyl oder Benzyl hat und L entweder Cl, N3 oder tert- butoxycarbonyloxy darstellt. Verbindungen der allgemeinen Formel V werden unter Einsatz eines entsprechenden Pd (0)-Katalysators mit geeigneten Bo- ronsäure-Derivaten (R2-B (OH) 2) umgesetzt, wobei Verbindungen der Formel IV entstehen, bei welchen das Brom-Atom durch den R2-Substituenten aus- getauscht ist (Suzuki-Kopplung, vgl. A. Suzuki, N. Miyaura Chem. Rev. 1995, 95,2457-2483 ; A. R. Martin, Y. Yang, Acta Chem. Scand. 1993,47,221-230).

Mit Hilfe der Mitsunobu-Reaktion werden Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit Verbindungen der Formel HX-R'umgesetzt, wobei Verbindun- gen der Formel III entstehen. Details über die Namensreaktion lassen sich

entnehmen aus : Mitsunobu, Bull. Chem. Soc. Jpn. : 40, 4235-4238 (1967) ; Hughes, Org. React. : 42,335-656 (1992) ; Mitsunobu, Synthesis, 1-28 (1981) ; Hughes et al., J. Am. Chem. Soc. : 110,6487-6491 (1988) ; Crich et al., J.

Org. Chem. : 54,257-259 (1989) ; Camp et al., J. Org. Chem. : 54,3045- 3049,3049-3054 (1989). Anschließend wird die Schutzgruppe aus Verbin- dungen der allgemeinen Formel III entfernt, wobei Verbindungen der allge- meinen Formel II entstehen. Durch dem Fachmann bekannte Alkylierungs- reaktionen können in Verbindungen der allgemeinen Formel II Substituenten R3 eingeführt werden.

Alternativ erfolgt die Synthese über folgende Zwischenstufen : R2uB, OH Oh Br OH R2 OH (Xll) Pd (0) (Xl) THX (Xl) THF'K NH + R"0 " -"N-'0' i N H. Y. . Ry N (IX) 2. NaBH4 1. Toluol p-TosOH erhitzen CsCOs., R'JBr----- m LJm (XV) Acetonitril ) V LiAIH4 THF H NO. Ri 2 m (Xl 11) Dieses Alternativverfahren ist ebenfalls Gegenstand der Erfindung.

Durch die Suzuki-Reaktion wird ein Brompyridylmethanol der Forme ! XH mit einem Boronsäurederivat R2-B (OH) 2 unter Pd (0)-Katalyse gekoppelt (Suzuki-Kopplung, vgl. A. Suzuki, N. Miyaura Chem. Rev. 1995,95,2457- 2483 ; A. R. Martin, Y. Yang, Acta Chem. Scand. 1993,47,221-230). Der dabei entstehende Alkohol der Formel XI wird z. B. mit Mn02 in Tetrahy- drofuran zum korrespondierenden Aldehyd der Formel X oxidiert. Dieser wird mit einem Amin (R1-O-Y-NH2) unter Bildung einer Schiff'schen Base umgesetzt, die sogleich zum korrepondierenden sekundären Amin redu- ziert wird. Das sekundäre Amin kann durch bekannte Reaktionen zu tertiä- ren Amin alkyliert werden, wodurch der Substituent R3 in das Molekül ein- geführt wird.

Das Amin kann auf verschiedenen Wegen hergestellt werden. In einer be- vorzugten Ausführungsform ist es mit Aminen der allgemeinen Formel XIII identisch. m kann Werte zwischen 1 und 3 annehmen. Das Amin der For- mel XIII wird durch Alkylierung eines Alkohols R'-OH mit einem Nitril der Formel XV unter Bildung eines Nitrils der Formel XIV und anschließender Reduktion zum korrespondierenden primären Amin gebildet.

Ein Syntheseschema für die Verbindungen, bei welchen Z nicht Methylen darstellt, umfaßt folgende Schritte : Suzuki-Kopplung (analog zu Beispiel 2, siehe auch A. Suzuki, N. Miyau- ra Chem. Rev. 1995,95,2457-2483 ; A. R. Martin, Y. Yang, Acta Chem.

Scand. 1993,47,221-230) ; Deprotonierung mit Lithiumdiisopropylamid (LDA) und Alkylierung, er- neute Deprotonierung und erneute Alkylierung (vergleiche G. A. Mo- lander et al. J. Org. Chem. 58,1993,7216-7227) ; Hydrolyse mit NaOH ; Curtius-Umlagerung (vergleiche R. J. Sundberg, S. Jiang, Org. Prep.

Proced. Int. 29,1997,117-122) ; Alkylierung mit Bromessigsäuremethylester (analog zu Beispiel 2) ; Reduktion des Esters zum Aldehyd mit Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAH, vergleiche J. Svoboda, J. Palecek, Collect. Czech. Chem.

Commun. 56,1991,1317-1332) ; Kopplung von Amin und Aldehyd durch reduktive Aminierung (analog zu Beispiel 2). Br.oll, Pd (O) R", OH + R, ON N I N O 1. LDA 2. R'Hal R R2 R'R2 3. là NaOH 4. R2Hal) R 01-1 R OH N 0 1 N 0 N (Curtius-Umlagerung) 1. SOCI2 2. nain. 3. erhitzen -R1 R2 R 1 NH 2 Y NH2 ¢iNH ° CszC03 oo f NH N ) "Br im Acetonitril D) BAH t THF + 1. Toluol p-TosOH erhitzen p \ NH 8 f RR2 INNu y N Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der aligemeinen Formeln II, III, IV, V und VI, wobei die Substituenten die bereits genannten Bedeutungen besitzen.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel IX, wobei die Substituenten die bereits genannten Bedeutungen be- sitzen.

Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele beschrieben.

Das Molekulargewicht (M+H+) wird mit Hilfe von Elektronenspray- lonisationsmassenspektroskopie bestimmt. Die massenspektroskopischen Daten stammen aus HPLC/MS-Läufen (HPLC gekoppelt mit einem Elektro- spray-lonisationsmassenspektrometer). Die Zahlenwerte sind, wie bei diesem Verfahren üblich, nicht die Molekulargewichte der unveränderten Verbindun- gen, sondern die Molekulargewichte der protonierten Verbindungen (im fol- genden : M+H+). Die Methode ist in folgenden Literaturstellen beschrieben : M. Yamashita, J. B. Fenn, J. Phys. Chem. 88,1984,4451-4459 ; C. K. Meng et al., Zeitschrift für Physik D 10,1988,361-368 ; J. B. Fenn et al., Science 246,1989,64-71.

Beispiel 1 Herstellung der Verbindung 5- [ (3-Fluor-phenyl)-pyridin-3-yl-methyl]- [2- (2- Methyl-1-H-indol-4-yloxy)-ethyl]-amindihydrochlorid.

Die Synthese folgt dem Syntheseschema wobei das Bromatom der Formel VII in Metastellung zum Pyridinstickstoff steht, R2 3-Fluorphenyl bedeutet, Y Ethylen darstellt, X die Bedeutung von Sauerstoff hat und R'2-Methylindol-4- yl darstellt.

Eine Lösung von 113 g (607 mmol) 5-Brom-pyridin-3-carbaldehyd, 41.9 ml (700 mmol) Ethanolamin und 12 g (10 mmol) Toluol-4-sulfonsäure- Monohydrat in 1 I Toluol wird 5 Stunden am Wasserabscheider erhitzt.

Nach dem Erkalten werden zur Lösung 500 ml Methanol zugefügt und unter Rühren portionsweise78.8 g (2.00 mol) Natriumborhydrid eingetra- gen. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen Wasser und Ethyl- acetat verteilt. Die organische Phase wird eingedampft : 2- [ (5-Bromo- pyridin-3-ylmethyl)-amino]-ethanol ( (M+H+) = 231,233) als leicht gelbliches Oi, das ohne weitere Reinigung für die nächste Reaktion eingesetzt wird.

ON Br 0 1. H2N Br N ^,, _, OH -> H N 2. NaBH4 N 0 0 F,, aB OH O O I. OH II II F B OBrOH OH N OH N O O + Pd (0) N O O . w HO NH Mitsunobu NH N 0 0 N O O HCVDioxan NH als Dihydrochlorid D ! hydroch ! orid Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 120 g (ca. 519 mmol) rohem 2- [ (5- Bromo-pyridin-3-ylmethyl)-amino]-ethanol in 1 I Dichlormethan wird eine Lösung von 164 g (750 mmol) Di-tert-butyidicarbonat in 1 I Dichlormethan langsam zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden bei Raum- temperatur gerührt, mit 3 I Wasser versetzt und die organische Phase ab- getrennt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, einge- engt und der Rückstand an einer Kieselgelsäule mit Dichlor- methan/Methanol 9 : 1 chromatographiert : (5-Brom-pyridin-3-ylmethyl)- (2- hydroxyethyl)-carbaminsäure-tert-butylester ((M+H+) = 331,333) als gelbli- ches ÖL Eine Lösung von 5.40 g (16.3 mmol) (5-Brom-pyridin-3-ylmethyl)- (2- hydroxyethyl)-carbaminsäure-tert-butylester, 4.6 g (32.9 mmol) 3-

Fluorbenzolboronsäure, 250 g (0.27 mmol) Tris- (dibenzylidenaceton)- dipalladium (0) und 220 mg (1.09 mmol) Tri-tert-butyl-phosphin in 200 ml Dioxan wird mit 10.6 g (32.5 mmol) Caesiumcarbonat versetzt und 4 Stun- den bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Wasser gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird eingedampft und der Rückstand an einer Kieselgelsäule mit Petrolether/Ethylacetat als Laufmittel chromatographiert : [5- (3-Fluorphenyl)-pyridin-3-ylmethyl]- (2- hydroxyethyl)-carbaminsaure-tert-butylester ((M+H+) = 347) als farbloses (51.

Eine Lösung von 100 mg (0. 289 mmol) [5- (3-Fluorphenyl)-pyridin-3- ylmethyl]-(2-hydroxyethyl)-carbaminsäure-tert-butylester und 86.8 mg (0.590 mmol) 4-Hydroxy-2-methylindol in 5 ml THF wird mit 240 mg poly- mergebundenem Triphenylphosphin versetzt und 10 Minuten bei Raum- temperatur gerührt. Dann werden 166 mg (720 mmol) Di-tert-butyl- azodicarboxylat zugegeben und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

Anschließend wird 1 g stark basischer lonenaustauscher zugegeben, 1 Stunde gerührt und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft. Es wird erhalten : [5- (3-Fluor-phenyl)-pyridin-3-ylmethyl]- [2- (2-methyl-1 H-indol-4-yloxy)-ethyl]- carbaminsäure-tert-butylester ((M+H+) = 476) als gelbliches Öl.

Der im vorigen Beispiel erhaltene rohe [5- (3-Fluor-phenyl)-pyridin-3- ylmethyl]-[2-(2-methyl-1 H-indol-4-yloxy)-ethyl]-carbaminsäure-tert- butylester wird mit 2 ml 4N Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt, mit 1 ml Methanol verdünnt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Re- aktionsgemisch wird eingedampft, der Rückstand mit Diethylether verrührt und filtriert. Der Rückstand wird zwischen 1 N Natronlauge und Ethylacetat verteilt, die organische Phase eingedampft und der Rückstand mit einem Überschuss 0.1 N HCI in Isopropanol versetzt. Das Lösungsmittel wird ab- destilliert : 5-(3-Fluor-phenyl)-pyridin-3-ylmethyl]-[2-(2-methyl-1 H-indol-4- yloxy)-ethyl]-amin Dihydrochlorid als bräunlicher Feststoff, (M+H+) = 376.

Beispiel 2 : Herstellung der Verbindung 5-(4-Fluorphenyl)-pyridin-3-ylmethyl]-[2-(1 H-indol- 4-yloxy)-ethyl]-aminhydrochlorid nach einer alternativen Synthesemethode.

Eine Lösung von 244 g (1.30 mol) (5-Brompyridin-3-yl)-methanol und 200 g (1.43 mol) 4-Fluorbenzolboronsäure in 1.5 I Toluol wird mit 750 ml Wasser, 168 g (2.00mol) Natriumhydrogencarbonat und 5.0 g (4.3 mmol) Tetrakis (triphenylphosphin)-palladium (0) versetzt und 24 Stunden zum Sieden erhitzt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus tert-Butylmethylether umkristallisiert : [5- (4-Fluorphenyl)-pyridin-3-yl]-methanol als farblose Kri- stalle vom Schmpkt. 71-72°C.

Eine Lösung von 62.0 g (305 mmol) [5- (4-Fluorphenyl)-pyridin-3-yl]- methanol in 500 ml THF wird mit 135 g (1.554 mol) Mangandioxid versetzt und 18 Stunden bei 45°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird aus tert.-Butylmethylether umkristallisiert : 5- (4-Fluorphenyl)-pyridin-3-carbaldehyd als farblose Kri- stalle ; (M+H+) 202.

Eine Lösung von 1.00 g (7.51 mmol) 4-Hydroxyindol und 965 mg (7.80 mmol) Bromacetonitril in 30 ml Acetonitril wird mit 2.6 g (8.0 mmol) Caesi- umcarbonat versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat eingedampft : (1 H-Indol-4- yloxy)-acetonitril als grauer Feststoff ; (M+H+) : 173.

F . oh B/ ber OH OH OU NPd (O) N N Pd (0) N \MnO2 THF F 0 HOJOH N Cs2CO3N H N Cs2C03 N\ NH NJ NH p HO + NBr- Acetonitril LiAIH4 THF 1. Toluol p-TosOH erhitzen 2. NaBH4 F NU J. H N HCI/Isopropanol t Hydrochlorid Eine auf 0°C gekühlte Lösung von 1.20 g (6.97 mmol) (1 H-Indol-4-yloxy)- acetonitril in 20 ml THF wird mit 531 mg (14.0 mmol) Lithiumaluminiumhy- drid versetzt und unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 2 g mit Wasser angefeuchtetem Natriumsulfat versetzt und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft : 2-(1H-lndol-4-yloxy)-ethylamin als gelbliches Öl ; (M+H+) : 177.

Zu einer Lösung von 805 mg (4.00 mmol) 5- (4-Fluorphenyl)-pyridin-3- carbaldehyd in 80 mi Toluol werden 700 mg (3.972 mmol) 2-(1 H-lndol-4- yloxy)-ethylamin und 100 mg (0.52 mmol) Toluol-4-Sulfonsäure- Monohydrat gegeben und das Gemisch 18 Stunden am Wasserabschei-

der zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Gemisch mit 50 ml Methanol versetzt und 630 mg (16.0 mmol) Natriumborhydrid zugegeben.

Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wird eingedampft und der Rückstand an ei- ner Kieselgelsäule mit Ethylacetat/Ethanol 8 : 2 als Laufmittel chromatogra- piert : [5-(4-Fluorphenyl)-pyridin-3-ylmethyl]-[2-(1H-indol-4-yloxy) -ethyl]- amin als farblose Kristalle ; (M+H+) 362. Das so erhaltene Produkt wird mit 3 ml 0.1 N HCI in Isopropanol versetzt und eine Stunde bei Raumtempe- ratur gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand mit Diethylether versetzt und filtriert : [5- (4-Fluorphenyl)-pyridin-3-ylmethyl]- [2- (1H-indol-4-yloxy)-ethyl]-amin Hydrochlorid als bräunliche Kristalle ; (M+H+) 362.

Beispiel 3 : Die folgenden Verbindungen werden analog hergestellt. Nr. Struktur Name bzw. (M+ Salzform H+) a F [5- (4-Fluorphenyl)- 376 NH pyridin-3-ylmethyl]- [2- (2- N0/ Q J U methyl-1 H-indol-4- yloxy)-ethyl]-aminhydro- chlorid b F F N [2- (5-Chlorchinolin-8- 426 yloxy)-ethyl]- [5- (2, 4- NH ci difluorphenyl)-pyridin-3- ylmethyl]-aminhydro- chlorid c[ [5- (2, 4-Difluorphenyl)- 406 N pyridin-3-ylmethyl]- [2- (2- methylchinolin-8-yloxy)- Ne]-aminhydrochlorid

dF F N [5- (2, 4-Difluorphenyl)- 392 Npyridin-3-ylmethyl]- [2- NIt"H (chinolin-8-yloxy)-ethyl]- N aminhydrochlorid eF N [2- (5-Chlorchinolin-8- 408 N yloxy)-ethyl]- [5- (4- N ci f luorphenyl)-pyridin-3- N C ! ylmethyl]-aminhydro- chlorid f F [5- (4-Fluorphenyl)- 388 pyridin-3-ylmethyl]- [2- (2- methylchinolin-8-yloxy)- ethyl]-aminhydrochlorid 9F N [5- (4-Fluorphenyl)- 374 wpyridin-3-ylmethyl]- [2- N (chinolin-8-yloxy)-ethyl]- aminhydrochlorid h N [5- (3-Fluorphenyl)- 374 F N pyridin-3-ylmethyl]- [2- N (chinolin-8-yloxy)-ethyl]- aminhydrochlorid i [5- (3-Fluorphenyl)- 388 N pyridin-3-ylmethyl]- [2- (2- methylchinolin-8-yloxy)- ethyl]-aminhydrochlorid N [2- (5-Chlorchinolin-8- 408 yloxy)-ethyl]- [5- (3- H fluorphenyl)-pyridin-3- ylmethyl]-aminhydro- chlorid kF F [5- (2, 4-Difluorphenyl)- 394 NH pyridin-3-ylmethyl]- [2- (2- methyl-1 H-indol-4- N yloxy)-ethyl]-aminhydro- chlorid

[5- (3-Fluorphenyl)- 376 H pyridin-3-ylmethyl]- [2- (2- t S H U methyl-1 H-indol-4- N N yloxy)-ethyl]-aminhydro- chlorid m FA, F [5-(2, 4-Difluorphenyl)-392 pyridin-3-ylmethyl]- [2- N (chinolin-7-yloxy)-ethyl]- N aminhydrochlorid n i I [5- (3-Fluorphenyl)- 374 pyridin-3-ylmethyl]- [2- tNJ vJ (chinolin-7-yloxy)-ethyl]- N aminhydrochlorid 0 [5- (4-Fluorphenyl)- 374 N'-","O pyridin-3-ylmethyl]- [2- N (chinolin-7-yloxy)-ethyl]- N aminhydrochlorid F/ p[5- (4-Fluorphenyl)- 394 N pyridin-3-ylmethyl]- [2- (2- s methyl-benzothiazol-5- yloxy)-ethyl]- amindihydrochlorid F q [5- (4-Fluorphenyl)- 374 w N° (w w pyridin-3-ylmethyl]- [2- N N Il I N (chino) y oxy)-ethyl]- amintrihydrochlorid r Fon [5-(4-Fluorphenyl)-374 pyridin-3-ylmethyl]- [2- H (isochinolin-7-yloxy)- ethyl]-amin-trihydrochlo- rid s [2- (Benzo [1,2,5] thia- 381 diazol-5-yloxy)-ethyl]- [5- h H S N+ vN' (4-fluorphenyl)-pyridin-3- N ylmethyl]-amin- dihydrochlorid

t [2- (9H-Carbazol-4- 412 Fyloxy)-ethyl]- [5- (4-fluor- phenyl)-pyridin-3- ylmethyl]-amin- dihydrochlorid U F) [2-(Benzo [1, 3] dioxol-5- 367 yloxy)-ethyl]- [5- (4- Nro fluorphenyl)-pyridin-3-yl- methyl]-amindihydrochlo- rid v F [2- (Benzofuran-5-yloxy)- 363 i ethyl]- [5- (4-fluorphenyl)- opyridin-3-ylmethyl]-amin- dihydrochlorid w F [2- (Chroman-6-yloxy)- 448 ethyl]- [5- (4-fluorphenyl)- ridin-3-Imeth I-amin N o PY Y Y l dihydrochlorid x I [5- (3-Fluorphenyl)- 394 pyridin-3-ylmethyl]- [2- (2- N methylbenzothiazol-5- yloxy)-ethyl]- amindihydrochlorid y [5- (3-Fluorphenyl)- 376 NH pyridin-3-ylmethyl]- [2- (2- methyl-1 H-indol-4- N yloxy)-ethyl]-amin dihydrochlorid z [2- (2-Methyl- 390 benzothiazol-5-yloxy)- H ethyl]- (5-p-tolyl-pyridin- 3-ylmethyl)-amin- dihydrochlorid

aa 3-(5-{[2-(2-Methyl-401 benzothiazol-5-yloxy)- N H s ethylamino]-methyl}- pyridin-3-yl)-benzonitril- dihydrochlorid bbF F [5- (2, 4-Difluorphenyl)- 412 pyridin-3-ylmethyl]- [2- (2- N methylbenzothiazol-5- yloxy)-ethyl]- amindihydrochlorid S ccF F [5- (2, 4-Difluorphenyl)- 394 NH pyridin-3-ylmethyl]- [2- (2- methyl-1 H-indol-4- yloxy)-ethyl]-amin- dihydrochlorid dd [2- (2-Methyl-1 H-indol-4-372 NH yloxy)-ethyl]- (5-p-tolyl-. H pyridin-3-ylmethyl)- amindih drochlorid ee 7- (2- { [5- (2, 4-Difluor- 452 HOHN phenyl)-pyridin-3- <A n ~oA/ tN ; HN U ylmethyl]-amino}- ethoxy)-1H-indol-2- carbonsäureethyl- esterdihydrochlorid ff 0 7- (2-f [5- (3-Cyano- 441 "N \ phenyl)-pyridin-3- N H ylmethyl]-amino}- ethoxy)-1 H-indol-2- carbonsäureethylester- dihydrochlorid

o 990 7- (2- { [5- (3-Fluorphenyl)- 434 HN pyridin-3-ylmethyl]- I amino}-ethoxy)-1 H- indol-2- carbonsäureethylester- dihydrochlorid hh7- {2- [ (5-p-Tolyl-pyridin- 413 \ HNß 3-ylmethyl)-amino]- I ethoxy}-1 H-indol-2- carbonsaure- ethylesterdihydrochlorid ii F [5- (4-Fluorphenyl)- 376 NH pyridin-3-ylmethyl]- [2- (2- H methyl-1 H-indol-4- yloxy)-ethyl]-amin- dihydrochlorid F/ 6- (2- { [5- (4-Fluorphenyl)- 391 pyridin-3-ylmethyl]- H NJ voAo amino}-ethoxy)- chromen-2-on- dihydrochlorid kk F [5- (4-Fluorphenyl)- 324 , pyridin-3-ylmethyl]- [2- tNS NX (pyridin-2-yloxy)-ethyl]- amin-trihydrochlorid 11 F [5- (4-Fluorphenyl)- 388 pyridin-3-ylmethyl]- [2- (2- meth Ichin iin--lo , H Y o 8 Y XY)- ethyl]-amintrihydrochlo- rid mm [5- (4-Fluorphenyl)- 374 pyridin-3-ylmethyl]- [2- (chinolin-8-yloxy)-ethyl]- N amin-trihydrochlorid

nnF) N [5-(4-Fluorphenyl)-374 tH tJ pyridin-3-ylmethyl]-[2- Nv 9 (isochinolin-5-yloxy)- N ethyl]-amintrihydro- chlorid 00 5- (2-f [5- (4-Fluorphenyl)- 392 o pyridin-3-ylmethyl]- amino}-ethoxy)-1- methyl-1, 3-dihydroindol- 2-on-dihydrochlorid w i [ [5- (4-Fluorphenyl)- 362 r i ! 1 n l NH NH pyridin-3-ylmethyl]- [2- ( (1 H-indol-4-yloxy)-ethyl]- amin-hydrochlorid qq < [5- (3-Fluorphenyl)- 362 v NH pyridin-3-ylmethyl]- [2- Nv (1 H-indol-4-yloxy)-ethyl]- amin-hydrochlorid rr, [5- (2, 3-Difluorphenyl)- 394 \ N \ NH pyridin-3-ylmethyl]- [2- (2- methyf-1 H-indol-4- yloxy)-ethyl]-amin- hydrochlorid ss F [5- (3, 5-Difluorphenyl)- 394 </= (pyridin-3-ylmethyl]-[2-(2- I NU methyl-1 H-indol-4- N yloxy)-ethyl]-amin- hydrochlorid ttF [5- (2, 6-Difluorphenyl)- 394 NH pyridin-3-ylmethyl]- [2- (2- methyl-1 H-indol-4- F 'J yloxy)-ethyl]-amin- hydrochlorid

uu F, [5- (3, 4-Difluorphenyl)- 394 NH pyridin-3-ylmethyl]- [2- (2- methyl-1H-indol-4- yloxy)-ethyl]-amin- hydrochlorid wF F [2- (2-Methyi-lH-indol-4- 412 NH yloxy)-ethyl]- [5- (3, 4, 5- 0 NH trifluorphenyl)-pyridin-3- N ylmethyl]- aminhydrochlorid F ww< [5-(2, 4-Difluoro-phenyl)-380 N---""pyridin-3-ylmethyl]- [2- Na 9 (1 H-indol-4-yloxy)-ethyl]- aminhydrochlorid xx [2- (2-Methyl-1 H-indol-4-358 NH yloxy)-ethyl]- (5-phenyl- pyridin-3-ylmethyl)- N aminhydrochlorid yy [5- (2-Fluorphenyl)- 376 NH pyridin-3-ylmethyl]- [2- (2- methyl-1 H-indol-4- N yloxy)-ethyl]-aminhydro- chlorid zz [5- (3-Fluorphenyl)- 376 p \ NH pyridin-3-ylmethyl]- [2- (2-methyl-1 H-indol-4- N yloxy)-ethyl]-amin- Methansulfonat aaa F [5- (2, 5-Difluorphenyl)- 394 NH pyridin-3-ylmethyl]- [2- (2-methyl-1 H-indol-4- yloxy)-ethyl]-amin- hydrochlorid

bbb F HN [5- (4-Fluorphenyl)- 362 N"-o pyridin-3-ylmethyl]- [2- tNW W (1 H-indol-7-yloxy)- ethyl]-amin- hydrochlorid cccF HN [5- (2, 4-Difluorphenyl)- 380 pyridin-3-ylmethyl]- [2- F tNJ WJ (1 H-indol-7-yloxy)- ethyl]-amin- hydrochlorid dddH [5- (3-Fluorphenyl)- 362 pyridin-3-ylmethyl]- [2- NW (1 H-indol-7-yloxy)- ethyl]-amin- hydrochlorid eee 0 NH [5- (3, 4-Difluorphenyl)- 380 F pyridin-3-ylmethyl]- [2- N 9 (1 H-indol-4-yloxy)- ethyl]-amin- hydrochlorid fff F [5- (3, 5-Difluorphenyl)- 380 r M mN pyridin-3-ylmethyl]-[2- v F (1 H-indol-4-yloxy)- ethyl]-amin- hydrochlorid gggF [5- (2, 5-Difluorphenyl)- 380 f X/=\ pyridin-3-ylmethyl]-[2- v (1 H-indol-4-yloxy)- N H ethyl]-amin- hydrochlorid hhh [5- (3-Fluorphenyl)- 376 0 NH pyridin-3-ylmethyl]- [2- H (2-methyl-1 H-indol-4- yloxy)-ethyl]-amin- Malonat

iii. [5- (3-Fluorphenyl)- 376 0 \ NH pyridin-3-ylmethyl]- [2- (2-methyl-1 H-indol-4- yloxy)-ethyl]-amin- Hemifumarat [5- (3-Fluorphenyl)- 376 0 NH pyridin-3-ylmethyl]- [2- H (2-methyl-1 H-indol-4- yloxy)-ethyl]-amin- Hemisulfat kkk [5- (3-Fluorphenyl)- 376 0 NH pyridin-3-ylmethyl]- [2- H (2-methyl-1 H-indol-4- N yloxy)-ethyl]-amin- Tartrat F [5- (3, 5-Difluorphenyl)- 394 0. NH pyridin-3-ylmethyl]- [2- v F (2-methyl-1 H-indol-4- N yloxy)-ethyl]-amin- Hemifumarat mmmNH [5- (2-Fluorphenyl)- 362 v 0pyridin-3-ylmethyl]- [2- FtNJ W (1 H-indol-4-yloxy)- ethyl]-amin- dihydrochlorid nnnF F [2- (l H-indol-4-yloxy)-398 0 NH ethyl]- [5- (3,4,5-. v F trifluorphenyl)-pyridin- H N 3-ylmethyl]-amin- dihydrochlorid ooo < [2- (l H-indol-4-yloxy)-344 w No O+NH ethyl]-(5-phenyl- , pyridin-3-ylmethyl)- amin-dihydrochlorid

Beispiel 4 : Ampullen zur Injektion Eine Lösung von 100 g einer Verbindung der allgemeinen Formel I und 5 g Dinatriumhydrogenphosphat wird in 3 I doppelt destilliertem Wasser auf pH 6,5 mit 2 N Salzsäure eingestellt, steril filtriert und in Injektionsampullen ge- füllt, und lyrphilisiert. Dabei wurden sterile Bedingungen eingehalten. Jede Injektionsampulle enthält 5 mg der aktiven Komponente der allgemeinen Formel I.

Beispiel 5 : Eine Mischung von 20 g einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 wird un- ter Erwärmung mit 100 g Soja-Lecithin und 1400 g Kakaobutter gemischt und in Vertiefungen gegossen. Jedes Zäpfchen enthält 20 mg der aktiven Kom- ponente.

Beispiel 6 : Eine Lösung, enthaltend 1 g einer Verbindung der allgemeinen Formel I, 9,38 g NaH2PO4 x 2 H2O, 28,48 g Na2HP04 x 12 H20 und 0,1 g Benzalkoni- umchlorid, wird mit 940 mi zweifach destilliertem Wasser angesetzt. Die Lö- sung wird auf pH 6,8 eingestellt auf einen Liter mit zweifach destilliertem Wasser aufgefüllt und durch Strahlung sterilisiert. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen benutzt werden.

Beispiel 7 : Salbe 500 mg einer Verbindung der aligemeinen Formel I werden mit 99,5 g Roh- vaseline unter aseptischen Bedingungen vermengt.

Beispiel 8 : Tabletten 100 g einer Verbindung der allgemeinen Formel 1, 1 kg Lactose, 600 g mikro- kristalline Zellulose, 600 g Maisstärke, 100 g Polyvinylpyrrolidon, 80 g Talk und 10 g Magnesiumsterat werden gemischt und in üblicher Weise zu Ta- bletten gepreßt, so daß eine Tablette 100 mg der aktiven Komponente ent- hält.

Beispiel 9 : Beschichtete Tabletten Tabletten werden wie in Beispiel 7 hergestellt und anschließend auf bekannte Weise mit Saccharose, Maisstärke, Talk, Tragantgummi und Farbstoffen be- schichtet.

Beispiel 10 : Kapseln Hartgelatinekapseln werden mit einer Verbindung der allgemeinen Formel I auf bekannte Art und Weise gefüllt, so daß jede Kapsel 5 mg der aktiven Komponente enthalt.

Beispiel 11 : Inhalierungsspray 14 g einer Verbindung der allgemeinen Formel I werden in 10 1 isotonischer Kochsa) z) ösung aufgetöst. Die Lösung wird in kommerziell erhältliche Spray- container, die einen Pumpmechanismus besitzen, eingefüllt. Die Lösung kann in den Mund oder in die Nase gesprüht werden. Ein Sprüh-Stoß (unge- fähr 0,1 ml) entspricht einer Dosis von 0,14 mg einer Verbindung der allge- meinen Formel 1.