HETEROCYCLYLKONDENSIERTE BENZOYLGUANIDINE, DEREN HERSTELLUNG UND DEREN VERWENDUNG ALS INHIBITOREN DES ZELLULÄREN Na+/H+-ANTIPORTERS

Die Erfindung betrifft cyclische Sulfone der Formel I

0 worin

und R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, CF ₃ , CH ₂ F, CHF ₂ , 5 C ₂ F ₅ , Hai, OH, OA, NH ₂ , NHA, NA ₂ , N0 ₂ oder CN,

CR6R7, C=Z, O, NH, NA oder NR3, 0

O, S, NH, NA, NOH, NOA, CH ₂ , CHA oder CA _2l

R ⁴ , R ⁵ -

Re und R ⁷ jeweils unabhängig voneinander H, A, R3, Hai, OH, OA, SH, 5 SA, NH ₂ , NHA oder NA ₂ oder aber

Rs und R ⁶ oder

R7 und R ^β jeweils zusammen auch eine Bindung, wobei in jedem 0 Molekül maximal nur eine derartige Bindung auftreten kann;

5

R4 und Rs zusammen auch O-(CH ₂ ) ₂ -O oder O-(CH ₂ ) ₃ -0,

R ^β und R9 jeweils unabhängig voneinander H oder A,

A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,

Hai F, Cl, Br oder I und

R3 unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OA, NH ₂ , NHA, NA ₂ , F, Cl, Br und/oder CF ₃ substituiertes Phenyl oder Benzyl und

n 0 oder 1

bedeuten,

sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wert- vollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstel¬ lung von Arzneimitteln verwendet werden können.

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre physio¬ logisch unbedenklichen Salze bei guter Verträglichkeit wertvolle pharma- kologische Eigenschaften besitzen.

Bei den neuen Verbindungen handelt es sich um Inhibitoren des zellulären Na ⁺ /H ⁺ -Antiporters, d.h. um Wirkstoffe, die den NaVH ⁺ -Austauschmecha- nismus der Zellen hemmen (Düsing et al., Med. Klin. 8_Z, 378-384 (1992)) und die somit gute Antiarrhythmika darstellen, die sich insbesondere zur Behandlung von Arrhythmien eignen, die als Folge von Sauerstoffmangel auftreten.

Der bekannteste Wirkstoff der Gruppe der Acylguanidine ist Amilorid. Diese Substanz zeigt jedoch in erster Linie eine blutdrucksenkende und saluretische Wirkung, was insbesondere bei der Behandlung von Herz- Rhythmus-Störungen unerwünscht ist, während die antiarrhythmischen Eigenschaften nur sehr schwach ausgeprägt sind.

Benzoylguanidine sind z.B. in DE 44 04 183 beschrieben. Die im Stand der Technik beschriebenen Verbindungen sind jedoch strukturell deutlich von den hier beanspruchten verschieden.

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze.

Die erfindungsgemäßen Substanzen der vorliegenden Anmeldung zeigen eine gute kardioprotektive Wirkung und eignen sich daher besonders zur Infarktbehandlung, Infarktprophylaxe und zur Behandlung von Angina pectoris. Ferner wirken die Substanzen allen pathologischen hypoxischen und ischämischen Schädigungen entgegen, so daß die dadurch primär oder sekundär verursachten Krankheiten behandelt werden können. Die Wirkstoffe sind ebenfalls für präventive Anwendungen gut geeignet.

Aufgrund der protektiven Wirkungen dieser Substanzen bei pathologi¬ schen, hypoxischen oder ischämischen Situationen resultieren daraus weitere Anwendungsmöglichkeiten bei chirurgischen Eingriffen zum Schutz zeitweilig minderversorgter Organe, bei Organtransplantationen zum Schutz der entnommenen Organe, bei angioplastischen Gefäß- oder Herzeingriffen, bei Ischämien des Nervensystems, bei der Therapie von Schockzuständen und zur präventiven Behandlung der essentiellen Hypertonie.

Ferner können die Verbindungen auch als Therapeutika bei durch Zell- proliferation bedingten Erkrankungen wie Arteriosklerose, diabetische Spätkomplikationen, Tumorerkrankungen, fibrotischen Erkrankungen, insbesondere von Lunge, Leber und Nieren sowie Organhypertrophien und -hyperplasien, eingesetzt werden. Darüber hinaus eignen sich die

Substanzen zur diagnostischen Anwendung zur Erkennung von Krank¬ heiten, die von einer gesteigerten Aktivität des Na ⁺ /H+-Antiporters z.B. in Erythrozyten, Thrombozyten oder Leukozyten begleitet werden.

Die Wirkungen der Verbindungen können mit Hilfe an sich bekannter Methoden ermittelt werden, wie sie z.B. von N. Escobales and J. Figueroa in J. Membrane Biol. 120, 41-49 (1991) oder von L Counillon, W. Scholz, HJ. Lang und J. Pouyssegur in Mol. Pharmacol. 44, 1041-1045 (1993) angegeben werden.

Als Versuchstiere eignen sich z.B. Mäuse, Ratten, Meerschweinchen, Hunde, Katzen, Affen oder Schweine.

Die Verbindungen können daher als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin verwendet werden. Ferner können sie als Zwischen¬ produkte zur Herstellung weiterer Arzneimittelwirkstoffe Verwendung finden.

In den angegebenen Formeln bedeutet A eine verzweigte oder unver- zweigte Alkylgruppe mit 1-6, bevorzugt 1-4, insbesondere 1 , 2 oder 3

C-Atomen, im einzelnen vorzugsweise Methyl, ferner bevorzugt Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, weiterhin bevorzugt sek.-Butyl, tert.- Butyl, Pentyl, Isopentyl (3-Methylbutyl), Hexyl oder Isohexyl (4-Methyl- pentyl).

Ri bedeutet vorzugsweise A, insbesondere Methyl oder Ethyl, oder Wasserstoff.

R2 ist vorzugsweise Wasserstoff, während R3 vorzugsweise Phenyl oder Benzyl ist.

X und Y sind jeweils unabhängig voneinander besonders bevorzugt -CH ₂ -, -CH(CH ₃ )- _t -C(=CH ₂ )-, -C(CH ₃ ) ₂ -, -CH(OH)-,-COH(CH ₃ )-, -C(OH)R3-, -C(OCH ₃ )CH ₃ -, -CH(OCH ₃ )-, -C(OCH ₃ )R ₃ -, -CHCI-, -CH(NH ₂ )-, -CH(NA ₂ )-, -CH(CN)-, -CO-, -C(=NOH)-, -C(=NOA)-, -C(0-CH ₂ -CH ₂ -0)-, -S-, -O-, -NH-, -NA-, oder aber ferner auch bevorzugt X und Y zusammen

-CH=CH-, -C(CH ₃ )=CH-, -CH=C(CH ₃ )-, =CH-CH ₂ -, =C(CH ₃ )-CH ₂ - oder =CH-CH(CH ₃ )-.

R ^β und Rs sind vorzugsweise unabhängig voneinander H, Methyl oder Ethyl.

R5 und Re oder R? und R ^β können jedoch auch jeweils zusammen eine Bindung sein, wobei jedoch gilt, daß nur eine derartige Bindung je Molekül vorliegen kann.

Hai bedeutet vorzugsweise F, CI oder Br.

Allgemein gilt, daß sämtliche Reste wie z.B. A, die mehrfach im Molekül auftreten können, gleich oder verschieden, d.h. unabhängig voneinander sein können.

Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejeni¬ gen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die nachste¬ henden Formeln la bis Ig ausgedrückt werden, die der Formel I entspre¬ chen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch

in la X und Y jeweils CH ₂ und n = 0 bedeuten;

in Ib n = 0 und X oder Y CH(CH ₃ ) und der jeweilig andere Rest

CH ₂ bedeutet;

in lc X und Y zusammen -CH=CH-, -CH=C(CH ₃ )-, -C(CH ₃ )=CH-,

-CH ₂ -C(=CH ₂ )-, -C(=CH ₂ )-CH ₂ -, -C(CH ₃ ) ₂ -CH ₂ - oder -CH ₂ - C(CH ₃ ) ₂ - und n = 0 bedeuten;

in Id Y CH ₂ und X CHOH, C(CH ₃ )OH, CR ₃ OH, CHOCH ₃ ,

CA(OCH ₃ ), CR3(OCH ₃ ), CHCI, CH(NH ₂ ), CH(NHA), CH(NA ₂ ), CH(CN). C=O, C(0-CH ₂ CH ₂ -0), C(=NOH) oder C(=NOA) sowie n = 0 bedeuten;

in le X = O, n = 0 und Y CH ₂ , CH(CH ₃ ) oder C(CH ₃ ) ₂ bedeuten;

in If X = NH, NA oder NR ₃ , Y CH ₂ , CH(CH ₃ ) oder C(CH ₃ ) ₂ und n =

0 bedeuten;

in Ig die Einheit -(CR ^β R9) _n -Y-X- für -CH ₂ -CH=CH- oder -CH=CH-

CH ₂ - steht.

Ferner sind jene Verbindungen besonders bevorzugt, die die unter la bis If genannten bevorzugten Bedeutungen haben, bei denen aber n = 1 bedeutet und -CR ^β Rs- vorzugsweise CH ₂ , CH(CH ₃ ) oder C(CH ₃ ) ₂ ist.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 , sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II

worin Ri, R2, R ^β , R9, x, Y und n die zuvor angegebenen Bedeutungen haben

und

Q Cl, Br, OA, O-CO-A, O-CO-Ph, OH oder eine andere reaktionsfähige veresterte OH-Gruppe bzw. leicht nucleophil substituierbare Abgangsgruppe bedeutet,

mit Guanidin umsetzt,

oder daß man eine sonst der Formel I entsprechende Verbindung, die jedoch anstelle eines oder mehrerer Wasserstoff atome eine oder mehrere reduzierbare Gruppe(n) und/oder eine oder mehrere zusätzliche C-C- und/oder C-N-Bindung(en) enthält, mit einem reduzierenden Mittel behandelt,

oder daß man eine sonst der Formel I entsprechende Verbindung, die jedoch anstelle eines oder mehrerer Wasserstoffatome eine oder mehrere solvolysierbare Gruppe(n) enthält, mit einem solvolysierenden Mittel behandelt

und/oder daß man eine erhaltene Base der Formel I durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer Salze umwandelt.

Die Verbindungen der Formel I werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme- Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York; sowie in der oben angegebenen Patentanmeldung) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.

Die Ausgangsstoffe können gewünschtenfalls auch in situ gebildet wer¬ den, derart, daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, son¬ dern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.

Vorzugsweise werden Verbindungen der Formel I hergestellt, indem man ein aktiviertes Carbonsäurederivat der Formel II, wobei Q besonders be¬ vorzugt Cl oder -0-CH ₃ ist, mit Guanidin umsetzt. Besonders geeignet sind auch Reaktionsvarianten, bei denen die freie Carbonsäure II (Q = OH) in an sich bekannter Weise zu dem jeweiligen aktivierten Derivat um¬ gesetzt und dieses dann direkt, ohne Zwischenisolierung, mit Guanidin zur Reaktion gebracht wird. Methoden, bei denen eine Zwischenisolierung entbehrlich ist, sind beispielsweise eine Aktivierung mit Carbonyldiimida- zol, Dicyclohexylcarbodiimid oder die Mukayama-Variante (Angew. Chem. 91, 788-812 (1979)).

Die als Zwischenstufen verwendeten Carbonsäuren der Formel II und deren Derivate lassen sich beispielsweise herstellen durch

(a) basenkatalysiertee intramolekulare Cyclisierung von 3-Methyl- sulfonylbenzoesäuren oder -derivaten, die in 4-Stellung eine Carbonyl- oder Cyangruppe tragen, z.B.

(b) Heck-Reaktion geeigneter 3-Alkenylsulfonyl-4-brombenzoesäure- derivate, z.B.

Heck-Reaktion

(Heck-Reaktion s. z.B. Org. React. 27, 345 (1982))

(c) intramolekulare nucleophile Substitution von 4-Halogenbenzoe- säuren oder -derivaten, die in 3-Stellung einen geeigneten Hydroxy-, Amino- oder Mercaptoalkylsulfonyl-Rest (R) tragen, z.B.

(d) Oxidation cyclischer Sulfide der allgemeinen Formel

(e) Addition von Carbonylverbindungen an Mercaptophenole oder -an iline und anschließende Oxidation

oder

Die angegebenen Reaktionen sind Standardreaktionen der Organischen Chemie und werden beispielsweise in J. March, Adv. Org. Chemistry, 3rd. Ed., John Wiley & Sons (1985) beschrieben.

Die so erhaltenen cyclischen Sulfone lassen sich nach üblichen Methoden weiter dervatisieren oder cyclisieren.

Die Umsetzung eines reaktionsfähigen Carbonsäurederivates der

Formel II mit Guanidin erfolgt in an sich bekannter Weise vorzugsweise in einem protischen oder aprotischen polaren oder unpolaren inerten organischen Lösungsmittel.

Eine bevorzugte Variante besteht allerdings auch darin, daß man die

Reaktionspartner direkt, ohne Zusatz eines Lösungsmittels, miteinander zur Reaktion bringt.

Bei der Herstellung von II oder bei der Umsetzung von II mit Guanidin ist es ebenfalls zweckmäßig, in Gegenwart einer Base oder mit einem Über¬ schuß der basischen Komponente zu arbeiten. Als Basen eignen sich bevorzugt z.B. Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxide, -carbonate, -alkoholate oder organische Basen wie Triethylamin oder Pyridin, die auch im Überschuß angewendet werden und dann gleichzeitig als Lösungs- mittel dienen können.

Als inerte Lösungsmittel eignen sich insbesondere Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, THF oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmono- methyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylen- glykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Nitrile wie Acetonitril; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat; Amide wie Phosphorsäurehexamethyltriamid; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlor¬ methan, Chloroform, Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan oder Kohlenstoff- tetrachlorid; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol. Weiterhin eignen sich Gemische dieser Lösungsmittel untereinander.

Besonders geeignete Lösungsmittel sind Methanol, THF, Dimethoxyethan, Dioxan, Wasser oder daraus herstellbare Gemische. Als Reaktions- temperatur sind beispielsweise Temperaturen zwischen 20° und dem Siedepunkt des Lösungsmittels geeignet. Die Reaktionszeiten liegen zwischen 5 Min. und 12 Std.. Es ist zweckmäßig, bei der Reaktion einen Säurefänger einzusetzen. Hierzu eignen sich jeglische Arten von Basen, die die Reaktion selbst nicht stören. Besonders geeignet ist jedoch die Verwendung von anorganischen Basen wie Kaliumcarbonat oder von organischen Basen wie Triethylamin oder Pyridin oder aber ein Überschuß des Guanidins.

Weiterhin können die Verbindungen der Formel I erhalten werden, indem man sie aus ihren funktionellen Derivaten durch Solvolyse, insbesondere

Hydrolyse, oder durch Hydrogenolyse in Freiheit setzt.

Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Solvolyse bzw. Hydrogenolyse sind solche, die sonst der Formel I entsprechen, aber anstelle einer oder meh- rerer freier Amino- und/oder Hydroxygruppen entsprechende geschützte

Amino- und/oder Hydroxygruppen enthalten, vorzugsweise solche, die an¬ stelle eines H-Atoms, das mit einem N-Atom verbunden ist, eine Amino¬ schutzgruppe tragen, insbesondere solche, die anstelle einer HN-Gruppe eine R'-N-Gruppe tragen, worin R' eine Aminoschutzgruppe bedeutet,

und/oder solche, die anstelle des H-Atoms einer Hydroxygruppe eine Hydroxyschutzgruppe tragen, z.B. solche, die der Formel I entsprechen, jedoch anstelle einer OH-Gruppe eine OR"-Gruppe tragen, worin R" eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet.

Es können auch mehrere - gleiche oder verschiedene - geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden.

Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Umset¬ zungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nach¬ dem die gewünschte chemische Reaktion an einer anderen Stelle des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind insbe¬ sondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl- (z.B. 2,4-Dinitro- phenyl (DNP)), Aralkoxymethyl- (z.B. Benzyloxymethyl (BOM)) oder Aral- kylgruppen (z.B. Benzyl, 4-Nitrobenzyl, Triphenylmethyl). Da die Amino- schutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbesondere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren im weitesten Sinne aufzufassen. Er umschließt von aliphati¬ schen, araliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbon- säuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen sowie insbesondere

Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aralkoxycarbonyl- gruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Benzoyl oder Toluoyl; Aryloxyalkanoyl wie Phenoxyacetyl; Alkoxycarbonyl wie Methoxy- carbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, Isopropoxy- carbonyl, tert. -Butoxycarbonyl (BOC), 2-Jodethoxycarbonyl; Aralkyloxy- carbonyl wie Benzyloxycarbonyl (CBZ), 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 9-Fluorenylmethoxycarbonyl (FMOC). Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC, DNP und BOM, ferner CBZ, Benzyl und Acetyl.

Der Ausdruck "Hydroxyschutzgruppe" ist ebenfalls allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Hydroxygruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen, die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an einer anderen Stelle des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind die oben genannten unsubstituierten oder substituierten Aryl-, Aralkyl- oder Acylgruppen, ferner auch Alkylgruppen. Die Natur und Größe der Hydroxy- schutzgruppen ist nicht kritisch, da sie nach der gewünschten chemischen Reaktion oder Reaktionsfolge wieder entfernt werden; bevorzugt sind Gruppen mit 1-20, insbesondere 1-10 C-Atomen. Beispiele für Hydroxy- schutzgruppen sind u.a. tert.-Butyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, p-Toluol- sulfonyl und Acetyl, wobei Benzyl und Acetyl besonders bevorzugt sind.

Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden funktionellen Derivate der Verbindungen der Formel I können nach üblichen Methoden hergestellt werden, wie sie z.B. in den genannten Standardwerken und Patent¬ anmeldungen beschrieben sind, z.B. durch Umsetzung von Verbindungen, die den Formeln II und III entsprechen, wobei jedoch mindestens eine dieser Verbindungen eine Schutzgruppe anstelle eines H-Atoms enthält.

Das In-Freiheit-Setzen der Verbindungen der Formel I aus ihren funktio¬ nellen Derivaten gelingt - je nach der benutzten Schutzgruppe - z.B. mit starken Säuren, zweckmäßig mit Trifluoressigsäure oder Perchlorsäure, aber auch mit anderen starken anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure, starken organischen Carbonsäuren wie Trichloressigsäure oder Sulfonsäuren wie Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure. Die Anwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich.

Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise organische, beispiels¬ weise Carbonsäuren wie Essigsäure, Ether wie Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan, Amide wie Dimethylformamid (DMF), halogenierte Kohlen¬ wasserstoffe wie Dichlormethan, ferner auch Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol sowie Wasser. Ferner kommen Gemische der

vorgenannten Lösungsmittel in Frage. Trifluoressigsäure wird vorzugs¬ weise im Überschuß ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels verwen¬ det, Perchlorsäure in Form eines Gemisches aus Essigsäure und 70%iger Perchlorsäure im Verhältnis 9:1. Die Reaktionstemperaturen für die Spal- tung liegen zweckmäßig zwischen etwa 0 und etwa 50°; vorzugsweise arbeitet man zwischen 15 und 30° (Raumtemperatur).

Die BOC-Gruppe kann z.B. bevorzugt mit 40% ^' ιger Trifluoressigsäure in Dichlormethan oder mit etwa 3 bis 5 n HCl in Dioxan bei 15-60° abgespal- ten weden, die FMOC-Gruppe mit einer etwa 5-20%igen Lösung von

Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-50°. Eine Abspal¬ tung der DNP-Gruppe gelingt z.B. auch mit einer etwa 3-10%igen Lösung von 2-Mercaptoethanol in DMF/Wasser bei 15-30°.

Hydrogenolytisch entfernbare Schutzgruppen (z.B. BOM, CBZ oder

Benzyl) können z.B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z.B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweck¬ mäßig auf einem Träger wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungs¬ mittel eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere z.B. Alkohole wie Methanol oder Ethanol oder Amide wie DMF. Die Hydro¬ genolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° und 1-10 bar durchgeführt. Eine Hydrogenolyse der CBZ-Gruppe gelingt z.B. gut an 5-10%igem Pd-C in Methanol bei 20-30°.

Eine Base der Formel I kann ferner mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden. Für diese Umsetzung kommen Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B. Schwefelsäure. Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsaure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Sulfa- minsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicycli- sche, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehr-

basige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z.B. Ameisensäure, Essig¬ säure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bern¬ steinsäure, Pimelinsäure, Fumarsaure, Maleinsäure, Milchsäure, Wein¬ säure, Äpfelsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, 2- oder 3-Phenylpropion- säure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonico- tinsäure, Methan- oder Ethansulf onsäure, Ethandisulf onsäure, 2-Hydroxy- ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin- mono- und -disulfonsäuren, Laurylschwefelsäure.

Die Verbindungen der Formel I enthalten ein oder mehrere chirale Zentren und können daher in racemischer oder in optisch- aktiver Form vorliegen. Erhaltene Racemate können nach an sich bekannten Methoden mecha¬ nisch oder chemisch in die Enantiomeren getrennt werden. Vorzugsweise werden aus dem racemischen Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch-aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trennmittel eig¬ nen sich z.B. optisch aktive Säuren, wie die D- und L-Formen von Wein¬ säure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Milchsäure oder die verschiedenen optisch-aktiven Camphersulfonsäuren wie ß-Camphersulfonsäure. Vorteilhaft ist auch eine Enantiomerentren- nung mit Hilfe einer mit einem optisch aktiven Trennmittel (z.B. Dinitro- benzoylphenyl-glycin) gefüllten Säule.

Natürlich ist es auch möglich, optisch-aktive Verbindungen der Formel I nach den oben beschriebenen Methoden zu erhalten, indem man Ausgangsstoffe (z.B. solche der Formell II) verwendet, die bereits optisch¬ aktiv sind.

Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen verwendet werden, insbesondere auf nicht-chemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoff(en) in eine geeignete Dosierungsform ge¬ bracht werden.

Gegenstand der Erfindung sind ferner Mittel, insbesondere pharmazeuti¬ sche Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.

Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veteri¬ närmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbin¬ dungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche öle, Benzyl- alkohole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlenhydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Lanolin, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes, Pasten, Lotionen, Gele, Sprays, Schäume, Aerosole, Lösungen (z.B. Lösungen in Alkoholen wie Ethanol oder Isopropanol, Acetonitril, DMF, Dimethylacetamid, 1,2-Propandiol oder deren Gemischen untereinander und/oder mit Wasser) oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyo- philisate z.B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden.

Insbesondere für die topische Anwendung kommen auch liposomale Zubereitungen in Betracht. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabi- lisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotisches Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffe enthalten. Sie können, falls erwünscht, auch einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z.B. ein oder mehrere Vitamine.

Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können an Menschen oder Tiere, insbesondere Säugetiere wie Affen, Hunde, Katzen, Ratten oder Mäuse verabreicht und bei der thera¬ peutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers sowie

bei der Bekämpfung von Krankheiten verwendet werden, insbesondere bei der Therapie und/oder Prophylaxe von Störungen des cardiovasculären Systems. Sie eignen sich daher zur Behandlung von Arrhythmien, ins¬ besondere wenn diese durch Sauerstoffmangel hervorgerufen werden, von Angina pectoris, Infarkten, Ischämien des Nervensystems wie z.B.

Schlaganfall oder Hirnödeme, von Schockzuständen und zur Präventiv¬ behandlung.

Die Substanzen können ferner als Therapeutika bei Erkrankungen einge- setzt werden, bei denen Zeilproliferationen eine Rolle spielen wie Arterio- sklerose, diabetische Spätkomplikationen, Tumorerkrankunken, Fibrösen sowie Organhypertrophien und -hyperplasien, insbesondere bei Erkran¬ kungen der Prostata.

Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel in Analo¬ gie zu bekannten Antiarrhythmika, z.B. Aprindin, verabreicht, vorzugs¬ weise in Dosierungen zwischen etwa 0,01 und 5 mg, insbesondere zwi¬ schen 0,02 und 0,5 mg pro Dosierungseinheit. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,0001 und 0,1 , insbesondere zwischen 0,0003 und 0,01 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden bestimmten Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbin¬ dung, vom Alter, Körpergewicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabfolgungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.

In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung":

Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, extrahiert mit einem organi¬ schen Lösungsmittel wie Ethylacetat, trennt die organische Phase ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, filtriert, dampft ein und reinigt durch Chromatographie und/oder Kristallisation.

Beispiel 1

Man trägt unter Stickstoff-Atmosphäre, Rühren und Feuchtigkeitsaus¬ schluß 1 ,9 g Natrium in 40 ml getrocknetes Methanol ein. Die erhaltende Lösung wird bei Raumtemperatur mit 8,7 g Guanidin-hydrochlorid versetzt und 30 Minuten gerührt. Die Suspension wird filtiert, das Filtrat mit 4 g 2,3- Dihydro-3-hydroxy-1 -benzothiophen-6-carbonsäuremethylester-1 , 1 -dioxid [erhältlich durch Natriummethylat-Cyclisierung und anschließende Säure¬ behandlung von 3-Methylsulfonyl-4-cyan-benzoesäuremethylester sowie Natriumborhydrid-Reduktion des erhaltenen Ketons] versetzt und 3 Stun¬ den bei 50° gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung unter Eis¬ kühlung mit Wasser versetzt, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Essig¬ saureethylester extrahiert. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man das N-Diaminomethylen-2,3-dihydro-3-hydroxy-1-benzothiophen-6-ca rbox- amid-1 ,1 -dioxid, F. 240-241°. Durch Behandlung mit Methansulfonsäure in

Methanol erhält man das entsprechende Methansulfonat, F. 204-206 °.

Analog erhält man

aus 2,3-Dihydro-3-hydroxy-5-methyl-1 -benzothiophen-6-carbonsäure- methylester-1 ,1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-2,3-dihydro-3-hydroxy-5-methyl-1 -benzothiophen- 6-carboxamid-1 ,1 -dioxid, Methansulfonat: F. 266-267° (aus Methanol);

aus 2,3-Dihydro-3-hydroxy-3,5-dimethyl-1-benzothiophen-6-carbons äure- methylester-1 , 1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-2,3-dihydro-3-hydroxy-3,5-dimethyl-1-be nzothio- phen-6-carboxamid-1 ,1 -dioxid, F. 243-245°, Methansulfonat: F. 214- 216°.

aus 2,3-Dihydro-3-hydroxy-3-ethyl-5-methyl-1-benzothiophen-6- carbonsäure methylester-1 ,1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-2,3-dihydro-3-hydroxy-3-methyl-5-ethyl- 1-benzo- thiophen-6-carboxamid-1 ,1 -dioxid, F. 126-128°, Methansulfonat: 218- 220°;

aus 2,3-Dihydro-3-hydroxy-5-ethyl-1 -benzothiophen-6-carbonsäure methylester-1 , 1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-2,3-dihydro-3-hydroxy-5-ethyl-1-benzo- thiophen-6-carboxamid-1 , 1 -dioxid;

aus 2,3-Dihydro-3-hydroxy-2,2,5-trimethyl-1 -benzothiophen-6- carbonsäure-methylester-1 , 1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-2,3-dihydro-3-hydroxy-2,2,5-trimethyl-1 -benzothio- phen-6-carboxamid-1 ,1 -dioxid, F. 253°, Methansulfonat: 262-263°;

aus 2,3-Dihydro-3-chlor-3-methyl-5-ethyl-1-benzothiophen-6-carbo nsäure methylester-1 , 1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-2,3-dihydro-3-chlor-3-methyl-5-ethyl-1- benzo- thiophen-6-carboxamid-1 ,1 -dioxid;

aus 2,3-Dihydro-3-chlor-5-ethyI-1 -benzothiophen-6-carbonsäure methylester-1 ,1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-2,3-dihydro-3-chlor-5-ethyl-1-benzothio phen-6- carboxamid-1 , 1 -dioxid;

aus 2,3-Dihydro-3-chlor-1-benzothiophen-6-carbonsäure methylester-1 ,1 - dioxid das

N-Diaminomethylen-2,3-dihydro-3-chlor-1-benzothiophen-6- carboxamid-1 , 1 -dioxid;

aus 2,3-Dihydro-3-chlor-3-methyl-1-benzothiophen-6-carbonsäure methylester-1 , 1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-2,3-dihydro-3-chlor-3-methyl-1-benzothi ophen-6- carboxamid-1 , 1 -dioxid;

aus 2,3-Dihydro-3-cyan-5-methyl-1 -benzothiophen-6-carbonsäure- methylester-1 ,1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-2,3-dihydro-3-cyan-5-methyl-1-benzothio phen-6- carboxamid-1 , 1 -dioxid;

aus 2,3-Dihydro-3-cyan-3-methyl-5-ethyl-1-benzothiophen-6-carbon säure methylester-1 , 1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-2,3-dihydro-3-cyan-3-methyl-5-ethyl-1-b enzo- thiophen-6-carboxamid-1 ,1 -dioxid;

aus 2,3-Dihydro-3-cyan-5-ethyl- 1 -benzothiophen-6-carbonsäure methylester- 1 ,1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-2,3-dihydro-3-cyan-5-ethyl-1-benzo-thio phen-6- carboxamid-1 ,1-dioxid;

aus 2,3-Dihydro-3-cyan-1-benzothiophen-6-carbonsäuremethylester -1 ,1- dioxid das

N-Diaminomethylen-2,3-dihydro-3-cyan-1-benzothiophen-6- carboxamid-1 ,1 -dioxid;

aus 2,3-Dihydro-3-cyan-3-methyl-1 -benzothiophen-6-carbonsäure methylester-1, 1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-2,3-dihydro-3-cyan-3-methyl-1-benzothio phen-6- carboxam id- 1 , 1 -dioxid;

aus 2,3-Dihydro-3-amino-5-methyl-1-benzothiophen-6-carbonsäure- methylester-1 ,1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-2,3-dihydro-3-amino-5-methyl-1-benzothi ophen- 6- carboxamid-1 , 1 -dioxid;

aus 2,3-Dihydro-3-amino-3-methyl-5-ethyl-1-benzothiophen-6- carbonsäuremethylester-1 ,1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-2,3-dihydro-3-amino-3-methyl-5-ethyl-1- benzo- thiophen-6-carboxamid-1 , 1 -dioxid;

aus 2,3-Dihydro-3-amino-5-ethyl-1 -benzothiophen-6-carbonsäure methylester- 1 ,1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-2,3-dihydro-3-amino-5-ethyl-1-benzo-thi ophen-6- carboxamid-1 ,1 -dioxid;

aus 2,3-Dihydro-3-amino-1-benzothiophen-6-carbonsäure methylester- 1 ,1- dioxid das

N-Diaminomethylen-2,3-dihydro-3-amino-1-benzothiophen-6- carboxamid-1 ,1 -dioxid;

aus 2,3-Dihydro-3-amino-3-methyl-1-benzothiophen-6-carbonsäure- methylester- 1 ,1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-2,3-dihydro-3-amino-3-methyl-1-benzothi ophen- 6- carboxamid-1 ,1 -dioxid;

aus 2,3-Dihydro-3-N-methyl-amino-5-methyl-1 -benzothiophen-6- carbonsäure-methylester-1 ,1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-2,3-dihydro-3-N-methyl-amino-5-methyl-1 - benzothiophen-6-carboxamid-1 , 1 -dioxid;

aus 2,3-Dihydro-3-N-methyl-amino-3-methyl-5-ethyl-1-benzothiophe n-6- carbonsäure methylester-1 , 1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-2,3-dihydro-3-N-methyl-amino-3-methyl-5 -ethyl-1- benzo-thiophen-6-carboxamid-1 , 1 -dioxid;

aus 2,3-Dihydro-3-N-methyl-amino-5-ethyl-1 -benzothiophen-6- carbonsäure methylester-1 , 1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-2,3-dihydro-3-N-methyl-amino-5-ethyl-1- benzo- thiophen-6-carboxamid-1 ,1 -dioxid;

aus 2,3-Dihydro-3-N-methyl-amino-1-benzothiophen-6-carbonsäure- methylester- 1 ,1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-2,3-dihydro-3-N-methyl-amino-1-benzothi ophen-6- carboxam id- 1 , 1 -dioxid;

aus 2,3-Dihydro-3-N-methyl-amino-3-methyl-1 -benzothiophen-6- carbonsäuremethylester-1 ,1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-2,3-dihydro-3-N-methyl-amino-3-methyl-1 - benzothiophen-6-carboxamid-1 ,1 -dioxid;

aus 2,3-Dihydro-3-N,N-dimethyl-amino-5-methyl-1-benzothiophen-6- carbonsäuremethylester- 1 ,1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-2,3-dihydro-3-N,N-dimethyl-amino-5-meth yl-1- benzothiophen-6-carboxamid-1 , 1 -dioxid;

aus 2,3-Dihydro-3-N,N-dimethyl-amino-3-methyl-5-ethyl-1-benzothi ophen- 6-carbonsäuremethylester- 1 ,1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-2,3-dihydro-3-N,N-dimethyl-amino-3-meth yl-5- ethyl- 1 -benzothiophen-6-carboxamid- 1 , 1 -dioxid;

aus 2,3-Dihydro-3-N,N-dimethyl-amino-5-ethyl-1-benzothiophen-6- carbonsäuremethylester-1 ,1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-2,3-dihydro-3-N,N-dimethyl-amino-5-ethy l-1-benzo- thiophen-6-carboxamid-1 , 1 -dioxid;

aus 2,3-Dihydro-3-N,N-dimethyl-amino-1-benzothiophen-6-carbonsä ure- methylester- 1 ,1 -dioxid das

N-DiaminomethyIen-2,3-dihydro-3-N,N-dimethyl-amino-1-benz othio- phen-6-carboxamid-1 , 1 -dioxid;

aus 2,3-Dihydro-3-N,N-dimethyl-amino-3-methyl-1-benzothiophen-6- carbonsäuremethylester-1 , 1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-2,3-dihydro-3-N,N-dimethyl-amino-3-meth yl-1 - benzothiophen-6-carboxamid- 1 ,1 -dioxid;

aus 2,3-Dihydro-3-methyl-5-ethyl-1-benzothiophen-6-carbonsäurem ethyl- ester- 1 ,1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-2,3-dihydro-3-methyl-5-ethyl-1-benzothi ophen-6- carboxamid- 1 , 1 -dioxid;

aus 2,3-Dihydro-3-oxo-5-methy I- 1 -benzothiophen-6-carbonsäure- methylester- 1,1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-2,3-dihydro-3-oxo-5-methyl-1-benzothiop hen-6- carboxamid-1 , 1 -dioxid;

aus 2,3-Dihydro-3-oxo-5-ethyl-1 -benzothiophen-6-carbonsäure methylester-1, 1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-2,3-dihydro-3-oxo-5-ethyl-1-benzothioph en-6- carboxamid-1 , 1 -dioxid;

aus 2,3-Dihydro-3-oxo-5-fluor-1 -benzothiophen-6-carbonsäure methylester-1, 1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-2,3-dihydro-3-oxo-5-fluor-1-benzothioph en-6- carboxamid-1 , 1 -dioxid;

aus 2,3-Dihydro-3-oxo-1 -benzothiophen-6-carbonsäure methylester-1 -1 - dioxid das

N-Diaminomethylen-2,3-dihydro-3-oxo-1-benzothiophen-6- carboxamid-1 , 1 -dioxid;

aus 2,3-Dihydro-3-oxo-5-trifluormethyl-1-benzothiophen-6-carbons äure methylester-1 , 1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-2,3-dihydro-3-oxo-5-trifluormethyl-1-be nzothio- phen-6-carboxamid-1 , 1 -dioxid;

aus 2,3-Dihydro-3,3-ethylendioxy-5-methyl-1 -benzothiophen-6- carbonsäure-methylester-1 , 1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-2,3-dihydro-3,3-ethylendioxy-5-methyl-1 -benzothio- phen-6-carboxamid-1 ,1 -dioxid, F. 242°, Methansulfonat: 285-287°;

aus 2,3-Dihydro-3,3-ethylendioxy-5-ethyl-1-benzothiophen-6-carbo nsäure methylester-1 ,1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-2,3-diyhdro-3,3-ethylendioxy-5-ethyl-1- benzothio- phen-6-carboxamid-1 ,1 -dioxid;

aus 2,3-Dihydro-3,3-ethylendioxy-5-fluor-1-benzothiophen-6-carbo nsäure methylester-1 ,1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-2,3-diyhdro-3,3-ethylendioxy-5-fluor-1- benzothio- phen-6-carboxamid-1 , 1 -dioxid;

aus 2,3-Dihydro-3,3-ethylendioxy-1 -benzothiophen-6-carbonsäure methylester-1 , 1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-2,3-dihydro-3,3-ethylendioxy-1-benzothi ophen-6- carboxamid-1 , 1 -dioxid;

aus 2,3-Dihydro-3,3-ethylendioxy-5-trifluormethyl-1-benzothiophe n-6- carbonsäure methylester-1 , 1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-2,3-dihydro-3,3-ethyiendioxy-5-trifluor methyl-1 - benzothiophen-6-carboxamid-1 , 1 -dioxid;

aus 2,3-Dihydro-3-hydroxyimino-5-methyl-1 -benzothiophen-6- carbonsäure-methylester-1 ,1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-2,3-dihydro-3-hydroxyimino-5-methyl-1- benzothiophen-6-carboxamid-1 ,1 -dioxid, F. 250° (Methansulfonat);

aus 2,3-Dihydro-3-hydroxyimino-5-ethyl-1-benzothiophen-6-carbons äure methylester-1 , 1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-2,3-dihydro-3-hydroxyimino-5-ethyl-1-be nzothio- phen-6-carboxamid-1 , 1 -dioxid;

aus 2,3-Dihydro-3-hydroxyimino-5-fluor-1-benzothiophen-6-carbons äure methylester-1 , 1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-2,3-dihydro-3-hydroxyimino-5-fluor-1-be nzothio- phen-6-carboxamid-1 , 1 -dioxid;

aus 2,3-Dihydro-3-hydroxyimino-2,2,5-trimethyl-1-benzothiophen-6 - carbonsäure methylester-1 , 1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-2,3-dihydro-3-hydroxyimino-2,2,5-trimet hyl-1- benzothiophen-6-carboxamid-1 ,1 -dioxid, F. 237-238° (Methansulfonat);

aus 2, 3-Dihydro-3-hydroxyimino-5-trif luormethy 1-1 -benzothiophen-6- carbonsäure methylester-1 , 1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-2,3-dihydro-3-hydroxyimino-5-trifluorme thyl-1- benzothiophen-6-carboxamid-1 , 1 -dioxid;

aus 2,3-Dihydro-3-methoxyimino-5-methyl-1 -benzothiophen-6- carbonsäure-methylester-1 ,1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-2,3-dihydro-3-methoxyimino-5-methyl-1- benzothiophen-6-carboxamid-1 ,1 -dioxid, F. 284° (Methansulfonat);

aus 2,3-Dihydro-3-methoxyimino-5-ethyl-1-benzothiophen-6-carbons äure- methylester-1 ,1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-2,3-diyhdro-3-methoxyimino-5-ethyl-1-be nzothio- phen-6-carboxamid-1 , 1 -dioxid;

aus 2,3-Dihydro-3-methoxyimino-5-fluor-1-benzothiophen-6-carbons äure- methylester-1 , 1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-2,3-diyhdro-3-methoxyimino-5-fluor-1-be nzothio- phen-6-carboxamid-1 ,1 -dioxid;

aus 2,3-Dihydro-3-methoxyimino-1-benzothiophen-6-carbonsäure- methylester-1 ,1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-2,3-dihydro-3-methoxyimino-1-benzothiop hen-6- carboxamid-1 , 1 -dioxid;

aus 2,3-Dihydro-3-methoxyimino-5-trifIuormethyl-1-benzothiophen- 6- carbonsäure methylester-1 , 1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-2,3-dihydro-3-methoxyimino-5-trifluorme thyl-1 - benzothiophen-6-carboxamid-1 , 1 -dioxid;

aus 2,3-Dihydro-3-methoxy-1-benzothiophen-6-carbonsäure-methyle ster-

1 ,1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-2,3-dihydro-3-methoxy-1-benzothiophen-6 -carbox- amid-1 ,1 -dioxid, F. 193-194°, Methansulfonat: F. 234-236°.

aus 2,3-Dihydro-3-methoxy-5-methyl-1-benzothiophen-6-carbonsäur e- methylester-1 ,1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-2,3-dihydro-3-methoxy-5-methyl-1-benzot hio- phen-6-carboxamid-1 ,1 -dioxid, F. 224°, Methansulfonat: F. 249-251 °.

Beispiel 2

Unter Feuchtigkeitsausschluß, Sticksoff-Atmosphäre und Rühren werden 1 ,24 g Natrium in 20 ml trockenes Methanol eingetragen. Anschließend versetzt man die Lösung bei Raumtemperatur mit 5,64 g Guanidin-hydro- chlorid und rührt 30 Minuten nach. Dann wird filtiert, das Filtrat im Vakuum eingeengt, mit 10 ml Ethylenglykoldimethylether (EDME) versetzt und nochmals vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in 8 ml EDME aufgenommen und unter Rühren bei 5 bis 10° innerhalb von 45 Minuten eine Suspension von 2,1 g des 2,3-Dihydro-3,5-dimethyl-1-benzothiophen-

6-carbon-säurechlorid-1 ,1 -dioxid [erhältlich durch Umsetzung von 1 ,9 g 2,3-Dihydro-3,5-dimethyl-1 -benzothiophen-6-carbonsäure-1 , 1 -dioxid mit 10 ml Thionylchlorid unter Feuchtigkeitsausschluß und Rühren über 4 Stunden in der Siedehitze], in 10 ml EDME zugetropft. Anschließend läßt man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abkühlen, rührt 1

Stunde nach, versetzt dann unter Eiskühlung mit 60 ml Wasser und saugt den entstandenen Niederschlag ab. Nach Umkristallisation aus Dichlor¬ methan/Methanol erhält man das N-Diaminomethylen-2,3-dihydro-3,5- dimethyl-1-benzothiophen-6-carboxamid-1 ,1 -dioxid, F. 237-238°. Durch Behandlung mit Methansulfonsäure in 30 ml Methanol bei 40° über einen

Zeitraum von 2 Stunden erhält man das entsprechende Methansulfonat: F. 245-248°.

Analog erhält man

aus 2,3-Dihydro-5-methyl-1-benzothiophen-6-carbonsäure-methyles ter- 1 ,1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-2,3-dihydro-5-methyl-1-benzothiophen-6- carbox- amid-1 ,1 -dioxid, F. 299-301 ° (Methansulfonat);

aus 2,3-Dihydro-5-ethyl-1-benzothiophen-6-carbonsäure-methylest er-1 ,1- dioxid das

N-Diaminomethylen-2,3-dihydro-5-ethyl-1-benzothiophen-6-c arbox- amid-1 ,1 -dioxid;

aus 2,3-Dihydro-5-trifluormethyl-1 -benzothiophen-6-carbonsäure- methylester-1 , 1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-2,3-dihydro-5-trifluormethyl-1-benzothi ophen-6- carboxamid-1 , 1 -dioxid;

aus 2, 3-Dihydro-1-benzothiophen-6-carbonsäure-methylester-1 ,1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-2,3-dihydro-1 -benzothiophen-6-carboxamid-1 , 1 - dioxid, F. 223°, Methansulfonat: F. 264-265°;

aus 2,3-Dihydro-3-methyl-5-fluor-1-benzothiophen-6-carbonsäure- methylester-1 ,1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-2,3-dihydro-3-methyl-5-fluor-1-benzothi ophen-6- carboxamid-1 , 1 -dioxid;

aus 2,3-Dihydro-3-isopropyl-5-methyl-1-benzothiophen-6-carbonsä ure- methylester-1 ,1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-2,3-dihydro-3-isopropyl-5-methyl-1-benz othiophen-

6-carboxamid-1 ,1 -dioxid, F. 194-196°;

aus 2,3-Dihydro-3-methyl-1-benzothiophen-6-carbonsäure-methyles ter- 1 ,1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-2,3-dihydro-3-methyl-1-benzothiophen-6- carbox- amid-1 ,1 -dioxid;

aus 2,3-Dihydro-3,3-dimethyl-5-fluor-1-benzothiophen-6-carbonsä ure- methyl ester- 1 ,1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-5-fluor-1-benz othiophen-

6-carboxamid-1 , 1 -dioxid;

aus 2,3-Dihydro-3,3-dimethyl-5-ethyl-1-benzothiophen-6-carbonsä ure- methylester-1 , 1 -dioxid das

N-Diaminomethyien-2,3-dihydro-3,3,5-trimethyl-1-benzothio phen-6- carboxamid-1 , 1 -dioxid;

aus 2,3-Dihydro-3,3,5-trimethyl-1 -benzothiophen-6-carbonsäure- methylester-1 ,1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-5-fluor-1-benz othiophen- 6-carboxamid-1 , 1 -dioxid;

aus 2,3-Dihydro-3,3-dimethyl-5-trifluormethyl-1 -benzothiophen-6- carbonsäure-methylester-1 ,1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-5-trifluormeth yl-1- benzothiophen-6-carboxamid-1 , 1 -dioxid;

aus 2,3-Dihydro-3,3-dimethyl-1 -benzothiophen-6-carbonsäure- methylester-1 ,1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-1-benzothiophe n-6- carboxamid-1 , 1 -dioxid;

aus 2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-5-fluor-1-benzothiophen-6-carbonsä ure- methylester-1 ,1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-5-fluor-1-benz othiophen-

6-carboxamid-1 , 1 -dioxid;

aus 2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-5-ethyl-1-benzothiophen-6-carbonsä ure- methylester-1 ,1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-5-ethyl-1-benz othiophen-

6-carboxamid-1 , 1 -dioxid;

aus 2,3-Dihydro-2,2,5-trimethyl-1 -benzothiophen-6-carbonsäure- methylester-1 ,1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-5-fluor-1-benz othiophen-

6-carboxamid-1 , 1 -dioxid;

aus 2,3-Dihydro-2,2,5-trimethyl-3-methoxy-1-benzothiophen-6- carbonsäure-methylester-1 , 1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-2,3-dihydro-2,2,5-trimethyl-3-methoxy-1 -benzothio- phen-6-carboxamid-1 ,1 -dioxid, F. 245°, Methansulfonat: 284-285°;

aus 2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-1 -benzothiophen-6-carbonsäure- methylester-1 , 1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-1-benzothiophe n-6- carboxam id- 1 , 1 -dioxid;

aus 2,3-Dihydro-2,5-dimethyl-1 -benzothiophen-6-carbonsäure- methylester- 1 ,1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-2,3-dihydro-2,5-dimethyl-1-benzothiophe n-6- carboxamid-1 ,1-dioxid;

aus 2,3-Dihydro-2-methyl-5-ethyl-1-benzothiophen-6-carbonsäure- methylester- 1,1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-2,3-dihydro-2-methyl-5-ethyl-1-benzothi ophen-6- carboxamid- 1 , 1 -dioxid;

aus 2,3-Dihydro-2-methyl-5-trifluormethyl-1 -benzothiophen-6- carbonsäure-methylester-1 ,1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-2,3-dihydro-2-methyl-5-trifluormethyl-1 - benzothiophen-6-carboxamid-1 ,1 -dioxid;

aus 2,3-Dihydro-2-methyl-1-benzothiophen-6-carbonsäure-methyles ter- 1 ,1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-2,3-dihydro-2-methyl-1-benzothiophen-6- carbox- amid- 1,1 -dioxid.

Beispiel 3

Unter Stickstoffatmosphäre, Rühren und Feuchtigkeitsausschluß werden 213 mg Natrium in 5 ml Methanol eingetragen. Die erhaltene Lösung wird bei Raumtemperatur mit 975 mg Guanidin-hydrochlorid versetzt und 30 Minuten gerührt. Anschließend filtiert man die Suspension. Danach wird das Filtrat mit 500 mg 4-Acetyl-2-methyl-5-methylsulfonyl-benzoe- säure-methylester versetzt und 1 Stunde refluxiert. Nach einstündigem

Nachrühren bei Raumtemperatur wird unter Eiskühlung mit Wasser versetzt, mit Kochsalz gesättigt, mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Umkristalli¬ sation aus Methanol/Essigester gibt das N-Diaminomethylen-2,3-dihydro- 3-hydroxy-3,5-dimethyl-1-benzothiophen-6-carboxamid-1 ,1-dioxid, F. 243-

245°. Durch Behandlung mit Methansulfonsäure in Methanol erhält man nach Umkristallisieren aus Methanol/ Aceton das entsprechende Methan¬ sulfonat: F. 214-216°.

Analog erhält man

aus 4-Benzoyl-5-methylsulfonyl-benzoesäuremethylester das

N-Diaminomethylen-2,3-dihydro-3-phenyl-3-hydroxy-1-benzot hiophen- 6-carboxam id- 1 , 1 -dioxid;

aus 4-Benzoyl-2-methyl-5-methylsulfonyl-benzoesäuremethylester das N-Diaminomethylen-2,3-dihydro-3-phenyl-3-hydroxy-5-methyl-1- benzothiophen-6-carboxamid-1 , 1 -dioxid.

Beispiel 4

Eine - wie in Beispiel 3 beschrieben - aus 547 mg Natrium, 12 ml Methanol und 2,5 g Guanidin-hydrochlorid hergestellte Guanidin-Lösung wird mit 1 ,2 g 2,3-Dihydro-5-methyl-3-methylen-1-benzothiophen-6-carbonsäu re- methylester- 1 ,1 -dioxid [hergestellt durch Cyclisierung von 4-Acetyl-2- methyl-5-methylsulfonyl-benzoesäuremethylester und anschließende Dehydratisierung] versetzt und die Mischung eine Stunde gekocht, anschließend eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält das N-Diaminomethylen-2,3-dihydro-3- methoxy-3,5-dimethyl-1-benzothiophen-6-carboxamid-1 ,1-dioxid. Durch Behandlung mit Methansulfonsäure in Methanol erhält man das entsprech¬ ende Methansulfonat F. 214-215°.

Analog erhält man

aus 3-Phenyl-1-benzothiophen-6-carbonsäure-methylester-1 ,1 -dioxid das N-Diaminomethylen-2,3-dihydro-3-phenyl-3-methoxy-1-benzothio phen- 6-carboxamid- 1 ,1 -dioxid;

aus 5-Methyl-3-phenyl-1-benzothiophen-6-carbonsäure-methylester -1 ,1 - dioxid das

N-Diaminomethylen-2,3-dihydro-3-phenyl-3-methoxy-5-methyl -1- benzothiophen-6-carboxamid- 1 ,1 -dioxid.

Beispiel 5

Analog Beispiel 2 erhält man durch Umsetzung von frisch hergestelltem Guanidin mit 3,5-Dimethyl-1 -benzothiophen-6-carbonsäure-chlorid- 1 ,1- dioxid [erhältlich durch Umsetzung von 1 ,9 g 3,5-Dimethyl-1-benzothio- phen-6-carbonsäure- 1 ,1 -dioxid mit 10 ml Thionylchlorid unter Feuchtig¬ keitsausschluß und Rühren über 4 Stunden in der Siedehitze] das N- Diaminomethylen-3,5-dimethyl-1-benzothiophen-6-carboxamid-1 ,1 -dioxid. Durch Behandlung mit Methansulfonsäure in Methanol erhält man das entsprechende Methansulfonat.

Analog erhält man

aus 5-Methyl-1-benzothiophen-6-carbonsäure-methylester-1 ,1 -dioxid das N-Diaminomethylen-5-methyl-1-benzothiophen-6-carboxamid-1 ,1- dioxid;

aus 5-Ethyl-1-benzothiophen-6-carbonsäure-methylester- 1 ,1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-5-ethyl-1-benzothiophen-6-carboxamid-1 ,1 -dioxid;

aus 5-Trifluormethyl-1-benzothiophen-6-carbonsäure-methylester- 1 ,1- dioxid das

N-Diaminomethylen-5-trifluormethyl-1 -benzothiophen-6-carboxamid-

1 ,1 -dioxid;

aus 1-Benzothiophen-6-carbonsäure-methylester- 1 ,1 -dioxid das N-Diaminomethylen-1-benzothiophen-6-carboxamid-1 ,1-dioxid;

aus 3-Methyl-5-ethyl-1-benzothiophen-6-carbonsäure-methylester- 1 ,1- dioxid das

N-Diaminomethylen-3-methyl-5-ethyl-1-benzothiophen-6-carb oxamid- 1 ,1 -dioxid;

aus 3-Methyl-5-f luor- 1 -benzothiophen-6-carbonsäure-methylester- 1 ,1- dioxid das

N-Diaminomethylen-3-methyl-5-fluor-1-benzothiophen-6-carb oxamid- 1 ,1 -dioxid;

aus 3-Methyl-5-trifluormethyl-1 -benzothiophen-6-carbonsäure- methylester- 1 , 1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-3-methyl-5-trifluormethyl-1-benzothioph en-6- carboxamid- 1 , 1 -dioxid;

aus 3-Phenyl-5-methyl-1-benzothiophen-6-carbonsäure-methylester -1 ,1- dioxid das

N-Diaminomethylen-3-phenyl-5-methyl-1-benzothiophen-6-car boxamid- 1 ,1 -dioxid;

aus 3-Phenyl-5-ethyl-1 -benzothiophen-6-carbonsäure-methyiester-1,1 - dioxid das

N-Diaminomethylen-3-phenyl-5-ethyl-1-benzothiophen-6-carb oxamid- 1 ,1 -dioxid;

aus 3-Phenyl-1-benzothiophen-6-carbonsäure-methylester-1 ,1 -dioxid das N-Diaminomethylen-3-phenyl-1-benzothiophen-6-carboxamid-1 ,1- dioxid;

aus 3-Methyl-1-benzothiophen-6-carbonsäure-methylester-1 ,1-dioxid das

N-Diaminomethylen-3-methyl-1-benzothiophen-6-carboxamid-1 ,1- dioxid;

aus 2, 5-Dimethyl-1-benzothiophen-6-carbonsäure-methylester-1 ,1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-2,5-dimethyl-1-benzothiophen-6-carboxam id-1 ,1 - dioxid;

aus 2-Methyl-5-ethyl-1-benzothiophen-6-carbonsäure-methylester- 1 ,1- dioxid das

N-Diaminomethylen-2-methyl-5-ethyl-1-benzothiophen-6-carb oxamid- 1 ,1 -dioxid;

aus 2-Methyl-5-trifluormethyl-1-benzothiophen-6-carbonsäure-met hyl- ester- 1 , 1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-2-methyl-5-trifluormethyl-1-benzothioph en-6- carboxamid-1 ,1 -dioxid;

aus 2-Methyl-5-f luor- 1-benzothiophen-6-carbonsäure-methylester- 1 ,1- dioxid das

N-Diaminomethylen-2-methyl-5-fluor-1-benzothiophen-6-carb oxamid- 1 ,1-dioxid;

aus 2-Methyl- 1 -benzothiophen-6-carbonsäure-methylester- 1 , 1 -dioxid das N-Diaminomethylen-2-methyl-1-benzothiophen-6-carboxamid-1 ,1 - dioxid;

aus 2,3-Dihydro-3-methylen-5-methyl-1-benzothiophen-6-carbonsäu re- methylester-1,1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-2,3-dihydro-3-methylen-5-methyl-1-benzo thiophen- 6-carboxamid-1 ,1 -dioxid, F. 208-212°, Methansulfonat: 230-235°;

aus 2,3-Dihydro-3-methylen-5-ethyl-1-benzothiophen-6-carbonsäur e- methylester-1 ,1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-2,3-dihydro-3-methylen-5-ethyl-1-benzot hiophen-6- carboxamid-1 , 1 -dioxid;

aus 2,3-Dihydro-3-oxo-2,2,5-trimethyl-1-benzothiophen-6-carbons� �ure- methylester-1 , 1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-2,3-dihydro-3-oxo-2,2,5-trimethyl-1-ben zothiophen- 6-carboxamid-1,1 -dioxid, F. 250-251° (Methansulfonat);

aus2,3-Dihydro-3-methylen-5-fluor-1-benzothiophen-6-carbo nsäure- methylester-1,1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-2,3-dihydro-3-methylen-5-fluor-1-benzot hiophen-6- carboxamid-1 , 1 -dioxid;

aus 2,3-Dihydro-3-methylen-5-trifluormethyl-1 -benzothiophen-6- carbonsäure-methylester-1 , 1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-2,3-dihydro-3-methylen-5-trifluormethyl -1- benzothiophen-6-carboxamid-1 , 1 -dioxid;

aus 2, 3-Dihydro-3-methylen-1 -benzothiophen-6-carbonsäure-methylester- 1 ,1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-2,3-dihydro-3-methylen-1-benzothiophen- 6- carboxamid-1 , 1 -dioxid.

Beispiel 6

Analog Beispiel 1 erhält man

aus 6-Methyl-1 ,3-benzoxathiol-5-carbonsäuremethylester-3,3-dioxid das

N-Diaminomethylen-6-methyl-1 ,3-benzoxathiol-5-carboxamid-3,3-dioxid;

aus 1 ,3-Benzoxathiol-5-carbonsäuremethylester-3,3-dioxid das N-Diaminomethylen-1 ,3-benzoxathiol-5-carboxamid-3,3-dioxid;

aus 6-Ethyl-1 ,3-benzoxathiol-5-carbonsäuremethylester-3,3-dioxid das N-Diaminomethylen-6-ethyl-1 ,3-benzoxathiol-5-carboxamid-3,3-dioxid;

aus 2,6-Dimethyl-1 ,3-benzoxathiol-5-carbonsäuremethylester-3,3-dioxid das

N-Diaminomethylen-2,6-dimethyl-1 ,3-benzoxathiol-5-carboxamid-3,3- dioxid;

aus 2-Methyl-1 ,3-benzoxathiol-5-carbonsäuremethylester-3,3-dioxid das N-Diaminomethylen-2-methyl-1 ,3-benzoxathiol-5-carboxamid-3,3-dioxid;

aus 2-Methyl-6-ethyl-1 ,3-benzoxathiol-5-carbonsäuremethylester-3,3- dioxid das

N-Diaminomethylen-2-methyl-6-ethyl-1 ,3-benzoxathiol-5-carboxamid-2- 3,3-dioxid;

aus 2,2,6-Trimethyl-1 ,3-benzoxathiol-5-carbonsäuremethylester-3,3-dioxid das

N-Diaminomethylen-2,2,6-trimethyl-1 ,3-benzoxathiol-5-carboxamid-3,3- dioxid;

aus 2,2-Dimethyl-1 ,3-benzoxathiol-5-carbonsäuremethylester-3,3-dioxid das

N-Diaminomethylen-2,2-dimethyl-1 ,3-benzoxathiol-5-carboxamid-3,3- dioxid;

aus 2,2-Dimethyl-6-ethyl-1 ,3-benzoxathiol-5-carbonsäuremethylester-3,3- dioxid das

N-Diaminomethylen-2,2-dimethyl-6-ethyl-1 ,3-benzoxathiol-5-carbox- amid-3,3-dioxid;

aus 2,5-Dimethyl-2,3-dihydro-benzothiazol-6-carbonsäuremethyles ter-1 ,1- dioxid das

6-N-Diaminomethylencarbamoyl-2,5-dimethyl-2,3-dihydro-ben zothiazol-

1 ,1 -dioxid;

aus 2-Methyl-2,3-dihydro-benzothiazol-5-carbonsäuremethylester- 1 ,1- dioxid das

6-N-Diaminomethylencarbamoyl-2-methyl-2,3-dihydro-benzoth iazol-1 , 1 - dioxid;

aus 2-Methyl-6-ethyl-2,3-dihydro-benzothiazol-5-carbonsäuremeth ylester- 1 , 1 -dioxid das

6-N-Diaminomethylencarbamoyl-2-methyl-6-ethyl-2,3-dihydro -benzo- thiazol- 1 ,1 -dioxid;

aus 2,3,5-Trimethyl-2,3-dihydro-benzothiazol-6-carbonsäuremethy lester- 1,1 -dioxid das

6-N-Diaminomethylencarbamoyl-2,3,5-trimethyl-2,3-dihydro- benzothiazol-1 , 1 -dioxid;

aus 2,3-Dimethyl-2,3-dihydro-benzothiazol-5-carbonsäuremethyles ter-1 ,1- dioxid das

6-N-DiaminomethylencarbamoyI-2,3-dimethyl-2,3-dihydro-ben zothiazol-

1 ,1-dioxid;

aus 2,3-Dimethyl-5-ethyl-2,3-dihydro-benzothiazol-5-carbonsäure methyl- ester- 1 ,1 -dioxid das

6-N-Diaminomethylencarbamoyl-2,3-dimethyl-5-ethyl-2,3-dih ydro- benzothiazol-1 ,1 -dioxid;

aus 5-Methyl-2,3-dihydro-benzothiazol-6-carbonsäuremethylester- 1 ,1 - dioxid das

6-N-Diaminomethylencarbamoyl-5-methyl-2,3-dihydro-benzoth iazol-1 ,1- dioxid;

aus 2,3-dihydro-benzothiazoI-5-carbonsäuremethylester-1 , 1 -dioxid das 6-N-Diaminomethylencarbamoyl-2,3-dihydro-benzothiazol-1 ,1 -dioxid;

aus 6-Ethyl-2,3-dihydro-benzothiazol-5-carbonsäuremethylester- 1 ,1 -dioxid das

6-N-Diaminomethylencarbamoyl-6-ethyl-2,3-dihydro-benzothi azol-1 , 1 - dioxid;

aus 3,5-Dimethyl-2,3-dihydro-benzothiazol-6-carbonsäuremethyles ter-1 ,1- dioxid das

6-N-Diaminomethylencarbamoyl-3,5-dimethyl-2,3-dihydro-ben zothiazol- 1 ,1 -dioxid;

aus 3-Methyl-2,3-dihydro-benzothiazol-5-carbonsäuremethylester- 1 ,1- dioxid das

6-N-Diaminomethylencarbamoyl-3-methyl-2,3-dihydro-benzoth iazol-1 ,1- dioxid;

aus 3-Methyl-5-ethyl-2,3-dihydro-benzothiazol-5-carbonsäuremeth ylester- 1 ,1 -dioxid das

6-N-Diaminomethylencarbamoyl-3-methyl-5-ethyl-2,3-dihydro - benzothiazol-1 ,1 -dioxid;

aus 2,2,5-Trimethyl-2,3-dihydro-benzothiazol-6-carbonsäuremethy lester- 1 ,1 -dioxid das

6-N-Diaminomethylencarbamoyl-2,2,5-trimethyl-2,3-dihydro- benzo- thiazol-1 ,1 -dioxid;

aus 2,2-Dimethyl-2,3-dihydro-benzothiazol-5-carbonsäuremethyles ter-1 ,1- dioxid das

6-N-Diaminomethylencarbamoyl-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-ben zothiazol- 1 ,1 -dioxid;

aus 2,2-Dimethyl-6-ethyl-2,3-dihydro-benzothiazol-5-carbonsäure methyl- ester- 1 ,1 -dioxid das

6-N-Diaminomethylencarbamoyl-2,2-dimethyl-6-ethyl-2,3-dih ydro- benzothiazol-1 , 1 -dioxid;

aus 2,2,3,5-Tetramethyl-2,3-dihydro-benzothiazol-6-carbonsäurem ethyl- ester- 1 ,1 -dioxid das

6-N-Diaminomethylencarbamoyl-2,2,3,5-tetramethyl-2,3-dihy dro- benzothiazol- 1 , 1 -dioxid;

aus 2,2,3-Trimethyl-2,3-dihydro-benzothiazol-5-carbonsäuremethy lester- 1 ,1 -dioxid das

6-N-Diaminomethylencarbamoyl-2,2,3-trimethyl-2,3-dihydro- benzothia- zol- 1 ,1 -dioxid;

aus 2,2,3-Trimethyl-5-ethyl-2,3-dihydro-benzothiazol-5-carbonsä ure- methylester- 1 ,1 -dioxid das

6-N-Diaminomethylencarbamoyl-2,2,3-trimethyl-5-ethyl-2,3- dihydro- benzothiazol-1 , 1 -dioxid.

Beispiel 7

Analog Beispiel 1 erhält man

aus 6-Methyl-thiochroman-7-carbonsäuremethylester-1 ,1 -dioxid das N-Diaminomethylen-6-methyl-thiochroman-7-carboxamid- 1 ,1 -dioxid;

aus Thiochroman-7-carbonsäuremethylester-1 ,1 -dioxid das N-Diaminomethylen-thiochroman-7-carboxamid- 1 ,1 -dioxid;

aus 6-Ethyl-thiochroman-7-carbonsäuremethylester-1 ,1-dioxid das N-Diaminomethylen-6-ethyl-thiochroman-7-carboxamid-1 ,1 -dioxid;

aus 2,6-Dimethyl-thiochroman-7-carbonsauremethylester-1 ,1 -dioxid das N-Diamιnomethylen-2,6-dimethyl-thιochroman-7-carboxamid-1 ,1 -dioxid;

aus 2-Methyl-thιochroman-7-carbonsauremethylester-1 , 1 -dioxid das N-Dιamιnomethylen-2-methyl-thιochroman-7-carboxamιd- 1 ,1 -dioxid,

aus 2-Methyl-6-ethyl-thιochroman-7-carbonsauremethylester-1 , 1 -dioxid das

N-Dιamιnomethylen-2-methyl-6-ethyl-thιochroman-7-carbo xamιd-1 , 1 - dioxid;

aus 2,2,6-Trιmethyl-thιochroman-7-carbonsauremethylester-1 , 1 -dioxid das N-Dιamιnomethylen-2,2,6-trιmethyl-thiochroman-7-carboxami d-1 ,1- dioxid;

aus 2,2-Dιmethyl-thiochroman-7-carbonsäuremethylester-1 ,1 -dioxid das N-Dιaminomethylen-2,2-dimethyl-thιochroman-7-carboxamιd- 1 ,1 -dioxid;

aus 2,2-Dιmethyl-6-ethyl-thιochroman-7-carbonsauremethylester- 1 ,1- dioxid das

N-Dιamιnomethylen-2,2-dιmethyl-6-ethyl-thιochroman-7- carboxamιd- 1 ,1 -dioxid;

aus 3,6-Dιmethyl-thiochroman-7-carbonsauremethylester- 1 , 1 -dioxid das N-Dιamιnomethylen-3,6-dimethyl-thιochroman-7-carboxamιd- 1 ,1 -dioxid;

aus 3-Methyl-thiochroman-7-carbonsäuremethylester-1 , 1 -dioxid das N-Dιamιnomethylen-3-methyl-thιochroman-7-carboxamιd- 1 ,1 -dioxid;

aus 3-Methyl-6-ethyl-thιochroman-7-carbonsauremethylester-1 ,1 -dioxid das

N-Dιamιnomethylen-3-methyl-6-ethyl-thιochroman-7-carbo xamιd-1 , 1 - dioxid;

aus 4,6-Dimethyl-thiochroman-7-carbonsäuremethylester-1 ,1 -dioxid das N-Diaminomethylen-4,6-dimethyl-thiochroman-7-carboxamid-1 , 1 - dioxid, F. 204-205°, Methansulfonat: 248-250°;

aus 4-Methyl-thiochroman-7-carbonsäuremethylester-1 , 1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-4-methyl-thiochroman-7-carboxamid-1 , 1 -dioxid;

aus 4-Methyl-6-ethyl-thiochroman-7-carbonsäuremethylester-1 , 1 -dioxid das N-Diaminomethylen-4-methyl-6-ethyl-thiochroman-7-carboxamid- 1 , 1 - dioxid;

aus 3,3,6-Trimethyl-thiochroman-7-carbonsäuremethylester-1 ,1 -dioxid das N-Diaminomethylen-3,3,6-trimethyl-thiochroman-7-carboxamid-1 , 1 - dioxid; aus 3,3-Dimethyl-thiochroman-7-carbonsäuremethylester-1 ,1 -dioxid das N-Diaminomethylen-3,3-dimethyl-thiochroman-7-carboxamid-1 , 1 - dioxid;

aus 3,3-Dimethyl-6-ethyl-thiochroman-7-carbonsäuremethylester-1 , 1 - dioxid das

N-Diaminomethylen-3,3-dimethyl-6-ethyl-thiochroman-7-carb oxamid- 1 , 1 -dioxid;

aus 4,4,6-Trimethyl-thiochroman-7-carbonsäuremethylester-1 , 1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-4,4,6-trimethyl-thiochroman-7-carboxami d-1 , 1 - dioxid;

aus 4,4-Dimethyl-thiochroman-7-carbonsäuremethylester-1 ,1 -dioxid das N-Diaminomethylen-thiochroman-4,4-dimethyl-7-carboxamid-1 ,1- dioxid;

aus 2,2,4,6-Tetramethyl-thiochroman-7-carbonsäuremethylester-1 , 1 -dioxid das N-Diaminomethylen-2,2,4,6-tetramethyl-thiochroman-7-carboxam id-1 , 1 - dioxid, F. 256° (Methansulfonat);

aus 4,4-Dimethyl-6-ethyl-thiochroman-7-carbonsäuremethylester-1 ,1- dioxid das

N-Diaminomethylen-4,4-dimethyl-6-ethyl-thiochroman-7-carb oxamid-

1 ,1 -dioxid;

aus 6-Methyl-2H-1-benzothiopyran-7-carbonsäuremethylester-1 ,1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-6-methyl-2H-1-benzothiopyran-7-carboxam id-1 ,1 - dioxid;

aus 2H-1-benzothiopyran-7-carbonsäuremethylester-1 ,1 -dioxid das N-Diaminomethyien-2H-1-benzothiopyran-7-carboxamid- 1 ,1 -dioxid;

aus 6-Ethyl-2H-1-benzothiopyran-7-carbonsäuremethylester-1 ,1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-6-ethyl-2H-1-benzothiopyran-7-carboxami d-1 ,1- dioxid;

aus 2,6-Dimethyl-2H-1-benzothiopyran-7-carbonsäuremethylester-1 ,1- dioxid das

N-Diaminomethylen-2,6-dimethyl-2H-1-benzothiopyran-7-carb oxamid- 1 ,1 -dioxid;

aus 2-Methyl-2H-1-benzothiopyran-7-carbonsäuremethylester-1 ,1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-2-methyl-2H-1-benzothiopyran-7-carboxam id-1 ,1- dioxid;

aus 2-Methyl-6-ethyl-2H-1-benzothiopyran-7-carbonsäuremethylest er-1 ,1- dioxid das

N-Diaminomethylen-2-methyl-6-ethyl-2H-1-benzothiopyran-7- carboxamid-1 ,1 -dioxid;

aus 2,2,6-Trimethyl-2H-1-benzothioρyran-7-carbonsäuremethylest er-1 ,1- dioxid das

N-Diaminomethylen-2,2,6-trimethyl-2H-1-benzothiopyran-7-c arboxamid-

1 , 1 -dioxid;

aus 2,2-Dimethyl-2H-1-benzothiopyran-7-carbonsäuremethylester-1 ,1- dioxid das

N-Diaminomethylen-2,2-dimethyl-2H-1-benzothiopyran-7-carb oxamid-

1 ,1 -dioxid;

aus 2,2-Dimethyl-6-ethyl-2H-1-benzothiopyran-7-carbonsäuremethy lester- 1 ,1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-2,2-dimethyl-6-ethyl-2H-1-benzothiopyra n-7- carboxamid- 1 , 1 -dioxid;

aus 3,6-Dimethyl-2H-1-benzothiopyran-7-carbonsäuremethylester-1 ,1- dioxid das

N-Diaminomethylen-3,6-dimethyl-2H-1-benzothiopyran-7-carb oxamid-

1 ,1 -dioxid;

aus 3-Methyl-2H-1-benzothiopyran-7-carbonsäuremethylester- 1 , 1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-3-methyl-2H-1-benzothiopyran-7-carboxam id-1 ,1- dioxid;

aus 3-Methyl-6-ethyl-2H-1-benzothiopyran-7-carbonsäuremethylest er-1 ,1- dioxid das

N-Diaminomethylen-2H-1-benzothiopyran-7-carboxamid-3-meth yl-6- ethyl- 1 ,1 -dioxid;

aus 4,6-Dimethyl-2H-1-benzothiopyran-7-carbonsäuremethylester-1 ,1- dioxid das

N-Diaminomethylen-4,6-dimethyl-2H-1-benzothiopyran-7-carb oxamid-

1 ,1 -dioxid;

aus 4-Methyl-2H-1-benzothiopyran-7-carbonsäuremethylester-1 ,1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-4-methyl-2H-1-benzothiopyran-7-carboxam id-1 ,1 - dioxid;

aus 4-Methyl-6-ethyl-2H-1-benzothiopyran-7-carbonsäuremethylest er-1 ,1 ^■ dioxid das

N-Diaminomethylen-4-methyl-6-ethyl 2H-1 -benzothiopyran-7- carboxamid- 1 , 1 -dioxid;

aus 6-Methyl-4H-1-benzothiopyran-7-carbonsäuremethylester- 1 ,1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-6-methyl-4H-1-benzothiopyran-7-carboxam id-1 ,1 - dioxid;

aus 4H-1-benzothiopyran-7-carbonsäuremethylester- 1,1 -dioxid das N-Diaminomethylen-4H-1-benzothiopyran-7-carboxamid-1 ,1 -dioxid;

aus 6-Ethyl-4H-1-benzothiopyran-7-carbonsäuremethylester-1 ,1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-6-ethyl-4H- 1 -benzothiopyran-7-carboxamid- 1 ,1- dioxid;

aus 2,6-Dimethyl-4H-1-benzothiopyran-7-carbonsäuremethylester-1 ,1- dioxid das

N-Diaminomethylen-2,6-dimethyl-4H-1-benzothiopyran-7-carb oxamid- 1 ,1 -dioxid;

aus 2-Methyl-4H-1-benzothiopyran-7-carbonsäuremethylester-1 ,1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-2-methyl-4H-1-benzothiopyran-7-carboxam id-1 ,1- dioxid;

aus 2-Methyl-6-ethyl-4H-1-benzothiopyran-7-carbonsäuremethylest er-1 ,1- dioxid das

N-Diaminomethylen-2-methyl-6-ethyl-4H-1 -benzothiopyran-7-carbox- amid-1 ,1 -dioxid;

aus 3,6-Dimethyl-4H-1 -benzothiopyran-7-carbonsäuremethylester-1 , 1 - dioxid das

N-Diaminomethylen-3,6-dimethyl-4H-1-benzothiopyran-7-carb oxamid-

1 ,1 -dioxid;

aus 3-Methyl-4H-1-benzothiopyran-7-carbonsäuremethylester-1 ,1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-3-methyl-4H-1-benzothiopyran-7-carboxam id-1 ,1- dioxid;

aus 3-Methyl-6-ethyl-4H-1-benzothiopyran-7-carbonsäuremethylest er-1 ,1- dioxid das

N-Diaminomethylen-3-methyl-6-ethyl-4H-1-benzothiopyran-7- carbox- amid-1,1-dioxid;

aus 4,6-Dimethyl-4H-1 -benzothiopyran-7-carbonsäuremethylester-1 ,1- dioxid das

N-Diaminomethylen-4,6-dimethyl-4H-1-benzothiopyran-7-carb oxamid-

1 ,1 -dioxid;

aus 4-Methyl-4H-1-benzothiopyran-7-carbonsäuremethylester-1 ,1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-4-methyl-4H-1-benzothiopyran-7-carboxam id-1 ,1- dioxid;

aus 4-Methyl-6-ethyl-4H-1-benzothiopyran-7-carbonsäuremethylest er-1 ,1- dioxid das

N-Diaminomethylen-4-methyl-6-ethyl-4H-1 -benzothiopyran-7-carbox- amid- 1 ,1 -dioxid;

aus 3-Hydroxy-6-methyl-thiochroman-7-carbonsäuremethylester- 1 ,1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-3-hydroxy-6-methyl-thiochroman-7-carbox amid-1 ,1- dioxid;

aus 3-Hydroxy-thiochroman-7-carbonsäuremethylester-1 ,1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-3-hydroxy-thiochroman-7-carboxamid-1 , 1 -dioxid;

aus 3-Hydroxy-6-ethyl-thiochroman-7-carbonsäuremethylester- 1 ,1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-3-hydroxy-6-ethyl-thiochroman-7-carboxa mid-1 ,1 - dioxid;

aus 4-Hydroxy-6-methyl-thiochroman-7-carbonsäuremethylester- 1 ,1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-4-hydroxy-6-methyl-thiochroman-7-carbox amid-1 ,1- dioxid;

aus 4-Hydroxy-thiochroman-7-carbonsäuremethylester-1 ,1 -dioxid das N-Diaminomethylen-4-hydroxy-thiochroman-7-carboxamid-1 ,1 -dioxid;

aus 4-Hydroxy-6-ethyl-thiochroman-7-carbonsäuremethy lester- 1 , 1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-4-hydroxy-6-ethyl-thiochroman-7-carboxa mid-1 , 1 - dioxid;

aus 3-Oxo-6-methyl-thiochroman-7-carbonsäuremethylester-1 ,1 -dioxid das N-Diaminomethylen-3-oxo-6-methyl-thiochroman-7-carboxamid-1 ,1- dioxid;

aus 3-Oxo-thiochroman-7-carbonsäuremethylester-1 ,1 -dioxid das N-Diaminomethylen-3-oxo-7-carboxamid-thiochroman- 1 ,1 -dioxid;

aus 3-Oxo-6-ethyl-thiochroman-7-carbonsäuremethylester-1 ,1 -dioxid das N-Diaminomethylen-3-oxo-6-ethyl-thiochroman-7-carboxamid-1 , 1 - dioxid;

aus 4-Oxo-6-methyl-thiochroman-7-carbonsäuremethylester-1 ,l-dioxid das

N-Diaminomethylen-4-oxo-6-methyl-thiochroman-7-carboxamid -1 , 1 - dioxid;

aus 4-Oxo-thiochroman-7-carbonsäuremethylester- 1 ,1 -dioxid das N-Diaminomethylen-4-oxo-thiochroman-7-carboxamid-1 ,1 -dioxid;

aus 4-Oxo-6-ethyl-thiochroman-7-carbonsäuremethylester-1 , 1 -dioxid das N-Diaminomethylen-4-oxo-6-ethyl-thiochroman-7-carboxamid-1 , 1 - dioxid.

Beispiel 8

Analog Beispiel 1 erhält man

aus 7-Methyl-1 ,4-benzoxathian-6-carbonsäuremethylester-4,4-dioxid das N-Diaminomethylen-7-methyl-1 ,4-benzoxathian-6-carboxamid-4,4- dioxid;

aus 7-Ethyl-1 ,4-benzoxathian-6-carbonsäuremethylester-4,4-dioxid das N-Diaminomethylen-7-ethyl-1 ,4-benzoxathian-6-carboxamid-4,4-dioxid;

aus 1 ,4-Benzoxathian-6-carbonsäuremethylester-4,4-dioxid das N-Diaminomethylen-1 ,4-benzoxathian-6-carboxamid-4,4-dioxid;

aus 2,7-Dimethyl-1 ,4-benzoxathian-6-carbonsäuremethylester-4,4-dioxid das

N-Diaminomethylen-2,7-dimethyl-1 ,4-benzoxathian-6-carboxamid-4,4- dioxid;

aus 2-Methyl-7-ethyl-1 ,4-benzoxathian-6-carbonsäuremethylester-4,4- dioxid das

N-Diaminomethylen-2-methyl-7-ethyl-1 ,4-benzoxathian-6-carboxamid-

4,4-dioxid;

aus 2-Methyl-1 ,4-benzoxathian-6-carbonsäuremethylester-4,4-dioxid das N-Diaminomethylen-1 ,4-benzoxathian-2-methyl-6-carboxamid-4,4- dioxid;

aus 3,7-Dimethyl-1 ,4-benzoxathian-6-carbonsäuremethylester-4,4-dioxjd das

N-Diaminomethylen-3,7-dimethyl-1 ,4-benzoxathian-6-carboxamid-4,4- dioxid;

aus 3-Methyl-7-ethyl-1 ,4-benzoxathian-6-carbonsäuremethylester-4,4- dioxid das

N-Diaminomethylen-3-methyl-7-ethyl-1 ,4-benzoxathian-6-carboxamid- 4,4-dioxid;

aus 3-Methyl-1 ,4-benzoxathian-6-carbonsäuremethylester-4,4-dioxid das

N-Diaminomethylen-3-methyl-1 ,4-benzoxathian-6-carboxamid-4,4- dioxid;

aus 2,2,7-Trimethyl- 1 ,4-benzoxathian-6-carbonsäuremethylester-4,4- dioxid das

N-Diaminomethylen-2,2,7-trimethyl-1 ,4-benzoxathian-6-carboxamid-4,4- dioxid;

aus 2,2-DimethyI-7-ethyl-1 ,4-benzoxathian-6-carbonsäuremethylester-4,4- dioxid das

N-Diaminomethylen-2,2-dimethyl-7-ethyl-1 ,4-benzoxathian-6- carboxamid-4,4-dioxid;

aus 2,2-Dimethyl-1,4-benzoxathian-6-carbonsäuremethylester-4,4- dioxid das

N-Diaminomethylen-2,2-dimethyl-1 ,4-benzoxathian-6-carboxamid-4,4- dioxid;

aus 3,3,7-Trimethyl-1 ,4-benzoxathian-6-carbonsäuremethylester-4,4- dioxid das

N-Diaminomethylen-3,3,7-trimethyl-1 ,4-benzoxathian-6-carboxamid-4,4- dioxid, F. 243-244° (Methansulfonat);

aus 3,3-Dimethyl-7-ethyl-1 ,4-benzoxathian-6-carbonsäuremethylester-4,4- dioxid das

N-Diaminomethylen-3,3-dimethyl-7-ethyl-1 ,4-benzoxathian-6- carboxamid-4,4-dioxid;

aus 3,3-Dimethyl-1 ,4-benzoxathian-6-carbonsäuremethylester-4,4-dioxid das

N-Diaminomethylen-3,3-dimethyl-1 ,4-benzoxathian-6-carboxamid-4,4- dioxid;

aus 2-Oxo-7-methyl-1 ,4-benzoxathian-6-carbonsäuremethylester-4,4- dioxid das

N-Diaminomethylen-2-oxo-7-methyl-1 ,4-benzoxathian-6-carboxamid-

4,4-dioxid;

aus 2-Oxo-7-ethyl-1 ,4-benzoxathian-6-carbonsäuremethylester-4,4-dioxid das

N-Diaminomethylen-2-oxo-7-ethyl-1 ,4-benzoxathian-6-carboxamid-4,4- dioxid;

aus 2-Oxo-1 ,4-benzoxathian-6-carbonsäuremethylester-4,4-dioxid das N-Diaminomethylen-2-oxo-1 ,4-benzoxathian-6-carboxamid-4,4-dioxid.

Beispiel 9

Analog Beispiel 1 erhält man

aus 6-Methyl-3, 1 -benzoxathian-7-carbonsäuremethylester-1 , 1 -dioxid das N-Diaminomethylen-6-methyl-3,1-benzoxathian-7-carboxamid-1,1 - dioxid;

aus 6-Ethyl-3,1-benzoxathian-7-carbonsäuremethylester-1 ,1 -dioxid das N-Diaminomethylen-6-ethyl-3,1-benzoxathian-7-carboxamid-1 ,1-dioxid;

aus 3,1-Benzoxathian-7-carbonsäuremethylester-1 , 1-dioxid das N-Diaminomethylen-3, 1 -benzoxathian-7-carboxamid-1 , 1 -dioxid;

aus 2,6-Dimethyl-3,1 -benzoxathian-7-carbonsäuremethylester-1 ,1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-2,6-dimethyl-3,1-benzoxathian-7-carboxa mid-1 ,1- dioxid;

aus 2-Methyl-6-ethyl-3, 1 -benzoxathian-7-carbonsäuremethylester- 1,1- dioxid das

N-Diaminomethylen-2-methyl-6-ethyl-3, 1-benzoxathian-7-carboxamid- 1 ,1 -dioxid;

aus 2-Methyl-3, 1 -benzoxathian-7-carbonsäuremethylester-1 , 1 -dioxid das N-Diaminomethylen-3, 1 -benzoxathian-2-methyl-7-carboxamid-1 , 1 - dioxid;

aus 4,6-Dimethyl-3,1-benzoxathian-7-carbonsäuremethylester-1 ,1-dioxid das

N-Diaminomethylen-4,6-dimethyl-3,1-benzoxathian-7-carboxa mid-1 ,1- dioxid;

aus 4-Methyl-6-ethyl-3, 1 -benzoxathian-7-carbonsäuremethylester-1 , 1 - dioxid das

N-Diaminomethylen-4-methyl-6-ethyl-3,1-benzoxathian-7-car boxamid- 1 ,1 -dioxid;

aus 4-Methyl-3,1-benzoxathian-7-carbonsäuremethylester-1 ,1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-3, 1 -benzoxathian-4-methyl-7-carboxamid-1 , 1 - dioxid;

aus 2,2,6-Trimethyl-3, 1 -benzoxathian-7-carbonsäuremethylester- 1 ,1- dioxid das

N-Diaminomethylen-2,2,6-trimethyl-3,1-benzoxathian-7-carb oxamid-1 ,1- dioxid;

aus 2,2-Dimethyl-6-ethyl-3,1-benzoxathian-7-carbonsäuremethyles ter-1 ,1- dioxid das

N-Diaminomethylen-2,2-dimethyl-6-ethyl-3,1-benzoxathian-6 - carboxamid- 1 , 1 -dioxid;

aus 2,2-Dimethyl-3,1-benzoxathian-7-carbonsäuremethylester- 1 ,1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-2,2-dimethyl-3,1-benzoxathian-7-carboxa mid-1 ,1 - dioxid;

aus 4,4,6-Trimethyl-3,1-benzoxathian-7-carbonsäuremethylester-1 ,1- dioxid das

N-Diaminomethylen-4,4,6-trimethyl-3,1-benzoxathian-7-carb oxamid-1 ,1- dioxid;

aus 4,4-Dimethyl-6-ethyl-3,1-benzoxathian-7-carbonsäuremethyles ter-1 ,1- dioxid das

N-Diaminomethylen-4,4-dimethyl-6-ethyl-3, 1 -benzoxathian-6- carboxamid-1 ,1-dioxid;

aus 4, 4-Dimethyl-3,1-benzoxathian-6-carbonsäuremethylester- 1 ,1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-4,4-dimethyl-3, 1 -benzoxathian-6-carboxamid-1 , 1 - dioxid;

aus 4-Oxo-6-methyl-3,1-benzoxathian-7-carbonsäuremethylester-1 ,1- dioxid das

N-Diaminomethylen-4-oxo-6-methyl-3,1-benzoxathian-7-carbo xamid-

1 ,1 -dioxid;

aus 4-Oxo-6-ethyl-3,1 -benzoxathian-7-carbonsäuremethylester-1 ,1-dioxid das

N-Diaminomethylen-4-oxo-6-ethyl-3,1-benzoxathian-7-carbox amid-1 ,1- dioxid;

aus 4-Oxo-3, 1-benzoxathian-6-carbonsäuremethylester-1,1-dioxid das N-Diaminomethylen-4-oxo-3,1-benzoxathian-6-carboxamid-1 ,1 -dioxid.

Beispiel 10

Analog Beispiel 1 erhält man

aus 6-Methyl-1,4-benzodithian-7-carbonsäuremethylester-1,1-diox id das

N-Diaminomethylen-6-methyl-1,4-benzodithian-7-carboxamid- 1,1- dioxid;

aus6-Ethyl-1,4-benzodithian-7-carbonsäuremethylester-1,1 -dioxid das N-Diaminomethylen-6-ethyl-1,4-benzodithian-7-carboxamid-1,1 -dioxid;

aus 1,4-benzodithian-7-carbonsäuremethylester- 1,1 -dioxid das N-Diaminomethylen-1 ,4-benzodithian-7-carboxamid- 1 , 1 -dioxid;

aus 2,6-Dimethyl-1,4-benzodithian-7-carbonsäuremethylester-1,1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-2,6-dimethyl-1,4-benzodithian-7-carboxa mid-1,1- dioxid;

aus2-Methyl-6-ethyl-1,4-benzodithian-7-carbonsäuremethyl ester-1,1- dioxid das

N-Diaminomethylen-2-methyl-6-ethyl-1,4-benzodithian-7-car boxamid- 1,1-dioxid;

aus 2-Methyl-1,4-benzodithian-7-carbonsäuremethylester- 1,1 -dioxid das N-Diaminomethylen-2-methyl-1,4-benzodithian-7-carboxamid-1,1 - dioxid;

aus 3,6-Dimethyl-1 ,4-benzodithian-7-carbonsäuremethylester-1 ,1-dioxid das

N-Diaminomethylen-3,6-dimethyl-1,4-benzodithian-7-carboxa mid-1,1- dioxid;

aus 3-Methyl-6-ethyl-1 ,4-benzodithian-7-carbonsäuremethylester-1 ,1- dioxid das

N-Diaminomethylen-3-methyl-6-ethyl-1 ,4-benzodithian-7-carboxamid-

1 ,1-dioxid;

aus 3-Methyl-1 ,4-benzodithian-7-carbonsäuremethylester-1 ,1 -dioxid das N-Diaminomethylen-3-methyl-1 ,4-benzodithian-7-carboxamid-1 ,1- dioxid;

aus 2,2,6-Trimethyl- 1 ,4-benzodithian-7-carbonsäuremethylester- 1 , 1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-2,2,6-trimethyl-1 ,4-benzodithian-7-carboxamid-1 ,1- dioxid;

aus 2,2-Dimethyl-6-ethyl-1 ,4-benzodithian-7-carbonsäuremethylester-1 ,1- dioxid das

N-Diaminomethylen-2,2-dimethyl-6-ethyl-1 ,4-benzodithian-6- carboxamid- 1 ,1 -dioxid;

aus 2,2-Dimethyl-1 ,4-benzodithian-7-carbonsäuremethylester-1 ,1-dioxid das

N-Diaminomethylen-2,2-dimethyl-1 ,4-benzodithian-7-carboxamid-1 ,1- dioxid;

aus 3,3,6-Trimethyl-1 ,4-benzodithian-7-carbonsäuremethylester-1 ,1-dioxid das

N-Diaminomethylen-3,3,6-trimethyl-1 ,4-benzodithian-7-carboxamid-1 ,1- dioxid;

aus 3,3-Dimethyl-6-ethyl-1 ,4-benzodithian-7-carbonsäuremethylester-1 ,1- dioxid das

N-Diaminomethylen-3,3-dimethyl-6-ethyl-1 ,4-benzodithian-6- carboxamid- 1 , 1 -dioxid;

aus 3,3-Dimethyl-1 ,4-benzodithian-7-carbonsäuremethylester-1 ,1-dioxid das

N-Diaminomethylen-3,3-dimethyl-1 ,4-benzodithian-7-carboxamid-1 ,1- dioxid;

aus 2-Oxo-6-methyl-1,4-benzodithian-7-carbonsäuremethylester-1 ,1- dioxid das

N-Diaminomethylen-2-oxo-6-methyl-1 ,4-benzodithian-7-carboxamid-1 ,1- dioxid;

aus 2-Oxo-6-ethyl-1 ,4-benzodithian-7-carbonsäuremethylester- 1 ,1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-2-oxo-6-ethyl-1 ,4-benzodithian-7-carboxamid-1 ,1- dioxid;

aus 2-Oxo-l , 4-benzodithian-7-carbonsäuremethylester-1 ,1 -dioxid das N-Diaminomethylen-2-oxo-1 ,4-benzodithian-7-carboxamid-1 ,1 -dioxid;

aus 3-Oxo-6-methyl-1 ,4-benzodithian-7-carbonsäuremethylester-1 ,1- dioxid das

N-Diaminomethylen-3-oxo-6-methyl-1 ,4-benzodithian-7-carboxamid-1 ,1- dioxid;

aus 3-Oxo-6-ethyl-1 ,4-benzodithian-7-carbonsäuremethylester- 1 ,1 -dioxid das

N-Diaminomethylen-3-oxo-6-ethyl-1,4-benzodithian-7-carbox amid-1,1- dioxid;

aus 3-Oxo-1 ,4-benzodithian-7-carbonsäuremethylester-1 ,1 -dioxid das N-Diaminomethylen-3-oxo-1 ,4-benzodithian-7-carboxamid-1 , 1 -dioxid.

Beispiel 11

Analog Beispiel 1 erhält man

aus 6-Methyl-3,4-dihydro-2H-1 ,4-benzothiazin-7-carbonsäuremethylester-

1 ,1 -dioxid das 7-N-Diaminomethylen-carbamoyl-6-methyl-3,4-dihydro-2H-1 ,4-benzo- thiazin-1 ,1 -dioxid;

aus 6-Ethyl-3,4-dihydro-2H-1 ,4-benzothiazin-7-carbonsäuremethylester-

1,1 -dioxid das 7-N-Diaminomethylen-carbamoyl-6-ethyl-3,4-dihydro-2H-1 ,4-benzo- thiazin-1 ,1 -dioxid;

aus 3,4-Dihydro-2H-1 ,4-benzothiazin-7-carbonsäuremethylester- 1 ,1 -dioxid das

7-N-Diaminomethylen-carbamoyl-3,4-dihydro-2H-1 ,4-benzothiazin-1 , 1 - dioxid;

aus 4,6-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-1 ,4-benzothiazin-7-carbonsäure-methyl- ester- 1 ,1 -dioxid das

7-N-Diaminomethylen-carbamoyl-4,6-dimethyl-3,4-dihydro-2H -1 ,4- benzothiazin-1 ,1 -dioxid;

aus 4-Methyl-6-ethyl-3,4-dihydro-2H-1 ,4-benzothiazin-7-carbonsäure- methylester- 1 ,1 -dioxid das

7-N-Diaminomethylen-carbamoyl-4-methyl-6-ethyl-3,4-dihydr o-2H-1 ,4- benzothiazin-1 ,1 -dioxid;

aus 4-Methyl-3,4-dihydro-2H- 1 ,4-benzothiazin-7-carbonsäuremethylester-

1 , 1 -dioxid das

7-N-Diaminomethylen-carbamoyl-4-methyl-3,4-dihydro-2H-1 ,4-benzo- thiazin-1 ,1 -dioxid;

aus 3,6-Dimethyl-3,4-dihydro-2H- 1 ,4-benzothiazin-7-carbonsäuremethyl- ester- 1 ,1 -dioxid das

7-N-Diaminomethylen-carbamoyl-3,6-dimethyl-3,4-dihydro-2H -1 ,4- benzothiazin-1 , 1 -dioxid;

aus 3-Methyl-6-ethyl-3,4-dihydro-2H-1 ,4-benzothiazin-7-carbonsäure- methylester- 1 ,1 -dioxid das

7-N-Diaminomethylen-carbamoyl-3-methyl-6-ethyl-3,4-dihydr o-2H-1 ,4- benzothiazin-1 ,1 -dioxid;

aus 3-Methyl-3,4-dihydro-2H- 1 ,4-benzothiazin-7-carbonsäuremethylester- 1 ,1 -dioxid das

7-N-Diaminomethylen-carbamoyl-3-methyl-3,4-dihydro-2H-1 ,4-benzo- thiazin- 1 ,1 -dioxid;

aus 3,4,6-Trimethyl-3,4-dihydro-2H-1 ,4-benzothiazin-7-carbonsäure- methylester- 1 , 1 -dioxid das

7-N-Diaminomethylen-carbamoyl-3,4,6-trimethyl-3,4-dihydro -2H-1 ,4- benzothiazin-1 ,1 -dioxid;

aus 3,4-Dimethyl-6-ethyl-3,4-dihydro-2H-1 ,4-benzothiazin-7-carbonsäure- methylester- 1 ,1 -dioxid das

7-N-Diaminomethylen-carbamoyl-3,4-dimethyl-6-ethyl-3,4-di hydro-2H-

1 ,4-benzothiazin- 1 , 1 -dioxid;

aus 3,4-Dimethyl-3,4-dihydro-2H- 1 ,4-benzothiazin-7-carbonsäure- methylester- 1 ,1 -dioxid das

7-N-Diaminomethylen-carbamoyl-3,4-dimethyl-3,4-dihydro-2H -1 ,4- benzothiazin-1 , 1 -dioxid;

aus 3,3,6-Trimethyl-3,4-dihydro-2H-1 ,4-benzothiazin-7-carbonsäure- methylester- 1 ,1 -dioxid das

7-N-Diaminomethylen-carbamoyl-3,3,6-trimethyl-3,4-dihydro -2H-1 ,4- benzothiazin-1 , 1 -dioxid;

aus 3,3-Dimethyl-6-ethyl-3,4-dihydro-2H-1 ,4-benzothiazin-7-carbonsäure- methylester- 1 ,1 -dioxid das

7-N-Diaminomethylen-carbamoyl-3,3-dimethyl-6-ethyl-3,4-di hydro-2H-

1 ,4-benzothiazin-1 ,1 -dioxid;

aus 3,3-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-1 ,4-benzothiazin-7-carbonsäure- methylester- 1 , 1 -dioxid das

7-N-Diaminomethylen-carbamoyl-3,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H -1 ,4- benzothiazin-1 ,1 -dioxid;

aus 3,3,4,6-Tetramethyl-3,4-dihydro-2H-1 ,4-benzothiazin-7-carbonsäure- methyl-ester-1 ,1 -dioxid das

7-N-Diaminomethylen-carbamoyl-3,3,4,6-tetramethyl-3,4-dih ydro-2H-

1 ,4-benzothiazin-1 ,1 -dioxid;

aus 3,3,4-Trimethyl-6-ethyl-3,4-dihydro-2H-1 ,4-benzothiazin-7-carbon- säuremethylester-1 ,1 -dioxid das

7-N-Diaminomethylen-carbamoyl-3,3,4-trimethyl-6-ethyl-3,4 -dihydro-2H-

1 ,4-benzothiazin-1 , 1 -dioxid;

aus 3,3,4-Trimethyl-3,4-dihydro-2H-1 ,4-benzothiazin-7-carbonsäure- methylester-1 ,1 -dioxid das

7-N-Diaminomethylen-carbamoyl-3,3,4-trimethyl-3,4-dihydro -2H-1 ,4- benzothiazin-1 , 1 -dioxid.

Beispiel 12

Analog Beispiel 1 erhält man

aus 6-Methyl-3,4-dihydro-2H-1 ,3-benzothiazin-7-carbonsäuremethylester- 1 ,1 -dioxid das

7-N-Diaminomethylen-carbamoyl-6-methyl-3,4-dihydro-2H-1 ,3- benzothiazin-1 ,1 -dioxid;

aus 6-Ethyl-3,4-dihydro-2H-1 ,3-benzothiazin-7-carbonsäuremethylester- 1 ,1 -dioxid das

7-N-Diaminomethylen-carbamoyl-6-ethyl-3,4-dihydro-2H-1,3- benzothiazin-1 ,1 -dioxid;

aus 3,4-Dihydro-2H-1 ,3-benzothiazin-7-carbonsäuremethylester-1 ,1 -dioxid das

7-N-Diaminomethylen-carbamoyl-3,4-dihydro-2H-1 ,3-benzothiazin-1 ,1- dioxid;

aus 3,6-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-1 ,3-benzothiazin-7-carbonsäure- methylester-1 ,1 -dioxid das

7-N-Diaminomethylen-carbamoyl-3,6-dimethyl-3,4-dihydro-2H -1 ,3- benzothiazin-1 , 1 -dioxid;

aus 3-Methyl-6-ethyl-3,4-dihydro-2H-1,3-benzothiazin-7-carbonsä ure- m ethylester- 1 ,1 -dioxid das

7-N-Diaminomethylen-carbamoyl-3-methyl-6-ethyl-3,4-dihydr o-2H-1 ,3- benzothiazin-1 , 1 -dioxid;

aus 3-Methyl-3,4-dihydro-2H- 1 ,3-benzothiazin-7-carbonsäuremethylester- 1,1 -dioxid das

7-N-Diaminomethylen-carbamoyl-3-methyl-3,4-dihydro-2H-1 ,3- benzothiazin-1 ,1 -dioxid;

aus 4-Oxo-6-methyl-3,4-dihydro-2H-1 ,3-benzothiazin-7-carbonsäure- methylester- 1 , 1 -dioxid das

7-N-Diaminomethylen-carbamoyl-4-oxo-6-methyl-3,4-dihydro- 2H-1 ,3- benzothiazin-1 ,1 -dioxid;

aus 4-Oxo-6-ethyl-3,4-dihydro-2H-1 ,3-benzothiazin-7-carbonsäure- methylester- 1 ,1 -dioxid das

7-N-Diaminomethylen-carbamoyl-4-oxo-6-ethyl-3,4-dihydro-2 H-1 ,3- benzothiazin-1 , 1 -dioxid;

aus 4-0x0-3, 4-dihydro-2H-1 , 3-benzothiazin-7-carbonsäuremethylester- 1 ,1 -dioxid das

7-N-Diaminomethylen-carbamoyl-4-oxo-3,4-dihydro-2H-1 ,3-benzothia- zin-1 ,1 -dioxid.

Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:

Beispiel A: Injektionsgläser

Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat werden in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abge¬ füllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.

Beispiel B: Suppositorien

Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.

Beispiel C: Lösung

Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH ₂ P0 ₄ • 2 H ₂ 0, 28,48 g Na ₂ HP0 ₄ • 12 H ₂ 0 und 0,1 g Benzalkonium- chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.

Beispiel D: Salbe

Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.

Beispiel E: Tabletten

Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kar¬ toffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.

Beispiel F: Dragees

Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.

Beispiel G: Kapseln

2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatine¬ kapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.

Beispiel H: Ampullen

Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingun¬ gen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.