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Title:
HEXAHYDRO-PYRIDAZINE-3-CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME AND PREPARATION METHODS THEREOF
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2003/095433
Kind Code:
A1
Abstract:
The invention relates to a compound having general formula (I), wherein R1, R2 and R3 have different meanings. The invention also relates to the combinatorial libraries of the aforementioned compounds, a method of preparing said compounds and the use thereof as a medicament.

Inventors:
Bhatnagar, Neerja (2 rue de la Remise des Gatines, SAVIGNY SUR ORGE, F-91600, FR)
Gourvest, Jean-franã§ois (12 rue de la Biberonne, CLAYE SOUILLY, F-77410, FR)
Mauger, Jacques (6 rue Roubo, PARIS, F-75011, FR)
Application Number:
PCT/FR2003/001335
Publication Date:
November 20, 2003
Filing Date:
April 29, 2003
Export Citation:
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Assignee:
AVENTIS PHARMA S.A. (20 Avenue Raymond Aron, ANTONY, F-92160, FR)
Bhatnagar, Neerja (2 rue de la Remise des Gatines, SAVIGNY SUR ORGE, F-91600, FR)
Gourvest, Jean-franã§ois (12 rue de la Biberonne, CLAYE SOUILLY, F-77410, FR)
Mauger, Jacques (6 rue Roubo, PARIS, F-75011, FR)
International Classes:
A61K31/50; A61K31/501; A61K31/506; A61P1/02; A61P3/14; A61P9/00; A61P19/00; A61P19/02; A61P19/10; A61P25/00; A61P29/00; A61P31/00; A61P35/00; A61P43/00; C07D237/04; C07D401/12; C07D403/12; C07D405/14; C07D409/12; C07D413/12; C07D413/14; (IPC1-7): C07D237/04; A61K31/50; A61P43/00; C07D401/12; C07D403/12; C07D409/12; C07D413/12
Domestic Patent References:
WO2000023421A1
Attorney, Agent or Firm:
Rousseau, Pierrick (AVENTIS PHARMA S.A, Direction Brevets Tri LEO/14, 20 Avenue Raymond Aron Antony Cedex, F-92165, FR)
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Claims:
REVENDICATIONS
1. Composé de formule générale (I) : (I) dans laquelle : n est un entier de 0 à 6 inclusivement ; Ri représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, un groupement aryle renfermant de 6 à 10 atomes de carbone ou aralkyle renfermant de 7 à 11 atomes de carbone ou un groupement hétérocyle monocyclique ou bicyclique saturé ou insaturé, ces groupes étant éventuellement substitué par un à trois substituants choisis parmi : OH, oxo, SH, NH2, NO2, cyano, carboxy, carboxy estérifié par un alkyle en C1C4 ou un alkényle en C2C4, carbamoyle, halogène, trifluorométhyle, alkoxy linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, acyle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone, aryle ou aralkyle, un hétérocyle monocyclique ou bicyclique saturé ou insaturé, R2 représente un groupe choisi parmi : avec le carbone auquel il est lié le groupe C=N2 ; ou halogène ; ou hydoxy ; ou un groupe choisi parmi O (CH2) mR Ou S (CH2) mR OC (O) (CH2) mR<BR> NRR' dans lesquels m est un entier de 0 à 6 inclusivement ; une double liaison pouvant éventuellement tre présente lorsque n est supérieur ou égal à 2, cette chaîne pouvant tre substituée par un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, un groupement aryle renfermant de 6 à 10 atomes de carbone ou aralkyle renfermant de 7 à 11 atomes de carbone ou un groupement hétérocyle monocyclique ou bicyclique saturé ou insaturé, R est l'un des groupements : hydrogène lorsque m est différent de 0 ; hydroxy ou thiol ; cyano ; alkoxy linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou aryloxy ou aralkoxy ; le noyau du radical aryle ou aralkyle étant éventuellement substitué par un à trois substituants choisis parmi : OH, SH, NH2, N02, cyano, carboxy, carboxy estérifié par un alkyle en CsC4, carbamoyle, NHC (O) OC14alkyle, halogène, trifluorométhyle, alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, alkoxy linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, acyle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone, hétérocyle monocyclique ou bicyclique saturé ou insaturé, cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone ; groupement hétérocyle monocyclique ou bicyclique saturé ou insaturé ; le noyau du radical hétérocyle étant éventuellement substitué par un à trois substituants choisis parmi : OH, oxo, SH, NH2, NO2, cyano, carboxy, carboxy estérifié par un alkyle en ClC4, carbamoyle, NHC (O) OC14alkyle, halogène, trifluorométhyle, alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, alkoxy linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, acyle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone, aryle ou aralkyle, un hétérocyle monocyclique ou bicyclique saturé ou insaturé, ces radicaux alkyles ou aryles ou aralkyles ou hétérocyles étant euxmmes éventuellement substitué par un à trois substituants choisis parmi : OH, SH, NH2, NO2, cyano, carboxy, carboxy estérifié par un alkyle en C1C4, carbamoyle, halogène, trifluorométhyle, un groupement aryle renfermant de 6 à 10 atomes de carbone ou aralkyle renfermant de 7 à 11 atomes de carbone, le noyau du radical aryle ou aralkyle étant éventuellement substitué par un à trois substituants choisis parmi : OH, SH, NH2, N02, cyano, carboxy, carboxy estérifié par un alkyle en C,C4, carbamoyle,<BR> NHC (O) OC14alkyle, halogène, trifluorométhyle, alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, alkoxy linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, acyle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone, hétérocyle monocyclique ou bicyclique saturé ou insaturé, ces radicaux alkyles ou hétérocycles étant euxmmes éventuellement substitué par un à trois substituants choisis parmi : OH, SH, NH2, NO2, cyano, carboxy, carboxy estérifié par un alkyle en ClC4, carbamoyle, halogène, trifluorométhyle ; un groupement NR4R5, R4 étant un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone R5 étant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupement aryle ; R', identique ou différent, a la mme signification que R, ou ensemble avec R et l'atome d'azote auquel ils sont liés forment un hétérocycle azoté, cet hétérocyle pouvant tre substitué par un à trois substituants choisis parmi : OH, SH, NH2, N02, cyano, carboxy, carboxy estérifié par un alkyle en ClC4, carbamoyle, halogène, trifluorométhyle, alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, alkoxy linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, acyle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone, hétérocyle monocyclique ou bicyclique saturé ou insaturé, ce dernier pouvant tre lié directement ou par l'intermédiaire d'un groupeC (O)ou CH2C (0) ; R3 représenteC (O)R'3,C (O)NHR'3,C (S)NHR'3, ouSO2R'3, avec R'3 qui est un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, un groupement aryle renfermant de 6 à 10 atomes de carbone ou aralkyle renfermant de 7 à 11 atomes de carbone ou un groupement hétérocyle monocyclique ou bicyclique saturé ou insaturé, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères ; ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques de ces produits.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que n vaut 2.
3. Composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que R1 représente un groupe alkyle, éventuellement substitué.
4. Composé selon la revendication 1,2 ou 3, caractérisé en ce que R3 représente un groupe alkyle.
5. Composé selon la revendication 1,2 ou 3, caractérisé en ce que R2 représente un groupe choisi parmi : 0 (CH2),R ouS (CH2) mR <BR> <BR> OC (O) (CH2) mR<BR> NRR' dans lesquels m est un entier de 0 à 2 inclusivement ; une double liaison pouvant éventuellement tre présente lorsque n est égal à 2 ; R est l'un des groupements : groupement hétérocyle monocyclique ou bicyclique saturé ou insaturé ; les noyaux de ces groupes étant éventuellement substitués, un groupement aryle renfermant de 6 à 10 atomes de carbone ou aralkyle renfermant de 7 à 11 atomes de carbone, les noyaux de ces groupes étant éventuellement substitués, R', ensemble avec R et l'atome d'azote auquel ils sont liés forment un hétérocycle azoté, cet hétérocyle pouvant éventuellement tre substitué.
6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, présentant la stéréochimie suivante :.
7. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, pour son utilisation à titre de médicament.
8. Composé selon la revendication 7, pour son utilisation à titre de médicament destiné à la prévention ou au traitement de maladies dans lesquelles des enzymes métaboliques choisies parmi les protéases et des kinases sont impliquées.
9. Composé selon la revendication 7 ou 8, pour son utilisation à titre de médicament destiné à la prévention ou au traitement de maladies dans lesquelles est impliquée la cathépsine K.
10. Composé selon la revendication 8 ou 9, les maladies à prévenir ou à traiter étant choisies dans le groupe de maladies consistant en maladies cardiovasculaires, cancers, maladies du système nerveux central, maladies inflammatoires, maladies infectieuses et maladies de l'os.
11. Composé selon la revendication 8 ou 9, les maladies à prévenir ou à traiter sont l'ostéoporose, l'hypercalcémie, l'ostéopénie, maladies gingivales, arthrite, maladie de Paget, cancers osseux.
12. Composition pharmaceutique contenant, à titre de principe actif, au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 11, en association avec un support pharmaceutiquement acceptable.
13. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 11, pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de maladies dans lesquelles des enzymes métaboliques choisies parmi les protéases et des kinases sont impliquées.
14. Chimiothèque de composés selon l'une des revendications 1 à 6, sous forme d'une matrice de rang au moins égal à 2, au moins 2 rangs comprenant chacun au moins deux composés, de préférence au moins cinq, les composés étant individualisés.
15. Chimiothèque selon la revendication 14, sous forme d'une matrice de rang égal à 3, le premier rang correspondant au groupe R1, le second rang correspondant au groupe R2 et le troisième rang correspondant au groupe R3, chaque rang comprenant chacun au moins deux composés.
16. Chimiothèque selon la revendication 14, sous forme d'une matrice de rang égal à 2, le premier rang correspondant au groupe R1, le second rang correspondant au groupe R2, chaque rang comprenant chacun au moins deux composés, les composés étant selon la revendication 4, le groupe R3 ayant une valeur prédéfinie.
17. Chimiothèque selon la revendication 16, dans laquelle : le premier rang correspondant au groupe R1, ce groupe étant choisi parmi les résidus suivants : isopropyle, allyloxycarbonyle propionyle le second rang correspondant au groupe R2, ce groupe étant choisi parmi les résidus suivants : diazométhane ; acide pyridine2,5dicarboxylique 2méthyl ester ; acide 3Pyridine2yl4,5dihydroisoxazole5 carboxylique ; acide (5méthyl2,4dioxo3, 4dihydro2H pyrimidin1yl) acétique ; acide pyrazine2carboxylique ; acide [4 (2Oxo2pyrrolidin1yléthyl) pipérazin1yl]acétique ; diazométhane ; acide pyridine2,5dicarboxylique 2méthyl ester ; acide 3pyridine2yl4,5dihydroisoxazole5 carboxylique ; acide (5méthyl2, 4dioxo3,4dihydro2H pyrimidin1yl) acétique ; acide pyrazine2carboxylique ; acide [4 (2Oxo2pyrrolidin1yléthyl) piperazin1yl]acétique ; acide benzoique ; acide pyridine2carboxylique ; acide 3 (lHImidazol4yl)acrylique ; acide 3pyridin2ylacrylique ; acide 5méthylpyrazine2carboxylique ; acide 5méthylisoxazole4carboxylique ; acide isoquinoline1carboxylique ; acide benzo [1, 2,5] oxadiazole5carboxylique ; acide isoxazole5carboxylique ; acide thiophèn3ylacétique ; acide 2,5dichlorobenzoique ; chlore ; acide quinoline3carboxylique ; acide 5cyanonicotinique ; acide 6méthylnicotinique ; acide 3pyrimidin2ylpropionique ; acide 1Hindole5carboxylique ; acide 2pyridin3ylfuran3carboxylique ; acide 4'éthylbiphnyl4carboxylique ; acide pyridine2,4dicarboxylique 2méthyl ester ; acide 5bromonicotinique ; hydroxyle ; acide 2méthyl4oxo1, 2,3, 4tétrahydro quinazoline2carboxylique ; acide 5méthyllHpyrazole3carboxylique ; acide 3 (cyanométhylméthyl)benzoique ; acide 5hydroxyméthylisoxazole3carboxylique ; acide 4fluoro2méthylbenzoique ; acide 4oxo4thiophèn2ylbutyrique ; acide 4 (4tertbutoxycarbonylaminopipéridin 1yl)4oxobut2enoique ; acide 3 (4tertbutoxycarbonylaminophényl) acrylique ; acide (4butoxyphénoxy)acétique ; acide 3benzoimidazol1yl3phénylacrylique ; acide 4oxo1, 2,3, 4tétrahydronaphthalène2 carboxylique ; acide 2thiophèn2ylpropionique ; acide propynoique ; ; le groupe R3 étant l'isovaléryle.
18. Chimiothèque de composés selon l'une des revendications 1 à 6, sous forme d'un ensemble de composés, ces composés étant individualisés, l'ensemble comprenant au moins 4 composés distincts.
19. Chimiothèque selon la revendication 18, ces composés étant individualisés, l'ensemble comprenant les composés dans lesquels les groupes Ri, R2 et R3 sont tels que définis dans la revendication 17.
20. Utilisation d'une chimiothèque selon l'une des revendications 14 à 19 comme outil de criblage de médicaments destinés à la prévention ou au traitement de maladies dans lesquelles des enzymes métaboliques choisies parmi les protéases et des kinases sont impliquées.
21. Procédé de préparation de composé selon l'une des revendications 1 à 6, comprenant les étapes suivantes : (i) réaction d'un composé de formule (II) : dans laquelle n a la valeur indiquée cidessus, avec un réactif précurseur de R3, ce précurseur étant l'anhydride, le chlorure d'acide, le chlorure de sulfonyle, le chlorure de carbamoyle, le chloroformiate, l'isocyanate ou l'isothiocyanate correspondant du groupe R3, ce précurseur ayant la signification correspondante à celle de R3 telle qu'indiquée cidessus en un composé de formule (III) : (ii) saponification du composé de formule III en son acide 3carboxylique correspondant de formule (IIIa) ; (iii) réaction du composé de formule IIIa avec un composé de formule IV suivante : dans laquelle R1 a la signification indiquée dans l'une des revendications 1 à 6 pour conduire à un composé de formule V : (iv) halogénation du composé V en un composé de formule (VI) : (v) réaction du composé de formule VI avec un composé de formule R2H, R2 ayant la signification telle qu'indiquée dans l'une des revendications 1 à 6 en le composé de formule I recherché, les étapes (iv) et (v) étant éventuellement omises ou remplacées par une étape de substitution de X par un groupe hydroxy lorsque R2 représente un groupe choisi parmi : C=N2, halogène et hydoxy, respectivement.
22. Procédé selon la revendication 21, dans lequel le composé de formule (IV) est obtenu par diazométhylation de l'acide carboxylique précurseur correspondant.
23. Procédé de préparation d'une chimiothèque selon l'une des revendications 14 à 19, par mise en oeuvre simultanée et/ou séquentielle du procédé selon l'une des revendications 21 ou 22 sur une pluralité de réactifs.
Description:
DERIVES DE L'ACIDE HEXAHYDRO-PYRIDAZINE-3-CARBOXYLIQUE, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT ET LEURS PROCEDES DE PREPARATION

L'invention concerne de nouveaux dérivés de l'acide hexahydro-pyridazine-3-carboxylique, les chimiothèques (ou librairies) les contenant, leur préparation, leur utilisation comme médicaments, notamment comme inhibiteurs de la cathépsine K, ainsi que les compositions pharmaceutiques les renfermant.

Les enzymes métaboliques telles que des protéases ou des kinases sont des enzymes largement distribuées dans le règne animal. A titre d'exemples non exhaustifs, on peut citer comme références bibliographiques pour les protéases, les documents : « Methods in Enzymology XLII (1975) » et « Journal of Medicinal Chemistry » vol.

43 n° 3 (D. Leung, G. Abbenante et D. P. Fairlie) et pour les kinases, le document : « Methods in Enzymology », Vol 80 (1981) (Academic Press Inc.).

Parmi les protéases capables de catalyser sélectivement l'hydrolyse des liaisons polypeptidiques, on peut citer les quatre principales classes : protéase aspartique, sérine, cystéine et métallo-protéase.

Comme protéase aspartique on peut citer notamment la HIV-1 protéase, la rénine, les plasmepsines, la cathépsine D.

Comme sérine protéase on peut citer notamment la thrombine, le facteur Xa, l'élastase, la tryptase, les

"complements de convertases", la protéase NS3 l'hépatite C.

Parmi les cystéine-protéases, il existe trois groupes structurellement distincts, le groupe papaine et les cathepsines, le groupe ICE (les caspases) et le groupe picorna-viral (semblable aux sérine-protéases dans lesquelles la sérine est remplacée par une cystéïne).

Ainsi, on peut citer notamment la cathépsine K, la cathépsine B, la cathépsine L, la cathépsine S, les caspases, le rhinovirus 3C protéase et les papaines et calpaines.

Comme métalloprotéase, on peut citer notamment l'enzyme de conversion de l'Angiotensine, l'Endopeptidase neutre et le mélange des deux, la matrix metalloprotéase ainsi que la Tumor-necrosis Factor-a-Converting Enzyme.

Ces enzymes kinases ou protéases sont impliquées dans des processus de catabolisation et de communication inter et intracellulaire : elles jouent un rôle important dans un grand nombre de maladies de domaines différents tels que notamment le domaine cardiovasculaire, l'oncologie, le système nerveux central, l'inflammation, l'ostéoporose et également les maladies infectieuses, parasitaires, fongiques ou virales. C'est pourquoi ces protéines sont des cibles de grand intért pour la recherche pharmaceutique.

WO-A-0023421 décrit des composés utiles comme inhibiteurs de l'ICE et de façon plus générale des enzymes du type de la cystéine protéase. Bien que sa synthèse ne soit pas décrite, ce document revendique les composés dont la formule est la suivante :

dans laquelle Ri est un groupe du type aryle ou hétéroaryle, Rg est un groupe alkyle, cycloalkyl (alkyl), aryle (alkyl), B est choisi parmi les groupes CH2NHRls, CH20COaryle, CH20COhétéroaryle, les groupes aryle et hétéroaryle ci-avant pouvant tre substitués.

WO-A-997545 décrit des composés utiles pour le traitement, par exemple des désordres osseux (parmi lesquels est citée l'ostéoporose). Bien que sa synthèse ne soit pas décrite, ce document revendique les composés dont la formule est la suivante : dans laquelle R8 est un groupe alkyle, cycloalkyl (alkyl), aryle (alkyl), hétéroaryle (alkyl), les groupes aryle et hétéroaryle ci-avant pouvant tre substitués.

Aucun des documents ci-dessus n'enseigne l'invention.

La présente invention a ainsi pour objet un composé de formule générale (I) : dans laquelle : n est un entier de 0 à 6 inclusivement ; Ri représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, un groupement aryle renfermant de 6 à 10 atomes de carbone ou aralkyle renfermant de 7 à 11 atomes de carbone ou un groupement hétérocyle monocyclique ou bicyclique saturé ou insaturé, ces groupes étant éventuellement substitué par un à trois substituants choisis parmi : OH, oxo, SH, NH2, NO2, cyano, carboxy, carboxy estérifié par un alkyle en C1-C4 ou un alkényle en C2-C4, carbamoyle, halogène, trifluorométhyle, alkoxy linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, acyle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone, aryle ou aralkyle, un hétérocyle monocyclique ou bicyclique saturé ou insaturé,

Ra représente un groupe choisi parmi : avec le carbone auquel il est lié le groupe C=N2 ; ou halogène ; ou hydoxy ; ou un groupe choisi parmi - O- (CH2) m-R ou S- (CH2) m-R <BR> <BR> - OC (O)- (CH2) m-R<BR> - NRR' dans lesquels m est un entier de 0 à 6 inclusivement ; une double liaison pouvant éventuellement tre présente lorsque n est supérieur ou égal à 2, cette chaîne pouvant tre substituée par un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, un groupement aryle renfermant de 6 à 10 atomes de carbone ou aralkyle renfermant de 7 à 11 atomes de carbone ou un groupement hétérocyle monocyclique ou bicyclique saturé ou insaturé, R est l'un des groupements : hydrogène lorsque m est différent de 0 ; hydroxy ou thiol ; cyano ; alkoxy linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou aryloxy ou aralkoxy ; le noyau du radical aryle ou aralkyle étant éventuellement substitué par un à trois substituants choisis parmi : OH, SH, NH2, NO2, cyano, carboxy, carboxy estérifié par un alkyle en

C1-C4, carbamoyle, -NHC (O) O-C14-alkyle, halogène, trifluorométhyle, alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, alkoxy linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, acyle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone, hétérocyle monocyclique ou bicyclique saturé ou insaturé, cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone ; groupement hétérocyle monocyclique ou bicyclique saturé ou insaturé ; le noyau du radical hétérocyle étant éventuellement substitué par un à trois substituants choisis parmi : OH, oxo, SH, NH2, NO2, cyano, carboxy, carboxy estérifié par un alkyle en Cl-C4, carbamoyle, -NHC (O) O-C14-alkyle, halogène, trifluorométhyle, alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, alkoxy linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, acyle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone, aryle ou aralkyle, un hétérocyle monocyclique ou bicyclique saturé ou insaturé, ces radicaux alkyles ou aryles ou aralkyles ou hétérocyles étant eux-mmes éventuellement

substitué par un à trois substituants choisis parmi : OH, SH, NH2, N02, cyano, carboxy, carboxy estérifié par un alkyle en Ci-C4, carbamoyle, halogène, trifluorométhyle, un groupement aryle renfermant de 6 à 10 atomes de carbone ou aralkyle renfermant de 7 à 11 atomes de carbone, le noyau du radical aryle ou aralkyle étant éventuellement substitué par un à trois substituants choisis parmi : OH, SH, NH2, NO2, cyano, carboxy, carboxy estérifié par un alkyle en Cl-C4, carbamoyle, -NHC (O) O-C14-alkyle, halogène, trifluorométhyle, alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, alkoxy linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, acyle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone, hétérocyle monocyclique ou bicyclique saturé ou insaturé, ces radicaux alkyles ou hétérocycles étant eux-mmes éventuellement substitué par un à trois substituants choisis parmi : OH, SH, NH2, NO2, cyano, carboxy, carboxy estérifié par un alkyle en Cl-C4, carbamoyle, halogène, trifluorométhyle ;

un groupement NR4R5, R4 étant un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone R5 étant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupement aryle ; R', identique ou différent, a la mme signification que R, ou ensemble avec R et l'atome d'azote auquel ils sont liés forment un hétérocycle azoté, cet hétérocyle pouvant tre substitué par un à trois substituants choisis parmi : OH, SH, NH2, NO2, cyano, carboxy, carboxy estérifié par un alkyle en C1-C4, carbamoyle, halogène, trifluorométhyle, alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, alkoxy linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, acyle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone, hétérocyle monocyclique ou bicyclique saturé ou insaturé, ce dernier pouvant tre lié directement ou par l'intermédiaire d'un groupe-C (0)-ou- CH2-C (0)- ; R3 représente-C (O)-R'3,-C (O)-NH-R'3,-C (S)-NH-R'3, ou-SO2-R'3, avec R'3 qui est un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, un groupement aryle renfermant de 6 à 10 atomes de carbone ou aralkyle renfermant de 7 à 11 atomes

de carbone ou un groupement hétérocyle monocyclique ou bicyclique saturé ou insaturé, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères ; ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques de ces produits.

Selon un mode de réalisation, n vaut 2.

Selon un mode de réalisation, RI représente un groupe alkyle, éventuellement substitué.

Selon un mode de réalisation, R3 représente un groupe alkyle.

Selon un mode de réalisation, R2 représente un groupe choisi parmi : - O- (CH2) m-R ou-S- (CH2) m-R -OC (O)- (CH2) m-R - NRR' dans lesquels m est un entier de 0 à 2 inclusivement ; une double liaison pouvant éventuellement tre présente lorsque n est égal à 2 ; R est l'un des groupements : groupement hétérocyle monocyclique ou bicyclique saturé ou insaturé ; les noyaux de ces groupes étant éventuellement substitués, un groupement aryle renfermant de 6 à 10 atomes de carbone ou aralkyle renfermant de 7 à 11 atomes de carbone,

les noyaux de ces groupes étant éventuellement substitués, R', ensemble avec R et l'atome d'azote auquel ils sont liés forment un hétérocycle azoté, cet hétérocyle pouvant éventuellement tre substitué.

Selon un mode de réalisation, le composé selon l'invention présente la stéréochimie suivante : L'invention a encore pour objet le composé selon l'invention pour son utilisation à titre de médicament.

Selon un mode de réalisation, le médicament est destiné à la prévention ou au traitement de maladies dans lesquelles des enzymes métaboliques choisies parmi les protéases et des kinases sont impliquées.

Selon un mode de réalisation, le médicament est destiné à la prévention ou au traitement de maladies dans lesquelles est impliquée la cathépsine K.

Selon un mode de réalisation, les maladies à prévenir ou à traiter sont choisies dans le groupe de maladies consistant en maladies cardiovasculaires, cancers, maladies du système nerveux central, maladies inflammatoires, maladies infectieuses et maladies de l'os.

Selon un mode de réalisation, les maladies à prévenir ou à traiter sont l'ostéoporose, l'hypercalcémie, l'ostéopénie, maladies gingivales, arthrite, maladie de Paget, cancers osseux.

L'invention a encore pour objet une composition pharmaceutique contenant, à titre de principe actif, au moins un composé selon l'invention, en association avec un support pharmaceutiquement acceptable.

L'invention a encore pour objet l'utilisation d'un composé selon l'invention, pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de maladies dans lesquelles des enzymes métaboliques choisies parmi les protéases et des kinases sont impliquées.

L'invention a encore pour objet une chimiothèque de composés selon l'invention, sous forme d'une matrice de rang au moins égal à 2, au moins 2 rangs comprenant chacun au moins deux composés, de préférence au moins cinq, les composés étant individualisés.

Selon un mode de réalisation, la chimiothèque est sous forme d'une matrice de rang égal à 3, le premier rang correspondant au groupe R1, le second rang correspondant au groupe R2 et le troisième rang correspondant au groupe R3, chaque rang comprenant chacun au moins deux composés.

Selon un mode de réalisation, la chimiothèque est sous forme d'une matrice de rang égal à 2, le premier rang correspondant au groupe R1, le second rang

correspondant au groupe R2, chaque rang comprenant chacun au moins deux composés, les composés étant selon la revendication 4, le groupe R3 ayant une valeur prédéfinie.

Selon un mode de réalisation, la chimiothèque est telle que : le premier rang correspondant au groupe R1, ce groupe étant choisi parmi les résidus suivants : isopropyle ; allyloxycarbonyle propionyle le second rang correspondant au groupe R2, ce groupe étant choisi parmi les résidus suivants : diazométhane ; acide pyridine-2,5-dicarboxylique 2-méthyl ester ; acide 3-Pyridine-2-yl-4,5-dihydro-isoxazole-5- carboxylique ; acide (5-méthyl-2,4-dioxo-3, 4-dihydro-2H- pyrimidin-1-yl) -acétique ; acide pyrazine-2-carboxylique ; acide [4- (2-Oxo-2-pyrrolidin-1-yl-éthyl)- pipérazin-1-yl]-acétique ; diazométhane ; acide pyridine-2,5-dicarboxylique 2-méthyl ester ; acide 3-pyridine-2-yl-4,5-dihydro-isoxazole-5- carboxylique ; acide (5-méthyl-2,4-dioxo-3, 4-dihydro-2H- pyrimidin-1-yl) -acétique ; acide pyrazine-2-carboxylique ; acide [4- (2-Oxo-2-pyrrolidin-1-yl-éthyl)- piperazin-1-yl]-acétique ;

acide benzoique ; acide pyridine-2-carboxylique ; acide 3- (lH-Imidazol-4-yl)-acrylique ; acide 3-pyridin-2-yl-acrylique ; acide 5-méthyl-pyrazine-2-carboxylique ; acide 5-méthyl-isoxazole-4-carboxylique ; acide isoquinoline-1-carboxylique ; acide benzo [1, 2,5] oxadiazole-5-carboxylique ; acide isoxazole-5-carboxylique ; acide thiophèn-3-yl-acétique ; acide 2,5-dichlorobenzoique ; chlore ; acide quinoline-3-carboxylique ; acide 5-cyano-nicotinique ; acide 6-méthyl-nicotinique ; acide 3-pyrimidin-2-yl-propionique ; acide 1H-indole-5-carboxylique ; acide 2-pyridin-3-yl-furan-3-carboxylique ; acide 4'-éthyl-biphnyl-4-carboxylique ; acide pyridine-2, 4-dicarboxylique 2-méthyl ester ; acide 5-bromo-nicotinique ; hydroxyle ; acide 2-méthyl-4-oxo-1, 2,3, 4-tétrahydro- quinazoline-2-carboxylique ; acide 5-méthyl-lH-pyrazole-3-carboxylique ; acide 3- (cyano-méthyl-méthyl)-benzoique ; acide 5-hydroxyméthyl-isoxazole-3-carboxylique ; acide 4-fluoro-2-méthyl-benzoique ; acide 4-oxo-4-thiophèn-2-yl-butyrique ; acide 4- (4-tert-butoxycarbonylamino-pipéridin- 1-yl)-4-oxo-but-2-enoique ;

acide 3- (4-tert-butoxycarbonylamino-phényl)- acrylique ; acide (4-butoxy-phénoxy) -acétique ; acide 3-benzoimidazol-1-yl-3-phényl-acrylique ; acide 4-oxo-1, 2,3, 4-tétrahydro-naphthalène-2- carboxylique ; acide 2-thiophèn-2-yl-propionique ; acide propynoique ; ; le groupe R3 étant l'isovaléryle.

Selon un mode de réalisation, l'invention fournit une chimiothèque de composés selon l'invention est sous forme d'un ensemble de composés, ces composés étant individualisés, l'ensemble comprenant au moins 4 composés distincts.

Selon un mode de réalisation, ces composés étant individualisés, l'ensemble comprenant les composés dans lesquels les groupes R1, R2 et R3 sont tels que définis précédemment.

L'invention a aussi pour objet l'utilisation d'une chimiothèque selon l'invention comme outil de criblage de médicaments destinés à la prévention ou au traitement de maladies dans lesquelles des enzymes métaboliques choisies parmi les protéases et des kinases sont impliquées.

Les produits de la présente invention tels que définis ci-dessus et ci-après possèdent des propriétés inhibitrices d'enzymes métaboliques telles que définies ci-dessus notamment de kinases ou de protéases comme notamment les cystéine protéases ou sérine protéases.

Les produits de la présente invention peuvent ainsi notamment tre utiles dans la prévention ou le traitement de maladies dans lesquelles de telles enzymes métaboliques sont impliquées comme certaines maladies cardiovasculaires, maladies du système nerveux central, maladies inflammatoires, maladies de l'os telles que par exemple l'ostéoporose, maladies infectieuses nécessitant notamment pour leur thérapie des anti-infectieux ou encore certains cancers.

Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit : -le groupe bivalent représenté par- (CH2) n-peut tre linéaire ou ramifié.

-le terme aryle renfermant de 6 à 10 atomes de carbone désigne un radical insaturé, comportant un ou deux cycles fusionnés, éventuellement interrompu par un à trois hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre. On peut citer : phényle, naphtyle.

-le terme aralkyle renfermant de 7 à 11 atomes de carbone désigne un radical aryle tel que ci-dessus, lié par un radical alkyle linéaire ou ramifié, ce radical alkyl ayant de 1 à 5 atomes de carbone. On peut citer notamment le benzyle.

-les termes alkoxy, aryloxy et aralkyloxy indique la présence d'un oxygène terminal sur le groupe alkyle, aryle ou aralkyle.

- le terme radical hétérocyclique monocyclique désigne un radical saturé ou insaturé constitué de 5 ou 6 chaînons tel que l'un ou plusieurs des chaînons représente un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote : un tel radical hétérocyclique désigne ainsi un radical carbocyclique interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes

choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre étant entendu que les radicaux hétérocycliques peuvent renfermer un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et que lorsque ces radicaux hétérocycliques comportent plus d'un hétéroatome, les hétéroatomes de ces radicaux hétérocycliques peuvent tre identiques ou différents. On peut citer notamment le radical dioxolane, dioxane, dithiolane, thiooxolane, thiooxane, morpholinyle, pipérazinyle, pipérazinyle substitué par un radical alkyle, linéaire ou ramifié, renfermant au plus 4 atomes de carbone, pipéridyle, thiényle tel que 2-thiényle et 3- thiényle, furyle tel que 2-furyle, pyrimidinyle, pyridyle tel que 2-pyridyle, 3-pyridyle et 4-pyridyle pyrimidyle, pyrrolyle, thiazolyle, isothiazolyle, diazolyle, thiadiazolyle, triazolyle, tétrazolyle libre ou salifié thiadiazolyle, thiatriazolyle, oxazolyle, oxadiazolyle, 3-ou 4-isoxazolyle. On peut citer tout particulièrement les radicaux morpholinyle, thiényle tel que 2-thiényle et 3-thiényle, furyle tel que 2-furyle, tétrahydrofuryle, thiényle, tétrahydrothiényle, pyrrolyle, pyrrolinyle, pyridyle et pyrrolidinyle.

- le terme radical hétérocyclique bicyclique désigne un radical saturé ou insaturé constitué de 8 à 12 chaînons tel que l'un ou plusieurs des chaînons représente un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote et notamment des groupes hétérocycliques condensés contenant au moins un hétéroatome choisi parmi le soufre, l'azote et l'oxygène, par exemple benzothiényle tel que 3- benzothiényle, benzothiazolyle, quinolyle, tétralone, benzofuryle, benzopyrrolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, thionaphtyle, indolyle ou purinyle.

Les composés de formule (1) peuvent tre salifiés par les groupements divers connus de l'homme du métier parmi lesquels on peut citer, par exemple : - parmi les composés de salification, des bases minérales telles que, par exemple, un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium ou des bases organiques telles que, par exemple, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la N, N-diméthyléthanolamine, le tris (hydroxy-méthyl) amino méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaïne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N- méthyl-glucamine, -Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des produits de formule (1) peuvent tre, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, trifluoroacétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha, bta- éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques.

On peut rappeler que la stéréoisomérie peut tre définie dans son sens large comme l'isomérie de composés ayant mmes formules développées, mais dont les

différents groupes sont disposés différemment dans l'espace, tels que notamment dans des cyclohexanes monosubstitués dont le substituant peut tre en position axiale ou équatoriale, et les différentes conformations rotationnelles possibles des dérivés de l'éthane.

Cependant, il existe un autre type de stéréoisomérie, dû aux arrangements spatiaux différents de substituants fixés, soit sur des doubles liaisons, soit sur des cycles, que l'on appelle souvent isomérie géométrique ou isomérie cis-trans. Le terme stéréoisomères est utilisé dans la présente demande dans son sens le plus large et concerne donc l'ensemble des composés indiqués ci-dessus.

Chimiothèques de composés selon 1'invention La présente invention a ainsi également pour objet des chimiothèques. Ces chimiothèques sont notamment sous forme de matrices de rang variable, le rang étant d'au moins 2, au moins 2 rangs contenant au moins 2 composés, chaque composé étant individualisé.

Il est entendu que ces matrices peuvent tre rendues disponibles sous une forme qui n'est pas nécessairement du mme rang ; ainsi il est possible d'obtenir une matrice de rang 3 sous la forme de plaques avec des éprouvettes, les plaques étant d'ordre 2. Il est aussi entendu que les matrices, par exemple de rang 3, lorsqu'elles sont disponibles sous une forme d'ordre 3 ou inférieur, ne sont pas nécessairement ordonnées.

L'invention couvre aussi les chimiothèques sous forme d'ensembles comprenant une pluralité de composés selon l'invention, chaque composé étant individualisé.

Cet ensemble de composés comprend notamment des plaques avec des puits comprenant chacun un composé selon

l'invention. Ces ensembles comprennent au moins 4 composés individualisés selon l'invention.

Les chimiothèques selon l'invention sont notamment discrètes.

Les chimiothèques comprennent en général un grand nombre de composés, typiquement de l'ordre de la centaine ou du millier.

Ces chimiothèques sont utilisées comme outil de recherche aux fins de criblage de médicaments. Les composés formant la libriairie montrent les propriétés pharmacologiques mentionnées ci-dessous.

Procédé selon l'invention Dans le procédé selon l'invention, les composés sont préparés sous forme de chimiothèques, comme indiqué ci- dessus. Il est aussi possible de les préparer de façon classique par mise en oeuvre du procédé, composé par composé.

Le procédé selon l'invention comprend ainsi les étapes suivantes : (i) réaction d'un composé de formule (II) : dans laquelle n a la valeur indiquée ci-dessus, avec un réactif précurseur de R3, ce précurseur étant l'anhydride, le chlorure d'acide, le chlorure de sulfonyle, le chlorure de carbamoyle, le chloroformiate,

l'isocyanate ou l'isothiocyanate correspondant du groupe R3, ce précurseur ayant la signification correspondante à celle de R3 telle qu'indiquée ci-dessus en un composé de formule (III) :

(ii) saponification du composé de formule III en son acide 3-carboxylique correspondant de formule (IIIa) ; (iii) réaction du composé de formule IIIa avec un composé de formule IV suivante : 15 dans laquelle RI a la signification indiquée ci- dessus pour conduire à un composé de formule V : (iv) halogénation du composé V en un composé de formule (VI) :

dans lequel X est un atome d'halogène ; (v) réaction du composé de formule VI avec un composé de formule R2H, R2 ayant la signification telle qu'indiquée ci-dessus en le composé de formule recherché.

Cette dernière réaction peut tre omise quand le composé de formule I correspond à celui de formule VI (cas de R2 halogène) ou tre remplacée par une étape équivalente de substitution de l'halogène X quand R2 est un autre halogène ou hydroxy.

Les deux dernières étapes peuvent tre omises lorsque le composé recherché est celui dans lequel R2, avec le carbone auquel il est lié, forme le groupe C=N2.

Ces réactions (i) à (v) sont mises en oeuvre dans des conditions classiques, en relation avec les réactions considérées, connues de l'homme du métier.

La réaction (i) est classiquement mise en oeuvre dans un solvant dipolaire aprotique en présence d'une base.

La réaction (ii) est classiquement effectuée dans un solvant polaire tel que le méthanol en présence d'une base telle que LiOH ou NaOH.

La réaction (iii) est classiquement effectuée dans le dichlorométhane ou le DMF en utilisant un agent de couplage peptidique tel que le TBTU en présence d'une base organique telle que la DIEA.

La réaction (iv) est classiquement effectuée avec une solution d'acide bromhydrique dans l'acide acétique et en présence de dichlorométhane.

La réaction (v) est classiquement effectuée dans un mélange dichlorométhane/DMF en utilisant une base minérale telle que KF ou une amine tertiaire supportée telle que la triéthylamine supportée.

Selon un mode de réalisation, le composé de formule (IV) est obtenu par diazométhylation de l'acide carboxylique précurseur correspondant.

L'invention fournit encore un procédé de préparation d'une chimiothèque selon l'invention, par mise en oeuvre simultanée et/ou séquentielle du procédé selon l'invention sur une pluralité de réactifs.

Le procédé selon l'invention peut en outre comprendre une ou plusieurs des réactions optionnelles suivantes, dans un ordre approprié, pour obtenir le composé recherché : - protection des fonctions réactives, - déprotection des fonctions réactives, - estérification, - saponification,

- amidification, - acylation, - sulfonylation ; - alkylation ; - introduction d'une double liaison ; - réduction d'acides carboxyliques ; - salification ; - échange d'ions ; - dédoublement ou séparation de diastéréoisomères.

Les étapes optionnelles sont d'une manière générale des réactions classiques, bien connues de l'homme du métier.

Ainsi, les fonctions réactives qu'il convient, le cas échéant, de protéger sont généralement les fonctions acides carboxyliques, amines, amides et hydroxy.

La protection de la fonction acide est notamment effectuée sous forme d'esters d'alkyle, d'esters allyliques, de benzyle, benzhydryle ou p-nitrobenzyle.

La déprotection est effectuée par saponification, hydrolyse acide, hydrogénolyse, ou encore clivage à l'aide de complexes solubles du Palladium O.

La protection des amines et amides est notamment effectuée sous forme de dérivés benzylés, sous forme de carbamates, notamment d'allyle, benzyle, phényle ou tertbutyle, ou encore sous forme de dérivés silylés tels que les dérivés tertbutyle diméthyl, triméthyl, triphényl ou encore diphényl tertbutyl-silyle.

La déprotection est effectuée, selon la nature du groupement protecteur, par le sodium ou le lithium dans l'ammoniac liquide, par hydrogénolyse ou à l'aide de

complexes solubles du Palladium O, par action d'un acide, ou par action du fluorure de tétrabutylammonium.

La protection des alcools est effectuée de manière classique, sous forme d'éthers, d'esters ou de carbonates. Les éthers peuvent tre des éthers d'alkyle ou d'alkoxyalkyle, de préférence des éthers de méthyle ou de méthoxyéthoxyméthyle, des éthers d'aryle ou de préférence d'aralkyle, par exemple de benzyle, ou des éthers silylés, par exemple les dérivés silylés cités plus haut. Les esters peuvent tre n'importe quel ester clivable connu de l'homme du métier et de préférence l'acétate, le propionate ou le benzoate ou p- nitrobenzoate. Les carbonates peuvent tre par exemple des carbonates de méthyle, tertbutyle, allyle, benzyle ou p-nitrobenzyle.

La déprotection est effectuée par les moyens connus de l'homme du métier, notamment la saponification, l'hydrogénolyse, le clivage par des complexes solubles du Palladium O, l'hydrolyse en milieu acide ou encore, pour les dérivés silylés, le traitement par le fluorure de tétrabutylammmonium.

La réaction d'amidification est effectuée au départ de l'acide carboxylique à l'aide d'un agent d'activation tel qu'un chloroformiate d'alkyle ou l'EDCI, par action de l'ammoniaque ou d'une amine appropriée ou de leurs sels d'acides.

Les réactions d'acylation et de sulfonylation sont effectuées sur les hydroxyurées par action respectivement d'un halogènure ou anhydride d'acide carboxylique approprié ou d'un halogénure d'acide sulfonique approprié.

La réaction d'alkylation est effectuée par action sur les dérivés hydroxylés d'un halogènure d'alkyle ou d'alkyle substitué, notamment par un radical carboxy libre ou estérifié.

L'introduction finale éventuelle d'une double liaison, est effectuée par action d'un dérivé halogéné du sélénium puis oxydation, selon des méthodes connues de l'homme du métier.

La réduction d'acides en alcools peut tre effectuée par action d'un borane ou via un anhydride mixte intermédiaire, par action d'un borohydrure alcalin.

L'anhydride mixte est préparé par exemple à l'aide d'un chloroformiate d'alkyle.

La salification par les acides est le cas échéant réalisée par addition d'un acide en phase soluble au composé. La salification par les bases peut concerner soit les composés comportant une fonction acide, notamment carboxy, soit ceux comportant une fonction sulfooxy ou ceux comportant un hétérocycle à caractère acide. Dans le premier cas, on opère par addition d'une base appropriée telle que celles citées précédemment.

Dans le second cas, on obtient directement le sel de pyridinium lors de l'action du complexe S03-pyridine et on obtient les autres sels à partir de ce sel de pyridinium. Dans l'un ou l'autre cas, on peut encore opérer par échange d'ions sur résine. Des exemples de salifications figurent ci-après dans la partie expérimentale.

La séparation des énantiomères et diastéréoisomères peut tre réalisée selon les techniques connues de l'homme du métier, notamment la chromatographie.

Pour la synthèse des chimiothèques, on peut utiliser la synthèse classique (par ex. linéaire en solution) ou des techniques classiques de chimie combinatoire (avec synthèse linéaire ou non).

Des illustrations de telles réactions définies ci- dessus sont données dans la préparation des exemples décrits ci-après.

Propriétés pharmacologiques.

Les produits de formule (I) tels que définis ci- dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques.

Les produits de la présente invention peuvent ainsi tre doués de propriétés inhibitrices d'une ou plusieurs enzymes métaboliques telles que définies ci-dessus notamment de kinases ou de protéases.

Certains produits de formule (I) de la présente invention tels que définis ci-dessus, peuvent donc notamment posséder des propriétés inhibitrices de certaines protéines kinases ou de protéases.

A titre de protéases d'intért, on peut viser les cathepsines B, H, J, L, N, S, T, C, V W, K ou O, 02 ; notamment celles impliquées dans les maladies du métabolisme du cartilage et de l'os et les cancers des os, et tout particulièrement la cathepsine K.

Les niveaux, la régulation et l'activité d'un certain nombre de protéines kinases ou protéases jouent un rôle dans plusieurs pathologies humaines. L'activité d'une protéine kinase ou protéase peut notamment tre associée à des récepteurs possédant des domaines transmembranaires ou à des protéines intracellulaires.

Certaines kinases ou protéases peuvent jouer un rôle dans l'initiation, le développement et l'achèvement des évènements du cycle cellulaire et ainsi, des molécules inhibitrices de telles kinases ou protéases sont susceptibles de limiter des proliférations cellulaires non désirées telles que celles observées dans les cancers, psoriasis, croissance de champignons, de parasites (animaux, protistes) : de telles molécules inhibitrices de ces kinases ou protéases sont ainsi également susceptibles d'intervenir dans la régulation de maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer.

Certains produits de formule (I) de la présente invention peuvent ainsi tre doués de propriétés antimitotiques.

Certains produits de formule (I) telle que définie ci-dessus peuvent comme inhibiteurs de kinase ou protéase avoir notamment la propriété d'inhiber la résorption osseuse médiée par les ostéoclastes. Ils peuvent donc tre utiles pour le traitement thérapeutique ou prophylactique de maladies qui sont causées au moins en partie par une augmentation non désirée de la résorption osseuse, par exemple l'ostéoporose.

Certains produits de formule (I) de la présente invention peuvent ainsi par exemple inhiber l'adhésion des ostéoclastes sur la surface de l'os et ainsi la résorption osseuse par les ostéoclastes.

Les maladies de l'os dont le traitement ou la prévention nécessitent l'emploi des composés de formule (I), sont notamment l'ostéoporose, l'hypercalcémie, l'ostéopénie, par exemple causée par les métastases osseuses, les désordres dentaires par exemple les

parodontites, l'hyperparathyroïdisme, les érosions périarticulaires dans l'arthrite rhumatoïde, la maladie de Paget, l'ostéopénie induite par l'immobilisation. En outre les composés de formule (I) peuvent tre utilisés pour soulager, empcher ou traiter les désordres de l'os qui sont causés par les traitements, par les glucocorticoides, les thérapies liées à la prise de stéroides ou de corticostéroïdes ou par les déficiences d'hormones sexuelles mâles ou femelles.

Tous ces désordres sont caractérisés par une perte osseuse, qui est basée par un défaut d'équilibre entre la formation osseuse et la destruction osseuse et qui peut tre influencé favorablement par l'inhibition de la résorption osseuse par les ostéoclastes.

Certains produits de formule (I) de la présente invention peuvent posséder en plus de leurs propriétés inhibitrices spécifiques de kinases ou protéases, des effets cellulaires intéressants tels que des propriétés antiprolifératives et notamment des effets sur l'apoptose.

On sait par des travaux décrits dans la littérature tel que dans WO 97/20842, que des rapports existent entre le cycle cellulaire et l'apoptose. Parmi les voies conduisant à l'apoptose, certaines sont dépendantes de kinases ou de protéases.

Les produits de la présente invention sont notamment utiles pour la thérapie de tumeurs.

Les produits de l'invention peuvent également ainsi augmenter les effets thérapeutiques d'agents anti- tumoraux couramment utilisés.

Les produits de formule (I) de la présente invention possèdent aussi des propriétés antimitotiques et anti- neurodégénératives.

Certains produits de la présente invention peuvent tre inhibiteurs d'effets vasoconstricteurs et hypertenseurs et ainsi produire un effet anti-ischémique, ou encore s'opposer à des effets stimulants au niveau de certains types cellulaires notamment les cellules musculaires lisses, les fibroblastes, les cellules neuronales et les cellules osseuses.

Les produits selon la présente invention peuvent ainsi tre utilisés dans le traitement de maladies telles que les maladies prolifératives, le cancer, la resténose, l'inflammation ; les allergies, les maladies cardiovasculaires ou certaines maladies infectieuses.

Les produits de la présente invention peuvent également tre utilisés dans le traitement de certains désordres gastro-intestinaux, gynécologiques et en particulier pour un effet relaxant au niveau de l'utérus.

Les produits de formule (I) de la présente demande peuvent ainsi posséder d'intéressantes propriétés pharmacologiques justifiant leur application en thérapeutique.

L'invention a donc aussi pour objet les composés selon l'invention pour leur utilisation à titre de médicaments, destinés à la prévention ou au traitement de maladies rappelées ci-dessus.

L'invention a tout particulièrement pour objet les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des composés selon

l'invention en association avec un support pharmaceutiquement acceptable.

Les compositions pharmaceutiques de la présente invention telles que définies ci-dessus peuvent tre administrées par voie buccale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses ou par injection par voie intraveineuse ou intramusculaire.

Ces compositions peuvent tre solides ou liquides et se présenter sous toutes les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les pilules, les tablettes, les gélules, les gouttes, les granulés, les préparations injectables, les pommades, les crèmes ou les gels ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y tre incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.

La posologie usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut tre, par exemple, de 0,05 à 5 g par jour chez l'adulte, ou de préférence de 0,1 à 2 g par jour.

L'invention a encore pour objet l'utilisation des composés selon l'invention pour la fabrication de

médicaments, destinés à la prévention ou au traitement de maladies rappelées ci-dessus.

Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter. Dans ceux-ci, les abbréviations suivantes sont utlisées : DCM : Dichlorométhane DMF : N, N-diméthylformamide DIEA : Diisopropyléthylamine DIC : Diisopropylcarbodiimide TFA : Acide trifluoroacétique AcOEt : Acétate d'éthyle HOBt : 1-hydroxybenzotriazole hydrate NMM : N-méthyle Morpholine TBTU : Tétrafluoroborate de O-Benzotriazol-1-yl- N, N, N', N'-tetramethyluronium.

KF : Fluorure de potassium Exemple 1. Synthèse du composé de formule II.

Le squelette de formule II est préparé par synthèse à partir de l'acide hexahydropyridazique-3-carboxylique intermédiaire (voir aussi la description en tant que produit intermédiaire dans les documents WO-A-9955724, WO-A-9722619 et EP-A-25941). a) Estérification de la fonction acide.

L'acide hexahydropyridazique (40g ; 0.151 mol) est mis en solution dans 200ml de méthanol et refroidi à 0°C.

On ajoute goutte à goutte du SOC12 (36ml ; 0. 45mol). La solution devient limpide ; on laisse la température revenir doucement à température ambiante puis on chauffe à reflux pendant une heure. Le mélange est versé sur un mélange DCM (200ml)/glace (500g)/NaHC03 (60g). La phase

aqueuse est extraite au DCM. La phase organique est lavée avec une solution de NaHCO3 saturée puis séchée sur MgS04. On obtient une huile incolore (41g ; 99%) utilisée tel quelle. b) Amidification de la fonction amine (couplage avec l'alanine).

La Zß alanine (50g ; 0. 183 mol) en solution dans DCM/DMF (200ml/20ml) est refroidie à 0°C ; on ajoute goutte à goutte le SOC12 (25ml ; 0. 32mol). Le mélange est laissé une heure sous agitation à 0°C. On obtient ainsi le chlorure correspondant. Le produit obtenu à l'étape a) est mis en solution dans 150 ml de DCM à 0°C ; on ajoute alors DIEA (33ml ; 0. 19mol) puis le chlorure obtenu précédemment. Le mélange est laissé 3 heures sous agitation ; la température remonte doucement à la température ambiante. Le mélange est lavé successivement avec des solutions saturées de NaHCO3, KHS04 et NaCl, puis séché sur MgS04. On obtient une huile jaune purifiée par chromatographie. (Colonne 1300g de silice ; éluant DCM/AcOET 90/10). c) Déprotection des fonctions amines par hydrogénolyse.

Le composé obtenu à l'étape b) (26g ; 0.054 mol) est mis en solution dans 250ml de DCM/250ml de MeOH ; on ajoute alors le Pd/C (2.7 g). Le mélange est laissé 12 heures sous une pression comprise entre 1900 et 1950mbar.

Le palladium est changé en cours de réaction. Le filtrat est évaporé à sec. On obtient des cristaux blancs (8.5 g ; 73%). L'analyse LC-MS confirme qu'il s'agit bien du composé de formule II recherché (n=2).

Le schéma réactionnel global est représenté ci- dessus (Z représentant le groupe C6H5CH2OC (O)-).

Exemple 2. Synthèse des composés.

Le schéma de synthèse global des composés recherchés est donné ci-dessous (avec R3 obtenu par réaction d'un anhydride). La chimiothèque est obtenue par synthèse classique en solution.

a) Acylation de l'amine primaire.

A une solution de 1.5g (7 mmoles) d'amine 6 dans 15ml de CH2Cl2 est successivement ajouté 2. lml (10.5 mmoles ; 1.5 equ. ) d'anhydride d'acide of isovalérique dans 10ml de CH2C12 et 2. 2ml de DIEA. Après une heure de réaction à température ambiante le mélange est versé dans une solution saturée de NaHCO3. Après décantation, la phase aqueuse est extraite après CH2Cl2. Les phases organiques combinées sont lavées avec de l'eau, séchées sur MgS04 et concentrées sous vide. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (200g) en utilisant CH2Cl2/MeOH 95/5 comme éluant. 1.2g du composé 7 est obtenu (rendement 56%).

b) Saponification de l'ester.

A une solution de 1.2g (4 mmoles) de l'ester 7 dans 12ml of MeOH est ajouté 0.192g de LiOH (8 mmoles ; 2 equ. ). Après deux heures de réaction à température ambiante, le méthanol est retiré sous vide. Le solide blanc est dissous dans 5 ml d'eau. Le pH de la solution est neutralisé avec HCl 2N et la solution est lyophilisée. L'acide brut hygroscopique 8 est directement utilisé pour l'autre étape. c) Synthèse de la diazocétone. cl : diazocétone 10a. A une suspension de 3g (6mmoles, 3 equ. ) de N-méthylmorpholine supportée sur polystyrène (Argonaut, 2mmoles/g) dans 29 ml de CH2Cl2 est ajouté à-10°C sous azote 1.02g de l'amino-acide 9 (L-Val (OH) protégée avec Fmoc (3mmoles, 1 equ. ) puis 0. 40ml de chloroformiate d'isobutyle (3. lmmoles, 1.03 equ. ). Le mélange réactionnel est agité pendant Ihr à- 10°C puis filtré. La résine est lavée deux fois avec 15ml CH2Cl2 froid. La solution est refroidie à-10°C et 20ml d'une solution à 0.3M de diazométhane (6mmoles, 2 equ.) est ajouté sous azote. Après une heure de réaction à- 10°C, la solution est concentrée sous vide. On isole 0,96g d'un solide jaune, correspondant à la diazocétone 10a (rendement 88%). c2 : diazocétone 10b. La procédure est sensiblement identique à celle du paragraphe précédent. Elle est la suivante. A une solution de 12,3g de l'amino-acide 9 (L- Glu-ester allylique de protégé avec Fmoc) (30mmoles) dans 100ml de CH2Cl2 sont ajoutés à-10°C sous azote 4ml de N-méthylmorpholine (36mmoles, 1,2 equ. ) suivi par<BR> 4. 3ml de chloroformiate d'isobutyle (33mmoles, 1.1 equ. ).

Le mélange réactionnel est agité pendant Ihr à-10°C puis

filtré. La résine est lavée deux fois avec 15ml CH2C12 froid. La solution est refroidie à-10°C et deux équivalents d'une solution de diazométhane sont ajoutés sous azote. Après une heure de réaction à-10°C, la solution est concentrée sous vide. Le produit brut est purifié sur gel de silice (500g) en utilisant CH2Cl2/MeOH 95/5 comme éluant. On obtient 10,4g de la diazocétone 10b (rendement 85%). d) Couplage de la diazocétone. dl : déprotection de la diazocétone 10. Une solution de diazocétone 10 dans CH2Cl2 (3ml/mmole) est traitée avec 2.1 équivalents de diazabicyclo undécène (DBU) à température ambiante. Après 30min le mélange réactionnel est directement appliqué sur une colonne de gel de silice. La colonne est lavée avec CH2Cl2, puis l'amine libre est éluée avec CH2Cl2/MeOH 90/10 comme éluant.

Après concentration sous vide à 25°C le résidu obtenu 11 est directement utilisé dans la réaction de couplage qui suit. d2 : couplage. A une solution de 1.1 équivalent de l'acide 8 dans du DMF (4ml/mmole) est ajouté 1 équivalent de l'amine 11 dans CH2Cl2 (4ml/mmole) sous azote et à température ambiante puis 1.1 équivalent de TBTU (O- (benzotriazol-lyl)-N, N, N', N'-tétraméthyluronium tétrafluoroborate) et 2 équivalents de DIEA (diisopropyléthylamine). Le mélange réactionnel est agité sous azote pendant 4 heures puis versé dans une solution saturée de bicarbonate de sodium. Le mélange est extrait deux fois avec AcOEt. Les phases organiques combinées sont lavées avec de l'eau, séchées sur MgS04 puis concentrées sous vide. Le produit brut est purifié sur gel de silice pour conduire au composé recherché 12.

e) Bromation de la diazocétone.

Une solution de la diazocétone 12 dans CH2C12 (15ml/mmole) est traitée par une solution de HBr35%/ acide acétique (30/70) (0. 42ml/mmole) à température ambiante. Après une heure de réaction, la mme quantité de la solution HBr/AcOH est ajoutée et le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant lhr. Le mélange réactionnel est versé dans une solution saturée de bicarbonate de sodium puis extrait avec CH2Cl2. La phase organique est lavée avec de l'eau, séchée sur MgSO4 puis concentrée sous vide pour conduire à la bromocétone recherchée 13. Il est aussi possible de prévoir une chromatographie flash sur gel de silice en utilisant CH2Cl2/MeOH 98/2 comme éluant. f) Substitution du brome. fl : substitution par un nucléophile. A une solution de bromocétone 13 dans CH2Cl2 (-5ml/mmole) est ajoutée une résine de diméthylaminométhyl-polystyrène (3- 4mmole/g) (-2 équivalent) puis 2 équivalents de nucléophile R2H. Le mélange réactionnel est agité pendant la nuit. Le mélange réactionnel est filtré sur gel d silice SPE et le filtrat est concentré sous vide. Les composés présentant une pureté inférieure à 80% sont purifiés par chromatographie flash sur gel de silice pour conduire au composé recherché 14. f2 : substitution par hydroxy. Le déplacement du brome avec le monoamide de l'acide pyridazine-2,3- dicarboxylique dans les conditions précédentes conduit à la formation de l'a-hydroxycétone 15 comme produit unique avec un rendement quantitatif.

f3 : substitution par un autre halogène. Le déplacement du brome avec le chlorhydrate de l'acide 2-2- pyridyl-acétique dans les conditions précédentes conduit à la formation de l'a-chlorocétone 16 comme produit unique (rendement 56%).

Tous les produits obtenus ont été soumis à une analyse LC-MS.

Le tableau suivant regroupe les exemples. Exemple Structure Masse 1 cl 408. 5 03 N H H3 f I I (O O 2 N-/Y 0 2 Hc H 561. 64 H, CH2 ''\ iso 0 Hic 572. 67 Vac '\NN C C O N--"'Y 0 0 N O ON -° N CH, N CH3 N N H C CHs r/ O W | 564. 64 O I IO 5 c 504. 59 HIC C 6 N Hic 6, 577. 77 N 'YTT d IIC 0 N'1f'NI 0I ICI v N v'N 7 CH. 478. 55 N N, N II Nl' O O N Nz 0 8nc631. 69 C N C CCHz 90 NV N 0 0 I r 0 N 0 H3C 3 642. 72 0 N N IOI N- O N 0 O ON 10 H3C 3 634. 6 -/Y r y N II N O I I O O N Os NN O I IO 11 H3C Ha 574. 64 N 0 CHz 0 i O N 0 0 N 12 H3C CH3 647. 82 0 N 0 CCH2 0iNCA . NN 13 c 502. 62 NI NN C C O l O N O zu 14 H3C CH, 503. 6 ,. o CH N OJe 0 _1_1N zu 08. 62 0 N""') ich H3i. C N N-,,"YN 0 C O N O/ 0 N 16 529. 64 H3c CH, ICH, 0 0) Ny'o O N 0/ C I/ 17cH, 518. 62 N ° 0\-0 0 N IOI I I N CI-h nick3 3 zon c 0 N L'0 0 N 19 553. 66 CH H, C 0 N N CH, 0 0 -. ' O N p I/ 0 N/ 20544. 61 0 N N ^.. N C CH3 O inch, 0 0 21 HC CH3 493. 56 C O N ° 0 N C I CN 0 22uc/522. 67 0 N 1 hic °o N p s 0 0 23571. 51 0 N "Yr i i llplf O N O ouzo cul cinq f O N N II N H C CH3 O 0 N CI 0 25 H3cc 553. 66 N "', N s.. N C CHs 0 d oi (0 N 0 \ \ o I N/ o kkJ 26en528. 61 -4 c CH 0 /1f/N ICI O N C N/ o 270517. 63 N N ^'N C CH3 0 N CL 0 N CH, 28 4 en, 532. 65 ,. o 1 "Y N CH30 III C) N 0 29541. 65 c 02 ZON II N C CHa 0 0 0 N 0 \ o N 30 hack 569. 66 0 N N N H C CH'\ N s O I i 0 N o 0 O IOI piJJ""pNi V O 31 606. 77 C cl O N^,, J N 7 NY p pN'O I I/\ CH, 32561. 64 CH N c C N ich, N--/YN 0 0 0 j "YîY" ° N 0 M C N 34 CH 398. 51 H3G. 3 0 N 0 c cl O 35 H3C c 586. 69 I W I H _'IN cl I k 0 k XNY 0 N 0 36, CH, 506. 61 N---) N 'N C CH3 O N cl O NON 00 N O-kï 37 cl 555. 68 N K, CH2 C p O N O I CI-h O/ 0 t H3C p N N ^ lN C CH3 O N O O N-p/\pH oc N N-0 OH 39 H3C CH, 534. 63 IN H CH, p 0 N 1f O/ 3C F 40 H3C CH3 564. 71 --40 N '\NN H CH3 p 1 M CH3 41 H3 678. 83 ° Ho o o CH, Tpf o N Y Jl s. N O'CH "llllolff ^". lof H, oC'Hs 42 CH, 643. 79 O N ,, N N n ?"'Y CH3 O f IICf O (' N' O/ O a eN A N oACH3 HsCxCH3 0 0N 0"UN, 10 43 604. 75 N \N N CNa N 101 Oii'wN II 00 a 02 44 644. 78 CL, C N \ N H CN3 Zu C 0 N O/ O \ 45 N/c, 570. 69 3C ( '1N ° N H CH3 O X fuzz ° V- 0 46H, c536. 7 CL3 N-Y''Y ex Hic 0 Hic 450. 54 H3C s "tut/ ? "", N 1 rN H CH3 O C O N O-\ 0-, CH

Etude pharmacologique des produits de l'invention Exemple 3. Etude de l'inhibition de la Cathepsine K La réaction enzymatique est mise en oeuvre dans des plaques Costard 96 puits. La cinétique de la réaction catalytique est mesurée et le pourcentage d'inhibition est déterminé après une heure d'incubation à 37°C. Le calcul est dérivé de la mesure de la fluorescence (utilisation d'un Spectrafluor Plus de la société Tecan).

Le milieu réactionnel (200lit) est le suivant : -170y1 de tampon acétate (lOOmM, pH5, 5) contenant de l'EDTA (5mM) et de la L- Cystéine (20mM). Le milieu réactionnel est préincubé à 37°C puis les solutions suivantes sont ajoutées.

-10y1 de composé à tester (2. 10-5M dans du DMSO, solution mère diluée de 2% à 20% (v/v) en fonction de la solubilité du composé) à une concentration de lgM ou 10gel de solvant comme contrôle.

-10y1 de solution de substrat (Z-Val-Arg-AMC) dans du DMSO/ED (4% v/v), à une concentration de 20mM.

- loll de solution enzymatique 100ng/ml dans du Bris 0 à 0, 1% (1,4% v/v Brij/tampon acétate) ou logl de solvant comme contrôle.

Une préincubation de 5 min. est effectuée juste avant la réaction enzymatique. La concentration finale est de 5ng/ml.

Le point de départ est l'addition de l'enzyme.

Toutes les mesures sont dupliquées. On détermine le pourcentage d'inhibition (à 1yM) ainsi que la CI50.

Les produits des exemples 2,7, 8,9, 10,17, 18, 19,20, 21,24, 29,42 et 47 présentent une CI50 inférieure à 1yM.

Exemple 4. Composition pharmaceutique.

On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante : Composé selon l'invention.......................................... 500 mg Excipient pour un comprimé terminé à......... 1 g (détail de l'excipient lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium).