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Patent Searching and Data


Title:
HIGH-TEMPERATURE ORGANOGELLING COMPOUNDS
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2013/017714
Kind Code:
A1
Abstract:
The present invention relates to a family of new compounds of general formula (I) that act as low-molecular-weight organogels for a wide variety of solvents and that provide a gel that is very stable at high temperatures. General formula (I).

Inventors:
LUIS LAFUENTE, Santiago Vicente (Avda. Vicent Sos Baynat, s/n, Castelló de la Plana, E-12071, ES)
RUBIO MAGNIETO, Jenifer (Avda. Vicent Sos Baynat, s/n, Castelló de la Plana, E-12071, ES)
MARTI CENTELLES, Vicente (Avda. Vicent Sos Baynat, s/n, Castelló de la Plana, E-12071, ES)
BURGUETE AZCARATE, María Isabel (Avda. Vicent Sos Baynat, s/n, Castelló de la Plana, E-12071, ES)
Application Number:
ES2012/070545
Publication Date:
February 07, 2013
Filing Date:
July 18, 2012
Export Citation:
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Assignee:
UNIVERSITAT JAUME I DE CASTELLÓ (Avda. Vicent Sos Baynat, s/n, Castelló de la Plana, E-12071, ES)
LUIS LAFUENTE, Santiago Vicente (Avda. Vicent Sos Baynat, s/n, Castelló de la Plana, E-12071, ES)
RUBIO MAGNIETO, Jenifer (Avda. Vicent Sos Baynat, s/n, Castelló de la Plana, E-12071, ES)
MARTI CENTELLES, Vicente (Avda. Vicent Sos Baynat, s/n, Castelló de la Plana, E-12071, ES)
BURGUETE AZCARATE, María Isabel (Avda. Vicent Sos Baynat, s/n, Castelló de la Plana, E-12071, ES)
International Classes:
C07C275/14; C08F20/60; C08J3/09
Foreign References:
JP2002088049A
Other References:
DATABASE CAPLUS [Online] 27 March 2012 XP055099316 Retrieved from STN Database accession no. 2002:233084 & JP 2002 088049 A (TDK CORP.) 27 March 2002
J. RUBIO ET AL.: 'Gemini amphiphilic pseudopeptides: Synthesis and preliminary study of their self-assembling properties' TETRAHEDRON LETTERS vol. 51, no. 45, 2010, pages 5861 - 5867, XP027388074
I. ALFONSO ET AL.: 'Structural diversity in the self-assembly of pseudopeptidic macrocycles' CHEMISTRY: A EUROPEAN JOURNAL vol. 16, 2010, pages 1246 - 1255, XP055078573
B. ESCUDER ET AL.: 'Organogel formation by coaggregation of adaptable amidocarbamates and their tetraamide analogues' LANGMUIR vol. 21, 2005, pages 6776 - 6787, XP055078584
BURGUETE, M. L.; GALINDO, F.; GAVARA, R.; IZQUIERDO, M. A.; LIMA, J. C.; LUIS, S. V.; PAROLA, A. J.; PINA, F. LANGMUIR vol. 24, 2008, pages 9795 - 9803
HIRST, A. R.; COATES, 1. A; BOUCHETEAU, T. R.; MIRAVET, J. F.; ESCUDER, B.; CASTELLETTO, V.; HAMLEY, . W.; SMITH, D. K. J. AM. CHEM. SOC. vol. 130, 2008, pages 9113 - 9121
MAKAREVIC, J.; JOKIC, M.; FRKANEC, L.; KATALENIC, D.; ZINIC, M. CHEM. COMMUN. 2002, pages 2238 - 2239
HIRST, A. R.; ESCUDER, B.; MIRAVET, J. F.; SMITH, D. K. ANGEW. CHEM. INT. ED. vol. 47, 2008, pages 8002 - 8018
KIM, T. H.; KWON, N. Y.; LEE, T. S. TETRAHEDRON LETT. vol. 51, 2010, pages 5596 - 5600
STEED, J. W. CHEM. SOC. REV. vol. 39, 2010, pages 3686 - 3699
ZHAO, W.; LI, Y.; SUN, T.; YAN, H.; HAO, A.; XIN, F.; ZHANG, H.; AN, W.; KONG, L.; LI, Y. COLLOIDS SURFACES A vol. 374, 2011, pages 115 - 120
LI, Y.; LIU, J.; DU, G.; YAN, H.; WANG, H.; ZHANG, H.; AN, W.; ZHAO, W.; SUN, T.; XIN, F. PHYS. CHEM. B. vol. 114, 2010, pages 10321 - 10326
Attorney, Agent or Firm:
TEMIÑO CENICEROS, Ignacio (C/ Amador de los Ríos, 1 - 1º, Madrid, E-28010, ES)
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Claims:
REIVINDICACIONES

donde :

G1 es una amina seleccionada de entre 1 ,2-etilendiamina, 1 ,3-propilendiamina, 1 ,4- butilendiamina, 1 ,5-pentilendiamina, 1 ,6-hexilendiamina, 2,6-diaminopiridina, 2,6- bis(aminometil)piridina, 1 ,3-bis(aminometil)benceno, diaminas alifáticas cíclicas, o diaminas alifáticas ramificadas,

R1 es una cadena lateral de un aminoácido seleccionado de entre Ácido aminoisobutílico, Ácido aspártico, Ácido glutámico, Alanina, Arginina, Asparagina, Ciciohexilalanina, Cisteína, Dibencilglicina, Difenilalanina, Fenilalanina, Fenilglicina, Glicina, Glutamina, Histidina, Homofenilalanina, Isoleucina, Leucina, Lisina, Metionina, Naftilalanina, Ácido Pipecólico, Prolina, Serina, Tirosina, Treonina, Triptófano o Valina,

R2 es la cadena lateral de un isocianato seleccionado de entre 1 -butoxi-4- isocianatobenceno, 1 -isocianato-4-pentilbenceno, 1 -isocianatonaftaleno, butilisocianato, decilisocianato, 5-isocianatoisoftalato de dimetilo, dodecilisocianato, fenilisocianato, hexilisocianato, 3-isocianatobenzoato de metilo u octilisocianato.

2. Procedimiento para la obtención del compuesto de fórmula general I según la reivindicación 1 , que comprende:

a) hacer reaccionar un compuesto pseudopeptídico de fórmula general (II)

(II)

donde

G1 es una amina seleccionada de entre 1 ,2-etilendiamina, 1 ,3-propilendiamina, 1 ,4- butilendiamina, 1 ,5-pentilendiamina, 1 ,6-hexilendiamina, 2,6-diaminopiridina, 2,6- bis(aminometil)piridina, 1 ,3-bis(aminometil)benceno, Diaminas alifáticas cíclicas, o Diaminas alifáticas ramificadas,

R1 es una cadena lateral de un aminoácido seleccionado de entre Ácido aminoisobutílico, Ácido aspártico, Ácido glutámico, Alanina, Arginina, Asparagina, Ciciohexilalanina, Cisteína, Dibencilglicina, Difenilalanina, Fenilalanina, Fenilglicina, Glicina, Glutamina, Histidina, Homofenilalanina, Isoleucina, Leucina, Lisina, Metionina, Naftilalanina, Ácido Pipecólico, Prolina, Serina, Tirosina, Treonina, Triptófano o Valina,

con un isocianato de fórmula general (III)

C

R2 (III)

donde

R2 es la cadena lateral de un isocianato seleccionado de entre 1 -butoxi-4- isocianatobenceno, 1 -isocianato-4-pentilbenceno, 1 -isocianatonaftaleno, butilisocianato, decilisocianato, 5-isocianatoisoftalato de dimetilo, dodecilisocianato, fenilisocianato, hexilisocianato, 3-isocianatobenzoato de metilo u octilisocianato,

en un medio con una base y un disolvente aprótico.

3. Procedimiento para la obtención del compuesto de fórmula general (I) según la reivindicación 2, donde la base es seleccionada de entre trietilamina, piridina,o diisopropiletilamina.

4. Procedimiento para la obtención del compuesto de fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 2-3, donde el disolvente es un disolvente orgánico aprótico.

5. Procedimiento para la obtención de geles estables a temperaturas superiores a 80eC de disolventes orgánicos que comprende dispersar o disolver como máximo un 5% en peso del compuesto de fórmula general (I) según la reivindicación 1 , en un disolvente orgánico, calentando a la temperatura de ebullición de la dispersión y posterior enfriamiento.

6. Uso del compuesto de fórmula general (I) según la reivindicación 1 , para la gelación de disolventes orgánicos.

7. Uso del compuesto de fórmula general (I) según la reivindicación 6, donde los disolventes orgánicos son disolventes aromáticos, esteres, disolventes halogenados, o disolventes poláres apróticos.

Description:
COMPUESTOS ORGANOGELANTES DE ALTA TEMPERATURA

Campo de la invención

La presente invención se refiere a la síntesis de nuevos compuestos organogelantes de bajo peso molecular capaces de producir la gelación de disolventes orgánicos con propiedades implementadas.

Estado de la técnica

La técnica de gelación consiste en atrapar el disolvente en una red fibrilar formada por moléculas orgánicas que interaccionan entre ellas. El mecanismo de formación de los geles consiste en la disolución de estas moléculas orgánicas en un disolvente mediante su calentamiento hasta una temperatura determinada, denominándose a esta disolución fase sol. La disolución resultante se deja enfriar y como resultado se forma un gel, llamado organogel cuando los disolventes atrapados son de tipo orgánico, e hidrogel cuando éste es agua.

La naturaleza química de los compuestos capaces de formar geles es muy diversa, pero atendiendo a sus características químicas fundamentales los gelantes se suelen clasificar en dos grandes grupos: gelantes de elevado peso molecular, macromoléculas naturales o sintéticas, y gelantes de bajo peso molecular.

La mayor capacidad que poseen los químicos para el diseño, síntesis y caracterización de las relaciones estructura-actividad de moléculas de pequeño peso molecular hace que este tipo de gelantes sea el que presente, actualmente, un mayor interés. En este caso la formación de la red fibrilar del gel se produce mediante un proceso de autoensamblaje altamente organizado, lo que permite obtener estructuras muy jerarquizadas con un potencial de aplicaciones de alto valor añadido muy superior. (Burguete, M. I.; Galindo, F.; Gavara, R.; Izquierdo, M. A.; Lima, J. C; Luis, S. V.; Parola, A. J.; Pina, F., Langmuir 2008, 24, 9795-9803;). Las aplicaciones industriales y de alta tecnología descritas para los sistemas organogelantes son muy amplias. Incluyen aplicaciones en los campos de la cosmética, en el desarrollo de métodos de separación, en el desarrollo de nuevas técnicas de RMN basadas en los acoplamientos residuales dipolares, en la liberación controlada de fármacos, en aplicaciones electrónicas y en el desarrollo de materiales inteligentes tales como sensores y materiales ópticos sensibles a distintos estímulos externos con memoria de forma biocompatibles o poseyendo una porosidad estructurada basada en un proceso de transcripción, etc. Se han utilizado tres parámetros fundamentales para definir las propiedades esenciales de los organogelantes y de los geles formados: 1 ) La estabilidad térmica de los geles formados; 2) El rango de disolventes para los que un organogelante es capaz de producir la gelación; 3) La concentración mínima del organogelante para la que se produce la gelación.

En general, los organogeles poseen características termotrópicas, es decir, por encima de una temperatura se destruye el gel y se pasa a un estado de solución en fase líquida. En el caso ideal, el enfriamiento de esa solución por debajo de la temperatura indicada regenera el organogel. Esta estabilidad térmica está directamente relacionada con la fortaleza de la interacción de las moléculas orgánicas en la red fibrilar. Una mayor estabilidad térmica del gel permite el mantenimiento de la estructura del gel en un rango mayor de temperaturas. Para obtener una elevada estabilidad térmica del gel es necesario que las fuerzas de interacción entre las moléculas orgánicas que actúan como organogelantes sean elevadas. Estas interacciones intermoleculares se pueden conseguir mediante la combinación de múltiples enlaces de hidrógeno complementarios, como por ejemplo, los asociados a las agrupaciones amida y urea que presentan una energía de interacción elevada. Además de estas interacciones por enlace de hidrógeno, las fuerzas de Van der Waals entre los diferentes grupos alquilo de la molécula, juegan también un papel importante en la estabilidad del gel.

La mayoría de los geles descritos en la bibliografía presentan temperaturas de transición sol/gel bajas. Esto representa una limitación importante para numerosas aplicaciones. Un ejemplo característico sería el proceso de imprimación molecular que permite la generación de materiales con una porosidad perfectamente estructurada, tal como se ha mencionado más arriba. En dicho caso, el empleo de procesos de polimerización radicalaria, los más simples y habituales en el caso de materiales orgánicos, está muy restringido, puesto que la mayor parte de esos procesos se realizan a temperaturas superiores a los 60-70 e C. En la mayor parte de los organogelantes descritos, esas temperaturas ya no permiten el mantenimiento de la estructura del gel y, por lo tanto, impiden el proceso de transcripción de dicha estructura a la región porosa del polímero. Sin embargo, si la temperatura que logra alcanzar el gel sin destruir su estructura es elevada, el número de aplicaciones en estudios y técnicas que requieran una temperatura de trabajo mayor aumenta (Hirst, A. R.; Coates, I. A; Boucheteau, T. R.; Miravet, J. F.; Escuder, B.; Castelletto, V.; Hamley, I. W.; Smith, D. K. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 91 13-9121 ; Makarevic, J.; Jokic, M.; Frkanec, L.; Katalenic, D.; Zinic, M. Chem. Commun. 2002, 2238-2239). Resulta, por tanto, de elevado interés el disponer de una familia de organogelantes capaces de generar geles de alta estabilidad térmica. Del mismo modo, la mayor parte de los organogelantes actúan como tales para un número muy reducido de disolventes, normalmente pertenecientes a familias estructuralmente relacionadas (i.e. disolventes aromáticos). Este hecho también dificulta su aplicación tecnológica. Un ejemplo característico sería su aplicación en cosmética o en la liberación controlada de fármacos, donde en una determinada formulación pueden coexistir fases líquidas de muy diversa naturaleza. En estos dos casos, la combinación de esta propiedad con una elevada estabilidad térmica del gel es altamente deseable, ya que esto facilitaría su almacenamiento, transporte y manipulación sin necesidad de mantener un control estricto de la temperatura. Otro ejemplo importante de aplicación tecnológica sería el empleo para el desarrollo de técnicas de RMN basadas en el acoplamiento dipolar. En este caso la información requerida sólo se puede obtener cuando los experimentos se realizan en una serie de geles formados por disolventes de muy diversa naturaleza. También en este sentido, por tanto, resulta de elevado interés el disponer de una familia de organogelantes capaces de generar geles en una amplia gama de disolventes. La elevada estabilidad térmica permitiría, en este caso, el trabajo a temperatura variable que es de elevada utilidad en todo tipo de experimentos de RMN.

Las estructuras moleculares empleadas como organogelantes de bajo peso molecular tienen una gran variedad estructural (Hirst, A. R.; Escuder, B.; Miravet, J. F.; Smith, D. K. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 8002-8018). En la bibliografía se encuentran descritos muchos ejemplos de organogelantes con grupos amida y grupos carbamato (Kim, T. H.; Kwon, N. Y.; Lee, T. S. Tetrahedron Lett. 2010, 51, 5596-5600;), así como grupos urea (Steed, J. W. Chem. Soc. fíev. 2010, 39, 3686-3699). Otro tipo de organogelantes descritos son los complejos supramoleculares de ciclodextrinas y anilinas sustituidas. En estos casos se han llegado a describir geles estables hasta temperaturas de 90-121 e C (Zhao, W.; Li, Y.; Sun, T.; Yan, H.; Hao, A.; Xin, F.; Zhang, H.; An, W.; Kong, L; Li, Y. Colloids Suríaces A 2011 , 374, 1 15-120). También existen estudios con moléculas orgánicas a las cuales se les añaden sales durante el proceso de gelación. Sin embargo, los resultados muestran que la estabilidad de estos geles disminuye por esta adición extra (Li, Y.; Liu, J.; Du, G.; Yan, H.; Wang, H.; Zhang, H.; An, W.; Zhao, W.; Sun, T.; Xin, F.; Kong, L.; Li, Y.; Hao, A.; Hao, J. J. Phys. Chem. B. 2010, 114, 10321 -10326).

La mayoría de los organogelantes descritos son estructuralmente complejos e implican procedimientos de síntesis largos y rendimientos globales bajos y, por tanto, la aplicación a escala industrial es difícil. Además, estos organogelantes tienen generalmente una baja estabilidad térmica, lo que disminuye su uso en algunas de las aplicaciones de interés científico e industrial. Por otro lado, la mayor parte de los organogelantes descritos hasta la fecha son capaces de actuar como tales tan solo en un rango de disolventes muy estrecho, no disponiéndose de estructuras capaces de gelar un número suficientemente amplio de disolventes.

Descripción de la invención

La presente invención se enfrenta con el problema de proporcionar nuevas moléculas capaces de gelar una amplia variedad de disolventes orgánicos, y que los geles formados presenten una elevada estabilidad térmica.

La presente invención soluciona el problema descrito mediante una familia de nuevos compuestos de fórmula general (I) que actúan como organogelantes de bajo peso molecular para una amplia variedad de disolventes y que proporcionan un gel muy estable a altas temperaturas. Asimismo, presentan la ventaja de que su síntesis es rápida y sencilla, con elevados rendimientos finales. Finalmente su acción gelante se lleva a cabo mediante la adición al disolvente correspondiente de cantidades muy pequeñas.

Así pues, en un primer aspecto la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula general (I) (compuesto de la presente invención)

NH HN

\ donde :

G1 es una amina seleccionada de entre 1 ,2-etilendiamina, 1 ,3-propilendiamina, 1 ,4- butilendiamina, 1 ,5-pentilendiamina, 1 ,6-hexilendiamina, 2,6-diaminopiridina, 2,6- bis(aminometil)piridina, 1 ,3-bis(aminometil)benceno, diaminas alifáticas cíclicas, o diaminas alifáticas ramificadas,

R1 es una cadena lateral de un aminoácido seleccionado de entre Ácido aminoisobutílico, Ácido aspártico, Ácido glutámico, Alanina, Arginina, Asparagina, Ciclohexilalanina, Cisteína, Dibencilglicina, Difenilalanina, Fenilalanina, Fenilglicina, Glicina, Glutamina, Histidina, Homofenilalanina, Isoleucina, Leucina, Lisina, Metionina, Naftilalanina, Ácido Pipecólico, Prolina, Serina, Tirosina, Treonina, Triptófano o Valina,

R2 es la cadena lateral de un isocianato seleccionado de entre 1 -butoxi-4- isocianatobenceno, 1 -isocianato-4-pentilbenceno, 1 -isocianatonaftaleno, butilisocianato, decilisocianato, 5-isocianatoisoftalato de dimetilo, dodecilisocianato, fenilisocianato, hexilisocianato, 3-isocianatobenzoato de metilo u octilisocianato.

En un segundo aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para la obtención del compuesto de la presente invención (de fórmula general I, tal y como se ha descrito anteriormente), que comprende hacer reaccionar un compuesto pseudopeptídico de fórmula general (II)

(II)

donde

G1 es una amina seleccionada de entre 1 ,2-etilendiamina, 1 ,3-propilendiamina, 1 ,4- butilendiamina, 1 ,5-pentilendiamina, 1 ,6-hexilendiamina, 2,6-diaminopiridina, 2,6- bis(aminometil)piridina, 1 ,3-bis(aminometil)benceno, diaminas alifáticas cíclicas, o diaminas alifáticas ramificadas,

R1 es una cadena lateral de un aminoácido seleccionado de entre Ácido aminoisobutílico, Ácido aspártico, Ácido glutámico, Alanina, Arginina, Asparagina, Ciclohexilalanina, Cisteína, Dibencilglicina, Difenilalanina, Fenilalanina, Fenilglicina, Glicina, Glutamina, Histidina, Homofenilalanina, Isoleucina, Leucina, Lisina, Metionina, Naftilalanina, Ácido Pipecólico, Prolina, Serina, Tirosina, Treonina, Triptófano o Valina,

con un isocianato de fórmula general (III)

R2 donde

R2 es la cadena lateral de un isocianato seleccionado de entre 1 -butoxi-4- isocianatobenceno, 1 -isocianato-4-pentilbenceno, 1 -isocianatonaftaleno, butilisocianato, decilisocianato, 5-isocianatoisoftalato de dimetilo, dodecilisocianato, fenilisocianato, hexilisocianato, 3-isocianatobenzoato de metilo u octilisocianato.

en un medio con una base y un disolvente aprótico. En una realización más en particular, la base es seleccionada de entre trietilamina, piridina, o diisopropiletilamina. En una realización más en particular, el disolvente es un disolvente orgánico aprótico como el diclorometano, el CHCI 3 , tolueno, THF, entre otros.

En un tercer aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para la obtención de geles estables a temperaturas superiores a 80 e C de disolventes orgánicos que comprende dispersar o disolver como máximo un 5% en peso del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 , en un disolvente orgánico, calentando a la temperatura de ebullición de la dispersión para facilitar la solubilizacion y dejando luego enfriar para la obtención del gel. En un aspecto más en particular de la presente invención, los disolventes orgánicos son disolventes aromáticos, esteres, disolventes halogenados, o disolventes poláres apróticos.

En un cuarto aspecto, la presente invención se refiere al uso del compuesto de de la presente invención (de fórmula general (I) tal y como se ha descrito anteriormente) para la gelación de disolventes orgánicos. En un aspecto más en particular de la presente invención, los disolventes orgánicos son disolventes aromáticos, esteres, disolventes halogenados, o disolventes poláres apróticos. Descripción de las figuras

La figura 1 muestra el espectro de RMN de 1 H (500 MHz, 20 mM en DMSO-c/ 6 ) del compuesto (2S)-2-[(butilcarbamoil)amino]-N-{3-[(2S)-2-[(butilcarbamoil )amino]-3- fenilpropanamido]propil}-3-fenilpropanamida a diferentes temperaturas. Descripción detallada de la invención.

La síntesis de estos compuestos se llevó a cabo siguiendo la ruta que aparece en el esquema 1 .

Esquema 1 . Ruta sintética de obtención de compuestos orgánicos con grupos urea.

Donde G1 es una amina seleccionada de entre las aminas descritas en la tabla 3, R1 es una cadena lateral de un aminoácido seleccionado de entre los aminoácidos de la tabla 1 y R2 es la cadena lateral de un isocianato como se muestra en la tabla 2.

Tabla 1. Grupos R potenciales

Abreviatura Nombre completo Cadena Lateral R1

Aib Acido aminoisobutílico CH 3 ;CH 3

Asp Ácido aspártico CH 2 COOH

Glu Ácido glutámico CH 2 CH 2 COOH

Ala Alanina CH 3

Arg Arginina (CH 2 ) 3 NH(C=NH)NH 2

Asn Asparagina CH 2 (C=0)NH 2

Cha Ciclohexilalanina ι Ό

Cys Cisteína CH 2 SH

Dbg Dibencilglicina CH 2 C 6 H 5 ; CH 2 C 6 H 5

Dip Difenilalanina CH 2 (C 6 H 5 ) 2

Phe Fenilalanina CH 2 C 6 H 5

Phg Fenilglicina CeH 5

Gly Glicina H

Gln Glutamina CH 2 CH 2 (C=0)NH 2 Abreviatura Nombre com leto Cadena Lateral R1

Hph Homofenilalanina CH 2 CH 2 C 6 H5 lie Isoleucina CH 3 CHCH 2 CH 3 Leu Leucina CH 2 CH(C ) 2 Lys Usina CH2CH2CH2CH2NH2 Met Metionina CH 2 CH 2 SCH 3

Nal Naftilalanina

Pip Pipecólico

Pro Prolina Ser Serina CH 2 OH

Tyr Tirosina

Thr Treonina CH 3 -CH-OH

Trp Triptófano

Val Valina CH(CH 3 ) 2 , R' es la cadena lateral del isocianato. A modo de ejemplo en la Tabla 2 se muestran algunos ejemplos de posibles estructuras.

Tabla 2. Cadena lateral del isocianato

Nombre completo del isocianato Cadena Lateral R2

1 -butoxi-4-isocianatobenceno

1 -isocianato-4-pentilbenceno

1 -isocianatonaftaleno butilisocianato decilisocianato

Nombre completo del isocianato Cadena Lateral R2 -isocianatoisoftalato de dimetilo

dodecilisocianato

fenilisocianato hexilisocianato

3-isocianatobenzoato de metilo octilisocianato

Tabla 3. Cadena espaciadora del compuesto pseudopeptídico

Nombre completo ,G1

-NH NH-:

NH

1 ,2-etilendiamina

NH

NH

1 ,3-propilendiamina

NH

NH

1 ,4-butilendiamina

NH

NH

1 ,5-pentilendiamina

NH

NH

1 ,6-hexilendiamina

NH

2,6-diaminopiridina

Nombre completo ,G1

-NH NH-:

* R R"

Diaminas alifáticas sustituidas

HN NH

De forma explicativa general, los compuestos de fórmula general (I) fueron preparados disolviendo un equivalente del compuesto de fórmula general (II), y 2.2 equivalentes del isocianato de fórmula general (III) y una base (ejemplos de bases capaces de actuar adecuadamente son: trietilamina, piridina o diisopropiletilamina) en un disolvente orgánico aprótico apropiado (un disolvente normalmente adecuado es el CH 2 CI 2 , pero la reacción transcurrió con eficacia en otros disolventes: CHCI 3 , tolueno, THF, etc). La reacción se enfrió a 0 e C durante 15 minutos y luego se dejó reaccionar durante 12 horas a temperatura ambiente. Pasado este tiempo el producto obtenido fue purificado. Una técnica eficiente según se describe en esta memoria es la que eliminó el disolvente y a continuación, recristalizó el producto en un disolvente adecuado (ej. isopropanol). Por último, los cristales obtenidos fueron aislados por filtración y se secaron a vacío. No obstante como bien conoce un experto en la materia se pueden aplicar distintas técnicas de purificación adecuadas según el producto final obtenido, como por ejemplo, cromatografía en columna, si los compuestos finales obtenidos son muy solubles.

La presencia de cadenas alifáticas suficientemente largas fue un factor que contribuyó notablemente a explicitar las características organogelantes de los pseudopéptidos. Los compuestos organogelantes de alta temperatura de la presente invención pueden utilizarse en diversos sectores. Dichos sectores incluyen la industria de alimentación; la industria farmacéutica; cosmética, biomedicina, bioquímica y medicina clínica, o los sectores relacionados con la preparación de materiales inteligentes y de aplicación en procesos analíticos o de preparación de dispositivos electrónicos.

Ejemplo 1 : Preparación de (2S)-2-[(dodecilcarbamoil)aminol-N-{6-[(2S)-2- [(dodecilcarbamoil)aminol-3-fenilpropanamidolhexil)-3-fenilp ropanamida (compuesto de fórmula (I) con R1 = CH ? C R l-k R2 = C^H^ y G1 = 1 ,6-hexildiamina)

Compuesto de fórmula (I) con R1 = CH 2 C 6 l-l5, R2 = Ci 2 H 25 y G1 = 1 ,6-hexildiamina).

Se disolvió en CH 2 CI 2 HPLC el compuesto pseudopeptídico (compuesto de fórmula general (I I)) (203.4 mg, 0.495 mmoles) y la reacción fue colocada en baño de hielo a 0 e C. A continuación, se añadió gota a gota una mezcla de dodecilisocianato (compuesto de fórmula general (I II)) (265.09 μΙ_, 1 .089 mmoles) y trietilamina (152.48 μΙ_, 1 .089 mmoles). Pasados 15 minutos de la adición se retiró el baño de hielo. La mezcla se dejó en agitación durante toda la noche. Se evaporó el disolvente en el rotavapor y se realizó una recristalización utilizando isopropanol caliente. Tras 24 horas se filtraron los cristales obtenidos y se lavaron utilizando isopropanol frío. Se dejó el producto en la estufa 24 horas. Rendimiento = 84%; mp 1 97.4 e C; [a] D 73 = -2.14 (c = 0.01 , DMSO) ; IR (ATR) 3302.5, 2918.7, 2850.3, 1650.8, 1617.0, 1550.5, 1489.7, 1468.5, 1208.2 crrf 1 ; 1 H-NMR (500 MHz, DMSO) δ 0.90 (m, 6H), 1 .34 (m, 46H), 2.80 (m, 2H), 3.01 (m, 10H), 4.38 (dt, 2H, J = 0.9, 7.6 Hz), 5.92 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 5.98 (m, 2H), 7.20 (d, 4H, J = 7.1 Hz), 7.27 (m, 6H), 7.70 (m, 2H); 13 C-NMR (125 MHz, DMSO) δ 14.2, 22.4, 26.4, 26.8, 29.0, 29.2, 29.3, 29.4, 30.3, 31 .7, 38.9, 39.4, 39.7, 39.8, 40.0, 40.1 , 54.9, 126.4, 128.3, 129.6, 138.5, 157.9, 172.1 ; ESI-MS m/z = 833.7 (M + H + ), 855.5 (M + Na + ); Anal. Caled, for C 50 H 84 N 6 O4-H 2 O: C, 70.55; H, 10.18; N, 9.87. Found: C, 71 .54; H, 9.22; N, 9.80.

Ejemplo 2: Preparación de (2S)-2-r(butilcarbamoil)aminol-N-(3-r(2S)-2- r(butilcarbamoinaminol-3-metilbutanamidolpropill-3-metilbuta namida (compuesto de fórmula general (I) con R1 = CH(CH^) ? . R2 = dHc v G1 = 1 .3-propildiamina)

Compuesto de fórmula general (I) con R1 = CH(CH 3 ) 2 , R2 = C 4 H 9 y G1 = 1 ,3-propildiamina. Se disolvió en CH 2 CI 2 HPLC el compuesto pseudopeptídico de fórmula general (II) (218.5 mg, 0.802 mmoles) y se colocó la reacción en baño de hielo a 0 e C. A continuación, se añadió gota a gota una mezcla de butilisocianato (compuesto de fórmula general (III) (202.85 μΙ_, 1 .765 mmoles) y trietilamina (247.10 μΙ_, 1 .765 mmoles). Pasados 15 minutos de la adición se retiró el baño de hielo. Se dejó en agitación la mezcla toda la noche. Se evaporó el disolvente en el rotavapor y se realizó una recristalización utilizando isopropanol caliente. Tras 24 horas se filtraron los cristales obtenidos y se lavaron utilizando isopropanol frío. Se dejó el producto en la estufa 24 horas. Rendimiento = 85%; mp 255.2 e C; [a] D 73 = +8.65 (c = 0.01 , DMSO); IR (ATR) 3263, 2958, 2869, 1623, 1556 cm _1 ; 1 H-NMR (500 MHz, DMSO) δ 0.83 (m, 18H), 1 .3 (m, 8H), 1 .53 (m, 2H), 1 .88 (m, 2H), 3.00 (m, 8H), 3.93 (dd, 2H, J = 6.3, 8.7 Hz), 5.79 (dd, 2H, J = 5.3, 19.3 Hz), 5.96 (s, 2H), 7.69 (s, 2H); 13 C-NMR (125 MHz, DMSO) δ 14.1 , 18.4, 19.7, 20.0, 29.9, 31 .6, 32.7, 36.9, 39.5, 58.8, 158.5, 172.6; ESI-MS m/z = 471 .4 (M + H + ), 493.4 (M + Na + ), 509.4 (M + K + ); Anal. Caled, for C 23 H 46 N 6 0 4 : C, 58.69; H, 9.85; N, 17.86. Found: C, 58.84; H, 10.10; N, 17.85. Ejemplo 3: Proceso de qelación de disolventes orgánicos

5 mg de compuesto de fórmula general (I) fueron disueltos o dispersados, según el caso, en 1 mL de una serie de ocho disolventes orgánicos (DMF, DMSO, CH 2 CI 2 , MeOH, ACN, tolueno, CHCI 3 y n-hexano); y depositados en viales de HPLC (capacidad en volumen de 1 mL) o en tubos de Resonancia Magnética Nuclear (RMN). Las disoluciones o dispersiones se llevaron a ebullición calentando con una placa calefactora y la mezcla se dejó enfriar espontáneamente a temperatura ambiente. Se consideró la formación del gel cuando el material blando formado se mantuvo estable al girar el vial boca abajo.

Ejemplo 4: Estudio de la estabilidad térmica del gel obtenido mediante Resonancia Magnética Nuclear (RMN)

5 mg de compuesto fueron disueltos o dispersados, según el caso, en 1 mL de DMSO-c/ 6 . La mezcla obtenida se calentó a ebullición hasta la completa disolución y se trasvasó rápidamente a un tubo de RMN. Se dejó enfriar a temperatura ambiente hasta la formación del gel. En el RMN se registran espectros a diferentes temperaturas en un rango creciente. Durante el rango de temperaturas en el cual el gel aún está formado, las señales de protón están poco definidas y son anchas como corresponde a la baja movilidad que experimentan las moléculas del organogelante en las estructuras fibrilares formadas. Sin embargo, cuando se sobrepasa la temperatura máxima a la cual es estable el gel (T ge i) se obtiene un espectro con señales bien definidas e interpretables (transición del estado gel a solución). Para el caso del compuesto (2S)-2-[(butilcarbamoil)amino]-N-{3-[(2S)-2-[(butilcarbamoil )amino]-3- fenilpropanamido]propil}-3-fenilpropanamida como se muestra en la figura 1 , la temperatura máxima a la cual fue estable el gel se situó en el rango 90-100 e C.

Temperaturas similares fueron alcanzadas para el resto de compuestos ensayados. Se obtuvieron los mismos resultados utilizando otros ensayos como son el empleo de UV-Vis, o microscopía óptica. En el caso de disolventes con temperaturas de ebullición por debajo del Tgei pudo conseguirse la destilación completa del disolvente sin que la estructura fibrilar llegara a destruirse.