Es ist bekannt, daß 2- (2-Pyridinyl) methylthio-1 H-benzimidazolverbindungen, wie z. B. Pyrmetazol (5-Methoxy-2- [ (4-methoxy-3, 5-dimethyl-2- pyridinyl) methylthio]-1 H-benzimidazol) die letzte Ausgangsstufe zur Herstellung von Ulkustherapeutika, insbesondere Omeprazol oder Lanzoprazol, sind. Zur Herstellung eines solchen Ulkustherapeutikums wird die Sulfidverbindung, wie z. B. Pyrmetazol, durch Oxidation in die entsprechende Sulfinylverbindung, wie z. B. Omeprazol, überführt.

Substituierte 2- (2-Pyridinyl) methylthio-1 H-benzimidazole werden üblicherweise durch Reaktion von Mercaptobenzimidazolverbindungen, wie z. B. 5-Methoxy-2- mercaptobenzimidazol, mit reaktiven Pyridinverbindungen, wie z. B. 2- Chlormethyl-3, 5-dimethyl-4-methoxypyridin, unter alkalischen Bedingungen in organischen Lösungsmitteln hergestellt.

In der EP 0 005 129 A wird die Herstellung von 2- (2-Pyridinyl) methylthio-1 H- benzimidazolverbindungen durch Reaktion geeigneter Mercaptobenzimidazolverbindungen mit Chlormethylpyridinverbindungen beschrieben. Die Reaktion erfolgt in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B.

Ethanol, in Gegenwart von einer Base, wie z. B. Natriumhydroxid. Nach Beendigung der Reaktion wird das entstandene Kochsalz abgetrennt, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das Monohydrochlorid der Verbindung

mittels konzentrierter Salzsäure in Aceton zur Kristallisation gebracht und gereinigt. Bei diesem Verfahren erreicht man wenig zufriedenstellende Ausbeuten. Zudem muß das Hydrochlorid vor der Oxidationsreaktion wieder in die Base überführt werden.

In der EP 0 074 341 A wird die Herstellung von 2- (2-Pyridinyl) methylthio-1 H- benzimidazolverbindungen durch Reaktion geeigneter Mercaptobenzimidazolverbindungen mit Chlormethylpyridinverbindungen in Gegenwart von Natriumhydroxid beschrieben. Als Lösungsmittel wird Methanol eingesetzt. Nach Beendigung der Reaktion und Zusatz von Wasser wird die 2- (2-Pyridinyl) methylthio-1 H-benzimidazolverbindung durch mehrmalige Extraktion mit Methylenchlorid und Ùmkristallisation aus Acetonitril gereinigt.

Bei diesem Verfahren werden umweltgefährdende Lösungsmittel eingesetzt.

Zudem ist das Verfahren durch die mehrmaligen Extraktionsschritte zeitaufwendig.

In der EP 0 899 268 A2 wird u. a. die Herstellung von 2- [2- (4-Chlor-3, 5- dimethylpyridyl) methylthio]-5-methoxy-1 H-benzimidazol durch Reaktion geeigneter Ausgangsverbindungen in Tetrahydrofuran und in Gegenwart von Natriumhydroxidlösung beschrieben. Nach Beendigung der Reaktion und Zugabe von Wasser wird die genannte Verbindung durch mehrmalige Extraktion mit Methylenchlorid und Abdampfen des Lösungsmittels isoliert. Die Verbindung fällt als viskoses Öl an. Nachteilig an diesem Verfahren sind die Verwendung eines umweltgefährdenden Lösungsmittels und die zeitaufwendige Isolierung durch mehrfache Extraktion. Zudem ist das Produkt als viskoses Öl verfahrenstechnisch schlechter zu handhaben als eine kristalline Verbindung.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, die gegebenenfalls substiuierten 2- (2-Pyridinyl) methylthio-1 H-benzimidazole in einer Form zur Verfügung zu stellen, die stabil und lagerfähig ist und die durch einfache verfahrenstechnische Schritte in hohen Ausbeuten und mit großer Reinheit erhalten wird, wobei umwelt-und gesundheitsverträglichere Lösungsmittel eingesetzt werden können. Die Aufgabe wird durch Bereitstellung von Kristallen aus gegebenenfalls substiuierten 2- (2-Pyridinyl) methylthio-1 H-benzimidazol-Hydraten der Strukturformel l gelöst,

worin R1, R2 und R3, gleich oder verschieden, für Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C2-C8-Fluoralkyl oder C1- C8-Alkoxy, R4 und R5, gleich oder verschieden, für Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, CH2-C3-C8- Cycloalkyl, C1- C8-Alkoxycarbonyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Fluoralkoxy, CF3, C2-C8- Fluoralkyl oder-C (O) O-C1-C8-Alkyl und R6, gleich oder verschieden, für Wasserstoff oder C1-C2-Alkyl und x für 0.5-2 steht.

Vorzugsweise haben R1 - R6 folgende Bedeutung RI, R2 und R3, gleich oder verschieden, für Wasserstoff, C1-C3-Alkyl oder C1-C3-Alkoxy, R4 und R5, gleich oder verschieden, für Wasserstoff, C1-C3-Alkoxy, C1-C3-Fluoralkoxy und R6, gleich oder verschieden, für Wasserstoff steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen, worin R1 für eine Methylgruppe, R2 für eine Methoxygruppe, R3 für eine Methylgruppe, R4 für Wasserstoff, R5 für Methoxygruppe in 5 Position und R6 für Wasserstoff steht oder worin RI für Wasserstoff, R2 und R3 jeweils für eine Methoxygruppe, R4 für Wasserstoff, R5 für Difluormethoxygruppe in 5 Position und R6 für Wasserstoff steht.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Isolierung einer Verbindung gemäß Formel I aus einem Reaktionsmedium, in dem die Verbindung als freie Base vorliegt, mit hohen Ausbeuten, wobei ein im Reaktionsmedium vorhandenes mit Wasser mischbares, organisches Lösungsmittel höchstens teilweise entfernt und dem Reaktionsmedium bei einer Temperatur unterhalb 40°C, vorzugsweise 20-25°C, Wasser in Mengen von mindestens 55 Gew. -%, vorzugsweise mindestens 70 Gew.-%, besonders bevorzugt bis 75 Gew. -% bezogen auf das Reaktionsmedium, zugesetzt wird, und die dabei gebildeten Hydrate als Kristalle abgetrennt und gegebenenfalls in üblicher Weise gereinigt und getrocknet werden. Bei der Entfernung des organischen Lösungsmittels ist darauf zu achten, daß die Löslichkeitsgrenze der Verbindung der Formel 1 nicht unterschritten wird.

Vorzugsweise sind die Verbindungen der Formel I aus einem Reaktionsmedium abzutrennen, daß man durch Umsetzung einer Thiol-Verbindung der Formel II, worin RI und RI die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer reaktiven Pyridin-Verbindung der Formel 111,

worin R', R2, R3 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben, in einem mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittel in Anwesenheit einer Base erhält. Geeignete Basen bei dieser Umsetzung sind vorzugsweise Natrium- und/oder Kaliumhydroxid. Vorzugsweise erfolgt diese Umsetzung bei mehrstündigem Kochen unter Rückfluß. Die Reaktion kann kontinuierlich oder diskontinuierlich geführt werden.

Aus dem Reaktionsmedium, das die Verbindung als freie Base enthält, kann die Verbindung nach Formel I durch höchstens teilweises Entfernen des mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittels und durch Zusatz von Wasser in Mengen von mindestens 55 Gew. -%, vorzugsweise mindestens 70 Gew.-%, besonders bevorzugt bis 75 Gew. -% bezogen auf das Reaktionsmedium bei einer Temperatur unterhalb von 40°C, vorzugsweise 20-25°C, gewonnen werden. Bei der Entfernung des organischen Lösungsmittels ist darauf zu achten, daß die Löslichkeitsgrenze der Verbindung der Formel I nicht unterschritten wird.

Das durch die Neutralisation der zugesetzten Base entstandene Natrium- und/oder Kaliumchlorid kann zuvor durch geeignete Maßnahmen, z. B. Filtration, abgetrennt oder durch den Zusatz des Wassers bei der Hydratbildung gelöst werden. Gegebenenfalls können die Hydrate der 2- (2-Pyridinyl) methylthio-1 H- benzimidazole weiter aufgereingt und getrocknet werden.

Thiol-Verbindungen der Formel II können käuflich erworben werden. Zur Beschreibung ihrer Synthese wird auch auf EP 0 254 588, EP 0 005 129 und EP 0 074 341 verwiesen, wobei die entsprechende Beschreibung hiermit als Teil der vorliegenden Offenbarung eingeführt wird. Zur Beschreibung der Synthese der reaktiven Pyridin-Verbindungen der Formel 111 wird auf WO 98/50361 und WO 97/29103 verwiesen, wobei die entsprechende Beschreibung hiermit als Teil der vorliegenden Offenbarung eingeführt wird.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Formel I, bei dem man die nicht- hydratisierte Verbindung nach Formel I in einem mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch löst und durch Zusatz von Wasser in Mengen von mindestens 55 Gew.-%, vorzugsweise mindestens 70 Gew. -%, besonders bevorzugt bis 75 Gew. -% bezogen auf das Reaktionsmedium bei einer Temperatur unterhalb von 40°C, vorzugsweise 20- 25°C, zur Kristallisation bringt und die dabei gebildeten Kristalle der Verbindung gemäß Formel I abtrennt, gegebenenfalls reinigt und trocknet.

Als mit Wasser mischbare, organische Lösungsmittel werden in den vorstehend genannten Reaktionen bevorzugt leicht flüchtige Lösungsmittel, wie aliphatische Alkohole, aprotische Lösungsmittel oder Ketone, besonders bevorzugt Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran oder Aceton, oder Mischungen aus wenigstens zwei dieser Lösungsmittel eingesetzt.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Reinigung von Kristallen einer Verbindung gemäß Formel I, gemäß dem das zu

reinigende Hydrat mit Wasser und/oder einem Lösungsmittel-Wassergemisch, vorzugsweise einem Alkohol-Wassergemisch und/oder einem Keton- Wassergemisch, wenigstens einmal gewaschen und anschließend im Vakuum unterhalb des Schmelzpunktes der Hydrate getrocknet wird.

Die erfindungsgemäßen Kristalle aus den gegebenfalls substituierten 2- (2- Pyridinyl) methylthio-1 H-benzimidazol-Hydraten der Formel I sind stabil und lagerfähig. Sie sind verfahrenstechnisch einfach herzustellen, zu isolieren und reinigen und können direkt für die Oxidation zu den entsprechenden Sulfinylverbindungen, die als Ulkustherapeutikum Verwendung finden, eingesetzt werden. Mit Hilfe der erfindungsgemäßen Verfahren gelingt es, Kristalle aus gegebenenfalls substituierten 2- (2-Pyridinyl) methylthio-1 H- benzimidazol-Hydraten der Formel I in hohen Ausbeuten und mit großer Reinheit herzustellen, wobei umwelt-und gesundheitsverträglichere Lösungsmittel eingesetzt werden können.

Im folgenden wird die Erfindung durch Beispiele erläutert, ohne sie darauf zu beschränken.

Beispiele Beispiel 1 Zu einer Lösung von 0.11 mol Natriumhydroxid in 90 ml Ethanol wurden 0.05 mol 2-Mercapto-5-methoxybenzimidazol gegeben. Der Lösung wurden 0.05 mol 2-Chlormethyl-3, 5-dimethyl-4-methoxypyridin-Hydrochlorid zugesetzt und die Reaktionsmischung 14 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wurden bei Raumtemperatur (25°C) 270 ml Wasser hinzugefügt, wobei es zur Kristallisation der Hydrate von 5-Methoxy-2- [3, 5-dimethyl-4- methoxypyridinyl) methylthio]-1 H-benzimidazol kam. Das weißliche Kristallisat wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.

Ausbeute : 95 % bezogen auf die theoretische Ausbeute (15.6 g).

Die Reinheit der Verbindung wurde durch HPLC bestimmt und war 99, 7 %.

Beispiel 2 Zu einer Lösung von 0.22 mol Natriumhydroxid in 250 ml Methanol wurden 0.1 mol 2-Mercapto-5-methoxybenzimidazol gegeben. Der Lösung wurden 0.1 mol 2-Chlormethyl-3, 5-dimethyl-4-methoxypyridin-Hydrochlorid zugesetzt und die Reaktionsmischung 16 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wurden im Vakuum 80 ml Lösungsmittel entfernt und danach bei Raumtemperatur (25°C) 400 ml Wasser hinzugefügt, wobei es zur Kristallisation der Hydrate von 5-Methoxy-2- [3, 5-dimethyl-4-methoxypyridinyl) methylthio]-1 H-benzimidazol kam. Das weißliche Kristallisat wurde abgetrennt, mit einem Methanol/\Nasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.

Ausbeute : 92.5 % bezogen auf die theoretische Ausbeute (30.3 g).

Die Reinheit der Verbindung wurde durch HPLC bestimmt und war 99, 5 %.

Beispiel 3 0.1 mol Pyrmetazol-Hydrochlorid (die Verbindung wurde gemäß den Angaben von Beispiel 31 der EP 0 005 129 hergestellt) wurden in 60 ml Wasser gelöst, anschließend wurden 60 mi Ethanol zugegeben, der pH Wert der Lösung wurde mit einer 5 N Natriumhydroxid Lösung auf größer pH 7 eingestellt und bei Raumtemperatur (25°C) wurden weitere 120 ml Wasser hinzugefügt, wobei es zur Kristallisation der Hydrate des Pyrmetazols kam. Das weißliche Kristallisat wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.

Ausbeute : 90.2 % bezogen auf die theoretische Ausbeute (29.5 g).

Die Reinheit der Verbindung wurde durch HPLC bestimmt und war 99, 9 %.

Beispiel 4 Zunächst wurde gemäß Beispiel 26 der EP 0 899 268 Pyrmetazol hergestellt, das als Lösung in Methylenchlorid vorlag. Eine solche Lösung, die 0.1 Mol Pyrmetazol enthielt, wurde im Vakuum vom Methylenchlorid befreit.

Anschließend wurde das zurückgebliebene Öl in 210 ml Ethanol gelöst und durch Zugabe von 630 ml Wasser als Hydrat von Pyrmetazol zur Kristallisation gebracht. Das weißliche Kristallisat wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.

Ausbeute : 96 % bezogen auf die theoretische Ausbeute (31.5 g).

Die Reinheit der Verbindung wurde durch HPLC bestimmt und war 99,8 %.