Die Erfindung betrifft kohlenwasserstoff-lösliche Reagenzien zum Austausch von Halogenoder Thiolatfunktionen in Aromaten oder Heteroaromaten gegen Magnesium. Organomagnesiumhalogenide spielen eine wichtige Rolle als Schlüsselintermediate in der organischen Synthese. Seit der Entdeckung durch Victor Grignard sind diese Verbindungen von zentraler Bedeutung in der modernen organischen Synthese. Üblicherweise werden sie durch direkte Insertion von Magnesium in Form von Magnesiumspänen, aktiviertem Magnesiumpulver oder durch Magnesiumspäne in Anwesenheit von Lithiumchlorid dargestellt. Die heterogene Natur dieser Reaktionen kompliziert jedoch die Übertragung vom Labor auf die Großanlage und den industriellen Gebrauch. Funktionalisierte Grignardverbindungen können auf diese Art häufig nicht hergestellt werden, da funktionelle Gruppen wie Nitrile oder Ester angegriffen und zersetzt würden. Eine direkte Magnesierung von Arenen oder Heteroarenen kann durch den Gebrauch von in THF gut löslichen gehinderten Magnesiumamiden wie zum Beispiel TMPMgCI-LiCI oder TMP ₂ Mg-2LiCI (TMP = 2,2,6,6-tetramethylpiperidyl) erreicht werden. Alternativ können Organomagnesiumhalogenide durch einen Halogen-Magnesium- Austausch mittels Umsetzung von Aryl- oder Heteroaryliodiden oder -bromiden mit bestimmten Alkylmagnesiumhalogeniden (Rieke, D. R., Seil, M. S. In Handbook of Grignard reagents (Eds.: G. S. Silvermann, P. E. Rakita) 1996) oder besser mit dem Ti/rbo-Grignard Reagenz (/-PrMgCI-LiCI) (Krasvoskiy, A.; Knöchel P.; Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 3333) dargestellt werden. Die Turbo-Grignardreagenzien liegen als Lösungen in etherhal- tigen Lösungsmitteln (THF usw.) vor und die weiteren Umsetzungen werden ebenfalls unter Verwendung von etherbasierten Lösungsmitteln durchgeführt.

Es sind nur wenige Methoden zur Synthese von Organomagnesiumverbindungen in apo- laren Lösungsmitteln (Kohlenwasserstoffen) bekannt (Chtcheglova, L.; Carlotii, S.; Deffieux, A.; Poirier, N.; Barbier, M.; Fr Demanden 2003, FR 2840901A1 ; 20031219 und Baillie, E. S..; Bluemke, T. D.; Clegg, W.; Kennedy, A. R.; Klett, J.; Russo, L.; de Tullio, M.; Hevia E. Chem. Comm. 2014, 50, 12859). So werden Dialkylmagnesiumverbindungen (R ₂ Mg) durch direkte Insertion von Magnesium in die C-Halogen-Bindungen langkettiger Alkylhalogenide, welche eine Verzweigung in alpha-Position aufweisen, dargestellt. Es ist weiterhin bekannt, dass gemischte Kalium-Magnesium-at-Komplexe mit Silylsubstituenten (Me ₃ SiCH ₂ ) ₃ MgK) - dargestellt in Benzol - als starke Basen für die Generierung von Arylmagnesiaten in Hexan angewendet werden können (Hevia, E. Chem. Commun. 2014, 50, 12859). Austauschreagenzien der Zusammensetzung RMgHal (R= Alkyl, Aryl; Hai = Halogen ausgewählt aus Cl, Br, I) sind in donorlösemittelfreien, kohlenstoffwasserstoff-basierten Lösungsmitteln unbekannt. Es ist vielmehr bekannt, dass sich Grignardverbindungen mit ihren Disproportionierungsprodukten R ₂ Mg und MgCI ₂ im Gleichgewicht gemäß

2 RMgHal -» R ₂ Mg + MgHal ₂

befinden („Schlenk-Gleichgewicht"), wobei die Gleichgewichtslage von der Donizität des Lösungsmittels abhängt. In donorfreien Lösungsmitteln, also Kohlenwasserstoffen, liegen praktisch ausschließlich die Dissoziationsprodukte Dialkylmagnesium und Magnesiumhalogenid vor, wobei das MgHal ₂ infolge Unlöslichkeit ausfällt.

Halogen/Magnesium-Austauschreagenzlösungen in apolaren Lösungsmitteln wären von großem industriellen Interesse. Abgesehen davon, dass Kohlenwasserstoffe zu den preiswertesten Lösungsmitteln gehören, könnte durch den Gebrauch von Kohlenwasserstoff lö- sungsmitteln die Produktaufarbeitung wesentlich vereinfacht und das Recycling des nicht wasserlöslichen Lösungsmittels bei wässriger Aufarbeitung verbessert werden. Kohlenwasserstoffe (KW) sind im Gegensatz zu beispielsweise Tetrahydrofuran (THF) nämlich nicht in Wasser löslich oder damit mischbar, so dass die zumeist organolöslichen Produkte leicht abgetrennt werden können. Weiterhin sind die wässrigen Phasen demzufolge nur mit ganz geringen Konzentrationen an organischen Verbindungen belastet, was positive Auswirkungen auf die Umweltverträglichkeit hat.

Das Dokument EP1582524B1 beschreibt Reagenzien der allgemeinen Formel

R ^* (MgX) _n LiY , wobei:

n 1 oder 2 ist;

R ^* ein substituiertes oder nicht-substituiertes C ₄ -C ₂₄ -Aryl oder C ₃ -C ₂ -Heteroaryl, das eines oder mehrere Heteroatome wie B, O, N, S, Se, P, F, Cl, Br, I oder Si enthält; ein lineares oder verzweigtes, substituiertes oder nicht-substituiertes CrC ₂₀ -Alkyl, C ₂ -C ₂₀ - Alkenyl oder C ₂ -C ₂₀ -Alkinyl; oder substituiertes oder nicht-substituiertes C ₃ -C ₂₀ - Cycloalkyl ist;

X und Y unabhängig voneinander oder jeweils Cl, Br oder I, bevorzugt Cl; HalOn

(wobei n = 3, 4); Carboxylat mit der Formel RC0 ₂ ; Alkoxid oder Phenoxid mit der

Formel RO; Dialkoxid mit der Formel LiO-R-O; Disilazid mit der Formel (R ₃ Si) ₂ N;

Thiolat mit der Formel SR; RP(0)0 ₂ ; oder SCOR; wobei R wie R ^* oben definiert ist;

lineares oder verzweigtes, substituiertes oder nicht-substituiertes CrC ₂₀ -Alkyl oder C ₃ - C ₂₀ -Cycloalkylamin mit der Formel RNH; Dialkyl/ Arylamin mit der Formel R ₂ N

(wobei R wie oben definiert ist oder R ₂ N ein heterocyclisches Alkylamin darstellt);

Phosphin mit der Formel PR ₂ (wobei R wie oben definiert ist oder PR ₂ ein heterocyclisches Phosphin darstellt); O _n SR (wobei n = 2 oder 3 und R wie oben definiert ist); oder NO _n (wobei n = 2 oder 3); oder X= R ^* wie oben definiert, sind.

Die Patentschrift beschreibt Mischungen aus Organomagnesiumverbindungen und Lithiumsalzen als Lösungen in organischen Donorlösungsmitteln. Dort werden zwar auch Kohlen- Wasserstoffe als Lösungsmittel beansprucht, jedoch wird nicht aufgezeigt, wie derartige KW- lösliche Produkte der allgemeinen Formel R ^* (MgX) _n LiY hergestellt und wofür sie im Speziellen verwendet werden können.

Die Erfindung hat sich die Aufgabe gestellt, kohlenwasserstoff-lösliche Reagenzien zum Austausch von Halogen- oder Thiolatfunktionen gegen Magnesium, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung anzugeben, wobei diese Reagenzien insbesondere für die Metallierung von solchen Substraten, die nach bisherigem Stand der Technik mittels Halogen/Magnesium- Austauschprinzip nicht magnesiert werden können, verwendbar sein sollen. Dabei handelt es sich vor allem um elektronenreiche Aromaten und Heteroaromaten. Wei- terhin sollen spezielle Ausführungsformen der kohlenwasserstoff-löslichen austauschaktiven Verbindungen auch in der Lage sein, wenig reaktive Substrate wie Chloraryle oder Thiolato- Aryle durch Austausch der Chlor- oder Thilolatfunktion zu magnesieren.

Erfindungsgemäß wird die Aufgabe gelöst durch kohlenwasserstoff-lösliche Reagenzien mit der allgemeinen Formel R ¹ MgR ¹ _1-n (OR ³ ) _n ^' LiOR ^{2 '} (1 -n) LiOR ^{3 '} aDonor, wobei: R ¹ ein C C ₈ - Alkylgruppe und OR ² sowie OR ³ gleich oder verschieden sind und primäre, sekundäre oder tertiäre Alkoxygruppen mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei R ² und/oder R ³ ihrerseits einen Alkoxysubstituenten OR ⁴ enthalten können; a einen Wert von 0 bis 2 einnimmt, n beliebige Werte von 0 bis 1 einnimmt und der Donor ein organisches Molekül ist, das mindestens 2 Stickstoffatome enthält. Bevorzugt nimmt n die Werte 0 oder 1 ein. Diese Verbindungen sind allgemein zum Austausch von Halogen- oder Thiolatfunktionen gegen Magnesium befähigt. Es wurde überraschend gefunden, dass erfindungsgemäße Austauschreagenzien mit n = 1 eine gute bis exzellente Löslichkeit in Kohlenwasserstoffen aufweisen, wobei diese ihre Grignard-analoge Struktur und Zusammensetzung bewahren und nicht gemäß

2 R ¹ MgOR ³ - LiOR ² aDonor ^ » R ¹ ₂ Mg + Mg(OR ³ ) ₂ + 2 LiOR ² + 2aDonor disproportionieren. Auch die Dialkylmagnesium-haltigen Reagenzien mit n = 0 weisen in der Regel eine hervorragende Löslichkeit in Kohlenwasserstoffen auf. Vorzugsweise ist R ¹ eine Alkylgruppe bestehend aus 1 -8 C-Atomen. OR ² und OR ³ kann unabhängig voneinander sein: a) tert-Alkoxy-,

b) sec-Alkoxy-,

c) primärer AI koxy- OCH ₂ CHR ⁴ R ⁵ , bestehend aus 3-12 C-Atomen, wobei der Alkoxyrest eine Verzweigung in Position 2 relativ zur O-Funktion aufweist und R ⁴ sowie R ⁵ unabhängig voneinander Alkylradikale mit 1 -8 C-Atomen darstellen,

d) Alkoxy-, enthaltend eine weitere Alkoxyfunktion, mit der allgemeinen Formel 0(CHR ⁶ ) _b OR ⁷ mit R ⁶ = H oder ein Alkylradikal mit 1 -6 C-Atomen, welches entweder linear ist oder eine Verzweigung an der 3- oder höheren Position relativ zur O-Funktion aufweist, R ⁷ ein lineares oder verzweigtes Alkylradikal mit 2-12 C-Atomen ist und b = ein ganze Zahl von 1 bis 4 ist, und wobei der Donor ein Diamin oder ein Triamin ist, wobei a bevorzugt einen Wert zwischen 0,5 und 1 ,5 darstellt.

Der Rest R ¹ ist bevorzugt Isopropyl (/-Pr), n-Butyl (n-Bu), sec-Butyl (s-Bu), tert-Butyl (t-Bu) oder n-Hexyl (n-Hex). Als tert-Alkoxide sind ie/f-Butylat (OtBu), ie/f-Amylat (OtAm) und 2,3- Dimethyl-pentan-3-olat (OC(CH ₃ )Et(iPr)) besonders bevorzugt. Als primäres Alkoxid OCH ₂ CHR ⁴ R ⁸ wird bevorzugt 2-Ethylhexanolat (OCH ₂ CH(Et)Bu) eingesetzt. Ein sec-Alkoxid kann beispielsweise OCH(CH ₃ )Hex sein. Als Alkoxid, enthaltend eine weitere Alkoxyfunktion sind OCH ₂ CH ₂ OBu, OCH ₂ CH ₂ OCH ₂ CH(Et)Bu und OCH(Me)CH ₂ OBu bevorzugt. Die Dia- minbase ist beispielsweise Tetramethylethylendiamin (TMEDA). Als Triamin ist beispielhaft Bis(2-dimethylaminoethyl)methylamin (PMDETA) zu nennen.

Besonders bevorzugt ist, dass die Austauschreagenzien als Lösungen mit einer Konzentration von mindestens 0,5 mol/kg bezogen auf Mg in einem Kohlenwasserstoff oder Kohlenwasserstoffgemisch vorliegen, wobei die Lösungen maximal 1 Gew.-% eines etherischen Lösungsmittels enthalten.

Weiterhin bevorzugt ist, dass das Austauschreagenz als Lösung in Kohlenwasserstoffen vorliegt, wobei die Kohlenwasserstoffe ausgewählt sind aus den Gruppen bestehend aus: Aromaten und Aliphaten. Bevorzugt enthält die erfindungsgemäße Lösung lediglich Mengen von 0,001 bis 0,5 Gew.-% eines sauerstoffhaltigen Donorlösungsmittels. Besonders bevor- zugte aromatische Lösungsmittel sind Toluol, Ethylbenzol und Xylole. Bevorzugte Aliphaten sind Hexan, Heptan, Octan, Cyclohexan, Methylcyclohexan sowie handelsübliche Petrol- ethergemische.

Die erfindungsgemäßen kohlenwasserstoff-löslichen Reagenzien zum Austausch von Halogen- oder Thiolatfunktionen gegen Magnesium der allgemeinen Formel R ¹ MgR ¹ _1-n (OR ³ ) _n ^' LiOR ^{2 '} (1 -n) LiOR ^{3 '} aDonor werden verwendet für Austauschreaktionen mit halogenierten Aromaten oder Heteroaromaten der allgemeinen Formeln Hal-Ar und Hal-HetAr sowie Thiolaten der allgemeinen Formeln R ⁸ S-Ar und R ⁸ S-HetAr gemäß nachfolgenden Reaktionsgleichungen:

für n = 1 :

R ¹ MgOR ³ - LiOR ^{2 '} aDonor + Hal-Ar -> R ¹ -Hal + Ar-Mg-OR ^3■ LiOR ² - aDonor oder R ¹ MgOR ³ - LiOR ^{2 "} aDonor + Hal-HetAr -> R ¹ -Hal + HetAr-Mg-OR ^{3 '} LiOR ^{2 '} aDonor für n = 0:

R ¹ MgR ¹ - LiOR ^{2 '} LiOR ³ aDonor + 2 Hal-Ar -> 2 R ¹ -Hal + Ar ₂ Mg ^■ LiOR ^{2 '} LiOR ^3■ aDonor oder

R ¹ MgR ^1■ LiOR ^2■ LiOR ^3■ aDonor + 2 Hal-HetAr -» 2 R ¹ -Hal + HetAr ₂ Mg ^■ LiOR ^{2 '} LiOR ^3■ aDonor

Dieselben Gleichungen gelten analog für Thiolat-funktionalisierte Substrate (ersetze in diesem Fall Hai durch SR ⁸ ).

Die halogenierten bzw. thiolatfunktionalisierten Aromaten oder Heteroaromaten können eine oder mehrere funktionelle Gruppen besitzen, auswählt aus der Gruppe bestehend aus: F, Cl, Br, CN, C0 ₂ R, OR, OH, NR ₂ , NHR, NH ₂ , PR ₂ , P(0)R ₂ , CONR ₂ , CONHR, SR, SH, CF ₃ , N0 ₂ . Im allgemeinen werden Austauschreagenzien mit n = 1 zum Austausch von Br, I oder SR ⁸ - Gruppen eingesetzt, während die reaktiveren Dialkylmagnesium-basierten Reagenzien mit n = 0 auch zur Magnesiierung von Chlorfunktionen in Aromaten oder Heteroaromaten verwendet werden können. Besonders leicht der Magnesiierung zugängliche Chloraromaten und Chlorheteroaromaten besitzen mindestens eine Alkoxyfunktion in benachbarter Stellung zum Chlor. Beispiele sind: 2-Chloranisol; 1 ,2-Chlormethoxynaphthalin; 2,3-Chlormethoxynaphtha- lin; 1 ,5-Dichlor-2-methoxy-4,6-dimethylbenzol, wobei unter Magnesiierung der Austausch der Halogen- oder Thiolatsubstituenten an den halogenierten bzw. thiolatfunktionalisierten Aromaten oder Heteroaromaten verstanden wird.

Besonders bevorzugt werden die kohlenwasserstoff-löslichen Halogen/Magnesium-Austauschreagenzien für Austauschreaktionen mit elektronenreichen halogenierten Aromaten oder Heteroaromaten der allgemeinen Formeln Hal-Ar bzw Hal-HetAr verwendet.

Elektronenreiche Aromaten und Heteroaromaten werden nämlich mit den bisher bekannten Austauschreagenzien in THF-Lösung nur unvollständig oder nur sehr langsam angegriffen (L. Shi, Y. Chu, P. Knöchel, H. Mayr, J. Org. C em. 2009, 74, 2760; L. Shi, Y. Chu, P. Knöchel, H. Mayr, Org. Lett. 2009, 11, 3502):

10 ^" ' 10 ^"1 10 ¹ 10^

Schema 1 : Relative Reaktivitäten substituierter Brombenzole gegenüber / ^' -PrMgOLiCI in THF-Lösung bei 0 °C.

Schema 2: Relative Reaktivitäten von Heteroarylbromiden gegenüber / ^' -PrMgOLiCI in THF- Lösung bei 0 °C.

Reaktionszeiten > 1 h sind für praktische Anwendungen nachteilig oder prohibitiv. Zu den elektronenreichen Aromaten gehören solche Verbindungen, die induktiv elektronenschiebende Gruppen (z.B. Alkylgruppen, Phenylgruppen) oder mesomer schiebende Gruppen (z.B. -NR ₂ , -NHR, NH ₂ , -OH, -OR, -NHC(0)-R u.ä.) aufweisen. Zu den elektronenreichen Heteroaromaten gehören beispielsweise Fünfringverbindungen wie Pyrrole, Furane, Thio- phene, Oxazole, Isoxazole, Thiazole, Isothiazole, Imidazole, Benzimidazole, Triazole, Inda- zole, Indole u.ä.

Besonders bevorzugte Beispiele sind die halogenierten Aromaten oder Heteroaromaten auswählt aus der Gruppe bestehend aus: Brombenzol, Bromtoluolen, Bromanisolen, Brom- Ν,Ν-dimethylanilinen, 1 -Brom-3,5-dimethoxybenzol, Bromnaphthalinen, Bromphenanthre- nen, Bromthiophenen, Brompyridinen, Brombenzothiophenen, Brombenzofuranen, 1 ,2- Dibromcyclopent-1 -en, 2-Chloranisol, 1 ,2-Chlormethoxynaphthalin, 2,3-Chlormethoxynaph- thalin, 1 ,5-Dichlor-2-methoxy-4,6-dimethylbenzol.

Die erfindungsgemäßen Austauschreagenzien werden bevorzugt auch zum Thiolat/Magnesium-Austausch von schwefelfunktionalisierten, stickstoffhaltigen

Heteroaromaten eingesetzt. Beispiele sind: Te/f-butyl 2-(methylthio)piperidin-1 -carboxylat, Te/f-butyl 2-(phenylthio)piperidin-1 -carboxylat, Te/f-butyl 4-methyl-2-(phenylthio)piperidin-1 - carboxylat, Tert-butyl 2-((4-methoxyphenyl)thio)piperidin-1 -carboxylat, Te/f-butyl 2-((4- fluorophenyl)thio)piperidin-1 -carboxylat, Te/f-butyl 2-(phenylthio)pyrrolidin-1 -carboxylat, 2- (Phenylthio)pyridin.

Es wurde überraschend gefunden, dass die erfindungsgemäßen in Toluol gelösten Austauschreagenzien beispielsweise das als Testsystem verwendete 4-Bromanisol innerhalb 15 Minuten (min) bei Raumtemperatur praktisch vollständig zu metallieren befähigt sind, während mit den aus dem Dokument EP1582524B1 bekannten Austauschreagenzien in THF-Lösung kein nennenswerter Umsatz beobachtet wird. Es werden die GC-Ausbeuten nach Umsetzung mit dem Elektrophil Wasser (H ₂ 0) bestimmt:

Tabelle 1 : Brom/Magnesium-Austauschreaktionen an 4-Bromanisol mit Austauschreagen- zien nach bekanntem Stand der Technik (Nr. 1 -12) und erfindungsgemäßem s- BuMgOCH ₂ CH(Et)Bu ^■ LiOCH ₂ CH(Et)Bu in Toluol (Nr. 13-14)

) Austauschreagens

Lösungsmittel/ Additive

Br 25 °C, 15 min

Austausch¬

Nr. TM EDA

Lösungsmittel

reagens GC Ausbeute (%)

(Äquiv.)

/ ^' -PrMgCI-LiCI in THF (1.2

THF

Äquiv.) 0 0.8

/ ^' -PrMgCI-LiCI in THF (1.2

THF- Äquiv.) 1.2 1.7

/ ^' -PrMgCI-LiCI in Toluol

(1.2 Äquiv.) Toluol 0

/ ^' -PrMgCI-LiCI in Toluol

(1.2 Äquiv.) Toluol 1.2 0 s-Bu ₂ Mg-2 LiCI in THF

THF

(0.6 Äquiv.) 13 s-Bu ₂ Mg-2 LiCI in THF

THF

(0.6 Äquiv.) 1.2 13 s-Bu ₂ Mg-2 LiCI in Toluol

(0.6 Äquiv.) Toluol 0 s-Bu ₂ Mg-2 LiCI in Toluol

(0.6 Äquiv.) Toluol 1.2 0

S-BuMgCI-LiCI in THF (1.2

THF

Äquiv.) 2

S-BuMgCI-LiCI in THF (1.2

0 THF

Äquiv.) 1.2 3

S-BuMgCI-LiCI in Toluol

1 Toluol

(1.2 Äquiv.) 0

S-BuMgCI-LiCI in in Toluol

2 Toluol

(1.2 Äquiv.) 1.2 0 s-BuMgOCH ₂ CH(Et)Bu

3 ^■ LiOCH ₂ CH(Et)Bu in Toluol 85

Toluol (1.2 Äquiv.)

s-BuMgOCH ₂ CH(Et)Bu

4 ^■ LiOCH ₂ CH(Et)Bu in Toluol 1.2 99

Toluol (1.2 Äquiv.) Es wurden verschiedene kohlenwasserstofflösliche Austauschreagenzien untersucht. Produkte mit primären und sekundären Alkoholatresten zeigten gegenüber 4-Bromanisol etwa ähnliche Umsätze, während solche mit tertiären Alkoholaten etwas langsamer in ihrem Reaktionsverhalten sind. Eine Ausnahme bildet hierbei das 5-Nonanolat (-OCHBu ₂ ), welches aufgrund von sterischer Hinderung bei den milden Reaktionsbedingungen offensichtlich zu keiner Reaktion führte (Tabelle 2).

Tabelle 2: Austauschreaktionen an 4-Bromanisol mit verschiedenen Austauschreagenzien (Variation des Alkoholrests)

s-Bu

GC

Nr.

Ausbeute (%)

CH(Bu) ₂ 0

3 CH(Me)Hex 99

4 CH ₂ CH(Et)Bu 99

Als besonders vorteilhaftes Austauschreagenz erwies sich sec-

BuMgOCH ₂ CH(Et)Bu-LiOCH ₂ CH(Et)Bu, welches für die Metallierung verschiedener funktio- nalisierter Brombenzole getestet wurde (Tabelle 3). Tabelle 3: Halogen-Magnesium Austausch an Arylverbindungen

25 °C

E Zeit

Nr. Edukt Produkt/Ausbeute ¹¹

(Äquiv.) (Min.)

1 H ₂ 0 15

2a e(1.2)

2b a(1.2) 5g, 65%

2d g(l-2) 5m, 80%

14

15

Dieses Reagenz wurde auch für den Mg/Br-Austausch an Heteroarylverbindungen getestet (Tab. 4):

Tabelle 4: Halogen-Magnesiunn Austausch an Heteroarylverbindungen

1) s-BuMgOCH ₂ CH(Et)Bu ^■

LiOCH ₂ CH(Et)Bu

,MgOR- LiOR- (1a) 2) E-X

TMEDA

V Toluol/TMEDA V z = o, s

X = Br, Cl

Zeit Produkt/

Nr. Edukt E (Äquiv.)

(Min.) Ausbeute ¹

10

6a (1.2) 8a: 70%°

6c a (2.6) 8d, 60%

aAusbeute des analytisch reinen Produkts.

bDie Reaktionen wurden bei 25 °C durchgeführt.

cDie Reaktion wurde bei -10 °C durchgeführt.

Das folgende Schema 3 zeigt die Ergebnisse der Verwendung der metallierten Aromaten für Kreuzkupplungsreaktionen:

Schema 3: Verwendung für Kreuzkupplungen.

s-BuMgOCH ₂ CH(Et)Bu - LiOCH ₂ CH(Et)Bu .- MgOR LiOR- 2) Kreuz-

(1a, 1.2 equiv) ΎτΐϊΙΕϋΑ kupplung

Toluol/ MeO MeO

2a TMEDA (1.2 equiv) 3a 13

Kumada-Kreuzkupplungen

Knöchel group

beute ³

Newman group 1) Pd(OAc) ₂ (2 mol%),

Negishi-Kreuzkupplungen

1) Zn(OPiv) ₂ beute ³

aAusbeute des analytisch reinen Produkts.

Weiterhin können die kohlenwasserstoff-löslichen Halogen/Magnesium-Austauschreagenzien zur Deprotonierung terminaler Alkine verwendet werden. Durch anschließende Umsetzung mit Elektrophilen, beispielsweise Carbonylverbindungen, lassen sich organische Zwischenprodukte, bevorzugt Carbinole, erhalten. Für die Deprotonierung wurde Ethinyl- toluol als Testsystem eingesetzt (Schema 4):

Schema 4: Einsatz der KW-löslichen Austauschreagenzien zur Deprotonierung von Alkinen.

16a, 86% Ausbeute 16b, 88% Ausbeute 16c, 88% Ausbeute

'Ausbeute des analytisch reinen Produkts.

Die erfindungsgemäßen Austauschreagenzien werden durch die nachfolgenden drei alternativen Verfahren erhalten, indem

1 ) eine Dialkoxymagnesiumverbindung R ² 0-Mg-OR ³ mit (n+1 ) Äquivalenten einer Alkyl- lithiumverbindung R ¹ Li in einem kohlenwasserstoffhaltigen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch umgesetzt wird, wobei

R ¹ eine Alkylgruppe bestehend aus 1 -8 C-Atomen ist,

n bevorzugt die Werte 0 oder 1 einnimmt und

OR ² und OR ³ unabhängig voneinander sein können:

a) tert-Alkoxy-,

b) sec-Alkoxy-,

c) primärer AI koxy- OCH ₂ CHR ⁴ R ⁵ , bestehend aus 3-12 C-Atomen, wobei der Alkoxyrest eine Verzweigung in Position 2 relativ zur O-Funktion aufweist und R ⁴ sowie R ⁵ unabhängig voneinander Alkylradikale mit 1 -8 C-Atomen darstellen,

d) Alkoxy-, enthaltend eine weitere Alkoxyfunktion, mit der allgemeinen Formel

0(CHR ⁶ ) _b OR ⁷ mit R ⁶ = H oder ein Alkylradikal mit 1 -6 C-Atomen, welches entweder linear ist oder eine Verzweigung an der 3- oder höheren Position relativ zur O-Funktion aufweist, R ⁷ ein lineares oder verzweigtes Alkylradikal mit 2-12 C-Atomen ist und b = ein ganze Zahl von 1 bis 4 ist

R ² 0-Mg-OR ³ + (n+1 ) R ¹ -Li -> R ¹ MgR ¹ _1-n (OR ³ ) _n ^' LiOR ^2■ (1 -n) LiOR ³ oder

2) eine Dialkylmagnesiumverbindung R ¹ -Mg-R ⁹ in einem kohlenwasserstoffhaltigen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch für n = 1 mit einem Äquivalent eines Alkohols R ³ OH sowie einem Äquivalent einer Lithiumalkoxidverbindung R ² OLi umgesetzt wird bzw. für n = 0 insgesamt zwei Äquivalente an Lithiumalkoxidverbindungen R ² OLi und/oder R ³ OLi zugegeben werden, wobei R ⁹ = Alkyl bestehend aus 1 -8 C-Atomen ist, gleich oder verschieden zu R ¹ , ansonsten gilt die gleiche Definition der Substituenten R ¹ bis R ⁸ wie vorstehend beschrieben:

1 a. R ¹ -Mg-R ⁹ + R ³ -OH -> R ¹ -Mg-OR ³ + HR ⁹

1 b. R ¹ -Mg-OR ³ + LiOR ² -» R ¹ -Mg-OR ^{3 '} LiOR ²

2. R ¹ -Mg-R ⁹ + LiOR ² + LiOR ³ -» R ¹ -Mg-R ^{9 ■} LiOR ^2■ LiOR ³ oder 3) eine Dialkylmagnesiumverbindung R ¹ -Mg-R ⁹ mit einem Äquivalent einer

Dialkoxymagnesiumverbindung R ⁵ 0-Mg-OR ³ in einem kohlenwasserstoffhaltigen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch umgesetzt wird und zu diesem Reaktionsgemisch 0,5 - 1 ,5 Äquivalente einer Lithiumalkoxidverbindung R ² OLi zugegeben werden, auch mit der Definition der Substituenten R ¹ bis R ⁸ wie vorstehend beschrieben. 1 . R ¹ MgR ⁹ + R ⁵ 0-Mg-OR ³ ^ 2 [(R ³ 0)o _,5 (R ⁵ 0)o _,5 )]Mg[R ¹ _0,5 R ⁹ o _,5 ]

2. [(R ³ 0)o, ₅ (R ⁵ 0)o, ₅ )]Mg[R ¹ ₀ , ₅ R ⁹ o, ₅ ] + LiOR ² ^ [(R ³ 0)o, ₅ (R ⁵ 0)o, ₅ )]Mg[R ¹ ₀ , ₅ R ⁹ o, ₅ ] ^' LiOR ² Es gelten somit folgende Definitionen der Substituenten:

R und R ^* ein substituiertes oder nicht-substituiertes C ₄ -C ₂ 4-Aryl oder C ₃ -C ₂₄ -

Heteroaryl, das eines oder mehrere Heteroatome wie B, O, N, S, Se, P, F, Cl, Br, I oder Si enthält; ein lineares oder verzweigtes, substituiertes oder nicht-substituiertes CrC ₂ o-Alkyl, C ₂ -C ₂ o - Alkenyl oder C ₂ - C ₂₀ -Alkinyl; oder substituiertes oder nicht-substituiertes C ₃ -C ₂₀ - Cycloalkyl

R ¹ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁹ eine Alkylgruppe bestehend aus 1 -8 C-Atomen R ² , R ³ einen Alkoxysubstituenten OR ⁴ enthalten

H oder ein Alkylradikal mit 1 -6 C-Atomen, welches entweder linear ist oder eine Verzweigung an der 3- oder höheren Position relativ zur O- Funktion aufweist lineares oder verzweigtes Alkylradikal mit 2-12 C-Atomen

R ,'8 Alkyl oder Aryl, bevorzugt Phenyl ist

OR ² sowie OR ³ gleich oder verschieden sind und primäre, sekundäre oder tertiäre

Alkoxygruppen mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen

Hal-Ar halogenierte Aromaten

Hal-HetAr halogenierte Heteroaromaten

R ^ö S-Ar Arylthiolat

R ^ö S-HetAr Hetroarylthiolat Das Verfahren kann noch dadurch verbessert werden, dass dem Reaktionsgemisch aus der Synthese a Äquivalente eines Donors, bezogen auf Mg, zugegeben wird, wobei der Donor ein Diamin oder ein Triamin ist und a einen Wert von 0 bis 2, bevorzugt 0,5 bis 1 ,5 aufweist.

Vorteilhafterweise werden bei allen Verfahren lediglich kohlenwasserstoffhaltige Lösungsmittel eingesetzt. Die metallierten Zwischenprodukte Ar-Mg-OR ^3■ LiOR ^2■ aDonor, HetAr-Mg-OR ^3■ LiOR ^2■ aDonor, Ar ₂ Mg ^■ LiOR ^{2 '} LiOR ^3■ aDonor sowie HetAr ₂ Mg ^■ LiOR ^{2 '} LiOR ^3■ aDonor werden bevorzugt für CC-oder CN-Kupplungsreaktionen (Kumada-Typ Kreuzkupplungen, meist Pd- katalysiert) oder für Additionsreaktionen durch Umsetzung mit Elektrophilen verwendet. Als Elektrophile kommen alle mit carbanionischen Reaktionszentren reagierende Verbindungen in Frage, beispielsweise Carbonylverbindungen (Aldehyde, Ketone, Carbonsäureester,

Carbonsäureamide), Nitrile, Imine, Halogene, Halogenverbindungen, Disulfide, Wasser u.a. Die Erfindung wird nachfolgend an Hand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.

GENERELLE INFORMATIONEN Alle Reaktionen wurden unter Argonatmosphäre in ausgeheizten Glasgeräten durchgeführt. Spritzen, welche zum Transfer von wasserfreien Lösungsmitteln oder Reagenzien verwendet wurden, wurden zuvor mit Argon gespült. Toluol und THF wurden kontinuierlich refluxiert und frisch destilliert über Natriumbenzophenon unter Stickstoffatmosphäre eingesetzt. Die Lösemittel wurden über Molsieb trocken gelagert. TMEDA und 2-Ethylhexanol wurden frisch destilliert unter Verwendung von Calciumhydrid. Die Ausbeuten beziehen sich auf die isolierten Verbindungen, welche zu geschätzt >95% rein sind, ermittelt durch ¹ H-NMR (25 °C) und Gaschromatographie (GC). Mittels Säulenchromatographie wurden die Verbindungen aufgereinigt, wobei Silicagel verwendet wurde (Si0 ₂ 0.040-0.063 mm, 230-400 mesh ASTM).

NMR-Spektren wurden in CDCI ₃ gemessen und chemische Verschiebungen wurden in parts per million (ppm) gemessen. Abkürzungen für Signalkopplungen sind wie folgt: s, singlet; d, doublet; t, triplet; q, quartet; m, multiplet; br, broad. Massenspektren und High Resolution Mass Spectra (HRMS) wurden mittels Elektronenionisation (El) ermittelt. GC-Spektren wurden mit Hilfe von Maschinen des Typs Hewlett-Packard 6890 oder 5890 Series II (Hewlett Packard, 5 % Phenylmethylpolysiloxan; Länge: 10 m, Durchmesser: 0.25 mm; Filmdicke: 0.25 μηη) gemessen. Alle Reagenzien wurden von kommerziell erhältlichen Quellen bezogen. Magnesium-2-ethylhexanolat wurde von Albemarle (Frankfurt/Hoechst) erhalten.

Beispiel 1 : Herstellung von sec-BuMgOCH ₂ CH(Et)Bu ^■ LiOCH ₂ CH(Et)Bu aus Magne- sium bis(2-ethylhexanolat) und sec-BuLi

Ein trockener und mit Argon gefüllter Schien / -Kolben, welcher mit einem Magnetrührstäbchen und einem Septum ausgestattet wurde, wurde mit Mg[OCH ₂ CH(Et)Bu] ₂ (0.85 M in Heptan, 15.0 mL, 12.8 mmol) befüllt und die Reaktionsmischung wurde auf 0 °C gekühlt. Anschließend wurde s-BuLi (1.21 M in Hexan, 10.6 mL, 12.8 mmol) tropfenweise hinzugefügt. Nach komplettem Hinzufügen wurde die Reaktionsmischung auf 25°C gebracht und die Reaktionslösung für 2 Stunden gerührt. Hierbei entstand eine leicht gelbliche Lösung. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft, wobei ein leicht gelber Schaum entstand. Frisch destilliertes Toluol (ca. 9 mL) wurde unter ständigem Rühren bei 0 °C hinzugefügt. Das auf diese Art und Weise hergestellte

sec-BuMgOCH ₂ CH(Et)Bu-LiOCH ₂ CH(Et)Bu wurde anschließend bei 0 °C iodometrisch titriert. Die Konzentration der resultierenden klaren Lösung entsprach einer Molarität von 0.80-1.3 M.

Beispiel 2: Herstellung von sec-BuMgOCH ₂ CH(Et)Bu ^■ LiOCH ₂ CH(Et)Bu aus

Dibutylmagnesium, 2-Ethylhexanol und sec-BuLi

Ein trockener und mit Argon gefüllter Schien / -Kolben, welcher mit einem Magnetrührstäbchen und einem Septum ausgestattet wurde, wurde mit n-Bu ₂ Mg (0.66 M in Hexan, 15.0 mL, 9.9 mmol) befüllt. Anschließend wurde unter Eiskühlung bei 0°C 2-Ethylhexanol (3.1 mL, 19.8 mmol) langsam hinzugetropft. Hierbei entstand unter Wärmeentwicklung eine gelartige Verbindung. Anschließend wurde diese bei 0°C mit s-BuLi (1.21 M in Hexan, 8.18 mL, 9.9 mmol) versetzt. Nach komplettem Hinzufügen wurde die Reaktionsmischung auf 25°C gebracht und die Reaktionslösung für 2 Stunden gerührt. Hierbei löste sich die gelartige Verbindung und es entstand eine leicht gelbliche Lösung. Anschließend wurde das Lösungs- mittel unter Vakuum abgedampft, wobei ein leicht gelber Schaum entstand. Frisch destilliertes Toluol (ca. 1 mL) wurde unter ständigem Rühren bei 0 °C hinzugefügt.

Beispiel 3: Herstellung von n-BuMgOCH ₂ CH(Et)Bu ^■ LiOCH ₂ CH(Et)Bu Ein trockener und mit Argon gefüllter ScWen/ -Kolben, mit einem Magnetrührstäbchen und einem Septum ausgestattet, wurde mit Mg[OCH ₂ CH(Et)Bu] ₂ (0.85 M in Heptan, 15.0 mL, 12.8 mmol) befüllt und die Reaktionsmischung wurde auf 0 °C gekühlt. Anschließend wurde n-BuLi (2.1 M in Hexan, 6.1 mL, 12.8 mmol) tropfenweise hinzugefügt. Nach komplettem Hinzufügen wurde die Reaktionsmischung auf 15°C gebracht und die Reaktionslösung für 2 Stunden gerührt. Hierbei entstand eine leicht gelbliche Lösung. Anschließend wird das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft, wobei ein leicht gelber Schaum entsteht. Frisch destilliertes Toluol (ca. 9 mL) wurde unter ständigem Rühren bei 0 °C hinzugefügt.

Beispiel 4: Herstellung von sec-Bu ₂ Mg 2 LiOCH ₂ CH(Et)Bu PMDTA aus Dibutylmag- nesium, 2-Ethylhexanol und sec-BuLi in Toluol

Ein trockener und mit Argon gefüllter Schien / -Kolben, welcher mit einem Magnetrührstäbchen und einem Septum ausgestattet wurde, wurde mit n-Bu ₂ Mg (0.66 M in Hexan, 15.0 mL, 9.9 mmol) befüllt. Anschließend wurde unter Eiskühlung bei 0°C 2-Ethylhexanol (3.1 mL, 19.8 mmol) langsam hinzugetropft. Hierbei entstand unter Wärmeentwicklung eine gelartige Verbindung. Anschließend wurde diese bei 0°C mit s-BuLi (1.21 M in Hexan, 16.36 mL, 19.8 mmol) versetzt. Nach komplettem Hinzufügen wurde die Reaktionsmischung auf 25°C gebracht und die Reaktionslösung für 2 Stunden gerührt. Hierbei löste sich die gelartige Verbindung und es entstand eine leicht gelbliche Lösung. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft, wobei ein leicht gelber Schaum entstand. Frisch destillier- tes Toluol (ca. 1 mL) wurde unter ständigem Rühren bei 0 °C hinzugefügt.

Beispiel 5: Herstellung von sec-Bu ₂ Mg 2 LiOCH ₂ CH(Et)Bu aus Magnesium bis(2- ethylhexanolat) und sec-BuLi Ein trockener und mit Argon gefüllter ScWen/ -Kolben, welcher mit einem Magnetrührstäbchen und einem Septum ausgestattet wurde, wurde mit Mg[OCH ₂ CH(Et)Bu] ₂ (0.85 M in Heptan, 15.0 mL, 12.8 mmol) befüllt und die Reaktionsmischung wurde auf 0 °C gekühlt. Anschließend wurde sec-BuLi (1.21 M in Hexan, 21 .2 mL, 25.6 mmol) tropfenweise hinzugefügt. Nach komplettem Hinzufügen wurde die Reaktionsmischung auf 25°C gebracht und die Reaktionslösung für 2 Stunden gerührt. Hierbei entstand eine leicht gelbliche Lösung. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft, wobei ein leicht gelber Schaum entstand. Frisch destilliertes Toluol (ca. 9 mL) wurde unter ständigem Rühren bei 0 °C hinzugefügt. Das auf diese Art und Weise hergestellte

s-BuMg ₂ -2LiOCH ₂ CH(Et)Bu wurde anschließend bei 0 °C iodometrisch titriert. Die

Konzentration der resultierenden klaren Lösung entsprach einer Molarität von 0.60-0.85 M.

Beispiel 6: Typische Verfahrensweise für die Herstellung von Aryl- und

Heteroarylmagnesiumalkoxidverbindungen durch einen Brom-Magnesium Austausch Ein trockener und mit Argon gefüllter Kolben, ausgestattet mit einem Magnetrührstäbchen und einem Septum, wird mit dem jeweiligen Aryl- bzw. Heteroarylbromid (1 .0 eq.) befüllt und in trockenem Toluol (0.5 M Lösung) und TMEDA (1 .2 eq.) gelöst. Die resultierende Lösung wird bei der jeweils angegebenen Temperatur gerührt und

sec-BuMgOCH ₂ CH(Et)Bu ^■ LiOCH ₂ CH(Et)Bu (1 .2 eq.) wird hinzugetropft. Das Ende des Brom-Magnesium Austausches wird mittels GC-Analyse von mit Wasser gequenchten Ali- quots überprüft, wobei als interner Standard Tetradecan verwendet wird. Nachfolgend werden die Aryl- bzw. Heteroarylmagnesiumalkoxidverbindungen mit Elektrophilen unter angegebenen Bedingungen umgesetzt. Nach vollständigen Umsetzungen werden die Reaktionsmischungen mit gesättigter wässriger NH ₄ CI Lösung gequencht und mit EtOAc (3 x 20 mL) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden über Na ₂ S0 ₄ getrocknet, filtriert und konzentriert. Beispiel 7: Typische Verfahrensweise für die Herstellung von Diaryl- und Di-hetero- arylmagnesiumverbindungen durch einen Chlor-Magnesium Austausch Ein trockener und mit Argon gefüllter Kolben, ausgestattet mit einem Magnetrührstäbchen und einem Septum, wird mit dem jeweiligen Aryl- bzw. Heteroarylhalogen (1 .0 eq.) befüllt und in trockenem Toluol gelöst (ca. 0.5 M Lösung) und mit PMDTA (0.6 eq.) versetzt. Die resultierende Lösung wird bei der jeweils angegebenen Temperatur gerührt und

sec-Bu ₂ Mg ^■ 2 LiOCH ₂ CH(Et)Bu (0.6 eq.) wird hinzugetropft. Das Ende des Brom-Magne- sium Austausches wird mittels GC-Analyse von mit Wasser gequenchten Aliquots überprüft, wobei als interner Standard Tetradecan verwendet wird. Im Anschluß werden die Aryl- bzw. Heteroarylmagnesiumalkoxidverbindungen mit Elektrophilen unter angegebenen Bedingungen umgesetzt. Nach vollständigem Umsatz werden die Reaktionsmischungen mit gesättigter wässriger NH ₄ CI Lösung gequencht und mit EtOAc (3 x 20 mL) extrahiert. Die verein- ten organischen Phasen werden über Na ₂ S0 ₄ getrocknet, filtriert und konzentriert.

Beispiel 8: Herstellung von (2,5-Dimethoxyphenyl)(phenyl)methanol

Gemäß der in Beispiel 7 angegebenen Vorgehensweise wurde zu einer Mischung aus 2- Chlor-1 ,4-dimethoxybenzol (0.14 mL, 1 .00 mmol), PMDTA (0.12 mL, 0.6 mmol) und Toluol (1 mL) sec-BuMg ₂ -2 LiOCH ₂ CH(Et)Bu (0.76 M in Toluol, 0.79 mL, 0.6 mmol, 0.6 eq.) bei 25 °C hinzugetropft. Nach 45 Minuten wurde Benzaldehyd (0.1 mL, 1 .0 mmol, 1 .2 eq.) hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde für weitere 60 Minuten bei 25 °C gerührt. Die Aufreinigung des Rohprodukts erfolgte mittels Säulenchromatographie (Silicagel, i- e- xan/Ethylacetat 9: 1 ) und lieferte die Titelverbindung als farbloses Öl (149 mg, 0.61 mmol, 61 %).

¹ H-N MR (400 MHz, CDCI ₃ ): δ / ppm = 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.35 (t, J = 7.4, 2H), 7.30 - 7.25 (m, 1 H), 6.89 (d, J = 2.9, 1 H), 6.87 - 6.78 (m, 2H), 6.04 (d, J = 4.1 , 1 H), 3.77 (d, J = 3.6, 6H), 3.12 (d, J = 4.8, 1 H).

1 ³ C-N MR (101 MHz, CDCI ₃ ): δ / ppm = 153.8, 151 .0, 143.2, 133.2, 128.2, 127.3, 126.6, 1 14.1 , 1 12.8, 1 1 1 .9, 72.3, 56.0, 55.7.

MS (El, 70 eV): m/z (%) = 244 (100), 226 (1 1 ), 167 (13), 165 (15), 139 (45), 105 (30), 91 (14), 79 (12), 77 (28), 43 (37).

HRMS (El): m/z calc. for [Ci ₅ H ₁₆ 0 ₃ ]: 244.1099; found: 244.1095.

I R (Diamond-ATR, neat): W em ^"1 = 2938, 2834, 1591 , 1492, 1452, 1276, 1212, 1 177, 1037, 831 . Beispiel 9: Typische Verfahrensweise für die Herstellung von Heteroarylmagnesi- umalkoxid-Verbindungen durch einen Thiolat-Magnesium Austausch: Ein trockener und mit Argon gefüllter Glaskolben, ausgestattet mit einem Magnetrührstäbchen und einem Septum, wird mit dem jeweiligen thiolatfunktionalisierten Heteroaren (1 .0 eq.) befüllt, in trockenem Toluol gelöst (0.5 M Lösung) und mit ca. 3 eq TMEDA versetzt. Die resultierende Lösung wird bei Raumtemperatur gerührt und sec-BuMgOCH ₂ CH(Et)Bu ^■ LiOCH ₂ CH(Et)Bu (3.0 eq.) wird hinzugetropft (0.05 mL/min). Das Ende des Thiolat-Magne- sium Austausches wird mittels GC-Analyse von mit Wasser gequenchten Aliqots überprüft, wobei als interner Standard Undecan verwendet wird. Nachfolgend werden die Heteroaryl- magnesiumalkoxidverbindungen mit Elektrophilen unter angegebenen Bedingungen umgesetzt. Nach vollständiger Umsetzung werden die Reaktionsmischungen mit gesättigter wäss- riger NH ₄ CI-Lösung gequencht und mit Et ₂ 0 (3 x 20 mL) extrahiert. Die vereinten organi- sehen Phasen werden über Na ₂ S0 ₄ getrocknet, filtriert und konzentriert.

Beispiel 10: Herstellung von Terf-butyl 2-allyl-4-methylpiperidin-1 -carboxylat

Gemäß der in Beispiel 9 angegebenen Vorgehensweise wurde zu einer Mischung aus Tert- butyl 2-(methylthio)piperidin-1 -carboxylat (92 mg, 0.30 mmol), TMEDA (0.134 mL, 0.9 mmol) und Toluol (0.6 mL) sec-BuMgOCH ₂ CH(Et)Bu ^■ LiOCH ₂ CH(Et)Bu (1 .10 M in Toluol, 0.82 mL, 0.9 mmol 3.0 eq.) bei 25 °C hinzugetropft (0.05 mL/min). Nach 4 Stunden wurde Allylbromid (78 μί, 0.9 mmol, 3.0 eq.) bei 0 °C hinzugefügt, das Reaktionsgemisch wurde auf -40 °C gekühlt und mit CuCN ^■ 2 LiCI-Lösung (1 .0 M in THF, 0.09 mL, 0.09 mmol, 0.3 eq.) versetzt und anschließend wurde für weitere 14 Stunden bei 25 °C gerührt. Die Aufreinigung des Rohprodukts erfolgte mittels Säulenchromatographie (Silicagel, / ^' -Hexan/Diethylether 95:5) und lieferte die Titelverbindung als farbloses Öl (59 mg, 0.25 mmol, 83%).

1 H-N MR (599 MHz, CDCI ₃ ): δ / ppm = 5.77 (ddt, J = 17.2, 10.2, 7.2 Hz, 1 H), 5.08 - 4.97 (m, 2H), 3.85 (tt, J = 8.3, 6.3 Hz, 1 H), 3.73 (ddd, J = 13.9, 7.3, 3.2 Hz, 1 H), 3.01 (ddd, J = 13.9, 10.3, 5.9 Hz, 1 H), 2.40 (dddt, J = 14.2, 7.1 , 5.9, 1 .4 Hz, 1 H), 2.24 (dtt, J = 13.5, 7.6, 1 .1 Hz, 1 H), 1 .87 (ddtd, J = 13.3, 10.3, 7.2, 1 .2 Hz, 1 H), 1 .73 - 1 .68 (m, 1 H), 1 .68 - 1 .62 (m, 1 H), 1 .45 (s, 8H), 1 .20 - 1 .12 (m, 1 H), 1 .12 - 1 .06 (m, 1 H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

1 ³ C-N MR (101 MHz, CDCI ₃ ): δ / ppm = 155.4, 135.4, 1 16.7, 79.0, 53.0, 39.0, 37.4, 34.9, 31 .1 , 28.4, 26.1 , 21 .5.

MS (El, 70 eV): m/z (%) = 166 (3), 143 (8), 142 (100), 98 (46), 57 (3), 56 (5)..

HRMS (El): m/z calc. for [Ci ₀ H ₁₆ ON]: 166.1232; found: 166.1225. IR (Diamond-ATR, neat): v / cm-1 = 2976, 2928, 2872, 1688, 1642, 1478, 1456, 1408, 1392, 1364, 1350, 1332, 1304, 1278, 1246, 1 178, 1 148, 1094, 1070, 992, 912, 866, 770.

Beispiel 11 : Typische Verfahrensweise für die Herstellung von Alkinylmagnesium- alkoxid-Verbindungen durch Deprotonierung:

Ein trockener und mit Argon gefüllter Kolben, ausgestattet mit einem Magnetrührstäbchen und einem Septum, wird mit dem jeweiligen Alkin (1.0 eq.) befüllt und in trockenem Toluol (0.5 M Lösung) und TMEDA (1.2 eq.) gelöst. Die resultierende Lösung wird bei der jeweils angegebenen Temperatur gerührt und sec-BuMgOCH ₂ CH(Et)Bu -LiOCH ₂ CH(Et)Bu (1 .2 eq.) wird hinzugetropft. Das Ende der Deprotonierung wird mittels GC-Analyse von mit Wasser gequenchten Aliquots überprüft, wobei als interner Standard Tetradecan verwendet wird. Nachfolgend werden die Alkinylmagnesiumalkoxidverbindungen mit Elektrophilen unter angegebenen Bedingungen (siehe Schema 4) umgesetzt. Nach vollständiger Umsetzung wer- den die Reaktionsmischungen mit gesättigter wässriger NH ₄ CI-Lösung gequencht und mit EtOAc (3 x 20 mL) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden über Na ₂ S0 ₄ getrocknet, filtriert und konzentriert.

Beispiel 12: Herstellung von 4-lodanisol

Gemäß der in Beispiel 7 angegebenen Vorgehensweise wurde zu einer Mischung aus 4- Bromanisol (0.06 mL, 0.50 mmol), TMEDA (0.09 mL, 0.6 mmol) und Toluol (1 mL) sec- BuMgOCH ₂ CH(Et)Bu -LiOCH ₂ CH(Et)Bu (0.80 M in Toluol, 0.75 mL, 0.6 mmol 1 .2 eq.) bei 25 °C hinzugetropft. Nach 15 Minuten wurde lod (152 mg in 1 mL THF, 0.6 mmol, 1 .2 eq.) hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde für weitere 30 Minuten bei 25 °C gerührt. Die Aufreinigung des Rohprodukts erfolgte mittels Säulenchromatographie (Silicagel, / ^' - Hexan/Ethylacetat 9:1 ) und lieferte die Titelverbindung als weißen Feststoff (81 mg, 0.35 mmol, 70%).

¹ H-NMR (400 MHz, CDCI ₃ ): δ / ppm = 7.63 - 7.49 (d, 2H), 6.76 - 6.61 (d, 2H), 3.78 (s, 3H). ¹³ C-NMR (101 MHz, CDCI ₃ ): δ / ppm = 159.6, 138.3, 1 16.5, 82.8, 55.5.

MS (El, 70 eV): m/z (%) = 234 (100), 191 (15), 92 (64).

HRMS (El): m/z calc. for [C ₇ H ₇ IO]: 233.9542; found: 233.9540.

IR (Diamond-ATR, neat): v / cm-1 = 3006, 2966, 2938, 2837, 1586, 1569, 1486, 1456, 1444, 1436, 1397, 1287, 1248, 1 179, 1 175, 1 102, 1028, 999, 833, 829, 813. 8