ft酸他喷他多注射液及其制备方法

一、 技术领域

本发明涉及一种盐酸他喷他多的新剂型， 特别是盐酸他喷他多小容量注射液。 本发明还 涉及了盐酸他喷他多小容量注射液的制备方法 。 二、 背景技术

FDA於 2008年 11月 20日批准了盐酸他喷他多速释口服片用于缓解� ��度至重度急性疼痛， 批准的规格为分别为 50mg、 75mg及 lOOmg, 同时， FDA於 2011年 8月 25日又批准了盐酸 他喷他多缓释片用于缓解中度至重度急性疼痛 ， 批准的规格为分别为 50mg、 100mg、 150mg、 200mg及 250mg。 FDA药品评价与研究中心新药办公室主任 JohnJenkins在 FDA发表的一份 声明中表示， 该药的批准为健康卫生系统的专业人士提供了 缓解中度至重度急性疼痛的另一 种选择。

盐酸他喷他多是一种合成的中枢系统止痛剂， 其机制为阿片样作用和非阿片样作用。 它 首先激动大脑、 脊髓和胃肠道内的阿片肽受体， 从而提高大脑和机体的抗痛能力； 然后， 盐 酸他喷他多抑制大脑具有镇痛作用的去甲肾上 腺素的再摄取， 从而通过以上 2种途径来实现 其镇痛作用。

FDA批准该药后， 强生公司发表声明， 盐酸他喷他多需经过美国毒品强制执法局的审 查 分类后方可上市销售。 FDA的声明中附带表示， 急性疼痛是许多疾病的一种症状， 它严重影 响疼痛患者的生活质量和生理机能。 阿片样物质用于这类特定的患者安全有效， 但是能引起 依赖性、 滥用与成瘾性等。 所有患者在使用该药时均应在其专业的保健医 生的监督下使用， 仔细观察是否发生滥用和成瘾性的情况， 从而决定停止给药时间。 强生公司表示， 该批复是 基于今年 5月举行的在美国疼痛协会第 27届科学年会上发布的几项盐酸他喷他多的 III期临床 试验结果。 共有超过 2100位患者参加了临床试验， 结果显示， 与安慰剂组相比， 盐酸他喷他 多显著缓解拇囊炎切除术引起的疼痛、 末期关节疾病疼痛、 腰痛、 髋关节或膝关节疼痛。 与 盐酸他喷他多相关的最常见不良反应包括： 恶心、 眩晕、 呕吐和嗜睡。 盐酸他喷他多的标签 警示包括： 有引起呼吸抑制的危险； 当同时喝酒、 服用其他阿片类药物或违禁药物时可引起 中枢神经系统的成瘾性抑制效应。 强生公司的声明中强调， 对阿片类药物有禁忌证的疾病也 不能使用盐酸他喷他多， 如明显的呼吸抑制、 急性或严重的支气管哮喘， 高碳酸血症， 麻痹 陛肠梗阻患者， 正在使用或 14d 内使用过单胺酶抑制剂的患者等。 对有癫痫史或有发生癫痫 危险的患者应当谨慎开药。

他喷他多的化学名为 (-)-(lR， 2R)-3-(3-二甲氨基 -乙基 -2-甲基-丙基) -苯酚盐酸盐，分子式: C ₁₄ H ₂₃ NOHCl， 分子量： 257.8， 其结构式如下：

• HCI

CH3 本品均为白色或类白色结晶粉末； 无嗅， 味苦。 本品在水中极易溶解， 在甲醇中易溶， 在乙醇中极微溶解， 在丙酮中几乎不溶。

盐酸他喷他多药动学与代谢研究结果如下：

实验动物研究： 他喷他多是一个纯对映异构体， 多种动物模型显示， 口服吸收迅速

(Tmax=0. 5〜 lh)， 因首过代谢广泛， 狗和大鼠口服绝对生物利用度较低. 仅分别为 3%和 8%, 这比人口服的低得多。 雄性大鼠在 7 mg / kg iv的血浆平均半衰期为 0.5 h， 但 300 mg / kg口服却比较长 (>2 h) . 静脉注射清除率是 228 ml I (min · kg), 分配容积是 10.4 L / kg。 狗静 脉注射和口服平均终末分布半衰期分别是 0.87 h和 3.7 h， 静脉注射分配容积是 10.9 L I kg, 而清除率总计 145 ml I (min · kg)。与所有动物血浆蛋白结合较少。从兔的 11%到大鼠的 1 9%， 可与相比的人血浆蛋白结合是 19%。

雄性大鼠口服 14C标记的他喷他多 150mg / kg， 在尿液和粪便回收的放射性剂量分别是 69%和 26% . 基本上在 48 h内完全消除。 在雌性大鼠， 经尿和粪便排出的放射性标记物分别 约 94%和 5% 。尿中回收剂量的高比率。提示吸收的剂量在 69%〜94%。雄性小猎犬口服 20 mg / kg, 48 h内在尿液回收的剂量占 81%， 而 18%在粪便。

在动物和人， 他喷他多的主要代谢途径是第二相的葡萄苷酸 化. 而第一相的生物转化较 少 。 研究显示. 他喷他多葡糖苷酸代谢产物与 MOR、 NE转运蛋白或任何其他靶点均无亲和 力。 且在静脉或脑室内注射的小鼠甩尾试验中也未 见任何活性。 这就是他喷他多与其他阿片 类药， 例如可待因 (codeine)或替利 (tilidine), 以及曲马朵的明显差别。 这些药全部需要代谢活 化或吗啡被转换为效力更强的吗啡一 6—葡糖苷酸。 因为他喷他多的镇痛活性存在于亲代分 子， CYP2D6 酶类不需要转化活性代谢产物， 因此减少了对他喷他多镇痛反应中个体差别大 的可能性。体外研究表明， 他喷他多与细胞色素 P-450酶未见相互作用， 对人肝细胞也没有抑 制或诱导作用。

人体研究：健康男性志愿者单剂口服 ¹⁴ C盐酸他喷他多 100 mg，相当于他喷他多 85.86mg。 实际接受放射性碳 1.867 MBq, 或他喷他多放射性比度 21.74 kBq I mg。 结果显示口服他喷他 多吸收迅速， 1〜2 h达到血浆峰浓度 (Cmax)。 在血浆主要以结合的代谢产物形式出现， 结合 的与未结合的他喷他多比率是 24: 1。 结合的他喷他多峰浓度时间 (Tmax)在 I.25〜2.0 h， 所有 志愿者血浆未结合的他喷他多浓度均非常低 (Cmax为 0.07 ± 0.03 g— eq base I ml), 总体他喷 他多血浆浓度时间曲线下面积 (AUC)O〜120(未结合的 +结合的)是总体放射性碳 AUC 0〜120 的约 64%,全血放射性碳 Tmax在 1.25〜 1.5 h。 与吗啡 (20〜30 )相仿， 静脉注射后 1531 ml / min的清除率相当于肝血流量 (1400 ml I min)。他喷他多 10〜80 mg和 75〜200mg分别静脉注 射和口服后显示剂量线性， 每日 4次口服给药后大约 25〜30h达到稳定状态， 平均累积因数 是 1.8， 这主要由他喷他多的给药间隔和表观终末半衰 期决定， 且在给药期间未见药动学参数 改变。 ¹⁴ C标记的他喷他多质量平衡研究证明， 他喷他多排泄迅速， 给药 4h后 50%以上剂量 被排出， 24 h内排泄超过 95%， 48 h尿液的放射性回收率超过 98%， 表观半衰期 (t )3.93 h。 排 泄几乎都是经肾脏， 99%由尿排出， 其中 69%的放射性标记物以结合的形式 (葡糖苷酸和硫酸 盐)，大约 27%以其他代谢产物和 3 以他喷他多原形由尿排出，仅 1%经粪便排出， 由呼气 CO。 排出更可忽略不计，这证明标记药物的代谢稳 定，几乎全部剂量代谢为无活性的结合物 (96% )， 大约在 5 d后排泄达到完全平衡 (平均回收率 99.9% ). 目前， 在国外， 本品只有片剂、 口服液两种剂型上市， 没有任何注射剂型给药的研究报 道。

现有的口服制剂由于有肝脏的首过效应， 有生物利用度低、 吸收分布较慢、 起效慢等缺 点。 三、发明内容

本发明的目的是提供一种盐酸他喷他多的小容 量注射液， 直接静脉注射， 以克服现有的 口服制剂的上述不足， 扩大盐酸他喷他多的用药场合， 提高盐酸他喷他多的临床用药水平， 使之适用于更好的中重度疼痛等疾病。

本发明所述的盐酸他喷他多注射液由含有有效 量的活性成分盐酸他喷他多盐或他喷他多 碱以及制药学上可接受的制备注射液的药用载 体和添加剂。

本发明所述的药用载体和添加剂有抗氧剂、 _P H值调节剂、 等渗调节剂和注射用水。 进一 步的， 药用载体和添加剂可以选自抗氧剂、 _P H值调节剂、 等渗调节剂和注射用水中的一种或 几种； 优选的， 药用载体和添加剂选自抗氧剂、 _P H值调节剂、 等渗调节剂和注射用水中的至 胃禾中。

对于含本发明的上述药用载体没有特别限制， 只要其适用于注射剂。 例如， _P H值调节剂 可以选自三水合醋酸钠、 柠檬酸钠、 碳酸钠等中的一种或几种， 优选三水合醋酸钠。 等渗调 节剂可以选自氯化钠、 氯化钾、 氯化镁、 氯化钙、 乳酸钠、 葡萄糖、 木糖醇、 甘露醇、 山梨 醇或右旋糖酐， 优选氯化钠。 抗氧剂可以选自亚硫酸钠、 亚硫酸氢钠、 焦亚硫酸钠或硫代硫 酸钠， 优选亚硫酸氢钠。

药用载体在制剂中的用量亦无特别限制， 可以在不影响本发明注射液效果的范围内使用 。 本发明提供的盐酸他喷他多注射液的 pH值为 5.5〜6.5， 在此 pH值范围内， 盐酸他喷他 多注射液最稳定。

本发明提供的盐酸他喷他多注射液的渗透压比 为 0.9〜1.1。

本发明提供的盐酸他喷他多注射液， 每毫升注射液含有盐酸他喷他多 10mg〜100mg， 优 选每毫升注射液含有盐酸他喷他多 50mg。 本发明的目的是这样实现的， 该制备方法包括以下步骤：

盐酸他喷他多注射液的制备方法， 包括以下步骤： 称取处方量的盐酸他喷他多和药用载 体， 加适量注射用水溶解， 加入 0.6%的注射用针用活性炭， 50°C〜60°C保温搅拌 30min， 过 滤脱炭， 冷却至室温， 用 lmol/L三水合醋酸钠调节 pH值 5.5〜6.5， 加注射用水至全量， 测 定中间体含量和 pH值， 合格后经 0.22μηι微孔滤膜过滤， 灌装於安培瓶中， 121 °C热压灭菌 20min即得。

本发明的盐酸他喷他多注射液和原有的口服制 剂相比， 具有生物利用度高、 药物吸收好、 分布快、 起效快等优点， 扩大了盐酸他喷他多的用药场合， 提高了盐酸他喷他多的临床用药 水平。

本发明的盐酸他喷他多注射液组方合理， 工艺简单， 稳定性好。 经 40°C加速试验 6个月， 样品外观性状、 _P H、 有效成分含量及有关物质等均无明显变化。

通过以下实验可说明本发明的有效成果。 四、 具体实 IS ^式

下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述 ， 然而， 这些实施例不应作为对本发明范 围的限制。

实施例 1

处方：

制备工艺：

称取处方量的盐酸他喷他多， 加适量注射用水溶解， 加入 0.6%的注射用针用活性炭， 50°C〜60°C保温搅拌 30min， 过滤脱炭， 冷却至室温， 用 lmol/L三水合醋酸钠调节 pH值 5.5〜 6.5， 加注射用水至全量， 测定中间体含量和 pH值， 合格后经 0.22μηι微孔滤膜过滤， 灌装於 2ml 安培瓶中， 每瓶灌装 2ml， 121 °C热压灭菌 20min， 贴标签， 包装， 检验合格后即得成品 < 实施例 2

处方:

制备工艺：

称取处方量的盐酸他喷他多， 加适量注射用水溶解， 加入处方量的亚硫酸氢钠， 溶解， 加入 0.6%的注射用针用活性炭， 50°C〜60°C保温搅拌 30min，过滤脱炭，冷却至室温，用 lmol/L 三水合醋酸钠调节 pH值 5.5〜6.5， 加注射用水至全量， 测定中间体含量和 pH值， 合格后经 0.22μηι微孔滤膜过滤， 灌装於 2ml安培瓶中， 每瓶灌装 2ml， 121 °C热压灭菌 20min， 贴标签， 包装， 检验合格后即得成品。

实施例 3

处方:

制备工艺：

制备方法除加入的辅料不同外， 其他同实施例 1.

实施例 4

处方：

盐酸他喷他多 75g

亚硫酸氢钠 0.5g

制备工艺：

制备方法除加入的辅料不同外， 其他同实施例 1< 实施例 5

处方:

制备工艺：

制备方法除加入的辅料不同外， 其他同实施例 1< 实施例 6

处方：

制备工艺：

制备方法除加入的辅料不同外， 其他同实施例 1< 实施例 7

处方：

制备工艺：

制备方法除加入的辅料不同外， 其他同实施例 1。

实施例 8

处方：

制备工艺：

制备方法除加入的辅料不同外， 其他同实施例 1。

实施例 9: 加速试验研究

1、样品批号、来源 盐酸他喷他多注射液（实施例 1，规格： 2ml: lOOmg;批号： 20130601 20130602、 20130603)： 本公司自制； 内包装为 2ml安瓿， 外加小包装盒， 每盒 2支。

2、 考察条件及取样时间 按新药申报要求， 将样品于上市包装条件下， 置于温度 40°C相 对湿度 75%的恒温恒湿箱中， 分别于 1、 2、 3、 6月取样， 考察性状、 澄明度、 pH值、 细菌内 毒素、 无菌、 含量及有关物质， 结果见表 1。

表 1 盐酸他喷他多注射液加速试验结果

时间 批号 性状 pH值 澄明度 细菌内毒素 无菌 有关物质 含量（％)

0 20130601 几乎无色的澄明液体 5.84 合格 合格 合格 符合规定 102.43 月 20130602 几乎无色的澄明液体 5.92 合格 合格 合格 符合规定 101.01

20130603 几乎无色的澄明液体 5.88 合格 合格 合格 符合规定 101.41

20130601 几乎无色的澄明液体 5.82 合格 合格 合格 符合规定 102.33

20130602 几乎无色的澄明液体 5.91 合格 合格 合格 符合规定 100.69 月

20130603 几乎无色的澄明液体 5.85 合格 合格 合格 符合规定 101.29

20130601 几乎无色的澄明液体 5.81 合格 合格 合格 符合规定 101.86

20130602 几乎无色的澄明液体 5.89 合格 合格 合格 符合规定 100.45 月

20130603 几乎无色的澄明液体 5.81 合格 合格 合格 符合规定 100.84

20130601 几乎无色的澄明液体 5.79 合格 合格 合格 符合规定 101.62

20130602 几乎无色的澄明液体 5.87 合格 合格 合格 符合规定 100.44 月

20130603 几乎无色的澄明液体 5.80 合格 合格 合格 符合规定 100.61

20130601 几乎无色的澄明液体 5.76 合格 合格 合格 符合规定 101.09

20130602 几乎无色的澄明液体 5.82 合格 合格 合格 符合规定 99.94 月

20130603 几乎无色的澄明液体 5.75 合格 合格 合格 符合规定 100.11 3、 结论 本发明盐酸他喷他多注射液在模拟市售包装状 态下经加速 (40°C ) 试验 6个 月， 于 1、 2、 3、 6个月分别取样检测各项指标， 结果表明各项指标无明显变化。

实施例 10: 盐酸他喷他多注射液的局部安全性试验研究

1、 盐酸他喷他多注射液临床上用药途径为静脉滴 注， 为进行注射液特殊安全性试验， 特 设计以下指标： （1 ) 盐酸他喷他注射液对家兔的耳缘静脉刺激性试 验； （2) 盐酸他喷他注射 液对豚鼠的全身过敏性试验； （3 ) 盐酸他喷他注射液体外溶血性试验。

2、 受试药： 盐酸他喷他注射液（实施例 1)， 规格： 每支 2mL: 100mg。

3、 阳性对照药： 选用可明确致动物过敏的鲜蛋清。

4、 阴性对照药： 0.9%氯化钠注射液。

5、 给药方法： 采用与拟临床一致或实验方法规定的给药途径 。 豚鼠采用腹腔注射给药致 敏， 静脉给药激发； 家兔采用耳缘静脉滴注给药。

6、 剂量与分组

6.1 家兔：分受试药组和阴性对照组。受试药组给 药剂量为 15mg/kg，给药体积为 lOm!Jkg, 阴性对照组给予等体积的 0.9%氯化钠注射液。 6.2 豚鼠： 分受试药组、 阳性对照组和阴性对照组。 受试药组给予盐酸他喷他多注射液原 液， 阳性对照组给予 5%的新鲜鸡蛋清， 阴性对照组给予 0.9%氯化钠注射液， 致敏时给药体积 均为 0.5mL/只。 激发时给药体积均为 2mIJ只。

6.3 家兔血细胞： 2%的红细胞悬液。 受试药物使用时， 按临床使用方法， 稀释成临床使 用浓度 （2mL盐酸他喷他多注射液加入到 lOOmL氯化钠注射液中， 2%)， 现配现用。 设 5个剂 量组， 其加药体积分别为 0.5mL、 0.4mL、 0.3mL、 0.2mL、 0.1mL。 阴性对照组为 0.9%氯化钠 注射液， 加药体积为 2.5mL， 阳性对照组为蒸馏水， 加液体积为 2.5mL。

7、 刺激性、 过敏性及溶血性研究结果

7.1 盐酸他喷他多注射液对家兔耳缘静脉血管无刺 激性。

7.2盐酸他喷他多注射液对豚鼠无全身过敏反应 。

7.3 盐酸他喷他多注射液对家兔红细胞未产生溶血 和凝聚作用。、

8、 结论： 上述试验结果表明： 盐酸他喷他多注射液无血管刺激性、 过敏性及溶血性。

一、 盐酸他喷他多注射液对家兔的耳缘静脉刺激性 试验

1、 剂量与分组

设受试药物组和阴性对照组， 家兔左耳滴注 0.9%氯化钠注射液， 右耳滴注盐酸他喷他多 注射液， 进行同体自身对照。 受试药盐酸他喷他多注射液， 剂量 15mg/kg， 相当于临床用量的 15倍。 阴性对照组给予等体积的 0.9%氯化钠注射液， 给药容积均为 10mIJkg。

2、 给药方法

大耳白家兔 3只， 将动物固定于兔箱内， 分别于左耳耳缘静脉缓慢滴注 0.9%氯化钠注射 液，右耳耳缘静脉缓慢滴注盐酸他喷他多注射 液，滴注量均为 lOm!Jkg,滴注速度 lm!Jmin(20 滴 /min)， 每天 2次， 连续 5天。

3、 指标观察

每天给药前后及末次给药 72h后对家兔注射部位进行肉眼观察并记录， 观察注射部位的 血管及周围组织是否有红肿、 丘斑等刺激反应。 观察期结束后， 处死家兔， 剪取耳片， 10% 中性甲醛固定， 石蜡包埋切片， HE染色， 进行组织病理学检查。

4、 结果

所有家兔连续 5d耳缘静脉滴注盐酸他喷他多注射液后， 肉眼观察注射部位及远离注射处 血管及组织， 均未见出血、 淤血、 水肿等异常改变， 与滴注 0.9%氯化钠注射液的对照侧耳部 血管及周围组织相比无明显差别。

镜下观察， 0.9%氯化钠注射液对照组与盐酸他喷他多注射� �药物组耳缘静脉血管无管壁 损伤， 无血栓形成， 血管周围无局部组织变性坏死、 充血水肿及炎细胞浸润， 仅在少数血管 周围有灶性或散在炎细胞浸润。

5、 结论

盐酸他喷他多注射液静脉滴注对家兔局部血管 无刺激作用。

二、 盐酸他喷他多注射液对豚鼠的全身过敏性试验

1、 剂量与分组

设受试药组， 阳性对照组和阴性对照组。 每组 6只豚鼠。 受试药组给予盐酸他喷他多注 射液原液， 阳性对照组给予 5%的鲜鸡蛋清， 阴性对照组给予 0.9%氯化钠注射液， 致敏时给 药体积均为 0.5mIJ只。 激发时给药体积均为 2mIJ只。

2、 致敏与激发

豚鼠 20只， 适应性伺养 3天。 取豚鼠 18只， 按体重随机分为 3组， 每组 6只。 剩余 2 只豚鼠常规伺养， 用以在激发注射后， 若发现有过敏反应时， 自静脉注射激发剂量的受试药， 观察有无受试药作用引起的类似过敏反应症状 ， 以供结果判断时参考。

受试药物组腹腔注射盐酸他喷他多注射液， 阳性对照组给予 5%的鲜鸡蛋清， 阴性对照组 给予 0.9%氯化钠注射液， 致敏给药体积均为 0.5mIJ只， 隔日 1次， 共 3次。 致敏期间每日观 察各豚鼠的状态， 初次和末次致敏及激发当日称量豚鼠的体重， 观察体重变化。 末次致敏后 第 14天及第 21天，各组取 3只豚鼠静脉注射相应药物进行激发，激发给� �体积均为 2mL/只。

3、 观察指标

激发后 30min内， 按表 1所示症状详细观察并记录每只豚鼠的反应， 症状的出现及消失 时间， 最长观察 3小时。

表 2 过敏反应症状

、 结果

在致敏期间各豚鼠的饮食、 活动等状态均正常， 体重均有所增加。 同日各组豚鼠体重相 比较， 无显著性差异 （见表 3)。

表 4 豚鼠体重变化 ( ±S， g)

末次给药后 14d与 21d激发时， 5%鲜鸡蛋清阳性对照组的各豚鼠均不同程度地� ��现躁动、 颤抖、 搔鼻、 喷嚏、 咳嗽、 抽搐、 步态不稳、 跳跃、 喘息、 痉挛、 潮式呼吸、 休克至死亡等 过敏反应症状，且多数于 3min左右死亡， 过敏发生率 100%，呈强至极强阳性过敏反应。 0.9% 氯化钠注射液组及盐酸他喷他多组的豚鼠无一 例出现过敏症状， 过敏反应均为阴性。 表明盐 酸他喷他多注射液对豚鼠无全身致敏反应 (见表 5)。

表 5 盐酸他喷他多注射液豚鼠全身过敏性试验结果 （n=3 )

、

盐酸他喷他多注射液对豚鼠无全身致敏反应。

三、 盐酸他喷他多注射液体外溶血性试验

1、 红细胞悬液的制备

家兔心脏取血液 10mL， 放入无菌烧杯中， 用无菌玻璃棒轻轻搅动血液 5min， 除去纤维 蛋白原，使成脱纤血液，然后加入 lOOmL的 0.9%氯化钠注射液，混匀，离心（1500rpm， lOmin) , 取沉淀的红细胞， 再如此洗涤数次， 直至上清液无红色， 将所得红细胞用 0.9%氯化钠注射液 配成 2%的红细胞悬液备用。

2、 加液方法

取 7只试管， 进行编号， 1〜5号管为供试品管， 6号管为阴性对照管， 7号管为阳性对照 管， 按表 6所示依次加入 2%红细胞悬液、 0.9%氯化钠注射液、 蒸馏水及 25%盐酸他喷他多注 射液， 混匀， 立即于 (37±0.5)°C恒温箱中培养， 分别于置温箱后 15min、 30min、 45min、 60min、 2h、 3h仔细观察。

6 血 验 （mL)

3、

按 "化学药物刺激性、 过敏性和溶血性研究技术指导原则" 的标准对是否有溶血及红细 胞凝集进行判定， 以判断受试药物对体外溶血性的影响。

7

、

结果由表 7 可见， 蒸馏水对照管 （阳性对照） 仍为红色澄明溶液， 因内外渗透压不等而 致红细胞破裂， 发生溶血， 红色澄明溶液不发生变化。 0.9%氯化钠注射液对照管 （阴性对照） 与各盐酸他喷他多注射液管 （受试药物） 在所观察的时间内溶液均出现不同程度的分层 ， 上 层清液均为无色澄明， 无溶血发生， 试管底部出现红细胞， 且无红细胞凝集发生。 表明盐酸 他喷他多注射液在常规体外试管法试验中， 对家兔血液无溶血作用 （见表 8)。

表 8 盐酸他喷他多注射液体外溶血性试验结果

注： "十"为溶血， "一"为无溶血， "*"为红细胞凝集

5、 结论

盐酸他喷他多注射液对家兔体外血液无溶血作 用。